Escuela de Medicina Campus Reñaca Inmunidad y agentes Parasitarios Mayo, 2008 1 INTRODUCCIÓN Primero que todo, las enfermedades parasitarias hace referencia a aquellas producidas por protozoos, helmintos (gusanos: nemátodes y platelmintos) y ectoparásitos. La mayor parte de los parásitos sufren ciclos vitales complejos y su entrada en el hombre se puede producir por picaduras de huéspedes intermediarios infectados, heces, carnes animales, fomites, entre otros. Suelen producir infecciones crónicas, debido a una débil inmunidad innata contra ellos y a la capacidad de los parásitos per se, para evadir al sistema inmunitario. Este hecho de la cronicidad de la infección parasitaria, hace que la respuesta inmune también sea continuada llegando, en muchos casos, a tener mayores consecuencias clínico-patológicas que la propia infección inicial. Además, muchos parásitos resisten el intento de lisis de la vía alternativa del complemento, debido a que pueden perder los antígenos reconocidos o a que pueden adquirir proteínas reguladoras del huésped. Los macrófagos pueden fagocitar muchos protozoos aunque, en ocasiones, muchos resisten la muerte por este método e, incluso, pueden replicarse dentro del macrófago. También pueden ser atacados por mecanismos citocidas de neutrófilos y macrófagos, aunque el tegumento de los helmintos (metazoos) les hace resistentes. El principal mecanismo de defensa frente a los protozoos que sobreviven dentro de los macrófagos es la inmunidad mediada por células, particularmente la activación de los macrófagos por citoquinas derivadas de las células T CD4+ Th1. Sin embargo, la activación de células Th2 por los protozoos da como resultado un aumento de la supervivencia del parásito y exacerbación de las lesiones, debido a las acciones supresoras de las citoquinas de las células Th2 sobre los macrófagos (por ejemplo, la IL-4 puede inhibir el efecto activador del IFN ). 2 La defensa contra muchas infecciones por helmintos está mediada por anticuerpos IgE y polimorfonucleares eosinófilos. En este tipo de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC), la IgE se une a la superficie del helminto para, posteriormente, unirse los eosinófilos que secretan las enzimas de los gránulos que destruyen a los parásitos. De lo anteriormente expuesto, queda de manifiesto que el organismo tiene un sistema especializado para hacer frente a los diversos agentes parasitarios que injurian al organismo humano. El presente taller, tiene por objetivo fundamental, estudiar los principales medios inmunológicos que responden a agentes parasitarios que afectan al organismo humano; Tanto, en el ámbito de la inmunidad innata, como adaptativa. 3 Mirada integral de la respuesta inmunitaria Figura Nº1 El sistema inmunológico de un individuo inmunocompetente, es altamente eficiente para reconocer sustancias extrañas y diferenciarlas de las propias. Ello a objeto de controlar a los agentes patógenos. 4 Al tratar el tópico que nos concierne es fundamental acordar algunas definiciones y conceptos pertinentes al contexto de estudio: Primero que todo, se deben considerar 3 elementos claves en el desarrollo de una parasitosis: 1.- El parásito. 2.- El huésped. 3.- El medio ambiente. 1.- El parásito: Se define como parásito a todo ser vivo, vegetal o animal, que pasa toda, o parte de su existencia, a expensas de otro ser vivo, generalmente más potente que él (huésped), del cual vive causándole o no injuria, que puede ser aparente o inaparente, y con quien tiene una dependencia obligada y unilateral. Tipos de parasitismo: 1. Parasitismo obligatorio: los parásitos necesitan para vivir hacer vida parasitaria. Este estado puede ser permanente, permanente estacionario, periódico o temporario. 2. Parasitismo facultativo: son seres de vida libre que en circunstancias favorables hacen vida parasitaria. 3. Parasitismo accidental: no son parásitos verdaderos, pero ocasionalmente pueden serlo. 4. Parasitismo extraviado: parásitos de los animales que anormalmente pueden encontrarse en el hombre. 5. Parasitismo errático: cuando la localización del parásito, en el huésped, no es en el órgano o tejido habituales. 5 Ciclos de vida del parásito: 1. Ciclos directos (monoxenos): son aquellos en los que no es necesaria la presencia de un huésped intermediario. Pueden ser breves donde la forma emitida es la infectante o largos, donde la forma emitida necesita un determinado tiempo en el medio (generalmente el suelo) para transformarse en infectante. En general, los parásitos con ciclos directos cortos son cosmopolitas y los directos largos están condicionados por las situaciones climáticas. 2. Ciclos indirectos (heteroxenos): son los que necesitan un huésped intermediario para completar su ciclo. La presencia de estas parasitosis en un área determinada depende de la existencia de ese huésped intermediario. Características más importantes de los parásitos: Resistencia al medio exterior: para enfrentar los factores climáticos y algunos agentes químicos, los huevos, quistes o larvas se protegen con cubiertas proteicas que los hacen resistentes. Patogenicidad: está relacionada con la morbilidad y la mortalidad. Algunos parásitos son patógenos por sí mismos, y otros lo son, dependiendo de las características del huésped; ésto hace que un mismo parásito pueda o no producir enfermedad. Por esta razón existen el portador sano y los parásitos oportunistas, que se manifiestan en pacientes inmunocomprometidos. Autoinfección: es la forma para que el parásito permanezca por más tiempo en el huésped. Puede ser autoexoinfección, en la que está en el exterior un tiempo muy corto; o autoendoinfección, en la que se multiplica dentro del huésped, y la recontaminación se hace en el interior del mismo. 6 Prepatencia: es el tiempo que transcurre entre la entrada del parásito al huésped y la demostración de éste, o sus formas de desarrollo, ya sea por la observación directa, estudios bioquímicos, cultivos, etc. Viabilidad: es importante que las formas emitidas al exterior por el parásito sean viables a través de estructuras resistentes, tanto al medio como a los huéspedes intermediarios. Se asegura de esta forma la continuidad del ciclo y su permanencia. Diapausa: es el estado en que muchas veces las larvas de los parásitos permanecen en el organismo del huésped en forma latente encapsuladas o formando quistes para evadir la respuesta inmunológica. Longevidad: la longevidad de un parásito admite dos formas: longevidad verdadera, cuando permanecen muchos años en un organismo; o perpetuándose por medio de la autoinfección aunque el parásito tenga vida muy corta. Fecundidad: la capacidad para emitir determinada cantidad de formas parasitarias le sirve al parásito para perpetuarse. Es útil conocerla, ya que a través de ello (por ejemplo, en los helmintos, postura diaria de huevos), es posible hacer el cálculo aproximado del número de parásitos que infectan al huésped. Evasión de la respuesta inmune: cuando un parásito entra en un organismo éste trata de eliminarlo al reconocerlo como agente extraño, y aquél pone en funcionamiento una serie de elementos para evadir el ataque, y poder así permanecer en el huésped. Desarrolla para ello distintos “mecanismos de escape”, entre los que podemos citar: 7 1. Producción de variaciones antigénicas en la membrana: el parásito posee en su superficie glicoproteínas que funcionan como antígenos. Cuando penetra en el organismo elabora una serie de estos Ag, y el huésped responde elaborando anticuerpos, pero cuando éstos llegan al parásito ya se produjo una variante en el código genético de las glicoproteínas, no pudiendo ser atacado (inicialmente opsonizado). 2. Reclusión: el parásito se localiza en zonas de difícil acceso para el sistema inmune: dentro de las células, formando quistes, o en órganos como el ojo y el cerebro, que tienen baja respuesta inmunológica (“verdaderos santuarios inmunológicos”). 3. Rapidez de multiplicación: algunos parásitos pueden cambiar rápidamente de un estadio a otro, con velocidad mayor que la que tiene el huésped para elaborar sus anticuerpos; en consecuencia, cuando llegan para atacar al parásito no lo reconocen, porque el nuevo estadio tiene otros antígenos. 4. Dinámica de membrana o capping: el parásito tiene Ag sobre su superficie, el huésped genera Ac y se forman los complejos Ag-Ac, se produce un movimiento de membrana y todos estos complejos se localizan en un punto, formando un casquete o capping que es secretado, eliminado al exterior o fagocitado. 5. Liberación de factores bloqueantes: el huésped elabora anticuerpos para eliminar al parásito, y éste responde liberando al medio sustancias bloqueantes que los inactivan. 8 2.- El huésped: El huésped es el individuo en el cual se aloja el parásito y le proporciona condiciones para su subsistencia como alimento, estímulo hormonal para su maduración sexual, y para su crecimiento o simplemente protección. Se denomina huésped definitivo al que permite al parásito desarrollar las formas adultas y sexuadas y, huésped intermediario al que tiene formas en desarrollo, o que se reproducen de manera asexuada. El huésped accidental es aquél en el cual el parásito no reside comúnmente, porque las condiciones no son adecuadas para su desarrollo, y en consecuencia no puede completar su ciclo evolutivo. Para que se produzca una parasitosis es necesario que confluyan varios factores en el huésped: Factores genéticos y raciales: se observó que determinadas razas se infectan más que otras, como también que dentro de una misma comunidad, con individuos con las mismas características sociales y raciales, algunos se infectan y otros no, lo que estaría relacionado con determinados patrones genéticos. Factores nutricionales: la dieta y el estado nutricional del huésped son de considerable importancia en las formas clínicas de las parasitosis, tanto en la determinación de la presencia de síntomas, como en la gravedad de ellos, ya que los parásitos para nutrirse, crecer y, a veces, reproducirse, utilizan todos los nutrientes que les provee el huésped. También los trastornos nutricionales graves pueden influir en la resistencia del huésped, debido a sus efectos sobre los mecanismos inmunológicos. Factores inmunológicos: entre el huésped y el parásito se establece un equilibrio de inmunorregulación para que ambos sobrevivan. Una vez que el parásito entra en el huésped, éste desarrolla una respuesta inmunológica en la que participan anticuerpos, células efectoras y complemento, y aquél 9 desarrolla sus mecanismos de escape. Hay que destacar que para cada pareja huésped-parásito hay un tipo de respuesta inmune y un mecanismo de escape específicos. Existen distintos tipos de comportamiento relacionados con la inmunidad: 1. Inmunidad esterilizante: el parásito enferma al huésped, luego éste se recupera clínicamente y queda inmunizado contra ese parásito. Por ello no se produce reinfección. 2. Inmunidad concomitante: es el estado de inmunidad del huésped a la reinfección o superinfección existente, inducida por la presencia de una población parasitaria tolerada por el huésped, contra una sobrecarga de esa misma población. Este tipo de inmunidad no destruye a los organismos; la respuesta inmune depende de la supervivencia dentro o sobre el huésped. La inmunidad desaparece cuando son eliminados los parásitos y el huésped es susceptible otra vez a esa noxa. 3. Inmunidad innata: es la inmunidad presente en un organismo desde su nacimiento y comprende factores genéticos, edad, desarrollo, cambios metabólicos y hormonales que tienen influencia en el estado de inmunidad; más elementos como la piel y las mucosas, que son barreras naturales. 4. Inmunodepresión: la respuesta inmune se encuentra disminuida o inhibida en forma transitoria, favoreciendo la permanencia y reproducción de los parásitos. 5. Factores etológicos o de comportamiento: están directamente relacionados con los hábitos y costumbres del huésped. Saber cómo vive, cómo ingiere y prepara sus alimentos, sus condiciones de higiene, etc., dan una información de cómo adquiere las parasitosis, y es información esencial para establecer una estrategia de prevención. Factores sociales: existe una relación directa entre parasitosis y condiciones socioeconómicas y culturales. Son factores fuertemente predisponentes:, tales como el 10 hacinamiento, la falta de agua potable, las viviendas deficientes, la desnutrición y la falta de educación sanitaria. 3.- El medio ambiente: El medio ambiente relaciona al huésped con el parásito y puede ser un importante factor determinante para que exista enfermedad por parásitos. Tres elementos son fundamentales: el suelo, el agua y las condiciones geográficoclimáticas. a) El suelo: para determinadas parasitosis, sobre todo las helmintiasis, el suelo se comporta como un huésped intermediario ya que recibe heces o agua contaminadas con parásitos en estadios no infectantes, y les ofrece condiciones de desarrollo, para que en determinado tiempo se transformen en estadios infectantes. Además puede ser un excelente medio para la conservación de estos últimos. Los factores del suelo que favorecen la supervivencia de los parásitos son la humedad, la consistencia y composición (arcilla, etc.) b) El agua: puede actuar como vehículo y diseminante de determinadas parasitosis; y ser necesaria para que los parásitos completen su ciclo biológico por alojar y/o desarrollar huéspedes intermediarios. c) Condiciones geográfico-climáticas: la humedad, las lluvias, la temperatura, la vegetación, la latitud, la altitud, etc. pueden favorecer o entorpecer el desarrollo de parásitos y sus vectores o reservorios animales, determinando así la distribución geográfica de las parasitosis. 11 Cadena epidemiológica en el contexto de las infecciones parasitarias Figura Nº2 12 Agentes Parasitarios Existen diversos parásitos responsables de múltiples entidades patológicas, el esquema que se presenta a continuación, es un resumen útil como recurso mnemotécnico. Figura Nº3 13 Protozoos Son organismos unicelulares eucarióticos, con uno o más núcleos; cada célula realiza las funciones necesarias de metabolismo (vías convergentes y divergentes) y reproducción para vivir. Son de tamaño variable, de 2 mm a 100 mm. Por su forma, pueden ser esféricos, ovoides, de simetría bilateral o polimorfos, como las amebas en estadio de trofozoíto, que no tienen forma consistente debido a su citoplasma en movimiento constante. Las organelas de locomoción son: flagelos, cilios, pseudópodos y membrana ondulante. Pueden presentar estadio de quiste, que es su forma de resistir las condiciones adversas; se reproducen por fisión binaria y por fisión múltiple, aunque ocasionalmente lo hacen por conjugación. Los protozoos intracelulares utilizan como mecanismo de evasión la rápida internalización celular; poseen en general un ciclo de vida con reproducción sexual y asexual, interviniendo un vector biológico invertebrado (insecto hematófago) y un huésped vertebrado para su multiplicación y transmisión. Ejemplos: -Amebas (Amibiasis): Entamoeba histolytica -Flagelados: Giardia lamblia (Giardiosis), Dientamoeba fragilis. -Tricomonas: Trichomonas vaginalis (Tricomoniasis vaginal) -Apicomplexas:Cryptosporidium (Criptosporidiosis). -Ciliados: Balantidium coli (Balantidiosis) . -Otros protozoos que afectan al hombre: Cyclospora cayetanensis (Ciclosporiosis), Microsporidios (Microsporidiosis), -Blastocystis hominis (Blastocistosis). -Protozoos de la sangre: Plasmodium (Paludismo); Trypanosoma cruzi (Tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas-Mazza) -Otras Tripanosomiasis: Toxoplasma gondii (Toxoplasmosis) -Pneumocystis carinii 14 Helmintos Nematodos (gusanos redondos) Son gusanos de forma cilíndrica, o de hilo, de simetría bilateral, no segmentados. El cuerpo es delgado, con el extremo anterior y posterior terminado en punta y está cubierto por una cutícula acelular. El tubo digestivo consta de boca, esófago, intestino y termina en el ano. Los sexos están separados y existe dismorfismo sexual. Ejemplos: -Ascaris lumbricoides (Ascaridiosis) -Trichuris trichiura (Trichuriosis) -Enterobius vermicularis (Oxiuriosis) -Toxocara sp. (Larva migrans visceral y ocular) (Toxocariosis) -Trichinella spiralis (Triquinelosis) Figura Nº4 Platelmintos (gusanos chatos o planos) o Cestodes Generalidades: Son de tamaño variable, desde 3 a 5 mm (Echinococcus) hasta más de 10 metros (Taenias y Diphyllobothrium) y de color blanco. La forma es acintada. Están constituidos por: 1) un escólex o cabeza que sirve como órgano de fijación a través de 4 ventosas o dos botridias, y una corona o rostella que puede tener o no una corona de ganchos. 2) el cuello, que es la porción intermedia desde donde se van generando nuevos segmentos o proglótides y pueden ser inmaduros o grávidos; c) el cuerpo o estróbilo formado por los proglótidas o segmentos en número de 3 (como el Equinococus) a centenares como las Taenias. Generalmente son hermafroditas, 15 necesitan de un huésped intermediario y, algunos, de dos de ellos. Presentan formas larvarias (cysticercoides, cisticercos, caenurus, quística, procercoide o pleocercoide). Los huevos están constituidos por el óvulo fecundado, rodeado de vitelius y envuelto en membranas embrionarias; ovalados, con una sola cubierta, y operculados o esféricos con varias cubiertas y un embrión hexacanto. Ejemplos: -Diphyllobothrium latum -Taenia saginata -Taenia solium -Hymenolepis nana Figura Nº5 o Tremátodes Los trematodes son platelmintos que poseen un cuerpo no segmentado, de forma generalmente foliácea, que presentan un tubo digestivo incompleto y una o dos ventosas. La mayoría presenta un ciclo evolutivo complejo en el que intervienen uno o dos huéspedes intermediarios (moluscos, peces, etc.), casi específicos para cada trematode. Ejemplos: -Fasciola hepática (Fasciolosis) 16 Respuesta Inmunitaria del huésped El huésped es capaz de iniciar una extensa gama de mecanismos defensivos, pero de manera genérica es posible decir que se desarrolla una respuesta humoral cuando los parásitos invaden la circulación sanguínea, mientras que los parásitos que se desarrollan a nivel tisular, por lo común desencadenan una inmunidad concomitante. Figura Nº6 17 Defensas de las superficies mucosas La IgA opsoniza y la IgE recluta agentes de la respuesta inmune al disparar la liberación de mediadores provenientes de los mastocitos. Figura Nº7 Inmunidad Humoral Las inmunoglobulinas con adecuada especificidad presentes en concentraciones y afinidad correcta son lo suficientemente eficaces para proporcionar protección eficiente contra los parásitos transportados por sangre. Una cualidad sólida de la respuesta inmunitaria contra las infecciones helmínticas, es la eosinofilia y el nivel elevado de IgE generados. En seres humanos pueden verse elevaciones séricas considerables en la concentración IgE (desde valores normales de 100 ng/ml a 10000 ng/ml). Estos cambios tienen todas las características distintivas de una respuesta ante las citocinas tipo Th2 y es notable que, en los animales infectados por helmintos, la inyección de anti IL-4 reduce en gran medida la producción de IgE y la de anti IL-5 suprime la eosinofilia. Citado aumento considerable de IgE, indica que esta inmunoglobulina representa una línea importante de defensa. 18 Eosinófilos e Inflamación: Figura Nº8 Sensibilización de mastocitos Figura Nº9 19 Control de agentes parasitarios por inmunoglobulinas: A continuación, se presenta un cuadro resumen acerca de los mecanismos que pueden ejercer las inmunoglobulinas sobre los parásitos: Figura Nº10 Control de parásitos por anticuerpos Figura Nº11 20 Inmunidad celular Muchos parásitos se han adaptado a la vida dentro del macrófago (ejemplo: Toxoplasma Gondii) a pesar de los poderosos componentes microbicidas propios de esta célula inmunitaria, entre los que se incluye el óxido nítrico (NO). De lo anterior, el sistema inmunitario debe acudir finalmente a los LT productores de citocinas que desempeñan un papel crucial para estimular a los macrófagos a ejercer su potencial per se, de destrucción y así eliminar al agente parasitario no deseado. Citotoxicidad mediada por LTc: Figura Nº12 21 Expulsión de nemátodes del intestino humano La eliminación de las infestaciones por helmintos del intestino es una operación astuta, y para ello se requieren fuerzas combinadas y heterogéneas de la inmunidad humoral y celular. Figura Nº13 Primero se produce el daño por el parásito por IgG que pasan al interior de la luz intestinal. Las citocinas liberadas por LT activadas de manera específicas por el antígeno estimulan la proliferación de células caliciformes y la secreción de sustancias mucosas que recubren el parásito dañado, y failitan su eliminación del organismo huésped por el aumento del peristaltismo, inducido por mediadores de los mastocitos, como es el leucotrieno D4, y la diarrea que es el resultado de la inhibición de la absorción de Na+ dependiente de la glucosa por la histamina y PGE, derivadas de los mismos mastocitos. 22 Resumen de los mecanismos claves de la respuesta inmunológica frente a parásitos: 23 Inmunidad contra ectoparásitos Efectos de la inmunidad sobre ectoparásitos 24 Bibliografía • • • Fundamentos de Inmunología Roitt, 10ª. Ed., 2003. Inmunología de esquemas, J.H Playfair; 6ª Ed. Manual Práctico de Parasitología Médica Dra. Nélida G. Saredi 1ª. Ed. Buenos Aires, 2002. 25