ACADéMIE NATIONALE DE MéDECINE

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					                            ACADÉMIE NATIONALE DE MÉDECINE
                         16, RUE BONAPARTE – 75272 PARIS CEDEX 06
                            TÉL : 01 42 34 57 70 – FAX : 01 40 46 87 55
                                                  _______

RAPPORT
au nom d’un groupe de travail* de la commission III (Cancérologie)
Cancers du sein, incidence et prévention
MOTS-CLES : TUMEURS DU SEIN. HORMONES. PREDISPOSITIONS GENETIQUES A UNE MALADIE. TRAITEMENT HORMONAL SUBSTITUTIF.
ANTIOESTROGENES. FACTEURS DE RISQUE.

Incidence and prevention of breast cancer
KEY-WORDS: BREAST NEOPLASMS. HORMONES. GENETIC PREDISPOSITION TO DISEASE. HORMONE REPLACEMENT THERAPY.
ESTROGEN ANTAGONISTS. RISK FACTORS.

Henri ROCHEFORT**, Jacques ROUËSSÉ***

RÉSUMÉ
Dans tous les pays à revenus élevés, l’augmentation considérable de l’incidence des cancers du sein
invasifs depuis ces trente dernières années atteignant, en France, plus de 41 000 cas annuels fait que
ce cancer est devenu un problème de Santé Publique. C’est le premier cancer féminin en terme de
fréquence et de mortalité. La mortalité est restée stable avec 11 000 décès par an et amorce une
diminution depuis 2000 du fait des progrès thérapeutiques et du dépistage entre 50 et 74 ans par une
mammographie tous les 2 ans. La prévention pose de nombreux problèmes l’étiologie de ces cancers
étant multifactorielle. Elle repose sur la définition des indicateurs individuels de risque. Mises à part les
rares cas (6 à 10% des cas) liés à une prédisposition génétique qui relèvent d’une attitude diagnostique
et de prévention spécifique et celles qui concernent les lésions « pré invasives » biopsiées (cancers in
situ et prolifération avec atypies), l’appréciation du risque est insuffisante. Cependant on peut dès
maintenant proposer quelques attitudes de prévention. Les données épidémiologiques montrent que
des règles de bonne hygiène de vie évitant le sédentarisme, l’obésité après la ménopause, l’abus
d’alcool et le tabagisme devraient avoir une action bénéfique. Une modification de la vie génitale
privilégiant l’allaitement au sein, une première grossesse précoce et des prescriptions plus modérées
des traitements hormonaux des symptômes de la ménopause pourraient aussi diminuer l’incidence.
Celle ci a baissé aux USA depuis la baisse de 50% des prescriptions hormonales après la ménopause.
En ce qui concerne les formes très majoritaires qui expriment les récepteurs des estrogènes, les
données de prévention médicamenteuses à base d’anti-estrogènes (ou SERM) apportées par des
essais randomisées sont prometteuses et doivent amener à réviser l’attribution de certaines AMM en
chimio-prévention pour les femmes à très haut risque de cancer du sein et à encourager de nouvelles
études randomisées. Enfin un effort supplémentaire de recherche orienté vers une meilleure
connaissance de la cancérogenèse mammaire humaine devrait aboutir à une prévention ciblée des
cancers du sein qu’ils expriment ou non des récepteurs des estrogènes.



SUMMARY
Breast cancer incidence increases in all industrialized countries. In France, with 41,000 new cases and
10,000 deaths per year for breast cancer is still the fist cause of mortality by cancer in women. Genetic
familial breast cancers are rare (only~2% due to mutated BRCA1/2 genes). The majority of the increase
concerns sporadic cancers due to hormonal, reproductive and nutritional factors, some of them can be



*
    Constitué de : Membres de l’Académie : Mme SANCHO-GARNIER, MM.                    B. de THÉ,
COUTURIER, FIET, JEANTEUR, LE BOUC, MASSE, RICO, ROCHEFORT (Président), ROUËSSÉ
(Secrétaire), SCHAISON, TIOLLAIS, TUBIANA (qui est à l’origine de ce groupe de travail).
Membres extérieurs : Mmes ANCELLE-PARK, HILL, STOPPA-LYONNET, TARDIVON, MM.
BIRNBAUM, BOUCHARD, ESTÈVE, LÉRIDON, MAUDELONDE.
**
   Membre de l’Académie nationale de médecine
***
    Membre correspondant de l’Académie nationale de médecine
avoided. Prevention should include 1).For all women, to avoid risk factors such as alcohol, obesity,
smoking, sedentarity and to encourage when possible early first pregnancy and breast feeding. 2) To
reduce the use of hormone replacement therapy, in order to decrease the tumor promoter action of ovarian
hormones as strongly suggested by the large decreased incidence in the USA following the 50% drop of
HRT by post menopause women.3) For the very high risk women those with BRCA1/2 gene alteration or n
situ carcinoma and proliferative atypia, chemo prevention with SERM should be also authorized in France
based on several randomized trials with Tamoxifen and Raloxifene. New trials including pre menopausal
women and others agents should be encouraged .4) Risk index and individual risk factors should be
improved and made available to physicians on the web as it is worked out by the US NCI.
5) More basic and translational research on early steps of human mammary carcinogenesis should be
encouraged to improve individual targeted prevention of estrogen receptor positive and negative breast
cancers.



I) INTRODUCTION

1) Le but de ce rapport était d’étudier les causes de l’augmentation régulière de
l’incidence des cancers du sein invasifs, dans les pays industrialisés y
compris la France et de proposer des actions de prévention pour inverser cette
tendance.
Nous nous sommes basés sur plusieurs auditions d’experts français (cf. groupe de
travail) et des données actualisées de la littérature internationale.

2) Par rapport à d’autres cancers pour lesquels on a défini des facteurs étiologiques
principaux (virus, tabac, amiante) l’étiologie des cancers du sein n’est pas
totalement élucidée mais est probablement multiple. C’est un cancer
multigénique, multifactoriel, hétérogène à l’arrivée du fait de l’instabilité génique,
mais peut être aussi dès le départ à partir de cellules épithéliales différentes
(luminales ou basales). Il n’y a que 6 à 10% de cancers héréditaires et les mutations
pathologiques des gènes BRCa1/2 qui entraînent un très haut risque de cancers
du sein et de l’ovaire (justifiant une éventuelle prévention chirurgicale ovariectomie
avec annexectomie, mammectomie), ne représentant que 20% de ces cancers à
gènes de susceptibilité. Pour la grande majorité des cancers du sein dits
sporadiques, les causes sont donc principalement exogènes, environnementales,
probablement multiples mais liées au mode de vie de type occidental (alimentation,
modalités de reproduction, etc.) comme l’indique l’augmentation d’incidence des
femmes japonaises ou africaines émigrant aux Etats Unis. Cependant le rôle des
hormones ovariennes comme agents promoteurs de tumeur du à leur activité
mitogène est bien établi et de nombreux facteurs de risque (obésité post
ménopausique, alcool, temps d’exposition aux hormones ovariennes) concernent ces
hormones. Cela ouvre des possibilités de prévention visant à inhiber ou au moins ne
pas amplifier leur effet promoteur.
3) La prévention individuelle est difficile car surtout basée sur une connaissance
épidémiologique, globale des principaux facteurs de risque dans une large
population, alors que les indicateurs individuels de risque sont à améliorer. La
prévention primaire consiste chez toutes les femmes à réduire l’exposition aux
facteurs de risque évitables et chez les femmes à haut risque à proposer une
surveillance accrue, d’éventuelles interventions chirurgicales (cas BRCA1/2) et à
envisager une chimioprévention hormonale.
 La prévention secondaire est favorisée par le dépistage organisé par
mammographie chez la femme entre 50 et 74 ans qui conduit à la détection précoce
et à la prise en charge des lésions à risque, (lésions proliférantes avec atypies), des
cancers in situ, et des micro cancers invasifs ce qui diminue la mortalité mais peut
également être partiellement responsable d’une augmentation transitoire d’incidence.


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 II) L’INCIDENCE DES CANCERS DU SEIN EN FRANCE ET DANS
 LES PAYS A REVENU ELEVE (avec Madame Hélène Sancho-Garnier)
Le cancer du sein est dans la plupart des pays, le cancer le plus fréquent chez la
femme. Chaque année dans le monde plus d’un million de nouveaux cas
apparaissent, soit 30 % des nouveaux cas de cancers féminins dans les pays
industrialisés et 14 % dans les pays en voie de développement. C’est aussi la
première cause de mortalité par cancer chez la femme avec 410 000 décès annuels
en 2002 [1].
Au niveau mondial, les taux d’incidence les plus élevés sont observés aux Etats-Unis
et au Canada (110/100000) (Taux standardisés Monde) ; à l’inverse au Japon ils
atteignent à peine 16/100 000, ces taux bas, sont dus à un déficit en cancers post-
ménopausiques. Les migrantes Japonaises aux USA voient leur taux d’incidence de
cancers du sein augmenter indiquant le rôle prédominant du mode de vie
occidentale. Il croit aussi récemment dans les pays asiatiques qui adoptent ce mode
de vie. L’incidence des cancers du sein invasifs en France a cru globalement de 1 à
3 % par an depuis 30 ans [2], avec une quasi stabilité de la mortalité jusqu’en 2000
(figure 1). A partir de 2000 on note une réduction de la mortalité qui se poursuit en
2004 du fait du dépistage et des progrès des thérapies adjuvantes.


                                  France: Evolution incidence mortalité
                                          (entre 1975 et 2000)
                  120
                        / 100.000 Femmes
                  100
Taux standardisé pop.




                        80
      européenne




                                                               Incidence
                        60
                        40                 Mortalité
                        20
                         0
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                                                               Sources : INSERM CépiDc & InVS Francim
                                                       Année


Figure 1: Evolution de l’incidence et de la mortalité par cancer du sein en France.


En France, l’accroissement de l’incidence est de 2,4 % par an et porte sur toutes les
classes d’âge. On estime à plus de 41 000, le nombre de nouveaux cas
diagnostiqués en l’an 2000, ce qui correspond à un taux standardisé « monde » de
88,9 pour 100 000 et représente 35,7 % des cancers féminins. La mortalité était
restée relativement stable quelle que soit la tranche d’âge. En 2000 le nombre de


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décès était de 11 000 soit un taux de 19,7/100 000 et 19 % de la mortalité par cancer
[3]. L’incidence du cancer du sein augmente depuis l’âge de 30 ans jusqu’à environ
50 ans. A la ménopause l’augmentation d’incidence se ralentit en France comme aux
USA [4]. Cette rupture de pente n’est observée que pour les cancers hormono
dépendants. L’incidence française entre 1985 et 2000 a augmenté pour toutes les
classes d’âge, mais surtout à partir de 50 ans (figure 2).


         350
         300
         250
         200
         150
         100
          50
            0
                0-34   35-   40-   45-   50-   55-   60-   65-   70-   75 +
                       39    44    49    54    59    64    69    74

                               1983-1987         1995        2000


      Figure 2: Evolution de l’incidence en fonction de l’âge en France.


A noter que l’augmentation d’incidence est encore plus important pour les cancers in
situ du fait de la généralisation du dépistage.


III) DEPISTAGE, PREVENTION SECONDAIRE
III-1) La mammographie de dépistage
Elle réduit de 10 à 35% la mortalité par cancer du sein selon les études. Son rôle
dans l'augmentation de l'incidence du cancer du sein fait toujours l'objet de
nombreuses discussions. En France l'introduction dans certains départements d'un
dépistage organisé n'a entraîné aucune inflexion significative de la courbe
d'augmentation d'incidence ni aucune diminution dans les années qui l'ont suivie [5].
Cette constatation qui peut surprendre s'explique vraisemblablement par le fait qu'il
existait déjà un dépistage opportuniste important qui n'existait pas dans les pays
scandinaves. Au Danemark [6] le sur diagnostic serait quasi nul. Après une
augmentation transitoire l’incidence rejoint le niveau des régions sans dépistage [7].
Zackrisson a étudié l'augmentation de l'incidence à partir des données de l'essai
randomisé commencé en Suède en 1976. Au total, 25 ans après le début de l'essai
une surincidence de 10% a été constatée dans le groupe dépisté par rapport au
groupe témoin. D'autres auteurs trouvent des chiffres plus élevés : Jonhson et coll.
[8] l'estiment à 54 % sur une durée moyenne de 12,8 ans à partir du début du
dépistage chez les femmes de 50 à 59 ans et de 21% chez celles de 60 à 69 ans. Le
fait que le nombre de petits cancers invasifs et de cancers in situ détectés à
l’autopsie de femmes décédées pour d’autres causes est en très large excès par
rapport à l’incidence de cancers révélés cliniquement, suggère que certains de ces



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cancers ne se seraient jamais développé [9] et pose le problème du sur-diagnostic
qui ne devrait cependant pas être responsable de plus de 10% des cas.

III-2) Certaines méthodes modernes d’imagerie complétant si nécessaire la
mammographie         permettront sans doute une amélioration de la prévention
secondaire (l'échographie ne s'impose qu’en cas de seins denses). De nouvelles
techniques d’imagerie sont en cours d’évaluation. Elles sont basées sur la
morphologie (tomosynthèse, évolution vers l’imagerie 3D en mammographie), sur les
propriétés mécaniques (élastographie) ou fonctionnelles (détection d’une
angiogénèse anormale par imagerie optique, l’imagerie infra-rouge, détection d’un
différentiel de potentiel électrique, détection d’anomalies métaboliques avec la
spectro-IRM, et la médecine nucléaire). Elles devraient améliorer la détection de
lésions infra- cliniques et la caractérisation de lésions détectées par les techniques
d’imagerie actuellement disponibles (mammographie, échographie et IRM) [10].

III-3) Les lésions mammaires proliférantes biopsiées constituent à la fois des
étapes initiales possibles de la cancérogenèse mammaire et un facteur de risque.
Les risques relatifs de cancers du sein variant de 1 à 2 pour les lésions proliférantes
simples à 5-6 pour celles avec atypies. Le fibroadénome isolé de la jeune femme
n’est pas un facteur de risque. .Pour les cancers in situ, le risque relatif d’évolution
invasive varie entre 5 à 10 selon qu’ils sont de bas grade ou de haut grade. Pour les
cancers in situ de grade intermédiaire de nouveaux marqueurs seront
particulièrement utiles [11]. Ces chiffres dépendent aussi des autres facteurs, et
surtout du risque familial.
Ces lésions mammaires « à risque » constituent une source précieuse pour les recherches
physiopathologiques cherchant à définir les modifications moléculaires initiales de la
cancérogenèse au niveau des ARN messagers mais également des protéines dont les
modifications pourraient à la fois jouer un rôle et constituer des cibles potentielles en
thérapeutique et en prévention [12]. La constitution de banque de tissu contenant ces lésions
fixées ou congelées dans des conditions permettant leur analyse moléculaire ultérieure est à
encourager.

III-4) La prise en charge des lésions à risque (mastopathies proliférantes avec
atypie) et des cancers in situ, dont la fréquence du diagnostic augmente du fait de la
mammographie de dépistage, constitue un mode de prévention .Certaines de ces
lésions (hyperplasies lobulaires atypiques, cancers lobulaires in situ, etc..) peuvent
être multi focales et posent des problèmes difficiles pour les attitudes à adopter entre
la simple exérèse chirurgicale suivie ou non d’une radiothérapie pour les cancers
canalaires in situ, voire d’une chimio prévention pour les lésions RE positives. La
conduite à tenir devant ces lésions est en pleine évolution .et repose sur une
meilleure évaluation des risques individuels. Notons cependant que la fréquence des
lésions mammaires proliférantes biopsiées augmentant en pré ménopause, il a été
proposé, principalement en France, de les traiter par des progestatifs. Du fait d’un
risque accru de cancer du sein induit par ces hormones y compris en pré ménopause
[13] il est plutôt recommandé de surveiller régulièrement ces femmes en attendant
de meilleurs moyens de prévention issus de la recherche.
Afin d’éviter la répétition chez les femmes porteuses de « mastopathies bénignes » de
biopsies inesthétiques voire dangereuses (réveil de cellules souches cancéreuses), il serait
souhaitable de disposer de marqueurs individuels de risque non invasifs qu’ils soient issus des
nouvelles techniques d’imagerie ou de la biochimie (marqueurs circulants, urinaires). Ceux ci
permettraient d’anticiper le risque de transformation cancéreuse et de différencier un cancer in
situ qui resterait localisé de celui qui deviendrait invasif, nécessitant alors un traitement plus


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lourd. Des marqueurs non invasifs seraient également très utiles pour différencier les lésions
à risque exprimant ou non des RE et par suite potentiellement sensibles ou non à une
chimioprévention hormonale spécifique.


IV) APPORT DE                      LA      GENETIQUE               ET       DE      LA       BIOLOGIE
MOLECULAIRE
A l’exclusion des rares cas des cancers héréditaires dus à des mutations pathologiques des
gènes BRCA1/2, les mécanismes des étapes initiales de la cancérogenèse mammaire sont très
mal connus pour les autres cancers à risque familial et pour les cancers dits sporadiques qui
représentent en France environ 90% des cancers et pour lesquels le rôle promoteur des
hormones est bien établi.

1V-1) Les cancers héréditaires associés aux gènes de susceptibilité BRCA1/2
et autres
(Madame D Stoppa-Lyonnet)
Les formes familiales représentent 6 à 10% de l'ensemble des cancers du sein.
Parmi ceux-ci, les mutations BRCA1 & BRCA2 ne sont retrouvées que dans environ
20% des cas, les mutations de TP 53, PTEN, STK 11 étant beaucoup plus rares. Au
total chez seulement 2% des femmes atteintes d'un cancer du sein une mutation
délétère, signifiant un risque accru de cancer du sein aura été mise en évidence.
Dans 60 à 80 % des formes familiales aucune mutation pathologique de ces 5 gènes
ne sera mise en évidence. Les recherches se poursuivent pour définir dans les
familles à risque de nouveaux gènes de susceptibilité, des polymorphismes et des
facteurs épigénétiques. Récemment 4 nouveaux gènes de susceptibilité sont
proposés dont un Récepteur du FGF [14]. Le risque au cours d'une vie pour une
femme porteuse de mutation de BRCA1 de développer un cancer du sein est de
l'ordre de 60% et un cancer de l'ovaire de l'ordre de 40%. Pour une femme porteuse
d'une mutation de BRCA2 ces chiffres sont respectivement de 40% et de 10%. A
noter que le mode de vie et les facteurs hormonaux peuvent moduler ce risque et la
pénétrance semble avoir augmentée au cours des 20 dernières années [15]
suggérant que les mêmes facteurs que ceux responsables de l’augmentation
d’incidence des cancers sporadiques pourraient être impliqués. Le risque de
développer un cancer du sein contro-latéral est de 3 à 5 fois supérieur chez les
femmes porteuses d'une mutation de BRCA1/2. La recherche d'une mutation dans le
cas index est longue, car il faut cribler l’ensemble du ou des gènes impliqués. Il n’y a
pas de localisation préférentielle pour une mutation délétère. La signification d’un
résultat négatif rend inutile toute recherche chez les apparentés. Chez ceux-ci la
recherche de la mutation est plus simple quand elle est basée sur la mutation
identifiée chez le cas index ; la signification d’un résultat négatif pourrait rassurer
bien que ceci soit discuté. Le pronostic des cancers du sein avec mutation BRCA1
pourrait être plus mauvais, car correspondant à des cancers à signature basale et de
grade 3.
 «Chez une personne asymptomatique avec des antécédents familiaux, la
prescription d’un examen génétique doit être assurée par une consultation
d’oncogénétique1.


1
  Selon le Décret n°2000-570 du 23 juin 2000 «Chez une personne asymptomatique mais présentant des
antécédents familiaux, la prescription d’un examen génétique ne peut avoir lieu que dans le cadre d’une
consultation médicale d’oncogénétique au sein d’une équipe pluridisciplinaire. Cette équipe doit se doter d’un
protocole de prise en charge et être déclarée au ministère de la santé. La personne doit être informée des
caractéristiques de la maladie, des moyens de la détecter, des possibilités de prévention et de traitement.»


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 La surveillance des femmes porteuses de la mutation est basée sur l'examen
clinique dès l’âge de 20 ans, 2 à 3 fois /an et sur une mammographie 2 fois/an (avec
double lecture) dès l’âge de 30 ans, en sachant l'éventuel risque carcinogène des
irradiation répétées sur une jeune patiente. D’où l’intérêt de l’IRM associée à
l’échographie qui permettrait de limiter la répétition de mammographies chez les
jeunes femmes. La proportion de cancers d'intervalle passe de ~ 50 % sans IRM à
10% quand on ajoute l’IRM +/-l’échographie.
La prévention est surtout chirurgicale avec la mammectomie prophylactique qui
réduit le risque de cancer du sein de 90 %, voire plus. L’ovariectomie ou
annexectomie bilatérale prophylactique, nécessitée par le risque de cancer de
l'ovaire diminue de 50% le risque de cancer du sein. Elle est préconisée à 40 ans
pour les femmes BRCA1 et à 50 ans pour les BRCA2 à moduler en fonction de
l’histoire familiale. Son indication doit être longuement discutée avec la patiente en
fonction également de ses projets de maternité. Une chimio prévention par un SERM
en pré ménopause ou un inhibiteur d’aromatase en post ménopause pourrait
s’avérer bénéfique chez ces femmes à très haut risque. En effet ces cancers y
compris BRCA1 pourraient être hormonodépendants dans leur stade initial, du fait de
l’effet protecteur de l’ovariectomie [16, 17]. Des essais cliniques contrôlés sont à
encourager (cf. 5ème recommandation).

IV-2) Hétérogénéité et complexité des mécanismes moléculaires et cellulaires
de la cancérogenèse mammaire.
Pour 90% des cancers (les cancers sporadiques ou non héréditaires) et pour 75%
des cancers familiaux dont les gènes de susceptibilité sont inconnus il faut bien
admettre que les mécanismes sont complexes et probablement multigéniques.
IV-2-a) Tentatives de classement moléculaire des cancers du sein d’après
l’étude des transcriptomes
Sur la base des nouvelles techniques d’analyse de plusieurs milliers de gènes et de
leur expression en ARN messagers (« puces à ADN ou micro arrays ») une nouvelle
classification moléculaire des cancers du sein est proposée. Globalement, bien qu’il
existe encore beaucoup de controverses, les nombreuses études dans le monde
(Pays Bas [18], USA, Norvège [19] et maintenant France) permettent de proposer au
moins 4 sous-classes moléculaires de cancers du sein invasif pouvant correspondre
à des pronostics et des traitements différents. Les tumeurs de type luminal avec
deux sous-groupes A et B selon qu’elles expriment fortement (A) ou faiblement (B)
les récepteurs des estrogènes (RE). Les cancers à signature luminal A sont de bon
pronostic alors que les luminal B sont plus hétérogènes et nécessiteront des
marqueurs complémentaires. Les tumeurs de type basal moins différenciées,
n’expriment ni le RE, ni HER2/Neu mais des gènes liés à la prolifération, leur
pronostic est plus sévère et elles ne bénéficient pas encore de cible thérapeutique
validée. L’immuno marquage de cytokératines spécifiques des cellules luminales et
basales contribuent également à cette distinction. Une 4 ème catégorie concerne les
cancers surexprimant l’oncogène HER2/Neu et bénéficient d’un traitement ciblé avec
l’Herceptine. Environ 30 % des tumeurs échappent encore à toute classification et il
n’y a pas de parallélisme absolu entre les classements définis par les pathologistes
et ces classements moléculaires issus de l’étude des transcriptômes. Par exemple la
moitié des cancers lobulaires expriment les mêmes gènes que les cancers canalaires
RE+, l’autre moitié expriment des gènes différents constituant une catégorie
lobulaire spécifique [20]. A ce jour et en pratique, ce classement moderne des
cancers invasifs, confirme les études biochimiques précédentes car on utilise depuis
longtemps la mesure des protéines correspondantes (RE, RP et HER2/Neu) pour
orienter la thérapeutique. Les études de CISH, de FISH et de CGH « arrays »


                                                                                    7
montrent de plus l’importance et la complexité des modifications chromosomiques,
translocations, délétions, amplifications qui traduisent une très grande instabilité
génique en accord avec la difficulté de traiter à ce stade. A terme une définition
précise des anomalies génétiques et phénotypiques rencontrées (carte d’identité)
pourrait permettre de préciser le pronostic et d'améliorer les thérapeutiques en
découvrant d’autres cibles moléculaires.
IV-2-b) Il y a encore beaucoup d’inconnues concernant les étapes initiales de la
cancérogenèse. Quels sont les facteurs inducteurs ? à quel moment cette
hétérogénéité apparaît, quel est le rôle inducteur ou non du micro
environnement c’est à dire des cellules non cancéreuses (vasculaires,
immunologiques, stromales) qui participent à la progression tumorale? [21]. La
cancérogenèse mammaire est elle, branchée très tôt avec des voies RE + pouvant
bénéficier d’une chimioprévention anti hormonale et des voies d’emblée RE- qui
seraient insensibles à cette chimioprévention ? L’hypothèse des cellules souches
mammaires, mais non totipotentes dont certaines sont RE + fait l’objet de
nombreuses recherches en cours; ces cellules seraient souvent quiescentes, donc
résistantes aux chimiothérapies classiques et responsables de rechutes [22].


V) FACTEURS DE RISQUE DES CANCERS DU SEIN SPORADIQUES

Les facteurs de risque et les facteurs protecteurs sont mis en évidence essentiellement par
l’épidémiologie et correspondent souvent, mais pas toujours, à des facteurs étiologiques dont
les mécanismes sont précisés par les recherches de laboratoire. Ils concernent surtout les
cancers du sein sporadiques mais peuvent aussi influencer les cancers « héréditaires ».Les
connaissant, certains doivent pouvoir être évités. On dispose depuis ces dernières années d’études
épidémiologiques et expérimentales convergentes concernant les facteurs de risque associés
aux hormones ovariennes comme agents promoteurs de tumeurs transformées et exprimant
leurs récepteurs.

V-1)-Les facteurs liés à l’exposition aux hormones ovariennes sont nombreux.
Ici, les données épidémiologiques sont cohérentes avec les études expérimentales.
Les hormones stéroides ovariennes de par leur effet mitogène sont des agents
promoteurs des tumeurs hormono-sensibles. Elles augmentent l’incidence des
mastopathies proliférantes ainsi que la croissance des cellules cancéreuses
mammaires en culture et des tumeurs mammaires in vivo chez les rongeurs [12].
V-1-a) Le temps d’exposition aux hormones ovariennes, puberté précoce et
ménopause tardive augmente le risque. Pour chaque deux ans de retard à la
puberté, le risque de cancer du sein diminuerait de 10 %. Il semble augmenter de 3
% par année de retard à la ménopause, l’importance de cet effet est similaire que la
ménopause soit naturelle ou artificielle, [23].A la ménopause l’augmentation
d’incidence des cancers du sein s’infléchit contrairement à celle d’autres cancers tel
que le cancer colique [4]. Le risque lié à une obésité post ménopausique (RR2)
s’expliquerait par le même mécanisme en augmentant les concentrations
d’estrogènes par aromatisation des androgènes dans le tissu adipeux. Une
consommation élevée d’alcool (supérieure à 20g/jour ou 2 verres de vin)
augmente le risque (RR1,5-2) [24] en particulier en abaissant l’inactivation
métabolique des oestrogènes par le foie. Le sein, avec le foie, serait une des cibles
privilégiées de l’effet co-carcinogène de l’alcool [9]. Enfin la protection apportée par
l’allaitement au sein s’explique partiellement par l’aménorrhée associée et la
diminution du nombre de cycles ovariens.



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V-1-b) Les nombreuses études sur les THS de la ménopause vont dans le
même sens. Elles ont été obtenues par le suivi de grandes cohortes et les essais
contrôlés [25-28]. Les femmes françaises par rapport aux américaines, sont moins
souvent hystérectomisées et ont reçu plus fréquemment des progestatifs |27, 29].
L’importance du risque relatif avec l’association estro-progestatif varie selon les
études entre 1.3 et 2. Le risque disparaît à l’arrêt du traitement. Le nombre annuel de
cancers du sein attribuables au THS en France varie selon les études et les modèles
utilisés entre 1.200 et 5300 ce qui correspond au maximum à environ 12% des
cancers du sein [9].
Trois types d’évolution sont à noter depuis les rapports de 2003 (25-27).
V-1-b-1) Selon l’étude française E3N de la cohorte des femmes MGEN la
progestérone micronisée comporterait moins de risque que les progestatifs de
synthèse [29]. Cela est potentiellement intéressant mais doit être confirmé par des
études indépendantes et randomisées.
V-1-b-2).Chez les femmes traitées tôt au début de leur ménopause et avant 60 ans,
les estrogènes n’augmenteraient pas le risque d’infarctus du myocarde à condition
qu’elles n’aient pas développé de plaques d’athérome [30]. Cela pourrait chez ces
femmes, changer le rapport risques/bénéfices (cf. revue de Ph. Bouchard) [31].
Cependant l’incidence des cancers de l’ovaire est augmentée par les estrogènes.
V-1-b-3) L’incidence des cancers du sein a baissé nettement aux USA à partir de 2002 soit
rapidement après l’arrêt des THS de la ménopause chez environ 50% des femmes, pour
atteindre en 2003 une baisse de 12% chez les femmes ménopausées et se stabiliser à un
niveau inférieur en 2004.Une amorce de plateau était notée dès 1999 interprétée comme étant
secondaire au dépistage. Cependant la baisse en 2002 ne concernait que les cancers RE
positifs et les femmes ménopausées [32] ce qui plaide en faveur d’une liaison avec une
diminution importante d’apport hormonal [32, 33]. Retrouvera-t-on cette baisse en Europe et
en France dans les départements qui disposent de registre ? La vente des produits THS en
France a également chutée fortement dès 2003 [28]. L’évolution de l’incidence à partir de
cette date comparée à la consommation de THS et à la pratique du dépistage dans chacun des
départements disposant de registre sera intéressante.
V-1-c) Le cas des contraceptifs oraux est controversé mais plus rassurant. Le
risque n’est retrouvé que chez les jeunes femmes avec des prises prolongées avant
une 1ère grossesse (RR~1.3) ou chez les nullipares ; il est supérieur chez les femmes
à risque familial ou déjà biopsiée pour mastopathie [34]. De plus ces contraceptifs
protègent nettement contre les cancers de l’ovaire et de l’endomètre. Globalement
les bénéfices, dont le principal est qu’ils protègent d’une grossesse non désirée,
l’emportent largement et cette contraception n’est à discuter que chez les femmes et
les familles à haut risque de cancers du sein.
V-1-d) Progestatifs oraux seuls avant la ménopause.
La cohorte E3N des femmes traitées entre 40 et 50 ans par divers types de
progestatifs (spécificité française pour divers troubles gynécologiques et mammaires)
montre un risque plus élevé de cancers du sein (RR ~1.44) pour un traitement >4
ans ½ [13].
V-1 e) Le rôle des xéno-estrogènes, pesticides et autres mutagènes contenus
dans l’environnement (dioxine, dérivés chlorés...) ou l’alimentation, l’eau de boisson
etc.,qui peuvent agir in vitro comme des estrogènes ou anti estrogènes est
beaucoup plus discuté pour les cancers du sein. Cela n’exclue pas une surveillance
accentuée de la concentration de ces produits dans l’environnement et l’alimentation.

V-2) Le risque associé aux autres hormones est plus discuté et pourrait concerner des
femmes plus jeunes voire des étapes pré pubertaire ou intra utérine. Il est admis que la
concentration plasmatique élevée d’IGF-I est un facteur de risque de cancer du sein,


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principalement l’IGFI libre (non lié aux IGF BP qui diminuent sa bio disponibilité). De même
pour l’IGF-II dont la concentration locale peut être augmentée dans certains cancers.
D’ailleurs en culture de cellules humaines et in vivo chez l’animal il existe une forte
coopération positive entre les IGFs et les estrogènes pour stimuler la croissance de cancers du
sein par des mécanismes de « cross talk » bien établis aux niveaux moléculaires et cellulaires
[35]. L’augmentation de la taille moyenne et du poids des enfants à la naissance depuis ces
dernières décennies est associée au risque de cancer du sein [36]. Cependant, on ne peut
savoir si une partie de l’augmentation d’incidence des cancers du sein est liée à un évènement
survenu dans l’enfance ou l’adolescence, tel qu’une augmentation de sécrétion d’IGF, les
méthodes de dosage des IGFs ayant changé (Audition Yves Le Bouc). La forte augmentation
d’IGF-I lors du pic de la puberté, pourrait aussi expliquer le risque associé à une puberté
précoce [23]. L’âge de la puberté semble avoir légèrement diminué depuis ces 20 dernières
années dans les pays riches, la responsabilité d’une alimentation plus riche et/ou des xéno-
estrogènes présents dans l’environnement est discutée [37]. Le rôle de l’hormone de
croissance et de la prolactine dans l’augmentation d’incidence des cancers du sein a
également été évoqué.

V-3)- 1ère Grossesse tardive ou nulliparité et absence d’allaitement au sein
L’âge croissant des 1ères grossesses est un facteur de risque reconnu (RR1.5-2) qui peut en
partie expliquer l’augmentation d’incidence des cancers du sein de ces 30 dernières années
[38] et la plus faible incidence observée dans les pays en voie de développement. Comparées
aux nullipares, les femmes qui ont eu au moins une grossesse à terme, ont en moyenne une
réduction de risque de cancer du sein de 25 %. La protection augmenterait avec le nombre de
grossesses à terme et surtout plus l’âge de la 1ère grossesse est précoce plus la protection est
grande (RR de 0.75 à 0.25). Par contre un premier enfant après 30 ans entraîne un risque
supérieur à celui des nullipares et le double, après 35 ans [39]. C’est l’âge de la mère au
premier enfant qui parait être le facteur principal. En France selon les données de l'INSEE,
l'âge moyen à la première grossesse est passé de 24 en 1970 à 28, en 2004 et 29,7 en 2005
[40]. Ces chiffres sont discutables car le rang de naissance n'est indiqué qu'à l'intérieur du
mariage, or le taux des naissances hors mariage est passé de 6,4% en 1970, à 47,9% en 2005.
Cependant la tendance à l‘augmentation de l’âge de la 1ère grossesse depuis 1970 est régulière
et se retrouve dans toute l'Europe, et aux USA. Elle pourrait donc expliquer en partie
l’incidence croissante des cancers du sein
L’allaitement au sein protège non seulement l’enfant mais également la mère du
risque de cancer du sein. Cet effet protecteur augmente avec la durée de
l’allaitement (environ 5% de diminution du risque par mois d’allaitement par rapport
aux femmes qui n’allaitent pas). Il serait en grande partie responsable de la faible
incidence des cancers du sein dans les pays en voie de développement (Afrique,
Asie). L’effet protecteur n’est cependant pas négligeable dans les pays industrialisés
et doit être fortement encouragé. Cette protection s’explique à la fois par la
diminution du nombre de cycles ovariens et par l’élimination de cellules souches
mutées durant et à la fin de la période de lactation [41, 42]. La durée moyenne de
l’allaitement au sein n’a cependant pas diminué ces 20 dernières années en France
et ne peut être responsable de l’incidence croissante des cancers du sein [9].

V-4) L’alimentation et la sédentarité. La quantité totale de calories consommées, et
 l’obésité après 30 ans, sont des facteurs de risque établis (RR2) pour les cancers
post ménopausiques. Il est intéressant de souligner que la consommation d’alcool
augmente le risque de cancer du sein même à dose modérée (>20g soit plus de 2
verres de vin par 24h). La consommation importante de fruits et légumes pourrait
diminuer le risque (RR  0,6) possiblement par un effet anti oxydant ? [21]



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Un exercice physique modéré régulier (1/2 heure de marche par jour environ)
diminuerait également le risque (RR~0.70). Cette réduction est aussi observée chez
les femmes ménopausées prenant un THS.

V-5) Certains facteurs de risque concerneraient les étapes d’initiation, ils sont
observés plus précocement, avant la ménopause.
V-5 a) L’irradiation du thorax accidentelle ou médicale à dose cumulée supérieure
à quelques centaines de milligray peut avoir un effet mutagène. L’irradiation
thoracique avant l’âge de 30 ans (et surtout avant 20 ans) rend ces femmes à très
haut risque de cancer du sein du même ordre qu’une femme mutée BRCA1. Ce
facteur de risque avéré (RR de 2 à 6) est lié à la dose reçue et l’âge d’irradiation. La
médiane de survenue de cancer à partir de la fin de l’irradiation est autour de 18 ans,
et un dépistage par imagerie (mammographie +/-IRM) est en général mis en route 8
à 10 ans après l’irradiation. (43).
V-5-b) Le poids et la taille à la naissance : Trois études des pays nordiques ont
montré une liaison entre le poids et la taille des filles à la naissance et leur risque de
cancer du sein avant la ménopause. Une taille supérieure à 53 cm provoquerait un
risque de l’ordre de 1,8 par rapport à une taille inférieure à 50 cm. De plus, un risque
de 1,5 est retrouvé pour les poids supérieurs à 3 840 g par rapport à des poids
inférieurs à 3 040 g [36, 44]. Les mécanismes sont inconnus bien que les IGFs aient
été évoqués (§ V-2).
V-5- c) Le tabagisme passif
Pour l’IARC, en 2004 il n’y avait pas de liens entre le tabagisme et le cancer du
sein, la dioxine contenue dans la fumée ayant un effet antiestrogène. Cependant une
méta-analyse sur 19 études en 2005 montre un risque associé essentiellement au
tabagisme passif de 1,27 [1,11 – 1,45], et de 1,68 [1,33 – 2,12] pour les cancers du
sein survenant avant la ménopause [45].

CONCLUSION : La plupart de ces facteurs de risques sont liés au mode de vie
occidental des pays « riches », certains sont additifs, d’autres non. L’ensemble de
ces facteurs de risque, intégrés aux facteurs familiaux (gènes de susceptibilité), aux
marqueurs tissulaires (mastopathies à risque) et à la densité mammaire, devrait
permettre d’améliorer les indices permettant la quantification du risque
individuel de cancer du sein (cf. VII et la 4ème recommandation).


VI) LES MOYENS D’ACTION POUR UNE PREVENTION DES
CANCERS DU SEIN
Ils sont basés à la fois sur la connaissance encore imparfaite des facteurs de risque individuels
et des mécanismes de la cancérogenèse mammaire. D’après l’exemple des japonaises
émigrées aux USA et la distribution géographique de l’incidence des cancers du sein, il est
clair que les causes d’augmentation d’incidence après la ménopause sont principalement à
rechercher dans le mode de vie, les hormones et la nutrition. Les connaissances sont très
avancées pour les agents promoteurs de tumeur, telles que les hormones ovariennes qui
concernent surtout les cancers post ménopausiques et sur lesquels on peut agir. A l’inverse
ignorant la majorité des agents initiateurs responsable des modifications génétiques et/ou
épigénétiques chez la jeune femme ou l’enfant il est beaucoup plus difficile de prévenir ces
étapes initiales.
Toutes les femmes devraient éviter les risques assez facilement évitables (tels
que alcool, obésité post ménopausique, sédentarité, hormones exogènes non
contrôlées…cf. V) en suivant les conseils d’hygiène de vie qui protègeraient
également des risques cardiovasculaires et du diabète. Elles devraient


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également être informées des bénéfices apportés par l’allaitement au sein et
une 1ère grossesse précoce.
Plus délicate est la mise en place d’une chimioprévention qui devrait
cependant pouvoir être proposée aux femmes à très haut risque de cancer
invasif (prédisposition génétique, atypies et cancers in situ,...) après les avoir
informé des risques et bénéfices attendus.

VI-1) La chimio prévention contre le risque hormonal
La preuve de l’efficacité de la chimio prévention repose sur plusieurs essais
randomisés qui sont en plein accord avec les mécanismes sur l’effet promoteur de
tumeur des estrogènes. Cependant elle ne se conçoit au plan individuel qu’après
un bilan évaluant la balance entre le bénéfice proportionnel au degré de risque de
cancers du sein (à mieux évaluer) et le risque possible d’autres pathologies. In fine le
dialogue praticien/patiente et le désir de la patiente bien informée des risques et
bénéfices seront décisifs.
La chimio prévention hormonale vise à inhiber l’action mitogène des estrogènes au niveau
des RE par les antiestrogènes ou SERM, ou plus récemment à inhiber la production des
estrogènes après la ménopause par des anti aromatases [46-48].
VI-1-a) Le tamoxifène : L’utilisation du tamoxifène en prévention se justifie par la
diminution des cancers dans le sein controlatéral sous tamoxifène en adjuvant
Plusieurs essais randomisés, en double aveugle ont testé le tamoxifène à la dose de
20 mg/j contre placebo avec un suivi d’au moins 5 ans Deux essais montrent une
réduction d’environ 50% de l’incidence de cancer du sein [49,50] (Risque
relatif=RR=0.51 ; Intervalle de confiance 95% (IC : 0,39-0,66). Cette diminution ne
concerne que les cancers RE+. Cet effet très positif est associé à une protection
contre l’ostéoporose mais est contrebalancé par une augmentation des phlébites et
embolies pulmonaires (RR~1,9 ; IC : 1,4-2,6), des accidents vasculaires
cérébraux (RR~1,59) et de cancers de l’endomètre (RR~2,4 ; IC 1,5-4,0) [48]. La
persistance ou l’induction par les SERMs de bouffées de chaleur pouvant diminuer la
qualité de la vie, pourrait être limitée par l’addition de faible dose d’estrogène, des
essais basés sur ces associations sont initiés [50]. Récemment le suivi des 3 études
européennes de prévention indique que les femmes anglaises [51] et italiennes [52]
traitées 5 ans par le tamoxifène, font moitié moins de cancers du sein après 20 ans de
suivi, restent protégées de 8 à 13 ans après l’arrêt de la prévention alors que les
effets délétères du tamoxifène diminuent. Bien qu’on manque de recul pour juger du
bénéfice en terme de mortalité globale et d’études contrôlées pour préciser leur
indication, une étude de simulation indique qu’il y aurait un net bénéfice en mortalité
globale et en coût pour les femmes à très haut risque projeté sur 5 ans (indice de
Gail>2). Ce bénéfice serait encore plus net chez les femmes hysterectomisées [53].
 VI-1-b) Le raloxifène
 L’étude MORE démontre que le raloxifène (60 mg/j) par rapport au placebo, réduit à
la fois le risque de fractures vertébrales et de cancer du sein RE+ de 84% après 4
ans d’utilisation mais pas celui des tumeurs RE-. Il n’augmente pas le nombre de
cancers ou d’hyperplasie de l’endomètre. Cette étude poursuivie 4 ans (soit 8 ans de
raloxifène) par l’essai CORE confirme son efficacité sur la réduction de l’incidence
des cancers du sein RE+ (RR : 0,34, IC :0,18-0,66) [54] particulièrement pour les
cancers à risque familial [55]. L’étude STAR montre que l’efficacité du raloxifène est
identique à celle du tamoxifène en prévention du cancer du sein invasif chez les
femmes ménopausées [56], il induit moins de cancers de l’endomètre et d’accidents
thrombo emboliques .mais protège moins contre les cancers in situ. L’étude RUTH ne
montre aucun effet positif ou négatif du raloxifène au plan cardiovasculaire.
Cependant, outre leurs effets secondaires (bouffées de chaleur, thrombo embolies),


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les SERMS actuels ne protégent pas des cancers RE négatifs qui seraient plus
agressifs que les cancers RE positifs mais qui ne représentent que 30% environ des
cancers du sein.
 Des SERMs de 3ème génération ayant moins d’effets délétères sont à l’étude.
 VI-1-c) Les anti aromatases : ils bloquent la transformation des androgènes
 (androstènedione et testostérone) en oestrogènes (oestradiol et oestrone) dans les
 corticosurrénales, le tissu adipeux, et la glande mammaire. On dispose d’inhibiteurs
 stéroïdiens (exemestane oral) et non stéroïdiens (anastrozole, letrozole). Les anti
 aromatases ont un effet légèrement supérieur au tamoxifène en traitement adjuvant
 de 1ère ligne. Leur addition après 5 ans de tamoxifène en adjuvant pourrait être
 bénéfique. Plusieurs essais sont initiés en prévention. [57-59]. Par rapport aux
 SERMs qui conservent des activités estrogèniques, les anti aromatases ont des
 avantages. Ils inhiberaient aussi une action mutagène éventuelle des estrogènes
 dans les cancers RE – et induiraient moins d’accidents thrombo emboliques ? Mais ils
 ont aussi des inconvénients, ils augmentent le risque d’ostéoporose (l’association
 aux bisphosphonates est proposée), ils sont inefficaces avant la ménopause et sont
 nettement moins bien tolérés que le tamoxifène (douleurs articulaires et musculaires)
 [60].
VI-1-d) Les agonistes des Gonado tropin-Releasing Hormones (GnRH).Chez les jeunes
femmes les agonistes des GnRH (Zoladex, deslorelin), qui inhibent la sécrétion d’hormones
ovariennes, ont été proposés en cas de mutations des gènes BRCA1/2 [61].
 VI-1 e) Les phytoestrogènes sont largement distribués sous forme d’additifs
 alimentaires dans les pharmacies et le soja dans les grandes surfaces. Les
 populations orientales soumises à un régime riche en soja font moins de cancers du
 sein post ménopausiques. Les phytoestrogènes contenus dans le soja et en
 particulier la génistéine, se lient aux RE et de préférence à la forme , ce qui
 atténuerait l’activité mitogène du RE alpha. La génistéine pourrait donc avoir une
 activité préventive d’autant qu’elle inhiberait également l’activité tyrosine kinase de
 certains récepteurs de facteur de croissance. Cependant la génistéine via sa faible
 activité estrogénique (10 à 100 fois inférieures à celle de l’estradiol) pourrait avoir des
 effets contradictoires [62]. De fortes concentrations plasmatiques de génistéine (mais
 pas de lignanes) sont associées à une baisse de risque de cancer du sein de ~ 40%
 dans une cohorte de femmes hollandaises mais cette étude n’a pas été confirmée.
 Récemment le taux plasmatique d’isoflavone dans une étude cas/témoin d’une
 population chinoise serait inférieur chez les femmes développant un cancer du sein
 ou une mastopathie fibrokystique [63]. Au total la prudence s’impose surtout chez les
 enfants en attendant les résultats d’études randomisées indispensables.


VII) Les indications et le choix des moyens de prévention reposent
sur l’estimation du risque individuel de cancer du sein
Afin d’aider les femmes et leur médecin vers des actions de prévention telles que la
non utilisation d’un THS ou la mise en place d’une chimioprévention anti hormonale,
il est nécessaire d’évaluer, voire de quantifier le risque individuel de cancer du sein
par des indices de risque. Les études épidémiologiques ont permis de définir des
risques relatifs projetés sur 5 ans et ont conduit l’Institut National du Cancer aux USA
à la construction de l’indice de Gail qui s’est révélé valable (également en Italie) au
niveau d’une population [64]. Les bases de calcul de cet indice sont disponibles sur
le site internet du NCI des Etats-Unis (www.cancer.gov/bcrisktool ).Le même type de




                                                                                        13
calcul devrait être disponible en France pour aider les praticiens et les femmes dans
leur décision de prévention et de dépistage...
La plupart des essais contrôlés de prévention par les antiestrogènes concernent les
femmes à risque avec un indice de Gail>1,67, c'est-à-dire ayant une probabilité
supérieure à 1,67% de faire un cancer du sein dans les 5 ans. Ces essais incluent
des femmes à risque variable, de modéré à très haut risque Cependant au niveau
individuel, cet indice et son degré de prédiction sont très insuffisants
(seulement~60% de bon classement) [65]. Les indices de risque sont à améliorer
en intégrant l’ensemble des facteurs de risque endogènes et exogènes.
Particulièrement intéressants pour l’avenir sont les indicateurs individuels de
risque non invasifs (sans biopsie) et quantifiables [48, 66, 67]. Ceux ci pourraient
entrer dans le calcul du risque individuel et permettre aussi de juger rapidement de
l’efficacité ou non d’une action de prévention. On dispose actuellement de dosages
hormonaux, tels que les concentrations plasmatiques d’estradiol libre, de
testostérone, d’IGF1 et de sa protéine de liaison l’IGFBP3.
Cependant ces indicateurs sont beaucoup moins utilisés pour le sein que l’évolution
du taux plasmatique de PSA pour la prostate dont l’intérêt reste discuté. La densité
mammaire après la ménopause traduit le degré de prolifération des cellules
épithéliales. Une densité mammaire élevée est considérée aux USA comme un
indice de risque important (RR≤3). Sa mesure devrait être standardisée afin d’entrer
en pratique médicale pour compléter la prédiction individuelle de risque. D’autres bio-
marqueurs non invasifs sont à l’étude tels que la cytologie ou la biologie moléculaire
des sécrétions mammaires et le dosage de nouveaux marqueurs circulants ou
urinaires issus de la protéomique. Des recherches de pharmaco génétique sont
initiées concernant en particulier les enzymes participant au métabolisme des
stéroïdes et des SERMs et à la formation des adduits issus des estrogènes [68].

VIII) De nombreuses autres pistes de prévention sont à l’étude
Elles se proposent
i)      d’agir sur d’autres récepteurs nucléaires avec des anti progestatifs (qui
        constitueraient un 3ème type de thérapie ciblée sur le récepteur de la
        progestérone) ou encore des agonistes des RE, PPAR, RXR, des
        analogues non hypercalcémiants de la Vitamine D3 etc.
ii)      de diminuer l’inflammation qui agit sur le micro environnement par des
        inhibiteurs de COX dont l’aspirine et les anti inflammatoires non stéroïdiens.
iii)     de diminuer l’activité de protéines kinases membranaires activant le cycle
cellulaire (récepteurs de la famille des EGF, etc.).
iv) surtout de mimer le fort effet protecteur d’une 1ère grossesse précoce (avant
25 ans). Une réelle prévention primaire devrait s’appliquer très tôt chez la jeune
femme avant la survenue des 1ères mutations certaines induisant une instabilité
génétique. Un traitement hormonal court et bien toléré qui mimerait une 1 ère
grossesse et assurerait 50% de protection pour la vie entière serait évidemment très
précieuse car il n’est pas toujours facile pour une femme de programmer très tôt ce
type de protection naturelle.

1) Pour expliquer la protection d’une grossesse précoce, plusieurs mécanismes
sont proposés. i) Élimination par apoptose lors de la chute brutale d’hormones à la
délivrance, d’une partie des cellules souches susceptibles d’être mutées.
ii) Induction de différenciation terminale par HCG [69].
iii) Diminution de sécrétion d’hormones hypophysaires (GH, PRL) le taux de
prolactine plasmatique serait abaissé après la 1ère grossesse [70].
2) Expérimentalement chez les rongeurs


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i) L’administration d’HCG pendant 3 semaines diminue l’incidence de tumeurs
mammaires induites par le DMBA et induit la même signature génomique qu’après la
grossesse.
 ii) L’association de fortes doses d’estradiol et de progestérone pendant 3 semaines
protège contre l’effet carcinogène de NMU [70,71].
3) Chez la femme On dispose d’une étude rétrospective indiquant une bonne
tolérance et 40% de protection avec HCG [72]. Des essais d’intervention avec HCG
seraient initiés chez les femmes à très haut risque. On peut également en diffusant
l’information essayer de reverser la tendance croissante dans les pays développés au
retard à la 1ère grossesse (cf. 3ème recommandation).


COMMUNIQUÉ

Du fait de sa fréquence en France (son incidence a doublé de 1980 à 2000) et de sa
gravité, (c’est la 1ère cause de mortalité par cancer chez les femmes françaises), le
cancer du sein est un problème majeur de santé publique et sa prévention
devrait être une priorité. Cette prévention repose sur la connaissance des
mécanismes moléculaires responsables de son installation qui reste encore très
insuffisante du fait de l’hétérogénéité de ces cancers ce qui nécessite un effort accru
de recherche fondamentale et de transfert. Cependant le rôle des hormones
ovariennes comme agents promoteurs de tumeur du à leur activité mitogène est
bien établi et de nombreux facteurs de risque (obésité post ménopausique, alcool,
temps d’exposition aux hormones ovariennes, modalités de reproduction) concernent
ces hormones. Cela ouvre des possibilités de prévention visant à inhiber ou au
moins ne pas amplifier leur effet promoteur. A ce jour la prévention primaire
consiste à supprimer les facteurs de risque évitables par une stratégie globale de
prévention (information, éducation, promotion, législations, taxes…) et à proposer
aux femmes à haut risque des actions de prévention visant à inhiber ou au moins ne
pas amplifier l’effet promoteur de tumeur des hormones ovariennes. Ces actions
reposent sur une amélioration de la prédiction individuelle des risques, sur les études
contrôlées de chimioprévention hormonale, associées à des analyses
coûts/bénéfices : elles peuvent être évaluées sur le suivi de grandes cohortes et sur
les données de l’évolution de l’incidence des cancers du sein dans les départements
français disposant de registres.
La prévention secondaire, visant à un diagnostic précoce des lésions à risque, des
cancers in situ et des micro cancers invasifs, repose sur le dépistage par
mammographie chez les femmes de 50 à 74 ans et sur leur prise en charge.

Recommandations, en 6 points
1) En pratique médicale: améliorer les comportements par une large information
des femmes et des médecins. Il y a consensus pour conseiller à toutes les femmes
de ne pas s’exposer à des risques évitables, et qui n’apportent aucun bénéfice, tels
que la consommation exagérée de boissons alcoolisées (≤2 verres de vin/jour), la
sédentarité, le tabac et l’obésité après la ménopause. Le consensus est d’autant plus
grand que la plupart de ces recommandations protégent également du risque cardio-
vasculaire, du diabète et d’autres cancers.
2) Les traitements hormonaux des symptômes (THS) de la ménopause.
a) Ils augmentent le risque de cancer du sein, d’après les essais contrôlés WHI et
les résultats de plusieurs cohortes:le risque relatif (RR) variant de 1.3 à 2 selon les
études. Il n’existe pas de démonstration à ce jour que les hormones naturelles soient



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moins agressives que les produits de synthèse bien que cela ait été récemment
suggéré.
  Si on veut diminuer l’incidence des cancers du sein, il faut éviter un THS
prolongé et travailler sur les moyens de sevrage. Les recommandations de
L’Académie Nationale de Médecine [27] et de l’AFSSAPS (sept. 2005) [28] :
« Informer les femmes sur les risques, limiter le THS aux femmes symptomatiques et
pendant un temps limité avec une réévaluation annuelle qui pourrait être
accompagnée de tentatives de sevrage et tenir compte des contre-indications, etc. »,
apparaissent toujours valables A noter que les progestatifs associés aux
estrogènes qui sont nécessaires pour protéger du risque des cancers de
l’endomètre et de l’ovaire, augmentent cependant nettement le risque de
cancer du sein par un mécanisme encore non totalement élucidé [12].
Si on dispose d’éléments pour définir une femme à haut risque de cancer du sein,
par contre on ne peut définir les femmes qui seraient sans risque de cancer du
sein et en particulier celles qui seraient protégées d’une augmentation de
risque apportée par un THS. Celles ci peuvent exister, mais on ne peut
actuellement les reconnaître.
Pour la 1ère fois aux USA, après une stabilisation de l’incidence des cancers du
sein celle ci a baissé de 12% en 2003, soit assez rapidement après l’arrêt chez
environ 50% des femmes, des THS de la ménopause dès 2002 suite au résultat des
essais WHI.[32,33] Cette baisse touche surtout les femmes ménopausées et les
cancers RE+. Elle est rapide ce qui serait en accord avec l’effet de promoteur de
tumeur des hormones ovariennes.
b) Cependant le débat continue avec les gynécologues et généralistes qui voient le
bénéfice direct de ce traitement sur la vie quotidienne des femmes soufrant de
bouffées de chaleur .handicapantes. En effet un message plus rassurant a été
diffusé récemment avec d’une part la possibilité, à confirmer, d’un meilleur THS « à
la Française » associant progestérone micronisée et estradiol transdermique [29] et
la notion qu’un THS précoce n’entraînerait pas de risque cardio-vasculaire [30].
L’évaluation de la balance risque/bénéfice chez la femme symptomatique
(avec bouffées de chaleur) est difficile, elle devra tenir compte des autres risques
(vasculaires, osseux, etc.) et s’appuyer sur des tests prédictifs quantifiés de risque
individuel de cancer du sein à améliorer. La décision in fine doit être prise par la
femme et son médecin bien informés des risques et bénéfices

3) Comment faciliter l’effet protecteur des 1ères grossesses précoces ? En
France l’âge moyen pour le 1er enfant est passé de 24 ans en 1970 à 28-29 ans
depuis 2001 et n’a aucune tendance à baisser. Une 1 ère grossesse tardive augmente
aussi beaucoup les risques de prématurité. Dans l’attente d’une chimio prévention
hormonale reproduisant l’effet protecteur d’une différenciation précoce des glandes
mammaires, les femmes doivent être informées du bénéfice d’une 1 ère grossesse
avant 25 ans. Celle ci pourrait également être encouragée par une meilleure politique
familiale (allocations familiales dès le 1er enfant à moduler éventuellement en
fonction de l’âge de la mère, crèches, etc.). Cela permettrait d’abaisser à la fois
l’incidence des cancers du sein, et des grossesses pathologiques.
Il pourrait être socialement plus facile d’encourager les femmes à allaiter leur
enfant au sein (si possible pendant au moins 6 mois).Outre le bénéfice pour l’enfant,
la protection pour la femme est maintenant démontrée par l’épidémiologie et
comprise quant aux mécanismes.
4) Améliorer l’évaluation des risques individuels de cancer du sein.
a) Afin d’aider les femmes et les médecins dans la décision d’actions de dépistage et de
prévention, il est urgent de définir plus précisément le risque individuel de développer un


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cancer du sein. Cela est réalisé pour les femmes à très haut risque (RR≥3) qu’il soit
héréditaire (mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2, 2 parentes directes ayant eu un cancer
du sein) ou histologique (cancer in situ ou hyperplasie avec atypie). Cependant pour la
majorité des femmes qui présentent plusieurs facteurs de risque de moindre pénétrance,
l’intégration de ces facteurs sous forme d’indice de risque serait très utile pour quantifier leur
risque individuel de cancer du sein. Ceci est en cours de réalisation à l’Institut National du
Cancer des USA (construction d’indice de Gail amélioré, qui met à la disposition des
médecins et des femmes, les bases de calcul de ces indices sur son site
internet (http:/www.cancer.gov/bcrisktool/). L’INCA (et/ou les ministères de la santé et de la
recherche) pourrait préparer ce type d’information adaptée à la population française.
b) A plus long terme des recherches seront nécessaires pour définir des indices de
risque individuels tenant compte de la grande hétérogénéité des cancers du sein
.Peut on différencier le risque de cancers exprimant le récepteur des estrogènes
(REα+) de ceux qui ne l’ expriment pas (REα-) etc. ? Peut on introduire de nouveaux
indicateurs individuels de risque et améliorer le dépistage non invasifs de lésions à
haut risque ? (dosages circulants, imagerie nouvelle, protéomique, marqueurs issus
de la pharmaco génétique etc.)
5) Chimioprévention hormonale pour certaines femmes à haut risque.
L’ensemble des études de prévention avec les SERMs montre une diminution d’incidence des
cancers du sein d’environ 50% ce qui est cohérent avec l’action des estrogènes comme agents
promoteurs de tumeur. Avec le tamoxifène, cette protection persiste de 8 à 13 ans après les 5
ans de prévention aux USA et en Europe alors que les risques vasculaires disparaissent.
L’aspect économique pouvant ne pas être négligeable, 5 ans de prévention avec le tamoxifène
chez les femmes à très haut risque et hystérectomisée pouvant être moins onéreux que le
traitement prolongé d’un cancer du sein et de ses séquelles. Il devrait cependant être précisé
  Le tamoxifène est d’ailleurs autorisé en prévention aux USA par la FDA et est souvent
mieux supporté par les femmes que les anti aromatases. Le raloxifène vient également d’être
autorisé en post ménopause par la FDA américaine [73].
A ce jour, il paraît opportun de proposer la délivrance d’une autorisation de mise sur le
marché en France du tamoxifène et du raloxifène pour la prévention des femmes
ménopausées à très haut risque de cancer du sein (RR≥3). Un groupe de rédaction issu de ce
groupe de travail est constitué afin de présenter un dossier dans ce but à l’AFSSAPS et à la
Haute Autorité de Santé. Cette chimio prévention devrait être limitée aux femmes à très haut
risque de cancer du sein (RR≥3). C’est le cas des femmes ayant un cancer in situ ou une
hyperplasie mammaire avec atypie ainsi que les femmes à risque héréditaire élevé avec 2
antécédents familiaux de 1er degré ou celles porteuses de mutations BRCA1/2 et chez
lesquelles le tamoxifène semble comme l’ovariectomie avoir un effet protecteur [74]. Le
risque des autres pathologies (thrombo embolique, cardio-vasculaire, osseuse, etc.) et la
conception individuelle de la qualité de la vie devront également être considérés. In fine le
dialogue praticien/patiente et le choix de la patiente bien informée des risques et bénéfices
seront décisifs pour la mise en place de cette chimio prévention. Le raloxifène, qui est
autorisé après la ménopause, en France (AMM) en prévention de l’ostéoporose et aux USA
également en prévention des cancers du sein [73] devrait pouvoir aussi être proposé aux
femmes françaises fortement exposées au risque de cancer du sein qui ont conservé leur
utérus, car il n’expose pas au risque de cancer de l’endomètre. Le suivi au plan de la mortalité
des nombreuses études randomisées multicentriques lancées dans le monde sera utile. Des
essais cliniques de prévention chez les femmes à haut risque, en particulier avant la
ménopause, où il n’a pas été validé, sont à encourager, leur faisabilité est à l’étude par le
groupe d’oncogénétique de la Fédération des Centres de Lutte Contre le Cancer. La
comparaison des effets du tamoxifène, du raloxifène et de l’ovariectomie chez les femmes
non ménopausées à très haut risque sont des exemples de ce qui pourrait être initié.
6) Dans tous les cas, nécessité de plus de recherches :


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 A) Recherches fondamentales. Elles sont indispensables et ne peuvent être
 programmées. En physiopathologie, il y a beaucoup d’inconnues sur les causes et
 l’hétérogénéité des cancers .du sein rendant leur prévention très difficile, surtout pour
 les cancers RE négatifs. Développer des modèles d’étude des étapes initiales de la
 cancérogenèse et préciser le rôle des cellules souches. Pour faciliter des préventions
 ciblées et à la carte qui soient adaptées aux cancers à phénotype luminal ou à
 phénotype basal, il serait utile de préciser (par micro arrays et protéomique, etc.) les
 gènes et protéines responsables au départ de chaque sous type de cancer. La
 constitution de centres de ressources biologiques et en particulier de banques de
 lésions précancéreuses et de cancers in situ dans les centres de recherche, les
 hôpitaux et les centres de lutte contre le cancer, capables de les utiliser sera
 décisive.
 B) Recherches épidémiologiques et cliniques, pour une prévention ciblée et à moindre
 risque
 a) En France on a également enregistré une baisse de prise de THS de ~40 à 50% en 2004,
 il serait souhaitable de disposer le plus rapidement possible de l’évolution de l’incidence
 des cancers du sein depuis cette date dans les départements disposant de registres.
  b) Le THS français est il à moindre risque ?, des études sont à compléter par le suivi des
 cohortes avec THS « à la française » Une étude randomisée de prévention est lancée aux
 USA avec la progestérone micronisée, une étude Européenne est souhaitable mais difficile à
 mettre en place.
 c) Des essais cliniques contrôlés de prévention sont indispensables. Les
 essais utilisant des produits déjà commercialisés pour évaluer en prévention leur
 rapport bénéfice/risque par rapport à d’autres moyens doivent être institutionnels et
 donc indépendants. Les essais avec l’industrie pharmaceutique sur des
 molécules originales issues des laboratoires de recherche sont à encourager, en
 s’aidant de marqueurs de risque non invasifs dont l’efficacité doit être validée.

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                                           *       *

L’Académie, saisie dans sa séance du mardi 8 janvier 2008, a adopté le texte de ce rapport
moins trois abstentions.

                                                          Pour copie conforme,
                                                          Le Secrétaire perpétuel,


                                                          Professeur Jacques-Louis BINET

25/09/2011




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