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					Du troisième mois à la naissance : Le foetus et le placenta

Lorsque la chronologie du développement est notée à partir de la fécondation, la durée de la
grossesse est environ de 266 jours ou 38 semaines. En clinique, la grossesse est datée à partir des
dernières règles, et sa longueur est alors de 280 jours ou 40 semaines.

La période foetale débute conventionnellement au début de la 9ième semaine, et la croissance du
fœtus suit à peu près le tableau suivant :




                           Age
                                             CRL (cm)    Poids (g)
                           (semaines)

                           9 - 12            8           10 - 45

                           13 - 16           9 - 14      60 - 200

                           17 - 20           15 - 19     250 - 450

                           21 - 24           20 - 23     500 - 820

                           25 - 28           24 - 27     900 - 1300

                           29 - 32           28 - 30     1400 - 2100

                           33 - 36           31 - 34     2200 - 2900

                           37 - 38           35 - 36     3000 - 3400



La modification la plus frappante est la diminution progressive de la taille de la tête par rapport
au reste du corps. Au début du 3ième mois, la tête représente la moitié de CRL, pour un tiers au
5ième mois et un quart à la naissance. Pendant le troisième mois, la face prend une allure plus
humaine, les yeux se portent vers l'avant et les oreilles se mettent en place. Les membres se
développent, et les premiers centres d’ossification sont présents dans les os longs et le crâne à la
12ième semaine. A ce moment, le développement des organes génitaux externes permet de
déterminer le sexe du fœtus par échographie. A la 6ième semaine, le cordon ombilical est encore
gonflé par hernie d’anses intestinales, qui gagnent la cavité abdominale à la 12ième semaine. A la


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fin du 3ième mois commence une activité musculaire, trop faible toutefois pour être remarquée
par la mère. A la moitié de la gestation, la taille CRL du fœtus est de environ 15 cm, presque la
moitié de la taille à terme, mais son poids n’est encore que de 500 g à la fin du 5ième mois. A
cette époque, le fœtus est couvert d’un fin duvet appelé « lanugo », ses sourcils et cheveux sont
visibles, et la maman ressent clairement ses mouvements. Pendant la seconde moitié de la
grossesse, le fœtus gagne en poids. Au 6ième mois, sa peau est rouge et fripée en raison du peu
de tissu conjonctif. En fin de grossesse, la peau est couverte d’une substance blanchâtre et grasse
appelée « vernix caseosa », formée par les glandes sébacées. Le crâne est la partie la plus large du
corps, ce qui est important à considérer lors de l’accouchement, au moment du passage du canal
pelvien. A terme, le fœtus pèse 3 à 3.5 kg, sa taille CRL est de 36 cm et sa taille totale de 50 cm.
Les caractère sexuels externes sont évidents et les testicules doivent être en place dans le scrotum.

Comme noté plus haut, les obstétriciens calculent le terme par rapport aux dernières règles. Pour
les femmes qui ont un cycle menstruel régulier de 28 jours, le terme est relativement précis, mais
la détermination est plus difficile en cas de cycles irréguliers. Une erreur classique est due à un
saignement vaginal (signe de Hartman), qui se produit parfois lors de l’établissement de la
circulation utéroplacentaire après l’implantation de l’œuf, vers le 14ième jour embryonnaire, et
peut être confondu avec des règles. Les fœtus qui naissent avant terme sont appelés prématurés,
alors que ceux qui viennent au monde après terme sont dits postmatures. Actuellement, le suivi
des grossesses par échographie permet d’évaluer la taille et la morphologie du fœtus avec une
grande précision.

Il existe des variations importantes de la taille et du poids du foetus, liées à la variabilité
génétique et à certains facteurs de l'environnement. On parle de retard de croissance intra-utérin
(ou "small for date", dysmaturité) lorsque le foetus est sous le percentile 10 par rapport à d'autres
foetus au même stade gestationnel. Les causes sont multiples: anomalies chromosomiques (10%);
effet tératogène; infections congénitales; santé de la mère (hypertension artérielle, maladie rénale,
cardiaque); mauvaise nutrition et hygiène maternelles, tabac, alcool; insuffisance placentaire;
grossesses multiples.Les foetus qui pèsent moins de 500g survivent rarement, mais entre 500g et
1kg, la survie est fréquente grâce aux procédures de médecine spécialisée et les foetus de plus de
1 kg ont toutes chances de survivre. Toutefois, la fréquence des séquelles neurologiques reste
élevée.


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La principale hormone de croissance pendant le développement est l'insulin-like growth factor-I
(IGF-I), un polypeptide mitogène et anabolisant exprimé par les tissus foetaux et dont les taux
varient avec la croissance foetale. Après la naissance, la sécrétion d'IFG-I est contrôlée par
l'hormone de croissance (GH) hypophysaire.

Développement des membranes foetales et du placenta

Au début du second mois, le trophoblaste est formé de villosités secondaires et tertiaires qui sont
ancrées dans le mésoderme de la plaque chorionique et attachées à la déciduale maternelle par
une coque de cytotrophoblaste externe.




La surface des villosités est formée par le syncytium posé sur une assise de cytotrophoblaste qui
recouvre le centre vasculaire d’origine mésodermique. La croissance vigoureuse des villosités
érode progressivement les tissus maternels et, au début du 4ième mois, les circulations fœtale et
maternelle ne sont plus séparées que par le syncytium et l’endothélium vasculaire. Des fragments



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de syncytium se détachent dans les espaces intervilleux remplis de sang maternel où ils circulent
sans poser de problèmes.




Au début du développement, la totalité du chorion est recouverte de villosités, mais, au fur et à
mesure du développement, celles-ci continuent de se développer seulement en face du pôle
embryonnaire où elles forment le chorion villeux, alors qu’elles dégénèrent à l’autre pôle où le
chorion est lisse. Ces modifications se reflètent au niveau de la déciduale. En face du chorion
villeux, la plaque déciduale est formée d’une couche compacte de cellules déciduales chargées de
glycogène et de lipides, alors que la déciduale en rapport avec le chorion lisse ne se différencie
pas. Suite à la croissance de l’embryon, cette déciduale s’accole puis fusionne avec la paroi
utérine opposée. La seule partie du chorion qui participe aux échanges foetomaternels est le
chorion villeux qui, avec la déciduale, forme le placenta. La fusion de l’amnion et du chorion
résulte en la formation de la membrane amniochorionique et oblitère le chorion. La cavité
chorionique se réduit alors à une petite poche située au dessus du col utérin. Cette poche se rompt
peu avant l’accouchement (« rupture de la poche des eaux »).




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Structure du placenta

Au début du 4ième mois, le placenta possède une composante fœtale, le chorion villeux, et une
composante maternelle, la déciduale, dont les cellules se mélangent au niveau de la zone de
jonction riche en matrice extracellulaire. Entre les plaques chorioniques et déciduales se forment
les lacunes intervilleuses remplies de sang maternel. Au cours des quatrième et cinquième mois,
la déciduale forme des septa qui se projettent dans les espaces intervilleux sans atteindre le
chorion, et divisent progressivement le placenta en compartiments appelés cotylédons.




Le placenta se développe en parallèle de la croissance du fœtus et couvre 15 à 30% de la surface
de l’utérus. A terme, le placenta est un disque de 15 à 25 cm de diamètre et d’une épaisseur de 3
cm, et pèse 500 à 600g. Il se détache de la paroi utérine lors de l’accouchement et est expulsé
endéans 30 minutes après le fœtus (délivrance). Il est très important de vérifier que le placenta est
bien expulsé dans sa totalité sous peine de complications hémorragiques. La surface maternelle se
compose de 15 à 20 renflements correspondant aux cotylédons, couverts d’une fine couche de
déciduale. Du côté fœtal, la placenta est couvert par la plaque chorionique à partir de laquelle des
vaisseaux convergent vers le cordon dont l’implantation et souvent excentrée.

La circulation placentaire

Les cotylédons sont approvisionnés par 80 à 100 artères spiralées qui percent la déciduale et
irriguent les espaces intervilleux où la pression sanguine est relativement élevée. Le sang


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maternel circule dans les espaces intervilleux où il subit les échanges de gaz et nutriments avec le
sang foetal, avant d’être drainé par les veines endométriales. On estime que les espaces
intervilleux contiennent environ 150 mL de sang qui est renouvelé 3 à 4 fois par minute, et que la
surface d’échanges serait de 4 à 14 m2. La membrane foetoplacentaire est initialement composée
de 4 couches : endothélium vasculaire fœtal ; tissu conjonctif de l’axe villositaire ;
cytotrophoblaste ; syncytium. Elle s’amincit à partir du 4ième mois, lorsque les capillaires fœtaux
se portent au contact direct du syncytium. La placenta humain, où le sang maternal est séparé du
sang fœtal par les dérivés chorioniques, est dit « hémochorial ».

Fonctions du placenta

Echanges gazeux et nutritionnels
Les échanges gazeux (O2, CO2, CO,…) se produisent uniquement par diffusion ; le fœtus à terme
extrait environ 20 à 30 mL O2 par minute. L’oxygénation du fœtus est primordiale et dépend du
débit sanguin placentaire (échanges de type "flow" ou "perfusion-limited"), car la diffusion
gazeuse est aisée, non limitante. Les nutriments passent généralement bien la barrière placentaire.



Transmission d’anticorps maternels
Des anticorps maternels de type IgG peuvent être captés par endocytose au niveau du syncytium
et transportés vers le sang fœtal. C’est une façon d’immuniser passivement le fœtus et le
nouveau-né contre des maladies infectieuses (rougeole, diphtérie, variole) mais qui ne donne pas
de protection contre certaines autres infections (coqueluche par exemple).

Lorsque le fœtus est infecté accidentellement, son système immunitaire immature engendre une
réaction uniquement de type IgM. Chez le nouveau-né, le typage des anticorps IgG ou IgM est
donc essentiel afin de déterminer si une augmentation du taux d'anticorps correspond à une
protection passive du foetus (IgG) ou, au contraire, si elle reflète une infection in utero (IgM),
plus grave.

Un cas de figure important peut se produire lorsque un fœtus est positif et sa mère négative pour
l’antigène Rhésus (Rh) des globules rouges (GR). Dans ce cas, si des GR fœtaux passent chez la
mère, ce qui se produit au moment de l’accouchement, cette dernière produit des anticorps antiRh.


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Lors d’une grossesse suivante du même type, des anticorps maternels IgG passent chez le fœtus
et induisent une lyse des GR. C’est le tableau d’érythroblastose fœtale ou maladie hémolytique
du nouveau-né, qui peut être mortelle. On prévient cette affection en administrant à la mère à la
naissance du premier enfant des anticorps antiRh qui éliminent les antigènes Rh et empêchent
ainsi la réaction immunitaire. Le traitement du fœtus consiste en exsanguino-transfusions.

Production hormonale du placenta
Dès la fin du quatrième mois, le placenta produit assez de progestérone pour assurer le maintien
de la grossesse, de sorte que le corps jaune n’est plus nécessaire. Le placenta produit aussi des
oestrogènes, surtout de l’oestriol, dont le taux augmente jusqu’à la fin de la grossesse et qui
stimulent la croissance de l’utérus et des seins de la mère.

Pendant les deux premiers mois, le placenta produit de l’hormone gonadotrophine chorionique
(hCG), qui maintient le corps jaune. Cette hormone est détectable dans l’urine de la femme
enceinte dès la formation du placenta et les premiers jours de la grossesse, et c’est ce dosage qui
est utilisé dans les tests de grossesse (inhibition d’agglutination de particules de latex).

Une autre hormone importante est la somatomammotropine chorionique (aussi appelée
"lactogène placentaire", ou encore "placental growth hormone"), une hormone peptidique
apparentée à la GH qui dévie en partie le métabolisme maternel au profit du fœtus. Le placenta
suffit largement à assurer l’équilibre endocrinien du fœtus, comme le prouve bien la formation
d’un fœtus au corps normal, en absence de tête et donc d’hypophyse et d’hypothalamus. Le fœtus
est toutefois dépendant de sa propre production de thyroxine, une hormone qui passe mal le
placenta : l’hypothyroïdie congénitale n’est pas compensée par la mère et peut conduire à la
débilité mentale.

Modifications du placenta en fin de grossesse
Les modifications du placenta en fin de grossesse indiquent probablement une diminution des
échanges mère-fœtus. Les villosités deviennent plus fibreuses, la lame basale des capillaires
fœtaux s’épaissit, des petits capillaires villositaires s’obstruent et il se produit des dépôts
fibrinoïdes au niveau de la zone d’insertion de la plaque chorionique. Parfois, la dégénérescence
fibrinoïde cause l’infarcissement d’un lac intervilleux ou d’un cotylédon entier, qui prend alors
une coloration pâle.


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L’amnion et le cordon

La jonction entre la peau du fœtus et l’amnion est l’anneau ombilical, à travers lequel passent les
structures suivantes : la tige de connexion contenant le diverticule allantoïdien et les vaiseaux
ombilicaux (2 artères et 1 veine), le sac jaune ou vitellin accompagné des vaisseaux vitellins, et le
canal de connexion entre les cavités intra- et extra-embryonnaires. Le sac vitellin proprement dit
occupe un petit espace entre l’amnion et la plaque chorionique.

Ensuite, la cavité amniotique s’aggrandit aux dépens de la cavité chorionique et l’amnion entoure
et enveloppe les structures ci-dessus, formant le cordon ombilical. Le cordon contient le sac
vitellin et les vaisseaux ombilicaux, et, en position plus proximale, il contient des anses grêles et
l’allantoïde. A la fin du 3ième mois, la cavité chorionique disparaît par accolement de l’amnion et
du chorion, alors que le sac vitellin se résorbe et se bouche. La cavité abdominale est trop petite
pour loger les anses intestinales et il existe une hernie ombilicale physiologique, qui se résorbe
normalement à la fin du 3ième mois. A ce moment, ne restent dans le cordon que les vaisseaux
ombilicaux, entourés de la gelée de Wharton, un tissu lâche riche en protéoglycans dont la
fonction serait de protéger les vaisseaux. Les vaisseaux ombilicaux sont très musculaires, ce qui
leur permet de se spasmer rapidement lors du clampage du cordon. A la naissance, le cordon a un
diamètre de 2 cm et une longueur de 50 à 60 cm. Un cordon trop long peut encercler le cou du
fœtus ("circulaire" du cordon), habituellement sans conséquences, alors qu’un cordon trop court
peut causer des difficultés lors de l’accouchement en causant un détachement prématuré du
placenta.

Parfois, des brides fibreuses dans l’amnion peuvent former des bandes amniotiques autour de
certaines parties du fœtus comme les membres ou les doigts. Il peut en résulter des amputations,
des constrictions, ou autres anomalies. L’origine est probablement une lésion infectieuse ou
toxique, suivie de la formation de tissu cicatriciel.

Le liquide amniotique

La cavité amniotique est remplie d’un liquide clair, aqueux, produit par les cellules amniotiques
mais aussi par transsudation du plasma maternel. Le volume du liquide amniotique passe de 30
mL à 10 semaines, à 350 mL à 20 semaines, et entre 800 et 1000 mL à 37 semaines. En début de


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grossesse, l’embryon flotte, suspendu dans ce liquide qui le protège en absorbant les vibrations,
en empêchant les adhésions entre l’embryon et l’amnion, et en facilitant les mouvements. Le
liquide amniotique est remplacé toutes les 3 heures. A partir du 5ième mois, le fœtus en avale
environ 400 mL/jour et l’urine fœtale passe dedans ; cette urine est comparable à de l’eau car les
reins n’ont aucune fonction d’émonctoire avant la naissance. Lors de l’accouchement, le liquide
amniotique est normalement clair. En cas de souffrance fœtale, du contenu du tube digestif fœtal
(meconium) peut passer dans le liquide amniotique, qui devient trouble et verdâtre, ce qui est
hautement anormal.
L’excès (1500-2000 mL) de liquide amniotique est appelé hydramnios alors que
l’oligohydramnios décrit une diminution (moins de 400 mL). Les deux situations sont associées à
une incidence accrue de malformations. Les causes d’hydramnios sont le diabète maternel (25%),
et certaines malformations congénitales du système nerveux ou du système digestif qui
empêchent le fœtus d’avaler le fluide amniotique. Une cause rare d’oligohydramnios est
l’agénésie rénale. Dans 35% des cas, aucune cause n'est définie.

Les membranes fœtales et la gémelliparité

Deux tiers des jumeaux sont dizygotes ; l’incidence est de 7 à 11 pour mille naissances et
augmente avec l’âge maternel. La cause est l’ovulation de deux ovocytes fertilisés par deux
spermatozoïdes différents. Les zygotes ne sont pas plus apparentés que les frères et sœurs et
suivent leur propre développement, avec deux placenta. Parfois, ces deux placentas sont proches
et fusionnent, de même que les chorions. La fusion des deux placenta peut engendrer un
mosaïcisme (chimérisme) des globules rouges, chaque fœtus possédant, en plus des siens, des
globules rouges de l’autre fœtus.

Les autres jumeaux sont monozygotes, originaires d’un même oeuf fécondé, et l’incidence est de
3 à 4 pour mille. La cause est la division d’un zygote à un stade donné de son développement. Le
stade le plus précoce est celui de deux cellules, où les deux zygotes se développement
indépendamment l’un de l’autre avec leur propre placenta. La division de l’œuf se produit le plus
souvent au stade de blastocyste, par division de la masse cellulaire interne : les embryons ont un
placenta et une cavité chorionique commune mais deux cavités amniotiques séparées. Rarement,
la séparation se produit au stade des deux feuillets, avant l’apparition de la ligne primitive et ces



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embryons ont tout en commun, y compris la cavité amniotique. Malgré le placenta commun,
l’irrigation de chaque fœtus est le plus souvent équilibrée.

Les grossesses multiples ont vu leur fréquence augmenter ces dernières années suite à
l’administration de gonadotrophines pour traiter l’infertilité, ainsi que comme conséquence de la
technique FIVET (Fécondation In Vitro et Embryo Transfer).

Anomalies liées à la gémelliparité

Les jumeaux naissent souvent avant terme et sont à risque de malformations. Parfois, un des deux
fœtus ne se développe pas bien et meurt après quelques mois, généralement vers la fin du premier
trimestre. Le fœtus mort se dessèche, d’où le nom de fœtus papyracé. Un autre problème
important est le syndrome de transfusion des jumeaux, qui survient dans 5 à 15% des cas de
jumeaux vrais. Un des deux fœtus reçoit la majorité du débit sanguin placentaire, alors que l’autre
est en état d’ischémie relative. Lorsque la division du fœtus survient plus tardivement que le
stade de la ligne primitive, une division partielle du nœud ou de la ligne primitive est à l’origine
de la formation de siamois, que l’on peut classer en fonction de la gravité de la fusion.




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Anomalies congénitales et diagnostic prénatal

Sous les termes d’anomalies ou malformations de naissance ou congénitales, on décrit différentes
altérations de structure, de comportement, de fonction ou du métabolisme qui sont présentes à la
naissance (noter la différence entre anomalies congénitales et génétiques). La discipline médicale
qui s’intéresse à ces anomalies est la tératologie (du grec « teratos », monstre). Des anomalies
structurales importantes sont présentes chez 2-3% des nouveaux-nés vivants et on en découvre
encore 2-3% avant l’âge de 4 ans. Les anomalies congénitales sont à l’origine de 21% des décès
chez le nouveau-né. Dans 40-60% des cas, la cause est inconnue. On estime que les facteurs
génétiques, anomalies chromosomiques ou mutations, rendent compte de 15% des cas alors que
des facteurs d’environnement seraient impliqués dans 10% des cas et une combinaison génétique
+ environnement dans 20 à 25 % des cas. Les anomalies congénitales mineures sont fréquentes,
environ 15%, et incluent par exemple, des petites oreilles, des taches pigmentées. Il faut savoir
que ces malformations bénignes peuvent être l’indice de malformations plus graves passées
inaperçues, et ainsi conduire à leur diagnostic.

Les différents types d’anomalies congénitales

Les malformations sont des anomalies structurales qui se produisent pendant l’organogenèse et
peuvent résulter de facteurs génétiques, de l’environnement ou d’une combinaison des deux. La
plupart ont leur origine entre la 3ième et la 8ième semaine de gestation. Les lésions destructives
détruisent un tissu préalablement bien développé ; par exemple, des accidents vasculaires peuvent
conduire à une atrésie intestinale par ischémie, ou des bandes amniotiques peuvent conduire à des
amputations. Les déformations, comme le pied bot, sont souvent d’origine mécanique ; elles
impliquent surtout l’appareil musculosquelettique et sont parfois réversibles.

Un syndrome polymalformatif consiste en une association d’anomalies qui ont une origine
commune et correspondent à un diagnostic précis. En revanche, le terme d’association s’applique
lorsque des malformations sont souvent trouvées ensemble, mais sans que la cause soit élucidée.
Deux exemples d’association sont CHARGE, acronyme pour Colobomes, défect cardiaque
(Heart), Atrésie des choanes, Retard de croissance, anomalies Génitales et anomalies de l’oreille
(Ear), et VACTERL pour anomalies Vertébrales, Anale, Cardiaque, Trachéo-Oesophagienne,



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Rénale et des membres (Limbs). La définition des associations est importante car elle aide à
classer et à identifier les causes, à définir les syndromes.

Les facteurs d’environnement

Jusqu’au début des années ’40, on pensait que la plupart des malformations congénitales étaient
d’origine génétique. Puis on découvrit que la rubéole congénitale peut être une cause majeure
d’anomalies, ce qui mit l’accent sur les facteurs d’environnement. Au début des années ’60, les
anomalies induites par la thalidomide (surtout phocomélies, membres atrophiques) ont bien
démontré que certains drogues peuvent passer la barrière placentaire et causer des malformations.
Depuis lors, de nombreux tératogènes physiques, biologiques et chimiques ont été identifiés et
quelques uns sont mentionnés ci-dessous.

Quelques « principes tératologiques » définissent la tendance d’un produit ou d’une situation à
induire une malformation :
1. La susceptibilité dépend du génotype du fœtus et de la manière dont ce génotype interagit avec
l’environnement. Le génome maternel est important, par exemple au niveau du métabolisme des
drogues ou de la résistance aux agents infectieux.
2. La susceptibilité aux tératogènes dépend du stade de développement fœtal au moment de
l’exposition à l’agent. La période la plus sensible est la période d’embryogenèse entre 3 et 8
semaines. Chaque organe possède une ou des périodes de sensibilité maximale. Ainsi, les fentes
palatines peuvent être induites au stade de blastula (6 jours), à la gastrulation (14 jours), au début
de la formation des membres (5ième semaine), ou lorsque le palais se ferme (7ième semaine).
Cependant, il faut savoir que aucun moment du développement n’est vraiment sans risque.
3. Les malformations dépendent de la dose et de la durée d’exposition à l’agent tératogène.
4. Les tératogènes ont des mécanismes d’action spécifiques sur les tissus en développement, en
affectant par exemple des voies de signalisation biochimique, l'apoptose, la prolifération
cellulaire.
5. Le développement anormal peut se manifester par le décès de l’embryon, un retard de
croissance, ou des désordres fonctionnels.



Agents infectieux.


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De nombreux virus sont tératogènes, en particulier la rubéole, mais heureusement la vaccination
des filles avant la puberté a réduit ce risque. Le CMV est souvent fatal pour le fœtus, mais peut
aussi engendrer une méningo-encéphalite et un retard mental. Les virus de l’herpes simplex, de la
varicelle et l’HIV peuvent aussi engendrer des anomalies. Une complication pour interpréter les
données sur les infections virales est que l’hyperthermie en soi peut être tératogène (des cas
d’anencéphalie ont été décrits). Parmi les protozoaires, c’est surtout la toxoplasmose qui est
potentiellement tératogène si l’infection primaire se produit pendant la grossesse (viande mal
cuite, crudités, contact avec des animaux domestiques, surtout les chats). La syphilis est devenue
rare dans notre pays.

Radiations ionisantes.
Les radiations ionisantes sont un facteur tératogène bien connu, comme le prouvent de
nombreuses études expérimentales chez l’animal, et les observations après le bombardement
nucléaire de Hiroshima et Nagazaki et suite à l’accident de Chernobyl. Les radiations sont
également mutagènes et peuvent induire des malformations via les cellules germinales (dans la
génération suivante).

Agents chimiques.
Il est difficile de démontrer l’action tératologique éventuelle des médicaments parce que les
études sont rétrospectives (la femme doit se souvenir des médicaments qu’elle a pris) et que le
nombre de produits absorbés est multiple. Parmi les agents bien identifiés, rappelons la
thalidomide, anciennement utilisée comme hypnotique et anti-nauséeux, et associée à la
phocomélie (absence d’un segment de membre), et qui a trouvé plus récemment de nouvelles
applications comme immunomodulateur. D’autres drogues tératogènes sont les anti-épileptiques :
diphénylhydantoïne, l’acide valproïque et la triméthadione. Les anxiolytiques sont également
suspects, ainsi que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, utilisés contre
l’hypertension artérielle, et les anticoagulants antivitamine K. Le propylthiouracil et l’iodure de
potassium peuvent induire de l’hypothyroïdie (goitre et retard mental), la streptomycine
(antibiotique) peut engendrer une surdité, les sulfamidés (antibiotiques) peuvent induire l’ictère
nucléaire, les tétracyclines (antibiotiques) induisent des anomalies des dents et des os,
l’imipramine (antidépresseur) induit des malformations des membres, la quinine de la surdité et




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les amphétamines des fentes palatines et des anomalies cardiovasculaires. Même l’aspirine
pourrait être toxique lorsqu’elle est ingérée à fortes doses.

Les drogues « récréationnelles » ne sont pas anodines. Si le LSD et le cannabis semblent peu
toxiques, la cocaïne pourrait engendrer des malformations et l’alcool est une cause bien connue et
importante de retard de croissance et de retard mental, un tableau connu comme syndrome
alcoolique fœtal.

Le tabac n’engendre pas de malformation en soi, mais est une cause classique de retard de
croissance intra-utérin par insuffisance placentaire, et de prématurité, et ces facteurs sont des
causes majeures de retard psychomoteur. Enfin, l’acide 13-cis-rétinoïque, un analogue de la
vitamine A largement prescrit pour l’acné et autres dermatoses, est un produit très tératogène,
même lorsqu’il est prescrit sous forme de pommade.

Certaines vitamines prises en excès peuvent être nocives. C'est surtout le cas de la vitamine A.

Hormones.
Les anciens agents progestiniques ethisterone et norethisterone ont une action androgène et sont
une cause de masculinisation des embryons féminins (augmentation de taille du clitoris, fusion
des plis labiaux). Un analogue d’oestrogènes, le diethylstibestrol (DES), autrefois largement
utilisé pour empêcher l’avortement spontané, augmente le risque de cancer du vagin et du col
chez les filles des mères exposées. De plus, ces filles sont fréquemment atteintes de
malformations de l’utérus et des annexes qui rendent les grossesses difficiles, voire impossibles.
Les oestrogènes de l’environnement sont également un sujet de préoccupation. On documente de
plus en plus une diminution de la teneur en spermatozoïdes du sperme, une augmentation des
malformations génitales masculines et d’autres anomalies qui pourraient être liées à une
exposition à des dérivés industriels ou pesticides possédant une activité oestrogénique.

Maladies maternelles
C’est surtout le diabète qui est en cause. En plus du risque connu de macrosomie fœtale
(augmentation du poids du fœtus) , le risque de malformations est multiplié environ par quatre en
cas de diabète maternel ; des malformations très diverses et de gravité variable ont été décrites. Il
ne semble pas que l’insuline ou le glucose en tant que tels sont responsables mais les


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malformations sont moins fréquentes si le diabète est bien équilibré. En plus du diabète
déséquilibré, les hypoglycémies répétées sont dangereuses pour le foetus. Les agents
hypoglycémiants oraux comme les sulfonylurées ou les biguanides sont impliqués comme
tératogènes.

Déficits nutritionnels
Alors qu’il est possible d’induire des malformations congénitales chez l’animal par carences
nutritionnelles, en particulier en vitamines, les arguments pour impliquer ces carences chez
l’homme sont faibles. Toutefois, il est bien établi que la carence en iode induit une hypothyroïdie
(crétinisme) et on suspecte fortement que la carence en acide folique contribue à augmenter
l’incidence de malformations dysraphiques (spina bifida et autres).

Métaux lourds.
Depuis l’épisode de Minamata (Japon), on sait que le mercure organique est toxique pour le
fœtus et engendre des symptômes neurologiques variés qui ressemblent à la paralysie cérébrale
(infirmité motrice cérébrale). Le plomb est associé à l’avortement précoce et à des retards
neurologiques.

Bien que les atteintes tératologiques se fassent via la mère, certains arguments épidémiologiques
suggèrent que le père est parfois impliqué, fût-ce indirectement. Les mécanismes invoqués sont,
entre autres, une toxicité par des produits véhiculés par le liquide séminal, la contamination de la
mère par des toxiques véhiculés par le père (par ex. toxiques industriels).

Tératogènes associés à des malformations humaines
Agents infectieux

       Rubéole: cataracte malformations cardiaques, surdité
       CMV: microcéphalie, cécité, retard mental, mort fœtale
       HSV: microphtalmie, microcéphalie, dysplasie rétinienne
       Herpes zoster: hypoplasie des membres, retard mental, atrophie musculaire
       HIV: microcéphalie, retard de croissance
       Toxoplasme: hydrocéphalie, calcifications cérébrales, microphtalmie
       Syphilis: surdité, retard mental


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Agents physiques

       Radiations: microcéphalie, anomalies des membres, spina bifida, …
       Hyperthermie: anencéphalie

Agents chimiques

       Thalidomide: défects de membres et cardiaques
       Aminoptérine: anencéphalie, hydrocéphalie, fente palatine
       Diphénylhydantoïne: syndrome de retard mental avec anomalies faciales
       Acide valproïque: anomalies cardiaques, du tube neural, craniofaciales
       Trimethadione: fente palatine, malformations cardiaques et des membres
       Lithium: malformations cardiaques
       Amphétamines: anomalies cardiaques, fente palatine
       Coumariniques: chondrodysplasie, microcéphalie
       ACE inhibiteurs: retard de croissance, mort fœtale
       Cocaïne: microcéphalie, troubles de comportement, retard croissance
       Alcool: syndrome alcoolique fœtal
       Vit A: embryopathie à la vitamine A
       Mercure organique: infirmité motrice cérébrale
       Plomb: retard de croissance et mental

Hormones

       Androgènes: masculinisation des filles
       DES: malformations utérines, cancers vaginaux
       Diabète maternel: malformations variées, macrosomie foetale

Le diagnostic prénatal

Au cours des dernières décennies, les progrès de la médecine périnatale ont été considérables et
permettent de détecter des anomalies et, parfois, d'intervenir in utero.

Ultrasons


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L'échographie bidimensionnelle couplée à l'échographie Doppler permet de former des images de
bonne résolution et de visualiser le débit sanguin, les mouvements des valves cardiaques. Elle
permet de déterminer l'age et la croissance foetale et facilite le suivi des grossesses, réduisant de
manière significative les cas de mort de foetus à risque. Elle permet de détecter de nombreuses
malformations.

Bien qu'aucune étude n'ait démontré une toxicité des ultrasons pour le foetus, certains pensent,
sur base d'arguments incomplets, que la multiplication des examens échographiques comporterait
un risque statistique de troubles du développement cérébral. Une attitude de bon sens est de
considérer que l'examen échographique reste un examen médical et non une procédure de confort,
et est donc à utiliser sur base d'indications médicales.

Dosages dans le serum maternel

Des recherches sur des marqueurs biochimiques du statut foetal ont conduit au développement de
quelques tests, comme le dosage de l'alphafoetoprotéine (AFP). L'AFP, l'équivalent de l'albumine
adulte, est produite par le foie foetal et atteint sa concentration sérique maximale vers 14
semaines. Elle passe le placenta et passe dans la circulation maternelle. Sa concentration dans le
sérum maternal augmente pendant le second trimestre et décroît après 30 semaines. La
concentration d'AFP augmente dans le liquide amniotique et dans le sérum maternal dans
plusieurs malformations, surtout les déficits de fermeture du tube neural (dysraphies), mais aussi
l'omphalocoele, le gastroschisis, l'extrophie vésicale et d'autres. A l'inverse, le taux d'AFP
diminue en cas de trisomie 21 ou 18 et de triploïdie, anomalies qui sont aussi associées à une
diminution des taux de HCG et de oestriol dans le sérum maternel, ce qui est à la base du "triple
test" (AFP, HCG, oestril) réalisé pour les dépister.

Amniocentèse

Pour pratiquer l'amniocentèse, une aiguille est introduite dans la cavité amniotique sous contrôle
échographique et 20-30 mL de liquide sont aspirés. En raison de cette quantité de liquide, cette
procédure n'est guère réalisée avant 14 semaines. Le risque de perte foetale est de 1%, et inférieur
lorsque l'amniocentèse est pratiquée dans des centres spécialisés. Le liquide amniotique ainsi
prélevé est analysé (AFP, acetylcholinestérase). Les cellules foetales desquammées sont


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récupérées et utilisées pour analyses génétiques (caryotype et autres). Ces cellules se divisent
lentement et il est nécessaire de les mettre en culture en présence de mitogènes avant de les
utiliser, ce qui prend 8 à 14 jours et retarde d'autant le diagnostic.

Biopsie villositaire

Pour pratiquer une biopsie villositaire, une aiguille est introduite, par voie cutanée ou vaginale,
dans la masse placentaire pour aspirer 5 à 30 mg de tissu villositaire. Ces cellules peuvent être
analysées immédiatement, mais la précision des résultats est limitée par la fréquence relativement
élevée des atypies chromosomiques dans le placenta normal. C'est pourquoi on sépare les cellules
du centre mésodermique des cellules trophoblastiques par digestion à la trypsine, avant de les
mettre en culture. Le nombre élevé de cellules obtenues fait que les analyses génétiques peuvent
être réalisées après seulement 2 ou 3 jours, permettant un diagnostic plus rapide que par
amniocentèse. Cependant, le risque pour le foetus est deux fois plus élevé et des études suggèrent
qu'il existe un risque de malformation des membres.

En général, toutes ces procédures sont à réserver aux grossesses à risque, en particulier lorsque: 1)
la mère a plus de 35 ans; 2) il existe une histoire de défect de fermeture du tube neural dans la
famille; 3) une anomalie chromosomique affecte une grossesse antérieure; 4) un des parents est
affecté d'une anomalie chromosomique; 5) la mère est porteuse d'une maladie liée à l'X.

La médecine foetale

Lors d'une anémie foetale importante, par exemple en cas d'incompatibilité Rh, des transfusions
foetales peuvent être réalisées, via un cathéter introduit dans sa veine ombilicale sous contrôle
échographique.

Le traitement des infections, des arythmies cardiaques foetales et autres problèmes médicaux est
généralement administré à la mère et atteint le foetus par passage des médicaments à travers le
placenta. Parfois, il est nécessaire d'administrer des médicaments directement au foetus, soit par
injection intramusculaire ou via la veine ombilicale.

La chirurgie du foetus est possible dans certains cas, dans des centres spécialisés et lorsque
l'indication est formelle. Lors d'obstruction de l'urètre, on peut être amené à insérer un cathéter

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dans la vessie. Le plus important est alors de faire un diagnostic précoce, avant que des lésions
rénales par reflux ne s'installent. La chirurgie "ex utero" consiste à ouvrir l'utérus pour opérer
directement sur le foetus. Elle a été utilisée pour réparer des hernies diaphragmatiques
congénitales, pour enlever des kystes du poumon et réparer des lésions de type spina bifida. Les
indications sont rares et réservées aux cas où le risque foetal est très important et où l'intervention
elle-même n'entraîne pas de séquelles importantes.

Une curiosité est la cicatrisation de la peau foetale. Il est impossible de déceler la moindre trace
d'une intervention sur un foetus, dont la peau se cicatrise parfaitement, contrairement à celle de la
peau postnatale. Les raisons de ce phénomène nous échappent, mais il serait intéressant de les
connaître pour en déduire des procédures aidant à une meilleure cicatrisation des tissus adultes.

Les cellules souches et la thérapie génique

Le foetus ne développe pas de compétence immunitaire avant 18 semaines de gestation, et il
serait possible avant cette date de lui transplanter des tissus ou cellules sans engendrer de rejet.
La recherche en cette matière est axée sur les cellules souches hématopoïétiques pour traiter des
déficiences immunitaires ou hématologiques. La thérapie génique de maladies métaboliques
héréditaires est aussi à l'étude, mais ces applications ne se traduiront pas en pratique clinique
avant plusieurs années, probablement décennies.




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