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MetabolismoYNutrición (PDF)

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									                                               SECCIÓN 15




        METABOLISMO Y NUTRICIÓN
    D. Figuerola, L. Masana Marín, J.L. Álvarez-Sala Walther, A. Botey Puig, P. Briones Godino, R. Carmena
Rodríguez, A. Chabás Bergón, R. Enríquez de Salamanca, D. Espinós Pérez, M.a L. Girós Blasco, A. Martínez Vea,
     J. Montoliu Durán, T. Pàmpols Ros, F. Pérez Jiménez, E. Reynals, A. Ribes Rubio, M. Rodés Monegal,
                     J. Rubiés Prat, J. Salas Salvadó, A. Torras Rabasa y R. Trallero Casañas




         Salir                                            Retroceder                Continuar
1826
                   Alteraciones del metabolismo hidrosalino
                                                A. Martínez Vea y A. Torras Rabasa


   Todos los líquidos corporales, intracelulares o extracelula-               TABLA 15.1. Composición iónica de los principales
res son soluciones diluidas constituidas principalmente por                         compartimientos hídricos corporales
electrólitos. El mantenimiento de un volumen apropiado de
estos líquidos en los diversos compartimientos corporales tie-                              Cationes (mEq/L)                  Aniones (mEq/L)
nen una enorme trascendencia para la vida. Las complejas                                 Na +      +
                                                                                                   K   Ca   ++
                                                                                                                 Mg    ++
                                                                                                                            Cl– CO3H– PO4 Proteínas*
actividades enzimáticas y electrofisiológicas necesarias para
mantener la vida requieren un control estricto de la concen-           Plasma          142 4,3         2,5           1,1    104     24   2      8
                                                                       Líquido
tración iónica del medio ambiente. Así, el sodio desempeña               intersticial  145 4,4         2,4           1,1    117     27   2,3    0
un papel fundamental en el mantenimiento de la osmolali-               Líquido
dad y del estado de hidratación de este medio. Otros electró-             intracelular* 12 150         4,0           34     4,0     12   40     54
litos, como el potasio, el calcio y el magnesio, tiene una im-
                                                                     *(g/dL) referido a células del músculo esquelético.
portancia vital en la fisiología neuromuscular y hormonal. La
concentración de hidrogeniones es crucial para diversas fun-
ciones enzimáticas celulares. Finalmente, los riñones desem-         ran el espacio vascular del espacio intersticial son permea-
peñan un papel fundamental regulando la composición y el             bles a muchos electrólitos, a diferencia de las membranas
volumen de los líquidos corporales.                                  que separan el espacio extracelular del intracelular, que no
   Las alteraciones electrolíticas incluyen, por lo tanto, altera-   permiten el paso pasivo de electrólitos. Por el contrario, la
ciones en la osmorregulación y en la distribución de los lí-         mayoría de las membranas celulares son permeables al agua.
quidos corporales (metabolismo hidrosalino), en la concen-           La distribución de partículas osmóticas no iónicas como la
tración de otros iones, como el potasio y el calcio, y en el         glucosa depende de su transporte a través de las membranas
equilibrio ácido-básico. El reconocimiento de estas situacio-        y de su metabolismo celular. Así, la glucosa sólo se encuen-
nes, su análisis fisiopatológico y su abordaje terapéutico se-       tra en cantidades significativas en el espacio extracelular, de-
rán el objeto del presente capítulo.                                 bido a que después de su entrada en la mayoría de las célu-
                                                                     las, es metabolizada y convertida en glucógeno y otros
                                                                     metabolitos. La urea pasa libremente por la mayoría de las
Características y composición                                        membranas celulares, alcanzando concentraciones similares
de los compartimientos corporales                                    en todos los espacios corporales. Las proteínas intravascula-
                                                                     res no atraviesan la pared vascular, por lo que crean una pre-
                                                                     sión oncótica que retiene agua en el espacio intravascular.
Agua corporal
   En el adulto sano, el agua corporal representa aproxima-
damente el 60% de su peso; esta proporción es algo menor
                                                                     Desplazamiento del agua entre los espacios intracelular
en las mujeres, alrededor del 50%, y disminuye al 50 y 45%           y extracelular
del peso corporal en varones y mujeres, respectivamente,
mayores de 60 años. Los niños en su primer año de vida po-              El desplazamiento del agua entre estos espacios está deter-
seen mayor contenido de agua (65-75% del peso).                      minado por la diferencia de concentración de solutos osmó-
   La mayor parte del agua corporal se distribuye en el espa-        ticamente activos a cada lado de las membranas celulares.
cio intracelular (40% del peso) y el resto (20%), en el espacio      La medida del número total de solutos en una solución se
extracelular; en este último, el agua está repartida entre el es-    denomina osmolalidad; ésta se relaciona directamente con
pacio intravascular (4-5%) y el intersticial (15%). En el espa-      la concentración molar de todos los solutos y con el número
cio extracelular se define un pequeño espacio denominado             de partículas en las que se disocian en dicha solución. Los
transcelular, que comprende alrededor del 1-2% del agua to-          principales determinantes de la osmolalidad plasmática son
tal corporal; en éste se incluyen pequeños compartimientos           el sodio con sus aniones acompañantes, la glucosa y la urea.
separados por una capa de epitelio. Cuando aumenta de for-           Cuando la osmolalidad de un compartimiento disminuye, el
ma inusual se le denomina “tercer espacio”, debido a que el          agua se desplaza al compartimiento de mayor osmolalidad
líquido contenido en su interior no se intercambia fácilmen-         con el objeto de igualar las diferencias de osmolalidad.
te con el resto del líquido extracelular.                               La osmolalidad plasmática se determina por técnicas de
                                                                     laboratorio basadas en una propiedad física de las solucio-
                                                                     nes: la temperatura de congelación de una solución se redu-
Composición química                                                  ce en proporción directa al número total de partículas libres
   Aunque los solutos de los espacios intracelular y extrace-        en la solución. Los valores normales de la osmolalidad plas-
lular son similares, sus concentraciones difieren de forma no-       mática medidas por este método oscilan alrededor de 282 ±
table. Así, el espacio intracelular contiene grandes canti-          4 mosm/kg (mmol/kg). La osmolalidad plasmática también
dades de potasio, fosfato, magnesio y proteínas; por el              puede calcularse a través de las concentraciones molares de
contrario, los electrólitos más importantes del espacio extra-       los tres solutos mayores: sodio, glucosa y urea, mediante la
celular son el sodio, el cloro, el calcio y el bicarbonato. Los      fórmula:
principales cationes de los espacios extracelular e intracelu-
lar son, respectivamente, el sodio y el potasio (tabla 15.1). La                Osmolalidad plasmática = 2 × Na (mEq/L) +
distribución de iones entre las células y el espacio extracelu-
lar depende de su continuo transporte activo y pasivo a tra-                        glucosa (mg/dL)                        BUN (mg/dL)
vés de las membranas celulares. La bomba Na+K+ATPasa,                                                            +
                                                                                              18                                  2,8
que mantiene un bajo contenido de sodio y una elevada
concentración de potasio en las células, es el más importan-                                       y en unidades SI:
te de estos sistemas de transporte. Las membranas que sepa-


                                                                                                                                                 1827
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


   2 × Na (mmol/L) + glucosa (mmol/L) + BUN (mmol/L) =                               TABLA 15.2. Balance diario de agua
                        = 290 mosm/kg
                                                                                  Entradas (mL)                   Pérdidas (mL)
   En ausencia de hiperglucemia o de insuficiencia renal, la
osmolalidad del líquido extracelular está relacionada direc-          Ingestión de líquidos        1.400     Orina          1.500
tamente con la concentración plasmática del sodio y sus
aniones acompañantes y, a efectos prácticos, puede estimar-           Alimentos                     850      Insensibles
se como el doble de la concentración plasmática de sodio.                                                      Piel           500
   En determinadas circunstancias otros solutos también pue-          Agua endógena                 350        Pulmón         400
den contribuir a la osmolalidad plasmática; así ocurre, por                                                  Heces            200
ejemplo, con sustancias de bajo peso molecular, como el
metanol, el etanol o el etilenglicol, ingeridas accidental o vo-      Total                        2.600                    2.600
luntariamente o con el manitol administrado con fines tera-
péuticos. En estos casos, la determinación del “hiato osmo-          100 mEq) o cloro contenidos en los alimentos; otro 25-30% es
lal”, que es la diferencia entre la osmolalidad medida por el        urea generada por el metabolismo de las proteínas, y el resto
laboratorio y la calculada (valores normales inferiores a 10         corresponde en su mayor parte al sodio, potasio o cloro aña-
mosmol/kg), será de gran utilidad diagnóstica. Un hiato os-          didos incidentalmente a los alimentos. La mayoría de estos
molal elevado indica la presencia en el plasma de una sus-           iones se elimina por la orina después de una serie de proce-
tancia osmóticamente activa que no está incluida en el cálcu-        sos de reabsorción-excreción a lo largo de los túbulos rena-
lo de la osmolalidad plasmática.                                     les. Así, en condiciones normales, la eliminación diaria de
   La denominada osmolalidad efectiva es una medida del              sodio y potasio es equivalente a las cantidades ingeridas, al-
movimiento de agua a través de membranas semipermea-                 rededor de 200 y 100 mEq/día, respectivamente.
bles; está determinada por los solutos que no penetran libre-           La eliminación renal de agua está controlada por la hor-
mente en las células y que son capaces de crear un gradiente         mona antidiurética (ADH) y por la tasa de excreción de so-
osmótico. Estos solutos son el sodio y sus aniones acompa-           lutos. Junto con el agua excretada, el riñón debe eliminar
ñantes y la glucosa. La osmolalidad efectiva se calcula me-          alrededor de 600 mosm por día de solutos urinarios, princi-
diante la siguiente fórmula:                                         palmente en forma de urea y sales de sodio y potasio. De he-
                                                                     cho, es la capacidad máxima de dilución (50 mosm/L) y de
           Osmolalidad efectiva = 2 × Na (mEq/L) +                   concentración urinaria (1.200 mmol/L) combinada con la
                                                                     carga osmótica, lo que determina las variaciones diarias en
                glucosa (mg/dL)                                      el volumen urinario, desde 0,5 L (600 mosm: 1.200 mosm/L)
            +                     = 285 mosm/kg                      hasta 12 L (600 mosm: 50 mosm/L). Así, el mínimo volumen
                      18
                                                                     de orina necesario para excretar la producción diaria de so-
                                                                     lutos en una orina muy concentrada es de 0,5 L/día.
   Un aumento de la osmolalidad efectiva suele traducir la
existencia de un estado de deshidratación, mientras que un
descenso generalmente indica la presencia de hiperhidrata-
                                                                     Regulación del balance hídrico
ción.                                                                   Los factores que mantienen el equilibrio hídrico son la sen-
                                                                     sación de sed y el manejo del agua por parte del riñón. Esto
                                                                     último depende básicamente del filtrado glomerular (FG), de
Regulación del volumen intravascular e intersticial                  la reabsorción tubular proximal, de la reabsorción activa
   La transferencia de líquido entre los compartimientos vascu-      de sodio y cloro en el asa ascendente de Henle y de la reab-
lar e intersticial ocurre en los capilares y los linfáticos y está   sorción del agua en el túbulo colector bajo la influencia de la
determinada por los gradientes de presión hidrostática y de          ADH. Esta hormona y la sensación de sed están sujetas a las
presión oncótica (fuerzas de Starling) entre el espacio intra-       modificaciones de la osmolalidad plasmática. Un aumento
vascular y el intersticial. La mayor parte del líquido filtrado a    de la osmolalidad plasmática, expresión de la pérdida de
través de los capilares retorna a éstos en su porción más dis-       agua del organismo, estimula la sed y la secreción de ADH a
tal, donde la presión hidrostática es más baja y la presión on-      través de unos osmorreceptores situados en el hipotálamo.
cótica más elevada debido a la salida previa de líquido fuera        Por el contrario, su disminución induce una inhibición de la
del capilar; el resto de líquido vuelve a la circulación a través    secreción de ADH y de la sensación de sed. La ADH y la sed
de los linfáticos.                                                   se estimulan cuando la osmolalidad plasmática supera los
                                                                     280-285 mosm/kg y los 290-295 mosm/kg, respectivamente.
                                                                        La ADH aumenta la permeabilidad al agua en la parte dis-
Balance hidrosalino y regulación renal                               tal del túbulo distal y en el túbulo colector renal. Debido a la
                                                                     hipertonicidad medulointersticial del riñón, el agua pasará
   A pesar de las amplias variaciones en la ingesta, el volu-        hacia el intersticio renal y de ahí a los vasa recta renales y a
men y la composición de los líquidos corporales se mantie-           la circulación sistémica. Otros estímulos “no osmóticos” adi-
nen constantes. Cualquier soluto añadido al organismo, ya            cionales para la secreción de ADH y la sensación de sed son
sea a través de la ingesta o por producción endógena, se             la hipertensión, la disminución del volumen efectivo circu-
equilibra mediante la eliminación del organismo, por excre-          lante, algunas hormonas como el sistema renina-angiotensi-
ción renal o utilización endógena, de una cantidad similar.          na, diversos estímulos neurogénicos, como el dolor, el estrés
El balance de agua se ajusta de forma muy precisa por las va-        y la ansiedad, y varios fármacos.
riaciones en la ingesta, controladas por los mecanismos de la
sed, y por la excreción renal.
   De los aproximadamente 2,6 L de agua ingerida al día por
                                                                     Regulación renal de la natremia
un adulto, alrededor del 85% proviene del agua libre ingeri-            El riñón regula el volumen extracelular a través de su ca-
da y de la contenida en los propios alimentos, mientras que          pacidad para controlar el sodio a lo largo de las nefronas. En
el resto procede del agua endógena generada por la oxida-            condiciones normales, cambios en la ingestión de sodio pro-
ción de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas. Es-     vocan alteraciones en el volumen circulante que se traducen
tas entradas son contrarrestadas por la eliminación de agua a        en modificaciones de la excreción urinaria de dicho ion con
través de la orina y las heces y por las pérdidas insensibles,       el objeto de mantener estable el volumen extracelular. La ex-
por la piel y el tracto respiratorio (tabla 15.2).                   pansión del volumen extracelular disminuye la reabsorción
   De los 1.200 mosm de solutos ingeridos diariamente, alre-         renal de sodio, mientras que la depleción de volumen la au-
dedor del 40% consiste en sodio (150-200 mEq), potasio (50-          menta.

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                                                                                              ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO


   La excreción renal de sodio se inicia con el filtrado de           lar, que actúa de una manera antagónica al sistema renina-
140L/día de agua plasmática que contienen 19.600 mEq                  angiotensina y cuyo papel tendría gran importancia en el
de sodio (140L/día × 140 mEq/L). Los túbulos reabsorben               mantenimiento de la presión arterial y de la natriuresis en di-
casi todo el sodio filtrado, dejando sólo 100-200 mEq para            versas circunstancias. Este factor favorece la relajación de las
ser excretados en condiciones normales (< 1% del sodio fil-           arterias renales, aumenta el FG, inhibe el transporte de sodio
trado).                                                               en el túbulo colector y reduce, además, las concentraciones
   La excreción urinaria de sodio está regulada por los cam-          de renina, aldosterona y ADH.
bios en el FG y en la reabsorción tubular de dicho ion. Dada
la gran cantidad de sodio que se filtra por el glomérulo, pe-
queñas variaciones en el FG podrían representar grandes               Alteraciones del metabolismo hidrosalino
cambios en la eliminación urinaria de este ion si la reabsor-
ción tubular permaneciera constante. Sin embargo, este no             Alteraciones de volumen
es el caso, porque en condiciones normales el FG permane-
ce relativamente constante por el proceso de autorregula-                Las alteraciones de volumen en los compartimientos cor-
ción renal y porque, en ausencia de cambios en el volumen             porales pueden producirse tanto por defecto (reducción de
extracelular, existe una estrecha relación entre el FG y la re-       volumen) como por exceso (hiperhidratación). Estas altera-
absorción tubular de sodio. Este último fenómeno, denomi-             ciones hacen referencia exclusiva a cambios en el volumen
nado balance glomerulotubular, se refleja en cambios parale-          del medio extracelular.
los en la reabsorción de sodio y en el FG.
   Varios son los factores que intervienen en el mantenimien-         Reducción de volumen extracelular. Deshidratación
to del balance glomerulotubular y regulan la reabsorción de              El término deshidratación se refiere a la pérdida aislada de
sodio:                                                                agua y a la consiguiente hipernatremia secundaria. En estos
   1. Las fuerzas de Starling peritubulares (presión oncótica e       casos los pacientes presentan signos y síntomas de hiperna-
hidrostática).                                                        tremia con signos mínimos o ausentes de hipovolemia, ya
   2. El sistema nervioso adrenérgico. La perfusión intrarrenal       que la reducción del volumen intravascular es mínima. Ello
de catecolaminas provoca vasoconstricción y disminución de            se debe a que la pérdida de agua es compartida por los espa-
la excreción de sodio.                                                cios intracelular y extracelular; la mayor parte proviene del
   3. La aldosterona que estimula la reabsorción de sodio en          espacio intracelular (dos terceras partes), mientras que me-
la parte cortical del túbulo colector, intercambiándolo por           nos de una décima parte del agua perdida procede del com-
hidrogeniones y potasio.                                              partimiento vascular.
   4. La angiotensina II, que estimula la secreción suprarrenal          Por el contrario, la reducción de volumen, sinónimo de
de aldosterona, provoca vasoconstricción intrarrenal y esti-          disminución de volumen intravascular, ocurre cuando existe
mula directamente la reabsorción tubular proximal de sodio.           una pérdida de sangre o de sodio y agua del espacio extrace-
   5. Las prostaglandinas renales, que disminuyen la reabsor-         lular. Debido a que el volumen del espacio extracelular de-
ción de sodio y se oponen a varios mecanismos vasoconstric-           pende básicamente del contenido total de sodio, para que
tores intrarrenales.                                                  un paciente desarrolle hipovolemia, es casi una condición
   6. Hormonas natriuréticas. Se ha comprobado que la ex-             sine qua non que exista un déficit o reducción de sodio.
pansión aguda de volumen y el aumento de la ingestión de              La respuesta hemodinámica a la reducción de volumen
sal provocan distensión auricular e inducen la formación y            (fig. 15.1) consiste en un estímulo de la actividad simpática,
secreción de péptidos con acción natriurética y vasodilata-           del sistema renina-angiotensina y de la secreción de ADH, y
dora. Uno de estos péptidos es el factor natriurético auricu-         en una disminución de la secreción del factor natriurético




                                                                                              Volumen efectivo
                                                                                                 circulante



                                                                                              Barorreceptores
                                                                                            de baja y alta presión



                                           ↑ ADH               ↑ Renina                      ↑ Sistema nervioso                  ↓ Factor
                                                                 Angiotensina II               simpático                           natriurético
                                                                 Aldosterona                                                       auricular
                                                   ↑ Sed
                                                     Ingesta
                                                     de agua




                                                                                   ↓ Filtrado                 Vasoconstricción
                                                                                     glomerular
                                                                                                              Taquicardia
                                                                                   ↑ Reabsorción
                                                                                     de sodio                               Respuesta
                                            Excreción                                                                       cardiovascular
                                            urinaria
                                            de agua
                                                                                     Excreción
                                                        Respuesta                    urinaria
                                                        renal                        de sodio
Fig. 15.1. Respuesta cardiovascular y
renal a la reducción de volumen.

                                                                                                                                             1829
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


          TABLA 15.3. Causas de reducción de volumen                     ción de volumen se manifiesta por retención de agua y sodio
                                                                         y azoemia prerrenal. La orina está relativamente concentrada
 Pérdidas de sangre
   Hemorragia de cualquier origen
                                                                         (osmolalidad urinaria superior a 450 mosmol/kg) y, con ex-
 Pérdidas extrarrenales                                                  cepción de las pérdidas renales de sodio, la concentración
   Gastrointestinales: vómitos, aspiración nasogástrica, diarreas,       urinaria de sodio es baja (menor de 10-15 mEq/L). La reab-
      fístulas y drenajes biliares, pancreáticos, de intestino delgado   sorción tubular proximal de urea está aumentada, por lo que
   Cutáneas: quemaduras, dermatitis graves                               la relación BUN/creatinina plasmática es superior a 20:1 (nor-
   Secuestro en un “tercer espacio”: peritonitis, pancreatitis,          mal, 10-20:1). La creatinina plasmática aumentará sólo si la
      obstrucción intestinal, aplastamiento muscular                     hipovolemia es suficientemente grave para disminuir el FG.
 Pérdidas renales                                                           En muchas situaciones de reducción de volumen, como
   Diuréticos
   Diabetes insípida
                                                                         ocurre en las pérdidas a un “tercer espacio” o en las pérdidas
   Diuresis osmótica                                                     por drenajes biliares, el líquido que se pierde es isosmótico
   Déficit de aldosterona: insuficiencia suprarrenal,                    con el plasma, con lo que la concentración plasmática de so-
      hipoaldosteronismo                                                 dio no se modifica sustancialmente. Sin embargo, la reduc-
   Nefropatías perdedoras de sal                                         ción de volumen estimula la sed y la secreción de ADH, por
                                                                         lo que pueden aumentar la ingesta de líquidos y la reabsor-
                                                                         ción renal de agua, favoreciendo la retención de agua y la
auricular. Esta respuesta está mediada por el estímulo que               aparición de hiponatremia. Si la pérdida de agua es superior
ejerce la hipovolemia sobre los barorreceptores vasculares.              a la de sodio, el paciente presentará hipernatremia. Por últi-
Como consecuencia de estos cambios hormonales, aumen-                    mo, dado que la albúmina y los hematíes están confinados
tan la sensación de sed, la reabsorción tubular de sodio y               en el espacio vascular, una reducción del volumen plasmáti-
agua, y la frecuencia cardíaca, disminuye el filtrado glomeru-           co tenderá a elevar las cifras de hematócrito y albúmina plas-
lar y se produce una vasoconstricción arterial que intenta               mática por un fenómeno de hemoconcentración. Los efectos
mantener la presión arterial.                                            de la reducción de volumen sobre el equilibrio ácido-básico
                                                                         son variables y dependen del origen de la hipovolemia.
Etiología. La reducción de volumen se debe a pérdidas de
sangre de cualquier origen o a pérdidas extrarrenales o rena-            Diagnóstico. Los pasos diagnósticos que deben seguirse
les de sodio y agua (tabla 15.3); las pérdidas digestivas son            ante una reducción de volumen se resumen en la figura 15.2.
la causa más frecuente de hipovolemia. La disminución de                 En primer lugar debe excluirse la existencia de pérdidas de
volumen también puede producirse por pérdidas de líquido                 sangre por la historia clínica, la exploración física y la pre-
intersticial e intravascular a un “tercer espacio”. Las pérdi-           sencia de un hematócrito inferior al 40%. No obstante, debi-
das cutáneas raras veces provocan reducción de volumen,                  do al fenómeno de hemoconcentración, el descenso del he-
ya que el contenido de sodio en el sudor es bajo y el volu-              matócrito en las hemorragias agudas sólo es valorable al
men de agua que se pierde diariamente por la piel sólo es de             cabo de unas horas. Si no existen pérdidas sanguíneas, a
500 mL. No obstante, pacientes con quemaduras o enferme-                 continuación se determinará el sodio urinario, que permitirá
dades dermatológicas extensas pueden desarrollar signos de               distinguir si el origen de las pérdidas de sodio y agua es renal
hipovolemia.                                                             (sodio superior a 20 mEq/L) o extrarrenal (sodio inferior a
                                                                         10-20 mEq/L). En la evaluación del sodio urinario deben te-
Cuadro clínico. Los síntomas inducidos por la reducción de               nerse en cuenta situaciones clínicas que pueden conducir a
volumen se deben a la disminución de la perfusión tisular y              una interpretación errónea del origen de la hipovolemia:
a la respuesta hemodinámica consiguiente. Inicialmente, los              a) la coexistencia de insuficiencia renal crónica que provoca
pacientes presentan debilidad, fatiga, sed y, en función de la           que el sodio urinario sea superior a 20 mmol/L, a pesar
gravedad de la hipovolemia, cefaleas, náuseas, calambres,                de que las pérdidas sean de origen extrarrenal; b) el uso de
hipotensión y mareos posturales. Si la hipovolemia es ligera             diuréticos, puesto que en las pérdidas renales inducidas
o moderada, con pérdidas de hasta el 10% del volumen san-                por estos fármacos, el sodio urinario puede ser inferior a
guíneo, que equivalen a una donación de 500 mL de sangre,                10 mEq/L si se han retirado los diuréticos varios días antes de
la sintomatología suele ser escasa. Por el contrario, si la hipo-        la determinación analítica, y c) en pacientes con vómitos re-
volemia es intensa, con pérdidas superiores al 15-25% del vo-            cientes y alcalosis metabólica, el exceso de bicarbonato ge-
lumen sanguíneo, es característica la aparición de shock hi-             nerado se excreta por vía renal en forma de bicarbona-
povolémico con hipotensión, taquicardia, vasoconstricción                to sódico, con lo que el sodio urinario puede estar aumenta-
periférica con extremidades frías y cianóticas, estupor y                do (más de 20 mEq/L); en estos casos es útil la determinación
coma. Los signos físicos que sugieren la existencia de una re-           del cloro urinario, que será bajo (inferior a 10-20 mEq/L).
ducción de volumen son la sequedad de piel y mucosas, la                    Por último, es de gran ayuda determinar el equilibrio áci-
taquicardia en reposo, la hipotensión postural (descenso de              do-básico: la presencia de acidosis metabólica sugerirá que
más de 5-10 mmHg de la presión arterial en sedestación o bi-             el origen de la hipovolemia está relacionado con pérdidas in-
pedestación), la disminución de la presión venosa central,               testinales (diarreas), cetoacidosis diabética, nefropatías per-
que se traduce en un aplanamiento o falta de visualización               dedoras de sal o estados de hipoaldosteronismo. Por el con-
de las venas yugulares en decúbito supino o en un regis-                 trario, una alcalosis metabólica orientará hacia pérdidas
tro de presión venosa central baja (menos de 3 cmH2O), la                digestivas altas (vómitos o aspiración nasogástrica) o al uso
oliguria y la hipotensión arterial. Los signos más fidedignos            de diuréticos.
en la evaluación de la hipovolemia son la taquicardia y la
hipotensión postural. La sequedad de piel y mucosas es un                Tratamiento. El objetivo del tratamiento es restaurar la nor-
indicador valioso para evaluar el grado de hidratación de los            movolemia y corregir los trastornos hidroelectrolíticos y del
niños, pero tiene poca sensibilidad en los adultos. Ello se              equilibrio ácido-básico asociados. Esto puede hacerse me-
debe a la pérdida normal de la elasticidad de la piel de los             diante la reposición de líquidos, en ocasiones por vía oral en
ancianos, a la mayor elasticidad de la piel de los pacientes             los casos de reducciones ligeras o moderadas, o, con mayor
más jóvenes y a la sequedad de la mucosa oral debida a la                frecuencia, por vía intravenosa.
respiración bucal y a otros factores independientes del ba-                 Para la corrección de la hipovolemia se dispone de solu-
lance hídrico. Por último, la pérdida de peso es un índice               ciones glucosadas hipotónicas al 5 o al 10% que no contie-
cuantitativo muy preciso del déficit del volumen extracelular            nen sodio, aunque sí glucosa para proporcionar la osmolali-
que presentan los pacientes.                                             dad suficiente que evite la hemólisis de los hematíes,
                                                                         soluciones salinas isotónicas, hipotónicas (suero glucosali-
Estudios complementarios. La respuesta renal a la reduc-                 no) o hipertónicas de ClNa y soluciones poliónicas con una

1830
                                                                                                ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO




                                                                                         Reducción de volumen


                                                                         Hematócrito                              Hematócrito    Pérdida
                                                                           > 40 %                                   < 40 %      de sangre



                                                      Sodio urinario                     Sodio urinario
                                                       > 20 mEq/L                        < 10-20 mEq/L


                                                       PÉRDIDAS                           PÉRDIDAS
                                                       RENALES                         EXTRARRENALES




                                                Acidosis         Alcalosis        Acidosis          Alcalosis
                                               metabólica       metabólica       metabólica        metabólica



                                           Cetoacidosis          Diuréticos      Diarreas          Vómitos
                                           diabética                             Fístulas          Aspiración
                                           Hipoaldosteronismo                    intestinales      nasogástrica
                                           Nefropatías
                                           perdedoras de sal
Fig. 15.2. Algoritmo diagnóstico ante
una reducción de volumen.


composición similar a la del líquido extracelular. Las solucio-        hasta normalizar la presión arterial, la frecuencia cardíaca y
nes que contienen sodio como principal soluto expanden                 la presión venosa central y comprobar una mejoría en la ex-
preferentemente el espacio extracelular, mientras que las so-          creción urinaria de agua y sodio y en el nivel de conciencia
luciones glucosadas expanden en mayor proporción el espa-              del paciente.
cio intracelular y tienen un mínimo efecto sobre el espacio
intravascular. Por último, existen diversos derivados sanguí-          Aumentos del volumen extracelular. Hiperhidratación
neos y soluciones de coloides, como la albúmina, el dextra-
no, los polímeros de gelatina o el plasma, que permanecen              Expansión del volumen extracelular con edemas gene-
en el espacio intravascular y expanden selectivamente el vo-           ralizados. Los edemas generalizados consisten en una acu-
lumen plasmático.                                                      mulación excesiva de agua en el espacio intersticial, asocia-
   El tipo de soluciones que se debe perfundir depende bási-           da invariablemente a una retención renal de sodio. Este
camente del origen del líquido perdido y de las concentra-             aumento del volumen del espacio intersticial está provocado
ciones plasmáticas de sodio, potasio y bicarbonato del pa-             por alteraciones de las fuerzas de Starling que regulan el mo-
ciente. Por regla general, los déficit del volumen extracelular        vimiento de líquido entre los compartimientos vascular e in-
se reemplazan con sueros salinos isotónicos (ClNa al 0,9%,             tersticial. Un aumento de la presión hidrostática o una dismi-
equivalentes a una concentración de sodio de 154 mEq/L), y             nución de la presión oncótica del capilar favorecen la
las reducciones de volumen acompañadas de hipernatremia,               aparición de edemas generalizados.
con soluciones hipotónicas (sueros glucosado o glucosali-                 En cuanto a su etiopatogenia (tabla 15.4), los estados ede-
no), una vez que el volumen extracelular ha sido expandido             matosos generalizados se clasifican según el estado del volu-
con soluciones isotónicas. Para prevenir la hipovolemia en             men efectivo circulante, que es la parte del líquido extracelu-
los individuos incapaces de ingerir líquidos, como sucede              lar que se encuentra en el espacio vascular y que es
en los pacientes intervenidos quirúrgicamente, se adminis-             perfundido eficazmente a los tejidos.
tran sueros salinos hipotónicos; las pérdidas de sangre se co-            Edemas con disminución del volumen efectivo circulante.
rrigen con sangre o sus derivados, reservándose las solucio-           En la insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis hepática
nes que contienen albúmina para estados de hipovolemia
asociados a pérdidas proteicas.
   Es difícil calcular el déficit de volumen que presentan los          TABLA 15.4. Situaciones con expansión del volumen extracelular
pacientes hipovolémicos; habitualmente se desconoce el                  Con edemas
peso del paciente y las fórmulas que se utilizan para evaluar             Con disminución del volumen efectivo circulante
el déficit de sodio y agua (véase más adelante) no tienen en                Insuficiencia cardíaca congestiva
cuenta el déficit de líquido isosmótico que también puede                   Cirrosis hepática
haberse producido. Por todo ello, se aconseja evaluar diaria-               Síndrome nefrótico
mente, mediante el examen clínico y los datos de laborato-                Con aumento del volumen efectivo circulante
rio, el tratamiento de los pacientes hipovolémicos, para ase-               Glomerulonefritis aguda
gurar que éste es adecuado. La mitad del déficit de sodio y                 Insuficiencia renal
                                                                          Edemas por fármacos
agua debe reponerse en las primeras 24 h. Un régimen reco-                Edema cíclico idiopático
mendado en los pacientes hipovolémicos que no estén en si-                Edemas localizados
tuaciones agudas puede consistir en la reposición de líqui-                 Obstrucción venosa: trombosis, compresión tumoral
dos a una velocidad de 50-100 mL/h en exceso a la suma del                  Obstrucción linfática: compresión tumoral
volumen urinario horario, las pérdidas obligadas insensibles                Aumento de la permeabilidad capilar: inflamación,
(aproximadamente 30-40 mL/h) y cualquier otra pérdida que                      traumatismos, quemaduras
presente el paciente. En situaciones de shock hipovolémico,
el objetivo del tratamiento es normalizar las alteraciones he-          Sin edemas y con aumento del volumen efectivo circulante
                                                                           Exceso primario de hormonas: hiperaldosteronismo primario,
modinámicas y mejorar la perfusión tisular. En las primeras                  síndrome de Cushing, secreción inadecuada de ADH
horas puede ser necesaria una fluidoterapia intensa (1-2 L)

                                                                                                                                       1831
METABOLISMO Y NUTRICIÓN




   Insuficiencia                     Cirrosis            Síndrome       Enfermedad renal
   cardíaca congestiva                                   nefrótico      primaria




   ↓ Gasto cardíaco            Ascitis                   ↓ Albúmina   ↓ Filtrado glomerular
   ↑ Presión hidrostática      ↓ Albúmina                             ↑ Transporte de sodio
     capilar                   Shunt arteriovenoso                      (primario)




                         VOLUMEN EFECTIVO CIRCULANTE                    Reabsorción renal
                                                                            de sodio


                              Actividad del sistema
                              nervioso simpático                      VOLUMEN EFECTIVO
                              Renina-angiotensina II                  CIRCULANTE
                              aldosterona




                            Reabsorción renal de sodio




                                    EDEMAS                             EDEMAS
                                                                       Hipertensión arterial
                                                                                               Fig. 15.3. Mecanismos fisiopatológicos
                                                                                               de los estados hipervolémicos.



con ascitis y el síndrome nefrótico existe una disminución            tra disminuido. Ello se debe a: a) anomalías de las fuerzas de
del volumen efectivo circulante que estimula, a través de me-         Starling en la circulación hepatosplácnica que provocan tra-
canismos sensores (sistema de barorreceptores vasculares),            sudación de solutos y líquidos a la cavidad abdominal y la
la reabsorción renal de sodio y agua, y la aparición de ede-          aparición de ascitis; b) la hipoalbuminemia que acompaña a
mas (fig. 15.3). Esta respuesta renal a la disminución del vo-        la cirrosis hepática debido a un impedimento en la síntesis
lumen efectivo circulante está mediada por la activación de           de albúmina, y c) fístulas arteriovenosas desarrolladas en la
los sistemas nervioso simpático, renina-angiotensina-aldoste-         microcirculación que determinan que el volumen plasmáti-
rona y la ADH. La reducción que se aprecia en el flujo san-           co existente sea relativamente inadecuado para el aumento
guíneo renal ocasiona un aumento de la fracción de filtra-            de la capacitancia vascular. Por último, la retención de sodio
ción (relación entre el FG y el flujo sanguíneo renal), con lo        puede deberse a un aumento intrínseco de la reabsorción tu-
que aumenta la presión oncótica y disminuye la presión hi-            bular de sodio, que también se ha descrito en los pacientes
drostática peritubular, condicionando una mayor reabsor-              cirróticos.
ción proximal de agua y sal. La hipoperfusión renal y la rela-            Edemas con aumento del volumen efectivo circulante. Exis-
tiva baja concentración de sodio que llega al túbulo distal           ten situaciones en las que la causa inicial de la formación de
estimula a la mácula densa, que producirá renina y de forma           edemas generalizados se encuentra en el propio riñón; éste
secundaria aldosterona, favoreciéndose así la retención de            retiene de manera primaria, y no como consecuencia de un
agua y sodio por el túbulo distal.                                    volumen efectivo circulante disminuido, una cantidad exce-
   En los edemas de origen cardíaco, la disminución de la             siva de agua y sal (fig. 15.3). Esto puede observarse en enfer-
función miocárdica provoca una reducción del gasto cardía-            medades renales primarias que se acompañan con un FG
co con un descenso del volumen efectivo circulante y unas             relativamente conservado, como sucede en la glomerulone-
mayores presiones de llenado cardíaco. Estas últimas son              fritis aguda o en la insuficiencia renal avanzada como conse-
transmitidas a la circulación capilar, provocando una eleva-          cuencia del balance hidrosalino positivo característico de
ción de la presión hidrostática capilar y la consiguiente trasu-      esta enfermedad. En todos los estados, los edemas suelen es-
dación de agua al espacio intersticial. La reducción que se           tar asociados a hipertensión arterial.
aprecia en el volumen efectivo circulante facilita de forma               Otras causas de edemas. 1. Edemas por fármacos. Diversos
secundaria la reexpansión del volumen plasmático, aumen-              fármacos con acción vasodilatadora periférica, utilizados en
tando la trasudación de agua al espacio intersticial y la per-        el tratamiento de la hipertensión arterial, pueden inducir la
sistencia de los edemas.                                              aparición de edemas. En unos casos son fármacos con ac-
   En el síndrome nefrótico, la alteración primaria consiste          ción vasodilatadora directa, como la hidralazina, el minoxi-
en una disminución de la presión oncótica plasmática pro-             dilo y el diazóxido, que favorecen la retención renal de agua
ducida por la hipoproteinemia secundaria a las pérdidas de            y sodio como consecuencia del estímulo que provocan so-
proteínas por la orina. La formación de edemas ocurre cuan-           bre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Otros son va-
do la albúmina plasmática desciende por debajo de 2 g/L.              sodilatadores con acción inhibidora de los canales celulares
Los edemas que aparecen en los estados de malnutrición o              del calcio; los antagonistas del calcio, como el nifedipino,
en las enteropatías malabsortivas tienen un mecanismo pato-           producen edemas en partes declives, que no se deben a re-
génico similar. En algunos pacientes con síndrome nefrótico           tención generalizada de líquido sino a trasudación vascular
se ha comprobado un aumento intrínseco de la reabsorción              local; en este caso, el efecto beneficioso de los diuréticos no
tubular de sodio, que también podría contribuir a la forma-           es constante. Otros fármacos que también pueden causar
ción de edemas.                                                       edemas son los antiinflamatorios no esteroides, preparados
   En los pacientes con cirrosis hepática, aun cuando el volu-        que contienen estrógenos y preparados de glucocorticoides
men sanguíneo total se halla aumentado por la dilatación ve-          del tipo de la fludrocortisona.
nular y las pequeñas fístulas arteriovenosas características de           2. Edema cíclico idiopático. Es un trastorno que se presen-
esta enfermedad, el volumen efectivo circulante se encuen-            ta preferentemente en mujeres, a menudo con problemas

1832
                                                                                          ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO


psicosociales, y que se caracteriza por episodios intermiten-        generalizados el incremento del peso corporal, la oliguria y
tes, sobre todo diurnos, de edemas en las extremidades infe-         la nicturia. En los casos en que existe sobrecarga circulato-
riores y amplias variaciones en el peso. El mecanismo fisio-         ria, ésta se manifiesta en forma de hipertensión arterial, por
patológico consiste en la retención de sodio, si bien la             aumento de la precarga cardíaca, y de edema pulmonar de-
localización del trastorno tubular en la reabsorción de sodio        bido al aumento de las presiones de llenado cardíaco. La
es desconocida. Se ha sugerido la existencia de algunas ano-         persistencia de los edemas periféricos favorece la aparición
malías en la permeabilidad capilar como posible mecanismo            de celulitis, trombosis venosas, dolor y, a veces, limitación de
para la acumulación de sodio, ya que la retención de líquido         la actividad funcional. En los casos de ascitis no son infre-
es mayor en ortostatismo. Esta anomalía en la permeabilidad          cuentes los trastornos de la absorción intestinal, una mayor
vascular podría ser idiopática; en ocasiones está asociada a         incidencia de reflujo esofágico y hernias abdominales, dis-
una historia familiar de diabetes o se relaciona con trastor-        nea por dificultad en la movilización diafragmática y, a ve-
nos endocrinos hipotalámicos, quizá mediados por la prolac-          ces, peritonitis bacterianas espontáneas.
tina o por la dopamina. Otro factor que también podría con-             Por último, en los estados edematosos generalizados pue-
tribuir a la retención renal de sodio es una respuesta               den observarse diversos trastornos biológicos, como hipona-
exagerada de la insulina a la ingestión de hidratos de carbo-        tremia dilucional acompañada de un sodio urinario dismi-
no. El uso de diuréticos, especialmente tiazidas, frecuente en       nuido (inferior a 20 mEq/L), azoemia prerrenal con aumento
estos pacientes, puede agravar y en algunos casos originar la        de la relación BUN/creatinina plasmática (mayor de 20:1)
aparición de este cuadro. La ingesta de diuréticos provoca           como respuesta a la disminución del volumen efectivo circu-
la mejoría o la desaparición de los edemas, pero activa de           lante, e hipopotasemia por hiperaldosteronismo secundario.
forma secundaria el sistema renina-aldosterona y favorece la
reducción de potasio. La persistencia de estas alteraciones al       Diagnóstico de las expansiones de volumen. La diferen-
cesar la toma de diuréticos induciría una retención de sodio         ciación del origen de los edemas se basa en su carácter loca-
por efecto “rebote”, una recurrencia de los edemas y la reins-       lizado o generalizado y en las manifestaciones clínicas y da-
tauración del tratamiento diurético por parte del paciente. El       tos de laboratorio de las causas que los originan. Remitimos
tratamiento del edema cíclico idiopático consiste en la re-          al lector a los capítulos correspondientes a las causas de los
ducción de la ingestión de sal, el reposo en posición horizon-       edemas (insuficiencia cardíaca, síndrome nefrótico, etc.)
tal varias horas al día y el uso de medias elásticas. Los diuréti-   para completar el diagnóstico de estas entidades.
cos están contraindicados. En ocasiones, algunos fármacos
como los inhibidores de la enzima de conversión de la an-            Tratamiento de las expansiones de volumen. En todos
giotensina (IECA), la progesterona, el agonista de los recep-        los casos de formación de edemas, el tratamiento debe diri-
tores dopaminérgicos bromocriptina y la dextroanfetamina             girse a la enfermedad de base subyacente. Sin embargo, es
son útiles.                                                          necesario aplicar una serie de medidas terapéuticas comu-
   3. Edemas localizados. Se deben a alteraciones de las fuer-       nes a todos los estados edematosos.
zas de Starling restringidas a un órgano o territorio vascular          Los principios fundamentales en el tratamiento de los ede-
determinado. Se producen por aumento de la presión hidros-           mas generalizados residen en:
tática capilar inducida por dilatación arteriolar o, con mayor          1. Reposo en cama con elevación de las extremidades y la
frecuencia, por obstrucción venosa (trombosis venosa) o lin-         utilización de medias elásticas, para ayudar a movilizar los
fática (procesos neoplásicos). También pueden estar cau-             edemas y a minimizar la estasis venosa. El reposo en cama
sados por un aumento de la permeabilidad capilar como                aumenta el retorno venoso y puede favorecer el estímulo de
ocurre en diversos procesos inflamatorios, traumatismos o            mecanismos natriuréticos, como el factor natriurético auricu-
quemaduras.                                                          lar, e inhibir la actividad del sistema renina-angiotensina-al-
                                                                     dosterona favoreciendo una mayor excreción de sodio.
Expansión del volumen extracelular sin edemas. Existen                  2. La restricción salina estricta es necesaria para crear un
situaciones con expansión tanto del volumen extracelular             balance negativo de sodio (ingestión inferior a 25 mEq/día);
como del volumen efectivo circulante que cursan de forma             estas dietas son inaceptables por la mayoría de los pacientes,
característica sin edemas. Esto sucede en las producciones           por lo que la restricción de sal tiene más importancia para li-
primarias excesivas de mineralcorticoides (hiperaldostero-           mitar el desarrollo posterior de edemas que para inducir su
nismo primario, síndrome de Cushing) o de ADH [síndrome              resolución. En la práctica, se aconseja inducir a la mitad la
de secreción inapropiada de ADH (SIADH)]. Los hipermine-             ingestión de sodio (50-100 mEq/día); esto puede conseguirse
ralcorticismos se acompañan de hipertensión arterial, ten-           simplemente evitando las comidas con alto contenido de sal
dencia a una moderada hipernatremia e hipopotasemia; la              y no añadiendo sal a los alimentos durante las comidas.
ausencia de edemas se justifica por el denominado fenóme-               3. Los diuréticos inducen natriuresis y diuresis con dismi-
no de “escape renal de sodio”, mediante el cual, a partir de         nución del volumen intravascular y de la presión hidrostática
un momento, el riñón, ante la presencia de hipervolemia,             capilar, lo que favorece el movimiento del líquido intersticial
deja de retener más sodio a pesar de persistir el exceso de          hacia el compartimiento vascular. Los diuréticos que se utili-
mineralcorticoides. En el SIADH no hay hipertensión arterial         zan comúnmente en el tratamiento de los edemas son los
y es característica la hiponatremia junto a la ausencia de           diuréticos tiazídicos, los retenedores de potasio y los de asa
edemas y de signos de reducción de volumen.                          de Henle, siendo estos últimos los más potentes. En los ede-
                                                                     mas resistentes al tratamiento diurético puede ser útil asociar
Cuadro clínico de las expansiones de volumen. Los sín-               dos diuréticos de diferente clase, como la furosemida y la
tomas comunes a los trastornos hipervolémicos se relacio-            metolazona. En la tabla 15.5 se resumen los sitios de acción y
nan con la aparición de edemas y la sobrecarga circulatoria,         las características de los diuréticos de uso más frecuente.
esta última en los casos asociados al aumento del volumen               En ocasiones estas medidas generales no son efectivas
plasmático. Las fuerzas de Starling determinan la distribu-          para el tratamiento de los edemas y es necesario utilizar
ción del exceso de sodio y agua en el espacio intersticial. En       otros alternativos más específicos: a) la extracción de líquido
los estados de hipoproteinemia y en la insuficiencia renal, la       mediante pleurocentesis o paracentesis, en casos de insufi-
distribución de los edemas tiende a ser más difusa, en forma         ciencia cardíaca, cirrosis o síndrome nefrótico; b) la expan-
de anasarca, mientras que en la insuficiencia cardíaca el lí-        sión del volumen plasmático mediante la perfusión de plas-
quido intersticial se acumula en áreas declives donde la pre-        ma o de soluciones hiperoncóticas de albúmina y la
sión hidrostática capilar es más elevada; estas áreas están si-      reperfusión del líquido ascítico o implantación de un shunt
tuadas preferentemente en las extremidades inferiores en             peritoneovenoso en pacientes cirróticos; c) el tratamiento
pacientes en ortostatismo o en la región sacra en pacientes          farmacológico con vasodilatadores e IECA en la insuficiencia
encamados. Son característicos de los estados edematosos             cardíaca y, por último, d) la hemofiltración arteriovenosa

                                                                                                                               1833
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


                                     TABLA 15.5. Características de los diuréticos de uso más frecuente
                        Lugar y mecanismo                     Dosis  Inicio de acción Efecto máximo Duración de acción     Efectos indeseables
   Tipo de diurético                             Potencia
                            de acción                       (mg/día)        (h)             (h)            (h)                   renales
 Tiazidas            Túbulo distal
   Clorotiazida        (↓ reabsorción ClNa)        ++       500-1.000        1-2                4             6-12        Hipopotasemia,
   Hidroclorotiazida                               ++        50-100          1-2                4            12-18          hiponatremia,
   Clortalidona                                    ++        50-100          1-2                6              24           hiperuricemia,
   Metolazona                                      ++        2,5-10          1-2               2-4           24-48          alcalosis
                                                                                                                            metabólica
 Inhibidores           Túbulo proximal
   de la anhidrasa       (inhiben la anhidrasa
   carbónica             carbónica)                                                                                       Acidosis tubular
   Acetazolamida                                    +       250-500           1                2-4             6-8          proximal tipo II,
                                                                                                                            hipopotasemia,
                                                                                                                            nefrolitiasis
 Ahorradores           Túbulo distal y porción
   de potasio            cortical de túbulo
                         colector
    Espironolactona    Antagoniza la aldosterona +          100-400         Días             1-2 días       2-3 días      Acidosis tubular
    Triamtereno        Inhiben el intercambio    +          100-300          2                  6-8          12-16          distal tipo IV,
    Amilorida            Na+ H+                  +           5-10            2                 6-10            24           hiperpotasemia
 De asa                Porción gruesa del asa                                                                             Hiponatremia,
                         ascendente de Henle                                                                                hipopotasemia,
    Furosemida         Inhiben el cotransporte    ++++       40-160            1                 1-2            6           hipocalcemia,
                         Na+K+Cl-                                       (i.v. 1-5 min)   (i.v. 15-30 min)    (i.v. 2)       alcalosis
    Ácido etacrínico                              ++++       50-200         30 min                2            6-8          metabólica,
                                                                        (i.v. 15 min)      (i.v. 45 min)     (i.v. 3)       hiperuricemia
    Bumetanida                                    ++++         2-8          30 min               1-2           4-5
                                                                        (i.v. 1-5 min)   (i.v. 15-30 min)    (i.v. 4)




continua en casos de edemas refractarios al tratamiento, en                 Hiponatremia verdadera o síndrome hiposmolal
pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.                               En general, las situaciones de hiponatremia (una vez des-
                                                                            cartadas las seudohiponatremias) son la consecuencia de
                                                                            una incapacidad para diluir suficientemente la orina y se
Alteraciones de la osmolalidad*                                             acompañan siempre de hiposmolalidad plasmática. Esta in-
                                                                            capacidad puede deberse a: a) secreción continua de ADH a
Hiponatremia                                                                pesar de la hiposmolalidad plasmática que debería frenarla
                                                                            (p. ej., en el SIADH o en la secreción fisiológica de ADH in-
   La hiponatremia, definida como una concentración plasmá-                 ducida por hipovolemia), o b) factores intrarrenales, como
tica de sodio inferior a 130 mEq/L, es una situación relativa-              un descenso del FG junto a un aumento de la reabsorción
mente frecuente en la práctica de la clínica hospitalaria, que              proximal de sodio que impide la llegada de suficiente vo-
presenta una incidencia y una prevalencia diaria de alrededor               lumen urinario a las partes distales o dilutoras de la nefrona
de 1 y 2,5%, respectivamente. Excepto en los casos de seudohi-              (p. ej., en la insuficiencia renal grave). Existe un cuadro clíni-
ponatremia, se considera sinónimo de síndrome hiposmolal.                   co en vías de caracterización en el que se asocia una ingesta
   Antes de iniciar el estudio de las verdaderas hiponatre-                 excesiva o compulsiva de agua a hiponatremia. Esta situa-
mias, conviene recordar la posible existencia de falsas hipo-               ción se presenta con mayor frecuencia en pacientes psiquiá-
natremias o seudohiponatremias. Esta particular situación                   tricos (polidipsia psicógena). Junto a un mecanismo alterado
puede presentarse en pacientes con intensa hiperlipemia (p.                 de la sed, se ha reconocido en algunos pacientes una SIADH.
ej., hiperlipemias familiares, síndrome nefrótico, pancreatitis,            Otros factores, como los fármacos empleados en el trata-
etc.) o importantes hiperproteinemias (p. ej., mieloma, ma-                 miento psiquiátrico, la nicotina en los fumadores y las tiazi-
croglobulinemia, etc.). Estas sustancias, de elevado peso mo-               das administradas a los pacientes hipertensos, pueden cola-
lecular, reducen el porcentaje relativo de agua de un volu-                 borar en este trastorno combinado. Con el fin de permitir
men determinado de plasma; es decir, mientras que la                        una aproximación más fácil y didáctica a estas situaciones,
natremia por volumen de plasma es baja, ésta, por volumen                   las hiponatremias se valoran de acuerdo con el volumen
de agua plasmática, es normal. Estas falsas hiponatremias no                bajo, normal o alto del espacio extracelular (fig. 15.4).
tienen significado clínico, los pacientes están asintomáticos,
y se distinguen porque la osmolalidad plasmática es normal.                 Hiponatremia con volumen extracelular disminuido
   Un segundo tipo de seudohiponatremias se presenta en si-                    Cuando simultáneamente hay pérdidas externas de agua y
tuaciones en las que hay un exceso de sustancias osmótica-                  sal, el efecto estimulante hipovolémico sobre la ADH predo-
mente activas en el espacio extracelular que no penetran fá-                mina frente al efecto inhibidor que produciría la hiponatre-
cilmente en las células, como la glucosa, el manitol o la                   mia. Un factor adicional que impide la dilución de la orina
glicina; ello provoca el paso de agua del espacio intracelular              reside en la disminución del volumen urinario que llega a las
al extracelular induciendo una hiponatremia dilucional. Se                  partes distales (o dilutoras) de la nefrona, como consecuen-
calcula que, en situaciones de hiperglucemia, por cada 100                  cia del aumento de la reabsorción proximal que es inducida
mg/dL de ascenso de la glucemia, la natremia desciende 1,6                  por la hipovolemia. La ingestión simultánea de agua acentúa
mEq/L. En estos casos, la osmolalidad plasmática estará ele-                la hiponatremia.
vada por la propia glucosa. No se debe intentar corregir la hi-                La disminución del volumen extracelular se manifiesta clí-
ponatremia de las seudohiponatremias.                                       nicamente por pérdida de peso, hipotensión, taquicardia y
                                                                            sequedad de piel y mucosas. La hemoconcentración puede
                                                                            ser un dato complementario de interés. Cuando la causa de
*A. Torras Rabasa.                                                          la pérdida de volumen extracelular es extrarrenal (p. ej., gas-

1834
                                                                                                        ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO




                                                                     Hiponatrema (< 135 mEq/L)




     Mecanismo                  Déficit mixto                             Exceso de agua                      Exceso de agua y sodio
                              ↓ ↓ Na + ↓ H2O                                  ↑ H2O                              ↑ Na + ↑ ↑ H2O




                                      ↓ VEC                                    ↑ VEC                                  ↑ ↑ VEC
                                  (hipovolemia)                             (sin edema)                              (edemas)
     Causas


                 Pérdidas renales           Pérdidas extrarrenales     Estrés                    Síndrome nefrótico         Insuficiencia renal aguda
                                                                       Hipotiroidismo            Cirrosis hepática          Insuficiencia renal crónica
              Diuréticos                     Vómitos
              Enfermedad                                               Déficit de                Insuficiencia cardíaca
                                             Diarrea                   glucocorticoides SIADH
              de Addison                     Tercer espacio
              Nefritis perdedora             Quemaduras
              de sal
              Bicarbonaturia
              Diuresis osmótica

     Natriuria

                    Na urinario                   Na urinario               Na urinario               Na urinario                  Na urinario
                    > 20 mEq/L                    < 10 mEq/L                < 20 mEq/L                < 10 mEq/L                   > 20 mEq/L




    Tratamiento                Perfusión salina                          Restricción hídrica                   Restricción hidrosalina
                                                                                                                     Diuréticos



Fig. 15.4. Diagnóstico de las hiponatremias verdaderas. SIADH: síndrome de la secreción inapropiada de ADH; VEC: volumen extracelular.



trointestinal), el paciente se presentará oligúrico y con una                    ADH inducida por la hipovolemia; b) disminución de la re-
natriuria inferior a 10 mEq/L; en un intento real de ahorrar                     absorción de ClNa en la porción ascendente del asa de Hen-
agua y sodio, puede incluso desarrollarse una insuficiencia                      le, que impide la dilución de la orina; c) la hipovolemia pro-
“renal funcional” con alta osmolalidad urinaria. En cambio,                      voca tanto una disminución, aunque pequeña, del FG como
cuando la causa de la reducción extracelular reside en el                        un aumento de reabsorción proximal de sodio, hechos que
propio riñón (p. ej., diuréticos), el sodio urinario será supe-                  disminuyen el flujo de orina a las partes distales de la nefro-
rior a 20 mEq/L.                                                                 na limitando la capacidad de eliminar agua libre; d) la caliu-
                                                                                 resis y consiguiente hipopotasemia favorecen el paso de so-
Reducción de volumen de causa extrarrenal. Esta situa-                           dio al espacio intracelular, y e) la continua ingestión de
ción, aparte de los datos clínicos ya mencionados propios de                     agua, si bien puede corregir parcialmente la hipovolemia,
la reducción de volumen, se orientará definitivamente al ob-                     potencia en cambio la hiponatremia. Dado que tanto el uso
servar un sodio urinario inferior a 10 mEq/L. Este cuadro será                   “oculto” de diuréticos como la existencia de vómitos no ob-
evidente ante pérdidas gastrointestinales provocadas por vó-                     jetivables pueden manifestarse con signos más o menos evi-
mitos y/o diarreas. Sin embargo, ante la falta de estos signos                   dentes de hipovolemia a hiponatremia, sólo la cifra de sodio
clínicos, puede sospecharse la existencia de un “tercer espa-                    (mejor la de cloro) en orina servirá para diferenciar ambas
cio”, por ejemplo, peritonitis, pancreatitis, quemaduras o                       situaciones: mayor de 20 mEq/L con el uso de diuréticos y
traumatismos musculares, situaciones todas ellas que impli-                      menor de 10 mEq/L en los vómitos.
can una pérdida de líquido y electrólitos intravasculares. Hay                      Nefropatías perdedoras de sal. En estas situaciones hay una
situaciones, denominadas de natriuria obligada, en las que a                     incapacidad renal para ahorrar sodio (y agua) especialmen-
pesar de la existencia de hipovolemia por pérdidas extrarre-                     te manifiesta en condiciones de una limitación hidrosalina.
nales, la natriuria puede “no” ser baja (superior a 20 mEq/L):                   Junto al cuadro de hipovolemia e hiponatremia con natriuria
a) uso concomitante de diuréticos; b) bicarbonaturia                             elevada suele asociarse un grado variable de insuficiencia re-
(anión) importante que “arrastra” eléctricamente sodio (ca-                      nal. Este último factor permite diferenciar dos situaciones clí-
tión); por ejemplo, ante vómitos intensos que inducen una                        nicas: a) pacientes portadores de insuficiencia renal avanza-
importante alcalosis metabólica; en este caso, sin embargo,                      da (FG inferior a 15 mL/min) de cualquier etiología; su
el cloro urinario bajo (inferior a 10 mEq/L) continúa siendo                     natriuresis es fija y con un estrecho margen de regulación
un índice fiel; c) cetonuria por ayuno o diabetes con natriu-                    ante restricciones sódicas; un insuficiente aporte sódico agra-
ria obligada, y d) insuficiencia renal importante.                               vará la hipovolemia y con ello la función renal, y b) en pa-
                                                                                 cientes portadores de nefropatías con afección preferente-
Reducción de volumen de causa renal. Esta situación hi-                          mente medular, como pielonefritis crónicas, nefritis intersti-
povolémica e hiponatrémica se reconocerá por una natriuria                       ciales en general, poliquistosis renal, etc., pueden cursar con
superior a 20 mEq/L; deben descartarse antes las altas natriu-                   pérdidas exageradas de sodio por orina, aun con un filtrado
rias “obligadas” de causa extrarrenal ya mencionadas.                            glomerular relativamente conservado.
   Uso de diuréticos. El uso o abuso de diuréticos es la situa-                     Enfermedad de Addison. Debe sospecharse en pacientes
ción más frecuente de hiponatremia asociada a hipovolemia.                       portadores de signos de hipovolemia (hipotensión, modera-
Varios factores influyen en su desarrollo: a) secreción de                       da insuficiencia renal prerrenal) junto a hiponatremia, hiper-

                                                                                                                                                      1835
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


potasemia y sodio urinario superior a 20 mEq/L. El desarrollo     drome debe tenerse en cuenta tras la exclusión de otras cau-
de este cuadro implica una dificultad para eliminar agua li-      sas de hiponatremia o seudohiponatremia, cuando, además,
bre por el riñón por dos mecanismos: a) el déficit de mine-       la función renal, cardíaca, suprarrenal y tiroidea son norma-
ralcorticoides impide la reabsorción distal de sodio y agua; a    les; debe también evidenciarse tanto la ausencia de hipovo-
su vez, al hallarse disminuido el intercambio sodio-potasio,      lemia como de edemas. Este exceso de ADH provoca reten-
disminuye la caliuresis, con la consiguiente hiperpotasemia,      ción de agua (sin sodio), con la consiguiente expansión
y b) la hipovolemia inducida por dicha pérdida hidrosalina        mínima del volumen extracelular. Las características biológi-
estimula la secreción de ADH y favorece la hiponatremia.          cas de este cuadro incluyen, junto a hiponatremia e hipos-
   Diuresis osmótica. La diuresis osmótica inducida por una       molalidad, una osmolalidad urinaria superior a la plasmática
importante glucosuria en el curso de una descompensación          y una natriuria elevada (superior a 20 mEq/L), debido tanto
diabética ocasiona unas pérdidas urinarias obligadas de           al aumento del FG como a la supresión de la aldosterona: el
agua y sodio que conducen a una situación de hipovolemia          cuadro es reversible con la restricción acuosa. Una restric-
y, habitualmente, de hiponatremia. La situación de hipona-        ción estricta de la ingestión de sodio puede llevar, sin embar-
tremia es potenciada por la ingestión libre de agua. Con me-      go, a una baja excreción urinaria de este ion, mientras que el
nor frecuencia, una diuresis osmótica inducida en un pa-          aumento del aclaramiento renal de ácido úrico ocasiona una
ciente comatoso, y por lo tanto sin ingestión espontánea de       hipouricemia característica. Las pérdidas renales aumenta-
agua, podría llegar a producir un verdadero balance negati-       das de urea, así como el efecto dilucional, explican la hipo-
vo de agua y, como consecuencia, una hipernatremia.               uremia.
   La alta concentración de urea urinaria, tanto después de          Las causas de dicho síndrome comprenden tres tipos fun-
la desobstrucción en una insuficiencia renal obstructiva como     damentales de procesos: neoplasias, enfermedades pulmo-
durante el curso de una perfusión de manitol, podría condu-       nares y alteraciones del SNC. En estos casos sería consecuen-
cir igualmente, a través de una diuresis osmótica, a una situa-   cia de una secreción ectópica de ADH por los tejidos
ción de hiponatremia. La bicarbonaturia que acompaña a la         lesionados, y en otros se debería a una estimulación hipofisa-
alcalosis metabólica o a la acidosis tubular renal proximal       ria por parte de los procesos neurológicos o pulmonares.
puede provocar asimismo pérdidas renales de agua y electró-
litos, que conducen también a una hiponatremia. Semejante         Hiponatremia con volumen extracelular aumentado (edemas)
situación ocurriría en las cetonurias importantes (cetoacido-        En estas situaciones hay un balance positivo simultáneo de
sis alcohólica o diabética).                                      agua y de sodio, aunque proporcionalmente mayor de agua.
                                                                  Se desarrolla entonces una hiponatremia dilucional a pesar
Hiponatremia con volumen extracelular normal                      de que el capital sódico corporal en valores absolutos esté
(o “mínimamente aumentado”)                                       elevado. La detección de edemas sistémicos define esta si-
                                                                  tuación.
   Los pacientes con hiponatremia sin evidencia de hipovole-
mia ni de edemas se incluyen en unas pocas y relativamente        Cuadro clínico de la hiponatremia. La hiponatremia per
raras situaciones, debidas a una retención primaria de agua       se ocasiona una serie de manifestaciones clínicas, cuya in-
y no de sodio. La inexistencia de signos de hipervolemia se       tensidad depende tanto de la cifra de hiponatremia como de
debe a que el agua retenida en el espacio extracelular diluye     la rapidez de su instauración. Por debajo de 120 mEq/L las
este compartimiento y pasa, por gradiente osmótico, en su         manifestaciones ya son potentes y consisten sobre todo
mayor parte al espacio intracelular; sólo el 8% permanece en      en manifestaciones neurológicas como expresión del edema
el espacio extracelular. Realmente es raro que el simple          cerebral (cefalea, letargia, convulsiones, coma). Las manifes-
aporte de agua sea causante de hiponatremia si son norma-         taciones gastrointestinales (anorexia, náuseas), aunque más
les las funciones renal y cardíaca y la regulación suprarrenal.   precoces, son menos orientadoras; en cambio, los calambres
Las causas más frecuentes de hiponatremia con volumen ex-         musculares son más específicos. Las hiponatremias crónicas
tracelular normal están en relación con una “secreción pri-       suelen presentar síntomas menos intensos para una misma
maria e inadecuadamente alta de ADH”; estos niveles de            cifra de natremia; ello se debería a una pérdida protectora
ADH no son secundarios, por tanto, a estímulos fisiológicos       de solutos osmóticos intracerebrales (idiosmoles), que redu-
como la hipovolemia o la hiperosmolalidad.                        ciría el gradiente osmótico y, con ello, el edema cerebral.

Hiponatremia con niveles de ADH “primariamente”                   Tratamiento de la hiponatremia. El paso fundamental pre-
elevados. 1. Estrés emocional y dolor. Son estímulos, hasta       vio al tratamiento de una hiponatremia es su diagnóstico
cierto punto fisiológicos para la secreción de ADH, que en        etiológico adecuado. Su intensidad y la situación del volu-
ciertas circunstancias, como en los postoperatorios, pueden       men extracelular indicarán el primer abordaje terapéutico.
inducir hiponatremia.                                             Ante manifestaciones neurológicas graves por hiponatremias
   2. Agentes farmacológicos. Hay numerosos fármacos que          intensas (inferiores a 120 mEq/L), debe aumentarse con rapi-
bien por estimulación de la secreción de ADH, bien por au-        dez la osmolalidad plasmática con perfusiones salinas hiper-
mentar la sensibilidad renal a la ADH, pueden inducir hipo-       tónicas (al 20%) o con manitol. La posibilidad de inducir un
natremia (tabla 15.6).                                            edema pulmonar hace que estas medidas se reserven única-
   3. Síndrome de secreción inapropiada de ADH o síndrome         mente para situaciones graves y se prefiera un abordaje etio-
de Schwartz-Bartter. Existen niveles exageradamente altos de      lógico del tratamiento.
ADH en relación con la hiposmolalidad plasmática. Este sín-          La hiponatremia con volumen extracelular disminuido se
                                                                  trata mediante la administración de soluciones salinas isotó-
                                                                  nicas (al 0,9%). La cantidad necesaria de miliequivalentes de
             TABLA 15.6. Fármacos antidiuréticos                  sodio se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula:
           Aumentan la                 Aumentan la acción           Na (mEq) = (140 - Na actual) × (0,6 × peso en kg)
         secreción de ADH               renal de la ADH           donde:
 Nicotina                           Tolbutamida                     0,6 × peso en kg = 60% del peso = agua total corporal
 Clofibrato                         Paracetamol
 Vincristina                        Fenformina                      En la práctica suele administrarse la mitad de esta canti-
 Ciclofosfamida                     Indometacina                  dad en el transcurso de las primeras 12-24 h y luego se efec-
 Opiáceos                           Isoproterenol                 túan reevaluaciones correctoras. Recientemente se ha descri-
 Carbamazepina                                                    to una rara alteración neurológica consistente en una
 Clorpropamida
                                                                  mielinólisis pontina central relacionada con una corrección

1836
                                                                                                        ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO




                                                                       Hipernatremia (> 145 mEq/L)




      Mecanismo                 Pérdidas mixtas                                      Pérdidas de agua                      Exceso de sodio
                                 ↓ ↓ H2O + Na                                            ↓ ↓ H2O                               ↑ ↑ Na



                                      ↓ VEC                                            VEC normal                                ↑ VEC
                                     ↓ Na total                                       Na total normal                          ↑ Na total
                                                                                                                             (sin edemas)


     Causas


                  Pérdidas renales           Pérdidas extrarrenales   Pérdidas renales          Pérdidas extrarrenales
                                                                                                                         Síndrome de Conn
                                                                                                                         Síndrome de Cushing
                   Diuresis osmótica         Diarreas (niños)         Diabetes insípida         Cutáneas                 Yatrógeno
                   Glucosa                   Sudación excesiva        central nefrogénica       Respiratorias            Diálisis
                   Úrea                                                                         (insensibles)




     Tratamiento                     Solución                                         Administración                       Diuréticos y agua
                                salina hipotónica                                       de agua



Fig. 15.5. Diagnóstico de las hipernatremias. VEC: volumen extracelular.



excesivamente rápida de hiponatremia graves: este cuadro                     fundamental. Este trastorno es menos frecuente que la hipo-
se presenta con mayor frecuencia en pacientes alcohólicos y                  natremia; su incidencia es mayor en los niños y en pacientes
desnutridos y se manifiesta en forma de paraplejía o cuadri-                 de edad avanzada.
plejía, cuadro seudobulbar e, incluso, puede evolucionar a                      Siguiendo un esquema didáctico semejante al de las hipo-
un síndrome de locked in. Por este motivo se recomienda no                   natremias, las hipernatremias pueden abordarse de acuerdo
corregir una hiponatremia importante a valores superiores a                  al balance relativo de agua y sodio (fig. 15.5).
130 mEq/L en menos de 48 h. En situaciones más leves pue-
de ser suficiente permitir la ingestión de sal y la supresión de             Hipernatremia por pérdidas de agua superiores a las de sodio
diuréticos si eran éstos los causantes. En casos de hipocorti-                  Estos pacientes suelen presentar signos propios de hipovo-
cismo se administrarán hormonas corticosuprarrenales.                        lemia, como hipotensión, taquicardia y sequedad de piel y
   La hiponatremia con volumen extracelular mínimamente                      mucosas. Este tipo de hipernatremia puede deberse a: a) pér-
aumentado (sin edemas), SIADH, se trata sobre todo mediante                  didas hipotónicas extrarrenales a través de la piel durante
una restricción de la ingestión acuosa para inducir un balance               una sudación copiosa en ambiente húmedo y caliente o, con
negativo de agua. Sin embargo, ante hiponatremias intensas                   mayor frecuencia, a través de pérdidas gastrointestinales, es-
con manifestaciones neurológicas se administrará al mismo                    pecialmente en las diarreas infantiles; dado que los mecanis-
tiempo suero salino hipertónico al 20% (10 mL = 34 mEq de                    mos renales de conservación de agua y sal se hallan intactos,
Na) junto a pequeñas dosis de furosemida (p. ej., 20 mg/12 h).               en estos casos la osmolalidad urinaria suele ser alta y la na-
   El tratamiento crónico de la SIADH incluye la posible utili-              triuria baja, y b) pérdidas hipotónicas a través del riñón du-
zación de fármacos como el litio o la demeclociclina, que in-                rante la diuresis osmótica inducida por manitol, glucosa o
hiben la acción de la ADH en el riñón. En los casos en que el                urea; en estos casos, los agentes osmóticos urinarios “arras-
exceso de ADH sea consecuencia de la administración de                       tran obligadamente” cantidades importantes de agua y son,
fármacos, éstos se suprimirán.                                               además, los responsables de la elevada densidad (no osmo-
   El tratamiento de la hiponatremia con volumen extracelu-                  lalidad) urinaria; la natriuria suele ser superior a 20 mEq/L.
lar aumentado (edemas) se expone en el capítulo de Ede-                      Debe recordarse que tales agentes osmóticos provocan el
mas. Fundamentalmente implica la restricción de líquidos y                   paso de agua del espacio intracelular al extracelular, lo que
de sal, la administración de diuréticos y el tratamiento etioló-             disminuye la hipernatremia.
gico propio de cada caso.                                                       En la práctica, para que se desarrollen verdaderas hiperna-
                                                                             tremias por pérdidas hipotónicas de líquidos, suele ser nece-
                                                                             sario que coincida, además, una ingestión o aporte insufi-
Hipernatremia o síndromes hiperosmolales                                     cientes de agua o un trastorno de la sed.
   Se considera hipernatremia una concentración plasmática
de sodio superior a 148 mEq/L. Tres situaciones fundamenta-                  Hipertonicidad secundaria a hiperglucemia. La hiperto-
les pueden llevar a la hipernatremia: a) insuficiente acción                 nicidad secundaria a hiperglucemia es una situación relativa-
de la ADH, tanto por déficit de producción central como por                  mente común que requiere una cuidadosa evaluación. El
falta de respuesta renal; b) pérdidas excesivas de agua en re-               síndrome de coma no cetósico hiperglucémico hiperosmolar
lación con el sodio, bien a través del riñón, bien a través de               se estudia en otro apartado. La glucosa es un soluto que in-
pérdidas extrarrenales, y c) balances positivos de sal excesi-               duce una efectiva osmolalidad plasmática y, a la vez, a altas
vos (yatrogenia, hiperaldosteronismo primario). En cualquie-                 concentraciones, es un potente diurético osmótico. En con-
ra de los casos, una alteración de la sed puede ser un factor                secuencia, una hiperglucemia puede producir hipertonici-

                                                                                                                                               1837
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


dad plasmática por dos mecanismos, uno por su propia pre-            Hipernatremia por balance positivo de sodio
sencia en el medio extracelular y otro por las pérdidas de ori-         El desarrollo de hipernatremia con un sodio corporal total
na hipotónica por su efecto de diurético osmótico. La pérdi-         alto es una situación mucho menos frecuente que las reseña-
da de agua y sodio conduce a una reducción del volumen               das anteriormente. Con la excepción de una hipernatremia
extracelular que, en parte, puede ser mitigado por el paso de        moderada en los síndromes de exceso de mineralcorticoi-
agua del espacio intracelular al extracelular; es por ello que       des, la mayoría de los casos son yatrógenos. En este último
las hiperglucemias mantenidas no siempre se manifiestan              grupo se halla la administración de excesivas cantidades de
con signos de disminución de volumen extracelular, a pesar           bicarbonato sódico durante las maniobras de reanimación,
de existir déficit importante de líquidos.                           el tratamiento de una acidosis láctica o como resultado de la
   Una hiperglucemia puede acompañarse de hipernatre-                preparación inadecuada de la solución de diálisis durante el
mia, de hiponatremia o de natremia normal. La natremia de-           tratamiento dialítico en pacientes con insuficiencia renal. La
pende de la magnitud de la diuresis osmótica asociada (que           ingesta de agua de mar puede inducir hipernatremias graves.
tiende a la hipernatremia) y de la cantidad de agua ingerida
(la cual, a su vez, tiende a la hiponatremia). Si predomina la       Cuadro clínico de la hipernatremia. La mayoría de los
diuresis osmótica, se llegará a una situación de hipernatre-         síntomas de la hipernatremia se refieren al SNC; habitual-
mia e hipertonicidad; si, por el contrario, la ingesta de agua       mente se relacionan tanto con la magnitud de la hipernatre-
predomina sobre la diuresis osmótica, la natremia será nor-          mia como con la rapidez de su instauración, siendo todo ello
mal o baja. A la hiponatremia contribuirá el desplazamiento          expresión del grado de deshidratación celular. En cualquier
de agua al espacio extracelular inducido por la propia hiper-        caso, la sed es una manifestación constante. Los síntomas
glucemia (descenso de 1,6 mEq/L de Na por cada 100 mg/dL             neurológicos plasmáticos son especialmente manifiestos a
de glucosa por encima de la normalidad).                             partir de osmolalidades de 350 mosm/kg o de natremias
                                                                     superiores a 160 mEq/L. Mientras en su inicio puede manifes-
Hipernatremia por pérdida “exclusiva” de agua                        tarse sólo por irritabilidad e hipertonicidad muscular, poste-
   La pérdida de agua sin sal raras veces conduce a situacio-        riormente aparecen alteraciones del sensorio con convulsio-
nes de hipovolemia clínica; esta circunstancia se debe a que         nes, coma y muerte. La deshidratación de las células
sólo un tercio del déficit total de agua repercute directamen-       cerebrales, y con ella la reducción o encogimiento del vo-
te en el espacio extracelular; los dos tercios restantes provie-     lumen encefálico, pueden ocasionar microtraumatismos
nen del espacio intracelular. La hipernatremia progresiva in-        vasculares que justificarían el líquido xantocrómico o franca-
ducida por las pérdidas “exclusivas” de agua crea un                 mente hemorrágico que a veces se produce en las situacio-
gradiente osmótico que induce el paso de agua desde el es-           nes agudas. El desarrollo crónico de una hipernatremia da
pacio intracelular al extracelular; la hipovolemia queda con         tiempo a que las células cerebrales puedan generar los deno-
ello relativamente minimizada. Esta situación puede presen-          minados idiosmoles, como la taurina, que con el correspon-
tarse en dos circunstancias fundamentales: a) pérdidas extra-        diente aumento de la osmolalidad intracelular impedirían
renales de agua a través de la piel y la respiración, especial-      una excesiva deshidratación intracelular; en este sentido de-
mente durante los estados hipercatabólicos y febriles en los         bería tenerse precaución en la corrección excesivamente
que coincidan unos aportes acuosos insuficientes (la osmo-           rápida de las hipernatremias crónicas, dado que se podría
lalidad urinaria será elevada y la natriuria variable y de           inducir un edema cerebral si todavía permaneciesen activos
acuerdo con la ingesta de sal), y b) pérdidas renales de agua;       los idiosmoles intracelulares.
esta última situación incluye dos variantes:
   Diabetes insípida central (niveles de ADH circulantes ba-         Tratamiento de las hipernatremias. El tratamiento de la
jos). Se produce por un defecto total o parcial en la síntesis       hipernatremia va dirigido tanto a la restauración de la osmo-
y/o secreción de ADH hipofisaria. Este defecto de instaura-          lalidad plasmática, para evitar las manifestaciones neurológi-
ción brusca determina una incapacidad para concentrar                cas, como al control de la causa desencadenante y a la nor-
adecuadamente la orina y cursa con poliuria (2,5-8 L/día) y          malización del volumen extracelular.
un elevado aclaramiento de agua libre; la osmolalidad urina-            En la hipernatremia con hipovolemia se administrarán ini-
ria es baja y suele oscilar entre 50 y 200 mosm/L. Si el meca-       cialmente soluciones salinas isotónicas hasta que los signos
nismo de la sed y el acceso al agua se mantienen intactos, la        de hipovolemia se hayan controlado; se seguirá luego con
hipernatremia suele ser poco importante. Aproximadamente             una perfusión hipotónica (solución salina al 0,45% o glucosa-
en el 50% de los pacientes portadores de diabetes insípida           da al 5%) hasta corregir la hipernatremia.
central no se detecta una enfermedad subyacente causal y                En la hipernatremia sin hipovolemia, el tratamiento se
constituyen las denominadas formas idiopáticas. Otro grupo           efectuará mediante la sustitución exclusiva de agua: esta res-
de causas está constituido por traumatismos cerebrales, hi-          titución, según los casos, puede efectuarse por vía oral o pa-
pofisectomías y neoplasias, tanto primitivas como metastási-         renteral (glucosa al 5%). El volumen de agua preciso para di-
cas. Otras etiologías son las encefalitis, la sarcoidosis, el gra-   luir la hipernatremia, considerando que el 60% del peso
nuloma eosinófilo y la tuberculosis.                                 corporal es agua y que el sodio corporal total es el adecua-
   Diabetes insípida nefrogénica. Existen numerosas situaciones      do, en un paciente de 75 kg con una natremia de 154 mEq/L
clínicas que impiden una respuesta renal adecuada de ADH;            se calcula mediante la siguiente fórmula:
con todo, las formas adquiridas de diabetes insípida nefrogéni-
ca predominan sobre las congénitas (véase Tubulopatías).               Hipernatremia actual × agua total actual =
   Existen diversas pruebas para diferenciar los dos tipos de          = Natremia total × agua total corregida
diabetes insípida tanto en sus formas completas como in-
                                                                     es decir
completas, que permiten a su vez el diagnóstico diferencial
con otros síndromes poliúricos, en especial la polidipsia pri-         154 mEq/L × 45 La = 140 mEq/L × X
maria o potomanía. La prueba más utilizada es la de la “des-           X = (154/140) × 45 = 49,5 Lb
hidratación”, con la correspondiente determinación secuen-
                                                                       donde: a 60% peso corporal (= 0,6 × 75 kg)
cial de la osmolalidad urinaria, que en condiciones                           b
                                                                                49,5 L = agua total corporal precisa para “diluir”
normales debería aumentar progresivamente. Una limitación
                                                                              la natremia hasta 140 mEq/L
de la capacidad de concentración urinaria tras la deshidrata-
ción permite, con algunas excepciones, sentar el diagnóstico         luego: el volumen real de agua a “añadir” en forma de gluco-
de diabetes insípida. Ésta se filiará como central o como ne-        sado al 5% sería:
frogénica según que este defecto se corrija o no con la admi-
                                                                                           49,5 L - 45 L = 4,5 L
nistración exógena de ADH.
                                                                       Es aconsejable no disminuir la osmolalidad plasmática

1838
                                                                                            ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL POTASIO


a una velocidad superior a 2 mosm/kg/h, ni administrar              de sal hace ineficaz este tratamiento.
más del 50% del déficit de agua calculado en las primeras
24 h.
Tratamiento etiológico. Diabetes insípida central. El trata-        Bibliografía especial
miento agudo de las formas completas impone la administra-          BERL T, SCHRIER RW. Disorders of water metabolism. En: SCHRIER RW
ción de vasopresina acuosa, 5-10 U, por vía intramuscular o            (ed). Renal and electrolyte disorders. Boston, Little, Brown, 1986;
subcutánea cada 4-6 h, hasta controlar la poliuria. Para el tra-       1-80.
tamiento crónico se utilizan el tanato de vasopresina en sus-       COGAN MG. Hypovolemic and hypervolemic disorders. En: COGAN MG
                                                                       (ed). Fluid and electrolytes. Physiology and pathophysiology.
pensión oleosa por vía intramuscular, con una duración de              Nueva Jersey, Appleton and Lange, 1991; 39-76.
acción de 24-72 h, o las preparaciones intranasales de lisina-      CHUNG H, KLUGE R, SCHRIER RW, ANDERSON RJ. Clinical assessment of
vasopresina cada 3-4 h o de desamino-8-D-arginina (dDAVP)              extracellular fluid volume in hyponatremia. Am J Med 1987; 83:
10-20 mg cada 12-24 h (este último compuesto carece de                 905-908.
efecto presor). En casos de diabetes insípida central parcial       GABOW PA. Hypo-hypernatremia. En: CAMERON S, DAVISON AM, GRÜN-
puede utilizarse la clorpropamida (250-500 mg/día), que au-            FELD JP, KERR D, RITZ E (eds). Oxford Textbook of clinical nephro-
menta la acción de la ADH endógena, o el clofibrato (500               logy, vol. 2. Oxford, Oxford University Press, 1992; 869-894.
mg/día), que estimula la liberación de la ADH hipofisaria; en       GREGER R, HEIDLAND A. Action and clinical use of diuretics. En: CAME-
                                                                       RON S, DAVISON AM, GRÜNFELD JP, KERR D, RITZ E (eds). Oxford Text-
este sentido también se emplea la carbamazepina (400-600               book of clinical nephrology. Oxford, Oxford University Press,
mg/día).                                                               1992; 197-223.
   Diabetes insípida nefrogénica. En estos casos, la poliuria       ILLOWSKY BP, KIRCH DG. Polydipsia and hyponatremia in psychiatric
puede disminuirse al reducir la carga de solutos que llega a           patients. Am J Psychiat 1988; 145: 675-683.
las partes distales o dilutorias de la nefrona. De ahí que una      KAMEL KS, ETHIER JH, RICHARDSON RMA, BEAR RA, HALPERIN ML. Urine
dieta hipoproteica e hiposódica pueda ser útil. Por último,            electrolytes and osmolality: When and how to use them. Am J
los diuréticos tiazídicos, al inducir una contracción del volu-        Nephrol 1990; 10: 89-102.
men extracelular, provocan una reabsorción tubular proxi-           NARINGS RG, JONES ER, STOM MC, RUDNICK MR, BASTL CP. Diagnostic
                                                                       strategies in disorders of fluid, electrolyte and acid-base homeos-
mal de agua y sodio que reduce su llegada a la nefrona dis-            tasis. Am J Med 1982; 72: 496-520.
tal: con ello se limita la dilución urinaria. La administración     SCHRIER RW. Body fluid volume regulation in health and disease: A




                   Alteraciones del metabolismo del potasio
                                                          J. Montoliu Durán


Consideraciones fisiológicas                                           La hiperosmolalidad del líquido extracelular, por ejemplo
                                                                    la que ocurre en estados de hiperglucemia grave, conduce a
   El cuerpo humano contiene unos 3.500 mEq de potasio. El          una deshidratación intracelular y, por consiguiente, a un au-
98% se halla localizado en el espacio intracelular, sobre todo      mento de la concentración intracelular de potasio. En estas
en el músculo esquelético, y sólo el 2% se encuentra en el es-      condiciones, el paso pasivo de potasio desde el comparti-
pacio extracelular. La regulación del balance externo de po-        miento intracelular al extracelular se ve facilitado y puede
tasio se efectúa primordialmente a través de la eliminación         causar hiperpotasemia.
renal, puesto que las pérdidas fecales de potasio son sólo
unos 10 mEq/día a no ser que exista diarrea.
   La concentración sérica de potasio puede verse influida
                                                                    Fisiología renal del potasio
por variaciones del balance externo y también por intercam-            El 10-12% del potasio circulante se halla unido a las proteí-
bios entre los compartimientos intracelular y extracelular.         nas plasmáticas. El resto se filtra libremente por el glomérulo
                                                                    y se absorbe en un 30-50% por el túbulo proximal. Pero son
                                                                    los segmentos terminales de la nefrona (porción gruesa as-
Transferencia entre líquido intracelular y extracelular             cendente del asa de Henle, túbulo contorneado distal y tubo
   El compartimiento intracelular funciona como un reser-           colector) los que regulan la cantidad de potasio que en últi-
vorio que garantiza la constancia de la concentración extra-        mo término aparecerá en la orina. Virtualmente todo el pota-
celular de potasio. Para que el potasio sérico descienda            sio de la dieta, que por lo común oscila entre 50 y 200
1 mEq/L se requiere una pérdida de 100-200 mEq de potasio           mEq/día, se elimina con la orina debido a la secreción tubu-
y, a la inversa, si se administran grandes cantidades de dicho      lar de potasio por parte de los segmentos terminales de la ne-
ion en poco tiempo, aumenta la captación intracelular y se          frona. Estas regiones de la nefrona aumentan la secreción de
amortigua el previsible aumento en su concentración sérica.         potasio si se incrementa la ingesta y efectúan una reabsor-
La ATPasa (Na+K+) de la membrana celular transporta activa-         ción neta de este ion en estados de hipopotasemia. Es decir,
mente potasio al interior de la célula. La actividad de esta en-    estos segmentos de la nefrona regulan el balance externo de
zima, y por tanto la captación intracelular de potasio, au-         potasio ajustando su eliminación renal en función de la in-
mentan tras la estimulación con agonistas β2-adrenérgicos o         gesta. En la porción gruesa ascendente del asa de Henle, el
con insulina, independientemente de la entrada celular de           potasio se reabsorbe junto con el sodio por un mecanismo
glucosa.                                                            acoplado a la reabsorción de cloro. En este segmento de la
   Las alteraciones del pH extracelular constituyen otro fac-       nefrona, la luz es electropositiva, lo cual dificulta la secre-
tor que influye en la distribución transcelular de potasio. La      ción de potasio. En cambio, en el túbulo contorneado distal
acidosis, ya sea metabólica o respiratoria, hace pasar potasio      y en el tubo colector la entrada de sodio en las células pro-
del interior de la célula al espacio extracelular, y, por el con-   duce electronegatividad luminal, que favorece la secreción
trario, la alcalosis, metabólica o respiratoria, conduce el po-     de potasio, la cual ocurre sobre todo en estos dos últimos
tasio desde el espacio extracelular al intracelular. Una dismi-     segmentos.
nución de pH de 0,1 U produce un aumento de alrededor de               La secreción distal de potasio está regulada por varios ele-
0,5 mEq/L en el potasio sérico, y un aumento de pH de 0,1 U         mentos: el aporte de sodio al túbulo distal, la ingestión de
induce una reducción similar en el potasio sérico.                  potasio en la dieta, el flujo tubular, el pH plasmático, la al-

                                                                                                                                    1839
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


dosterona y los aniones no reabsorbibles. Al aumentar el           tumores renales productores de renina. Lo mismo ocurre en
aporte de sodio al túbulo distal se acelera el intercambio de      el síndrome de Cushing, porque los niveles altos de hormo-
sodio por potasio y se incrementa la excreción urinaria de po-     nas glucocorticoides ejercen cierto efecto mineralcorticoide.
tasio. Tanto un aumento del contenido de potasio en la dieta       La hipopotasemia es una de las alteraciones metabólicas
como un aumento del pH plasmático elevan el contenido in-          más constantes de los síndromes paraneoplásicos con produc-
tracelular de potasio y, por consiguiente, facilitan su secre-     ción ectópica de ACTH. La ingesta crónica de regaliz puede
ción en la orina.                                                  producir un síndrome similar al hiperaldosteronismo pri-
   La excreción urinaria de aniones no reabsorbibles como          mario, porque el regaliz contiene ácido glicirricínico, una
sulfatos, carbenicilina o penicilina, produce una mayor elec-      sustancia con actividad fisiológica parecida a la de la aldos-
tronegatividad en la luz de los segmentos distales de la ne-       terona. Algunos tabacos de mascar también contienen ácido
frona, con lo que se incrementa la secreción de potasio. Los       glicirricínico y pueden ocasionar el mismo síndrome. Existen
mineralcorticoides como la aldosterona tienen efecto caliu-        en el mercado pomadas que contienen 9-α-fluoroprednisolo-
rético porque aumentan la permeabilidad de la membrana             na, compuesto con una intensa acción mineralcorticoide. El
luminal del túbulo contorneado distal y el tubo colector para      uso tópico de estas pomadas a veces permite suficiente ab-
el potasio. Al final, los aumentos de flujo tubular, como en la    sorción de la sustancia activa como para provocar hipopota-
diuresis osmótica, también promueven la secreción de pota-         semia, con hipertensión o sin ella.
sio. En general, todos estos factores actúan modulando un             En el síndrome de Bartter la hipopotasemia se origina por
gradiente electroquímico que es favorable al movimiento pa-        pérdidas renales de potasio que pueden deberse a dos meca-
sivo de potasio desde el interior de las células hacia el líqui-   nismos: por una parte existen pérdidas de sodio y cloro que
do tubular y, por consiguiente, aumentan la secreción neta         conducen a un estado de hiperaldosteronismo secundario y
de potasio. A la inversa, la reducción en el aporte de sodio al    aumenta la excreción urinaria de potasio, pero independien-
túbulo distal, la disminución del pH sanguíneo, la restricción     temente de esto, también parece existir un defecto tubular
de potasio y el déficit de mineralcorticoides reducen la ex-       en la conservación de potasio.
creción urinaria de potasio.                                          Prácticamente todos los diuréticos que ejercen su mecanis-
   Estas influencias moderadoras pueden actuar de manera           mo de acción antes de las últimas porciones del túbulo distal
conjunta. Así, por ejemplo, las pérdidas urinarias de potasio      aumentan las pérdidas urinarias de potasio. El principal fac-
en el hiperaldosteronismo primario se ven acentuadas por           tor responsable de esta caliuresis es el aumento de la oferta
una sobrecarga de sodio en la dieta, que aumenta el aporte         de sodio a los segmentos distales de la nefrona. La diuresis
de sodio a la nefrona distal, y reducidas por dietas hiposódi-     osmótica también incrementa la eliminación urinaria de po-
cas, que limitan la cantidad de sodio disponible para ser in-      tasio, ya que el aumento de flujo tubular facilita la secreción
tercambiado por potasio.                                           neta de potasio.
   La adaptación renal a una sobrecarga de potasio tarda 24-          La hipopotasemia es una de las manifestaciones de la aci-
36 h en producirse, pero la respuesta del riñón a la restric-      dosis tubular renal, tanto proximal como distal. En la acidosis
ción dietética de potasio es más lenta y no está completa-         tubular renal proximal, el aumento de llegada de bicarbona-
mente desarrollada hasta que han pasado 7-10 días. Incluso         to sódico al túbulo distal favorece la secreción de potasio en
entonces, las pérdidas urinarias de potasio raras veces están      la orina, porque allí aumenta concomitantemente la oferta
por debajo de 20 mEq/día.                                          de sodio y, además, porque el ion bicarbonato incrementa la
                                                                   electronegatividad intraluminal. En la acidosis tubular renal
                                                                   de tipo distal se produce asimismo un aumento en la secre-
Potasio y excitabilidad neuromuscular                              ción distal urinaria de potasio por mecanismos no del todo
   El potasio interviene en diversos procesos enzimáticos,         conocidos.
pero su efecto fisiológico más importante es la influencia so-        Durante el tratamiento con algunos antibióticos puede
bre los mecanismos de activación de los tejidos excitables,        aparecer hipopotasemia. La carbenicilina y otras penicilinas
como el corazón, el músculo esquelético y el músculo liso.         actúan como aniones no reabsorbibles que aumentan la
La polarización de la membrana de estos tejidos depende so-        electronegatividad de la luz del túbulo distal y así promue-
bre todo del cociente entre las concentraciones de potasio         ven la secreción de potasio. La amfotericina B aumenta la
intracelular y extracelular. Las principales manifestaciones       permeabilidad de la membrana luminal al potasio y así facili-
clínicas de hipopotasemia e hiperpotasemia están causadas          ta su excreción urinaria. La gentamicina y otros aminoglucó-
por alteraciones de los fenómenos de membrana en los teji-         sidos producen una alteración en la conservación de potasio
dos excitables y se traducen en trastornos de la conducción        por el túbulo renal, que puede llegar a ocasionar hipopotase-
cardíaca y de la función neuromuscular.                            mia y que con frecuencia se asocia a hipomagnesemia por
                                                                   pérdidas urinarias excesivas de magnesio.
                                                                      El síndrome de Liddle es un trastorno tubular muy poco fre-
Hipopotasemia                                                      cuente, que tiene incidencia familiar y que se caracteriza por
                                                                   hipopotasemia, hipertensión, alcalosis metabólica y aldoste-
  El potasio sérico se mantiene normalmente entre 3,5 y            rona normal. Mejora con triamtereno, pero no con antagonis-
5 mEq/L. En general, la hipopotasemia crónica refleja una re-      tas de la aldosterona como la espironolactona. El trastorno
ducción en el potasio corporal total, pero también puede ha-       parece residir en una hiperreabsorción de sodio acoplada
ber hipopotasemia sin déficit de potasio corporal total cuan-      a una hipersecreción de potasio por parte del túbulo distal, a
do se produce el paso de potasio del compartimiento                través de un mecanismo no dependiente de los mineralcorti-
extracelular al intracelular.                                      coides.
                                                                      En algunos casos de leucemia aguda, en particular mono-
Etiología. Una disminución importante de la ingestión de           cítica, se produce hipopotasemia por pérdidas urinarias de
potasio puede producir hipopotasemia, porque la capacidad          potasio que se han asociado a la eliminación urinaria de liso-
del riñón para conservar potasio es limitada y, además, tarda      zima.
7-10 días en funcionar al máximo de su capacidad.                     La otra vía por la que principalmente se producen pérdi-
   La hipopotasemia por pérdidas renales de potasio puede          das de potasio es a través del tubo digestivo. Los vómitos re-
deberse a varios mecanismos. Los estados en los que existe         petidos o la aspiración nasogástrica pueden producir una im-
un exceso de mineralcorticoides aceleran la secreción tubu-        portante reducción de potasio. Existen personas con vómitos
lar distal de potasio. Por tanto, existe hipopotasemia en el hi-   autoinducidos que se presentan con hipopotasemia y que en
peraldosteronismo primario y también con mucha frecuencia          general no reconocen que vomitan. Sin embargo, la vía por
en el secundario, debido a hipertensión maligna, insuficien-       la que se pierde el potasio con los vómitos no es fundamen-
cia cardíaca o en los poco frecuentes hemangiopericitomas,         talmente la digestiva, porque la concentración gástrica de

1840
                                                                                             ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL POTASIO


potasio sólo es de 5-10 mEq/L. En realidad, con los vómitos                        TABLA 15.7. Causas de hipopotasemia
el potasio se pierde sobre todo por el riñón, debido al estado
                                                                      Disminución de potasio en la ingesta
de hiperaldosteronismo secundario que origina la reducción
hidrosalina. En cambio, la diarrea puede producir pérdidas            Pérdidas renales
significativas de potasio, porque el líquido diarreico contiene       Exceso de mineralcorticoides
30 mEq/L de potasio. Las pérdidas más importantes ocurren                Hiperaldosteronismo primario o secundario
en las diarreas secretoras y en el adenoma velloso de colon,             Síndrome de Cushing
que segrega potasio a partir del adenoma. El abuso de laxan-             Hiperproducción de ACTH
tes es una de las causas más frecuentes de hipopotasemia,                Ingestión de regaliz
aunque suele ser difícil que los pacientes reconozcan este               Mascar tabaco
                                                                         Uso de pomadas con 9-α-fluoroprednisolona
hábito. La ureterosigmoidostomía o la obstrucción de un asa           Síndrome de Bartter
ileal son otras causas de hipopotasemia por aumento de se-            Diuréticos, diuresis osmótica
creción de potasio en la luz del tubo digestivo.                      Acidosis tubular renal, proximal o distal
   Finalmente, también puede existir hipopotasemia sin que            Empleo de antibióticos
se hayan producido pérdidas externas de potasio. Ello ocu-               Carbenicilina
rre cuando el potasio pasa del compartimiento extracelular               Gentamicina
al intracelular. Ya se ha comentado que la alcalosis favorece            Amfotericina B
este paso. La parálisis periódica hipopotasémica es una enfer-        Síndrome de Liddle
                                                                      Leucemia aguda
medad generalmente familiar en la que se producen episo-
dios recurrentes de parálisis arrefléxica secundarios a hipo-         Pérdidas digestivas
potasemia. La fisiopatología del síndrome consiste en el paso         Vómitos
de potasio al compartimiento intracelular. Los ataques pue-           Diarrea
den desencadenarse tras comidas ricas en hidratos de carbo-           Adenoma velloso
no y prevenirse con el uso crónico de acetazolamida. Una              Ureterosigmoidostomía
forma de esta enfermedad se asocia a hipertiroidismo y es             Abuso de laxantes
frecuente en varones de origen oriental. Diversos pacientes
                                                                      Paso de potasio del líquido extracelular al intracelular
con enfermedades agudas, como el infarto de miocardio, pre-           Alcalosis
sentan hipopotasemia durante sus primeros días de hospitali-          Parálisis periódica hipopotasémica
zación. Se interpreta que los niveles altos de catecolaminas          Enfermedad médica aguda
endógenas coincidentes con la fase aguda de la enfermedad             Tratamiento con agonistas β2-adrenérgicos
favorecen la captación intracelular de potasio a través de un         Intoxicación por bario
estímulo β2 adrenérgico. El mismo mecanismo opera en la hi-           Tratamiento con insulina
popotasemia que a veces se observa después del tratamiento            Tratamiento con vitamina B12
con agonistas β2-adrenérgicos como el salbutamol o el feno-           Deportistas
terol, por ejemplo en las crisis de asma.
   El tratamiento con insulina o con vitamina B12 también
promueve el paso de potasio del líquido extracelular al intra-       cientes con hepatopatías predispone al desarrollo de encefa-
celular y puede ocasionar hipopotasemia.                             lopatía hepática. La hipopotasemia grave (potasio sérico in-
   La intoxicación por bario redistribuye el potasio hacia el        ferior a 2 mEq/L) inhibe la reabsorción de cloro en la porción
interior de la célula y puede producir parálisis hipopotasé-         ascendente del asa de Henle y resulta en pérdidas urinarias
mica.                                                                excesivas de cloro, con alcalosis metabólica hipoclorémica.
   Los deportistas entrenados, en especial los corredores de         Con la hipopotasemia crónica y prolongada se desarrollan
larga distancia, también pueden presentar hipopotasemia              cambios estructurales en el riñón, que se caracterizan por la
crónica por un mecanismo de redistribución del potasio al            vacuolización del túbulo proximal y la fibrosis intersticial. Es-
espacio intracelular. La tabla 15.7 resume las causas de hipo-       tos cambios pueden producir un grado discreto de insufi-
potasemia.                                                           ciencia renal crónica pero es muy raro que se llegue a la ure-

Cuadro clínico. Las manifestaciones más acusadas de la hi-
popotasemia se refieren al sistema neuromuscular. Con con-
centraciones de potasio sérico entre 2 y 2,5 mEq/L aparece
debilidad muscular que puede transformarse en parálisis arre-
fléxica si el potasio sérico disminuye aún más. En el tubo di-
gestivo, este trastorno se manifiesta en forma de íleo paralíti-
co. En casos graves, la parálisis muscular conduce a la                                          Hipopotasemia
insuficiencia respiratoria.
   Asimismo, la pérdida de grandes cantidades de potasio
del músculo esquelético puede acompañarse de rabdomióli-
sis y mioglobinuria.
   En el corazón, la hipopotasemia produce trastornos elec-
trocardiográficos. Los más frecuentes son el aplanamiento de
las ondas T y la aparición de ondas U. La conjunción del
                                                                                                                    U
aplanamiento de ondas T con la existencia de ondas U pue-
de dar lugar a la impresión errónea de una prolongación del                                      ST-T
intervalo QT (fig. 15.6). La hipopotasemia predispone al de-
sarrollo de extrasístoles auriculares y ventriculares, y en casos
graves puede llegar a la taquicardia y la fibrilación ventricular.
En enfermos tratados con digital, la hipopotasemia potencia
la toxicidad digitálica.
   En el riñón, la reducción de potasio produce un descenso
moderado y reversible del filtrado glomerular. También indu-         Fig. 15.6. Alteraciones electrocardiográficas en los trastornos del
ce diabetes insípida nefrogénica, con poliuria y polidipsia re-      potasio. La hipopotasemia produce aplanamiento o inversión de la
sistentes a la hormona antidiurética. Como la hipopotasemia          onda T con ondas U prominentes, causando una “prolongación” del
induce un aumento en la producción renal de amonio, en pa-           intervalo QT.

                                                                                                                                  1841
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


mia terminal. La hipopotasemia crónica puede favorecer el          el filtrado glomerular ha descendido hasta niveles muy bajos.
desarrollo de quistes renales.                                     Sin embargo, los grados moderados de insuficiencia renal
   La hipopotasemia también induce una serie de cambios            pueden complicarse con hiperpotasemia si se administran
endocrinos. Inhibe la secreción de insulina y aldosterona y es-    al mismo tiempo sales de potasio, transfusiones con sangre
timula la de renina. Al mismo tiempo, aumenta la producción        que ha estado mucho tiempo almacenada o antibióticos que
de prostaglandinas por el riñón. La inhibición de la libera-       contienen sales de potasio, como la penicilina. Además, el
ción de insulina puede producir hiperglucemia y en ocasio-         hipercatabolismo que acompaña muchos estados de insufi-
nes se diagnostica erróneamente diabetes mellitus.                 ciencia renal también puede favorecer la aparición de hiper-
                                                                   potasemia.
Tratamiento. Consiste en la administración de sales de pota-           También se produce hiperpotasemia con reducciones mo-
sio, además de corregir el trastorno responsable de la hipo-       deradas del filtrado glomerular si existe una disminución de
potasemia. En general se puede utilizar la vía oral, pero si       la secreción de potasio por las regiones terminales de la ne-
existen trastornos digestivos o bien cuando aparecen mani-         frona. Esto ocurre en la enfermedad de Addison, con el uso
festaciones neuromusculares de hipopotasemia, es aconseja-         de diuréticos conservadores de potasio, como la espironolac-
ble administrar el potasio por vía intravenosa. Para evitar el     tona, el triamtereno y la amilorida, y en el hipoaldosteronis-
riesgo de hiperpotasemia es preferible utilizar soluciones con     mo hiporreninémico. Este último síndrome se caracteriza por
una concentración de potasio no superior a 50 mEq/L, y ad-         el desarrollo de hiperpotasemia en pacientes con insuficien-
ministrarlo a una velocidad que no exceda los 20 mEq/h. La         cia renal crónica de grado moderado (filtrado glomerular su-
cantidad total de potasio administrada en un día debe ser in-      perior a 20 mL/min). Generalmente se asocia a niveles bajos
ferior a 200 mEq. La sal utilizada para la administración intra-   de renina, que a su vez ocasionan un estado de hipoaldoste-
venosa de potasio es el cloruro potásico, aunque cuando            ronismo. Se cree que dicha disminución de la renina se debe
existe hipofosfatemia concomitante, como por ejemplo en la         a un defecto de su secreción. Ocurre sobre todo, pero no ex-
cetoacidosis diabética, el potasio también puede perfundirse       clusivamente, en la nefropatía diabética, en la uropatía obs-
como fosfato potásico. Durante la reposición por vía parente-      tructiva y en nefropatías intersticiales crónicas. La hiperpota-
ral, el potasio sérico debe monitorizarse con intervalos fre-      semia empeora con dietas hiposódicas. Las cifras de potasio
cuentes, dependiendo del estado clínico del enfermo. El clo-       pueden normalizarse mediante la administración de mineral-
ruro potásico debe administrarse en una vena grande, para          corticoides como la alfafluorhidrocortisona. Existe a menudo
prevenir el riesgo de flebitis, pero hay que evitar su adminis-    una acidosis tubular hiperclorémica asociada y, de hecho, el
tración en vías centrales (intracardíacas) porque pueden           síndrome se conoce también con el nombre de acidosis tu-
producirse arritmias graves. Para que el potasio sérico au-        bular renal tipo IV. La indometacina u otros antiinflamatorios
mente 1 mEq se requieren aproximadamente 100-200 mEq               no esteroides que inhiben la síntesis de prostaglandinas inter-
de potasio.                                                        fieren a través de este mecanismo en la producción de reni-
   Para la administración oral son más convenientes las sales      na y pueden causar una forma reversible de hipoaldostero-
orgánicas de potasio, como el gluconato o el citrato, porque       nismo hiporreninémico. El captopril y la heparina pueden
producen menos irritación gastrointestinal que el cloruro po-      inhibir la síntesis de aldosterona y predisponer al desarrollo
tásico. Además, las tabletas de cloruro potásico con recubri-      de hiperpotasemia. La ciclosporina también es capaz de in-
miento entérico pueden causar úlceras en el intestino delga-       ducir hiperpotasemia por mecanismos aún no totalmente
do. Sin embargo, el gluconato y el citrato potásico carecen        aclarados. La trimetoprima inhibe directamente la secreción
de eficacia en la alcalosis metabólica hipopotasémica con          distal de potasio por un mecanismo similar al de la amilorida
hipocloremia, y en esta circunstancia se requieren suplemen-       y los pacientes tratados con trimetoprima-sulfametoxazol
tos de cloruro potásico.                                           pueden desarrollar hiperpotasemia.
   La administración conjunta de diuréticos que retienen po-           Algunos pacientes con trasplantes renales, lupus eritemato-
tasio, como la espironolactona o el triamtereno, y de sales de     so sistémico, drepanocitosis, amiloidosis y mieloma múltiple
potasio es peligrosa porque puede producir hiperpotasemia,         presentan hiperpotasemia por un defecto específico del tú-
incluso en personas con función renal normal y, por lo tanto,      bulo distal en la secreción de potasio, independiente del
debe evitarse.                                                     efecto de la aldosterona.
                                                                       Otro mecanismo de aparición de hiperpotasemia es el
                                                                   paso de potasio del compartimiento intracelular al extracelu-
Hiperpotasemia                                                     lar. Esto ocurre en la acidosis o en circunstancias que causan
                                                                   destrucción celular, como traumatismos importantes, quema-
Etiología. En primer lugar, hay que asegurarse de que la           duras, rabdomiólisis, hemólisis o lisis tumoral inducida por
hiperpotasemia es verdadera y de que no se trata de una seu-       quimioterapia.
dohiperpotasemia. La causa más frecuente de seudohiperpo-              La parálisis periódica hiperpotasémica es una enfermedad
tasemia consiste en la aplicación de un torniquete de-             que se transmite con carácter autosómico dominante y en la
masiado apretado y abrir y cerrar la mano antes de la extrac-      que los episodios bruscos de hiperpotasemia provocan pará-
ción de sangre. Esta maniobra puede aumentar el potasio            lisis muscular. La hiperpotasemia se produce por el paso de
hasta 2,5 mEq/L por encima de su valor real. La hemólisis          potasio del líquido intracelular al extracelular, y se desenca-
de la muestra de sangre antes de que se lleve a cabo la deter-     dena a menudo por el ejercicio o la ingestión de potasio. La
minación química es otra fuente de error. La leucocitosis ex-      frecuencia de los ataques se reduce mediante el tratamiento
trema, con recuentos leucocitarios superiores a 70.000/µL en       crónico con diuréticos como la acetazolamida.
algunos casos de leucemia o la trombocitosis intensa, con ci-          La hiperosmolalidad que acompaña a la hiperglucemia in-
fras de plaquetas superiores a 1.000.000/µL, causan seudohi-       tensa puede inducir hiperpotasemia, en especial en diabéti-
perpotasemia, porque durante el proceso de coagulación de          cos con insuficiencia renal. El mecanismo probable es que la
la sangre, los leucocitos y las plaquetas, que son ricos en po-    deshidratación intracelular aumenta la concentración in-
tasio, liberan sus depósitos intracelulares de este ion al espa-   tracelular de potasio y facilita el paso pasivo de este ion al lí-
cio extracelular. Esta contribución al potasio sérico puede        quido extracelular. Otros factores que pueden influir en esta
ser eliminada si, en lugar de medir éste, se determina el pota-    situación son la falta de insulina y el posible hipoaldostero-
sio en plasma. Para diferenciar entre la hiperpotasemia ver-       nismo hiporreninémico asociado.
dadera y la seudohiperpotasemia también es útil obtener un             Los bloqueadores β2-adrenérgicos, como el propranolol, la
ECG, con el objeto de ver si refleja signos de hiperpotasemia.     intoxicación digitálica masiva, el uso del anestésico succinil-
   Las causas más frecuentes de hiperpotasemia verdadera           colina y la perfusión del aminoácido arginina promueven el
son la insuficiencia renal aguda o crónica. En general, en la      paso de potasio al espacio extracelular o bien impiden su
insuficiencia renal no se desarrolla hiperpotasemia hasta que      captación intracelular y pueden causar hiperpotasemia, en

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                                                                                           ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL POTASIO


             TABLA 15.8. Causas de hiperpotasemia
 Seudohiperpotasemia                                                                         Hipopotasemia
   Torniquete excesivamente apretado                                   A                                B
   Muestra hemolizada                                                                              II
   Leucocitosis o trombocitosis intensas                                   V3
 Déficit de eliminación renal
   Insuficiencia renal aguda o crónica
   Enfermedad de Addison                                                                                          2
   Diuréticos conservadores de potasio
      Espironolactona
      Triamtereno
      Amilorida
   Hipoaldosteronismo hiporreninémico
   Captopril                                                                                                1
                                                                                                                           3
   Heparina
   Ciclosporina
   Trimetoprima
   Trasplante renal
   Lupus eritematoso sistémico
   Drepanocitosis                                                                K+ 6,8                           K+ 9,1
   Amiloidosis
   Mieloma múltiple
 Paso de potasio del compartimiento intracelular al extracelular   Fig. 15.7. Alteraciones electrocardiográficas debidas a hiperpotasemia.
   Acidosis                                                        Inicialmente (A), la hiperpotasemia (K+ 6,8 mEq/L) produce ondas T al-
   Destrucción celular                                             tas y picudas. Al agravarse (B) (K+ 9,1 mEq/L) se pierde la onda P (1),
      Traumatismo                                                  se ensancha el QRS (2) y el QRS converge con la onda T (3).
      Quemaduras
      Rabdomiólisis
      Hemólisis
      Lisis tumoral
   Parálisis periódica hiperpotasémica                             tración de potasio sérico pero contrarresta el efecto de la hi-
   Hiperglucemia grave                                             perpotasemia en la excitabilidad cardíaca.
   Fármacos                                                           La administración de 40 g de glucosa intravenosa junto
      Propranolol                                                  con 10 U de insulina de acción rápida intravenosa reduce en-
      Intoxicación digitálica                                      seguida, aunque transitoriamente, el potasio sérico. Esta
      Succinilcolina                                               combinación puede darse en un período de 15-30 min. Lo
      Arginina                                                     que produce la entrada de potasio dentro de las células es la
                                                                   insulina; la glucosa se da conjuntamente para prevenir la hi-
                                                                   poglucemia. No es recomendable superar una proporción de
particular en pacientes con compromiso de la función renal.        insulina de 1 U por cada 4 g de glucosa porque puede produ-
Las diferentes causas de hiperpotasemia se hallan resumidas        cir hipoglucemia, sobre todo en pacientes de edad avanza-
en la tabla 15.8.                                                  da. En enfermos con hiperglucemia intensa es suficiente con
                                                                   dar insulina aislada y no se requiere la administración con-
Cuadro clínico. La hiperpotasemia se manifiesta principal-         comitante de glucosa.
mente en forma de alteraciones neuromusculares y cardía-              El bicarbonato sódico, a razón de 40-150 mEq por vía intra-
cas.                                                               venosa en 30 min, hace pasar el potasio al interior de las cé-
   En el sistema neuromuscular puede producir parestesias,         lulas, sobre todo en enfermos acidóticos, pero también en
debilidad muscular e incluso parálisis fláccida. En los pacien-    pacientes con un pH sanguíneo normal. Con este tratamiento
tes con insuficiencia renal, la debilidad brusca de las piernas    hay que valorar el riesgo de hiperhidratación extracelular.
o la dificultad para andar deben hacer sospechar hiperpota-           Recientemente se ha podido demostrar que la estimula-
semia. Sin embargo, el principal peligro lo constituye su efec-    ción β2-adrenérgica con sustancias como el salbutamol facili-
to sobre la conducción cardíaca. Por este motivo, el ECG es        ta la captación intracelular de potasio por un mecanismo
fundamental para valorar el riesgo que entraña la hiperpota-       directo e independiente de cambios de pH, insulina o aldos-
semia. La manifestación electrocardiográfica más precoz de         terona. La administración de 0,5 mg por vía intravenosa de
hiperpotasemia consiste en la aparición de ondas T picudas,        salbutamol es un método rápido, seguro y eficaz de tratar la
y aparece en concentraciones séricas de potasio de alrede-         hiperpotasemia. Su único efecto secundario es la inducción
dor de 6,5 mEq/L. Con niveles de potasio sérico superiores a       de taquicardia transitoria y generalmente bien tolerada.
7-8 mEq/L se prolonga el intervalo PR, se pierde la onda P y          El sistema más fácil de eliminar potasio del organismo es
más tarde se produce un ensanchamiento del complejo QRS            el uso de resinas de intercambio catiónico que lo eliminan del
(fig. 15.7). Cuando el potasio sérico excede los 8 mEq/L, el       tubo digestivo intercambiándolo por calcio. Se suelen admi-
QRS puede converger con la onda T y formar una onda si-            nistrar 20 g de resina por vía oral 3 o 4 veces al día. La resina
nuosa. Finalmente se produce paro cardíaco. En cualquier           también puede administrarse por enema, 100 g disueltos en
punto de esta progresión pueden aparecer arritmias ventricu-       200 mL de sorbitol al 20%.
lares.                                                                El problema principal de las resinas de intercambio catió-
   La hiperpotasemia también tiene una serie de efectos hor-       nico es que tardan 6-12 h en ser efectivas y, por consiguiente,
monales. Estimula la secreción de aldosterona por las supra-       tienen una utilidad limitada en el tratamiento agudo de la hi-
renales y la de insulina y glucagón por el páncreas y, en cam-     perpotasemia.
bio, inhibe la producción de renina.                                  En situaciones de cardiotoxicidad por hiperpotasemia gra-
                                                                   ve, cuando han desaparecido las ondas P y se ensanchan los
Tratamiento. En el tratamiento de la hiperpotasemia se utili-      complejos QRS, hay que administrar de inmediato gluconato
zan tres tipos de maniobras: a) agentes como la glucosa y la       cálcico, 10-30 mL de una solución al 20% en un período de 10
insulina, el bicarbonato o el salbutamol, que promueven            a 20 min. El calcio antagoniza el efecto del potasio sobre el
la transferencia de potasio del líquido extracelular al intrace-   corazón, aunque no modifica su concentración sérica.
lular; b) medidas que aumentan la eliminación de potasio              Por último, la hemodiálisis o la diálisis peritoneal propor-
del cuerpo, como las resinas de intercambio catiónico y la         ciona otro mecanismo que conduce a la eliminación del po-
diálisis, y c) el empleo del calcio, que no modifica la concen-    tasio corporal y la corrección de la hiperpotasemia, y son

                                                                                                                                    1843
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


particularmente útiles en la insuficiencia renal aguda o en             MONTOLIU J, ALMIRALL J, PONZ E, CAMPISTOL JM, REVERT L. Treatment of
casos de hipercatabolismo.                                                 hyperkalemia with salbutamol inhalation. J Intern Med 1990; 228:
                                                                           35-37.
                                                                        MONTOLIU J, LENS XM, REVERT L. Potassium lowering effect of albuterol
Bibliografía especial                                                      for hyperkalemia in renal failure. Arch Intern Med 1987; 147: 713-
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   Med 1984; 77 (5A): 3-10.                                             PONCE SP, JENNINGS AE, MADIAS NE, HARRINGTON JT. Drug-induced
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   1993; 119: 291-295.                                                  TORRES VE, YOUNG WF JR, OFFORD KP, HATTERY RR. Association of
LENS XM, MONTOLIU J, CASES A, CAMPISTOL JM, REVERT L. Treatment of         hypokalemia, aldosteronism and renal cysts. N Engl J Med 1990;
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   Transplant 1989; 4: 228-232.




        Alteraciones del metabolismo del calcio, del fosfato
                          y del magnesio
                                                            J. Montoliu Durán

                                                                        perplasia difusa, y en el 1-3% de los pacientes a carcinoma
Alteraciones del metabolismo                                            de paratiroides. El hiperparatiroidismo debido a hiperplasia
                                                                        es frecuente, en especial cuando forma parte de los síndro-
del calcio                                                              mes familiares que se agrupan colectivamente bajo la deno-
                                                                        minación de neoplasia o adenomatosis endocrina múltiple
   El calcio existe en el plasma en tres formas diferentes. Una         (MEN) y de la cual existen dos tipos principales: el tipo I, o
gran parte del calcio circulante (40%) se halla unido a proteí-         síndrome de Wermer, en el que coexisten tumores hipofisa-
nas. El resto existe en forma de iones libres (calcio iónico),          rios, hiperparatiroidismo y síndrome de Zollinger-Ellison, y el
que corresponde aproximadamente al 50% del calcio plas-                 tipo II, que asocia hiperparatiroidismo, feocromocitoma y
mático, o bien formando complejos de sustancias como el                 carcinoma medular del tiroides. Existen casos familiares de
citrato o el fosfato (5-15% del calcio circulante). El calcio ió-       hiperparatiroidismo primario no necesariamente asociados a
nico es el único fisiopatológicamente activo, pero la mayoría           MEN.
de los laboratorios miden el calcio total. El calcio iónico pue-           Hiperparatiroidismo secundario. Aparece en la insuficien-
de variar de forma independiente del calcio total. Así, por             cia renal crónica. Cuando es intensa y se acompaña de una
ejemplo, en la hipoalbuminemia disminuye el calcio total,               gran hiperplasia de las paratiroides puede producir hipercal-
pero el calcio iónico se mantiene normal y el paciente no               cemia. Los niveles de PTH están muy elevados, y no se redu-
presenta signos de hipocalcemia. Por el contrario, la alcalo-           cen a pesar de la hipercalcemia. En estos casos probable-
sis aumenta la fijación del calcio iónico a las proteínas, dis-         mente el principal factor patogénico sea la gran cantidad de
minuyendo así la proporción de calcio libre circulante. En              tejido paratiroideo funcionante.
estas circunstancias, puede aparecer tetania a pesar de un                 El hiperparatiroidismo, tanto primario como secundario,
calcio total normal.                                                    se estudia ampliamente en la sección Endocrinología (Enfer-
   El calcio se absorbe en el intestino bajo la influencia de           medades de las paratiroides).
la vitamina D. La vitamina D3 o colecalciferol es hidroxilada              Administración de litio. Produce hipercalcemia con niveles
en el hígado a 25-OH-colecalciferol y el riñón la transfor-             elevados de PTH en el 10% de los casos. Probablemente mo-
ma en 1,25-(OH)2-D3, en un proceso que es estimulado por la             difica la relación calcio-PTH, de manera que se necesitan
parathormona (PTH) e inhibido por la hiperfosfatemia. El                mayores niveles de calcemia para inhibir la secreción de
1,25-(OH)2-D3 es la forma más activa de vitamina D. Aumenta             PTH. Al acompañarse de hipocalcemia obliga al diagnóstico
la absorción intestinal de calcio y actúa junto con la PTH so-          diferencial con la hipercalcemia familiar hipocalciúrica, de-
bre el hueso facilitando la resorción ósea. La PTH aumenta              nominada también hipercalcemia benigna familiar (véase
la reabsorción de calcio por el túbulo renal.                           más adelante).
   Las glándulas paratiroides contienen receptores para el                 Hipercalcemia asociada a neoplasias. Atendiendo a los me-
1,25-(OH)2-D3, que inhibe directamente la secreción de PTH.             canismos fisiopatológicos responsables, cabe distinguir tres
En la sección Endocrinología (Enfermedades de las glándu-               grandes grupos:
las paratiroides) se estudian con mayor amplitud todos los                 1. Neoplasias hematológicas. El ejemplo característico es
factores que intervienen en la homeostasia del calcio y del             el mieloma, pero también hay que incluir diversos tipos de
fósforo.                                                                linfoma, de los cuales el asociado a hipercalcemia más co-
                                                                        mún es la leucemia-linfoma de células T del adulto inducido
                                                                        por retrovirus (HTLV-I). Las neoplasias hematológicas produ-
Hipercalcemia                                                           cen hipercalcemia por factores locales o sistémicos. Entre los
                                                                        factores locales, el más importante es la elaboración del fac-
Etiología. Entre el 70 y el 80% de los casos de hipercalcemia           tor activador de los osteoclastos, que favorece la resorción
están asociados a neoplasias o se deben a hiperparatiroidis-            ósea en las zonas contiguas a las células neoplásicas. El fac-
mo. El principal ejemplo de hipercalcemia mediada por PTH               tor activador de los osteoclastos es una denominación colec-
lo constituye el hiperparatiroidismo primario.                          tiva que incluye citocinas como la interleucina 1 (IL-1) y los
   Hiperparatiroidismo primario. Se debe en el 80-85% de los            factores de necrosis tumoral alfa (caquectinas) y beta (linfo-
casos a un adenoma único de las paratiroides, en el 15% a hi-           toxinas). Entre los factores sistémicos, que actúan a distan-

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                                                                   ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL CALCIO, DEL FOSFATO Y DEL MAGNESIO


cia, están la producción de 1,25-(OH)2-D3 por parte de algu-           mentado, secundario a otras enfermedades (enfermedad de
nos linfomas y también se pueden elaborar otras sustancias             Paget, hiperparatiroidismo, etc.). La causa es una reabsor-
de naturaleza mal conocida que, una vez segregadas por las             ción ósea incrementada en relación con la formación, por
células tumorales, son capaces de inducir hiperreabsorción             mecanismos no conocidos.
ósea por vía humoral, sin que las células neoplásicas estén               Síndrome de leche-alcalinos. El clásico síndrome debido a
en contacto con el hueso.                                              la ingesta excesiva de leche y bicarbonato por úlcera péptica
   2. Tumores sólidos con metástasis óseas. Producen la de-            apenas se ve en clínica. En cambio, el uso de carbonato de
nominada hipercalcemia osteolítica local y representan apro-           calcio para prevenir la osteoporosis esteroide o de otra causa
ximadamente el 25% de las hipercalcemias tumorales. Los                puede ocasionar hipercalcemia en el 20% de estos pacientes.
ejemplos más característicos son los carcinomas de mama,               Se postula que algunos pacientes presentarían una predispo-
pulmón y páncreas. Si bien el mecanismo a través del cual se           sición hereditaria para absorber mucho calcio a pesar de la
produce la destrucción del hueso no se conoce bien, se han             elevada ingesta de 2 g o más de calcio elemento por día. La
invocado factores paracrinos que activarían a los osteoclas-           hipercalcemia moderada resultante provoca una diuresis
tos, como linfotoxinas, caquectinas, IL-1, IL-2, factores de           con excreción de sodio y frena la PTH, lo que a su vez incre-
transformación del crecimiento y PGE.                                  menta la reabsorción de bicarbonato y provoca alcalosis.
   3. Tumores sólidos sin metástasis óseas. Representan el                Hipercalcemia familiar hipocalciúrica (hipercalcemia benig-
80% de los casos de hipercalcemia de origen tumoral y reci-            na familiar). Los pacientes suelen estudiarse por hipercalce-
ben también el nombre de hipercalcemia tumoral maligna.                mia en ausencia de signos de hiperparatiroidismo primario.
Los ejemplos más característicos son los tumores de pulmón,            A diferencia de éste, presentan hipocalciuria (menos de 100
piel, riñón, páncreas, ovario, esófago y otros. La hipercalce-         mg/día, con el cociente aclaramiento de calcio/aclaramiento
mia se desarrolla a través de la producción por parte de la            de creatinina [CCa/CCr] inferior a 0,01) con aumento de la re-
neoplasia de una sustancia que por vía humoral estimula                absorción tubular de calcio. En su fisiopatología se implican:
la reabsorción osteoclástica.                                          a) una alteración en el dintel de respuesta, siendo necesarias
   Este factor humoral ha podido ser identificado y se cono-           unas calcemias más elevadas para inhibir la PTH, y b) una
ce como proteína relacionada con la PTH (PTHrP). La PTHrP              menor sensibilidad del riñón a los niveles de calcio y de
se fija y activa a los receptores de la PTH, por lo que ejerce         PTH. Se transmite por herencia autosómica dominante.
efectos biológicos similares y produce hipercalcemia a través             Hipertiroidismo. El 5-10% de los pacientes con hipertiroidis-
de la reabsorción osteoclástica del hueso. Sin embargo, la             mo presentan hipercalcemia asintomática (no suele ser su-
PTHrP es estructuralmente distinta a la PTH y no es reconoci-          perior a 11,5 mg/dL). En esta enfermedad hay un aumento
da en las pruebas clínicas empleadas para medir niveles de             acusado del recambio óseo y de la sensibilidad del organis-
PTH. Por este motivo, los pacientes con hipercalcemia para-            mo a la PTH. Recientemente se ha comprobado que las hor-
neoplástica humoral mediada por PTHrP tienen niveles de                monas tiroideas podrían estimular la reabsorción ósea por la
PTH bajos o indetectables ya que se hallan inhibidos por la            activación de factores locales como la IL-1.
hipercalcemia.                                                            Administración de diuréticos tiazídicos. En estas circunstan-
   Sarcoidosis y otras granulomatosis. La hipercalcemia se             cias, los individuos sanos sólo muestran una elevación transi-
asocia a menudo a enfermedades granulomatosas, en parti-               toria y ligera del calcio sérico, debida a una hemoconcentra-
cular a la sarcoidosis, pero también a la coccidiodomicosis,           ción de las proteínas plasmáticas y a la disminución urinaria
la histoplasmosis, la beriliosis, la tuberculosis y los granulo-       de calcio que se observa con estos fármacos. Sin embargo,
mas inducidos por silicona. El 10-20% de los pacientes con             en pacientes con un aumento de resorción ósea secundario
sarcoidosis desarrollan hipercalcemia, y alrededor del 50%             a hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget, inmovilización
presenta hipercalciuria en algún momento. La hipercalcemia             o administración de vitamina D, las tiazidas parecen poten-
está mediada por la síntesis de 1,25-(OH)2-D3 en los macrófa-          ciar el proceso de disolución ósea y favorecer la aparición
gos del granuloma. La PTH sérica está disminuida y el fósforo          de hipercalcemia franca.
aumentado.                                                                Insuficiencia renal aguda. En especial cuando ésta se debe
   Intoxicación por vitamina D. La ingesta o administración            a rabdomiólisis, en su fase poliúrica, se puede observar hi-
intramuscular en cantidades excesivas de vitamina D (más               percalcemia con cierta frecuencia. Hasta ahora se suponía
de 50.000 U) produce hipercalcemia e hipercalciuria difíciles          que durante la fase oligúrica se depositaban calcio y fosfato
de controlar, debido a que la vitamina se deposita y es libe-          en los músculos lesionados y que la hipercalcemia de la fase
rada en músculos, hígado y tejido adiposo durante mucho                diurética se debía a la disolución de estos complejos de cal-
tiempo. Además, la hidroxilación hepática tiene gran capaci-           cio y fosfato. Datos recientes indican que la hipocalcemia
dad por el sustrato, generando gran cantidad de 25-(OH)-D3,            de la fase oligúrica puede ser secundaria a la disminución de
que ocupa los receptores del 1,25-(OH)2-D3, desde los cuales,          síntesis de 1,25-(OH)2-D3, en la que a su vez puede influir de ma-
meses después, es liberada a la circulación. Cuando se admi-           nera decisiva la hiperfosfatemia propia de la insuficiencia
nistra 25-(OH)-D3 directamente en cantidades tóxicas, su afi-          renal. Durante la fase poliúrica, la hipercalcemia se asocia a
nidad de alrededor de 1/500 respecto al 1,25-(OH)2-D3 por los          niveles altos de 1,25-(OH)2-D3 y PTH y, por lo tanto, podría
receptores de éste y su vida media superior a los 15 días de-          ser debida a un estado de hiperparatiroidismo secundario,
terminan que su cuadro sea prolongado. El 1,25-(OH)2-D3, la            persistente al recuperar el filtrado glomerular, siendo los ni-
α1-hidroxivitamina D3 y el dihidrotaquisterol se caracterizan          veles altos de PTH los responsables de un aumento en la sín-
porque sus efectos tóxicos aparecen a los pocos días de ini-           tesis renal de 1,25-(OH)2-D3.
ciar su administración, pero dada su vida media más corta                 Intoxicación alumínica en la insuficiencia renal crónica.
[menos de 15 h para el 1,25-(OH)2-D3 y de 1-2 días para los            Puede acompañarse de hipercalcemia, ya sea espontánea
otros dos], su intoxicación es más breve.                              o inducida por pequeñas dosis de vitamina D. El aluminio
   Hipercalcemia idiopática infantil. Es un trastorno poco fre-        se deposita en el frente de mineralización del hueso e impi-
cuente en el que coexisten varias malformaciones congéni-              de la aposición de calcio, cuya concentración extracelular
tas y, especialmente, estenosis aórtica junto con hipercalce-          aumenta.
mia durante el primer año de vida, debido a una especial                  Otras hipercalcemias. Se han referido excepcionalmente
sensibilidad a pequeñas dosis de vitamina D.                           casos de hipercalcemia por sobredosis de vitamina A (o sus
   Hipercalcemia por inmovilización. La hipercalciuria aislada         derivados como ácido retinoico). Se producirían por el au-
es más frecuente que la hipercalcemia en los pacientes in-             mento de recambio óseo. La administración de estrógenos o
movilizados. La hipercalcemia puede presentarse en indivi-             antiestrógenos (tamoxifeno) a pacientes con cáncer de
duos menores de 25 años, con remodelación ósea aumenta-                mama puede asociarse a hipercalcemia, quizá por efecto ci-
da y que han sufrido un traumatismo de la médula espinal               tolítico. Por último, en la evolución del SIDA (véase más ade-
con parálisis, o bien en pacientes con un recambio óseo au-            lante) se han descrito casos de hipercalcemia.

                                                                                                                                   1845
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


                            TABLA 15.9. Causas de hipercalcemia                       no se trata, puede complicarse con la aparición de insufi-
                                                                                      ciencia renal aguda oligúrica, coma y arritmias ventriculares.
 Mediada por PTH
   Hiperparatiroidismo primario
                                                                                      La crisis hipercalcémica se da con mayor frecuencia en las
   Litio                                                                              neoplasias, pero también puede ocurrir en el curso del hiper-
   Hiperparatiroidismo secundario intenso en la insuficiencia                         paratiroidismo primario.
      renal.                                                                             La hipercalcemia, especialmente si es intensa y aguda,
                                                                                      puede asociarse a hipertensión con renina plasmática alta. El
 Asociada a neoplasias
   Hematológicas                                                                      acortamiento del intervalo QT es el signo electrocardiográfico
     Destrucción local de hueso (mieloma, linfomas)                                   más característico de hipercalcemia. La hipercalcemia po-
     Mediación tumoral (calcitriol, PTHrP) (linfomas)                                 tencia el efecto de la digital sobre el corazón y puede inducir
   Tumores sólidos                                                                    arritmias importantes.
     Metástasis óseas con destrucción local de hueso                                     En individuos hipercalcémicos y, particularmente, en el hi-
   Mediación humoral (PTHrP)                                                          perparatiroidismo primario existe un aumento de incidencia
 Por vitamina D                                                                       de úlcera péptica y de pancreatitis.
   Intoxicación por vitamina D                                                           En el riñón, la hipercalcemia antagoniza el efecto de la
   Producción de calcitriol en enfermedades granulomatosas                            hormona antidiurética (ADH) sobre el túbulo distal y colec-
      (sarcoidosis, tuberculosis)                                                     tor e induce cierto grado de diabetes insípida nefrogénica,
   Hipercalcemia idiopática infantil                                                  con hiposmolalidad urinaria, poliuria, polidipsia y nicturia.
 Asociada a un aumento del recambio óseo                                              La hipercalcemia puede producir una disminución aguda y
   Inmovilización                                                                     reversible del filtrado glomerular posiblemente debida a vaso-
   Hipertiroidismo                                                                    constricción arteriolar. Las formas crónicas de hipercalcemia
   Intoxicación por vitamina A                                                        pueden conducir a nefrolitiasis, nefrocalcinosis, nefropatía
   Tiazidas                                                                           intersticial y, finalmente, a insuficiencia renal crónica.
 Otras causas                                                                            Los estados hipercalcémicos crónicos pueden producir
   Fase diurética de la insuficiencia renal aguda                                     calcificaciones metastásicas en el intersticio renal, conductos
   Síndrome de leche y alcalinos                                                      pancreáticos, mucosa gástrica, pulmones, piel, corazón, va-
   Intoxicación alumínica en la insuficiencia renal crónica                           sos sanguíneos, cartílago auricular y en la córnea y conjunti-
   Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (hipercalcemia benigna                       va (queratopatía en banda).
      familiar)
                                                                                         Para el diagnóstico de la causa de la hipercalcemia es pri-
PTHrP: proteína relacionada con la parathormona.                                      mordial la determinación de PTH. En el hiperparatiroidismo
                                                                                      primario, los niveles de PTH están elevados, mientras que en
                                                                                      la hipercalcemia asociada a neoplasias están normales o dis-
                                                                                      minuidos (fig. 15.8).
  En la tabla 15.9 se resumen las principales causas de hiper-
calcemia.                                                                             Tratamiento. En los pacientes sin insuficiencia renal impor-
                                                                                      tante, el tratamiento inicial de la hipercalcemia suele ser la
Cuadro clínico. La sintomatología de la hipercalcemia es                              expansión de volumen con suero fisiológico (2-4 L/día) com-
muy variable, dependiendo del nivel de calcio sérico y de la                          binada con la administración de dosis altas de furosemida in-
enfermedad fundamental. En un extremo del espectro clíni-                             travenosa (80 mg/6 h). Estas dos medidas aumentan la elimi-
co se encuentra el paciente asintomático con hipercalcemia                            nación urinaria de calcio al disminuir su reabsorción por el
descubierta en un análisis sistemático, y en el otro extremo,                         túbulo renal. Hay que tener precaución por el peligro de so-
el paciente comatoso como consecuencia de una crisis hi-                              brecarga cardiovascular en individuos con reserva cardíaca
percalcémica.                                                                         limitada y por el posible desarrollo de hipopotasemia e hipo-
   La crisis hipercalcémica constituye una emergencia médi-                           magnesemia.
ca que se caracteriza por hipercalcemia intensa (superior a                              En el caso de hipercalcemias moderadas o graves que no
15 mg/dL), insuficiencia renal y obnubilación progresiva. Si                          respondan a la expansión de volumen más furosemida, se


                      600

                      500                                                 *
                                                                              *
                                                                          *
                      400                                             *       *
                                                                          *
    PTH (i) (pg/mL)




                                                                  *
                                                                    * * *
                      300                                               * *
                                                                 * * *
                                                                        **
                      200                                        * * *
                                                                   *    * *
                                                                      *
                      100                                            * * *
                                                                      * * *

                       50
                              Limites normales     ** * * *
                                                 * ** * * * *
                                                  ** * * * *
                                                    * **
                                                                                              * * * **
                                                                                             ** * * * *
                                                                                              * * *
                                                   10                         12                14

                                                 Normal         Hiperparatiroidismo   Hipercalcemia asociada
                                                                     primario              a neoplasias
                                                                                            Calcemia
                                                                                                               Fig. 15.8. Niveles séricos de calcio y
                                                                                             (mg/dL)           PTH en individuos sanos, en el hiperpara-
                                                                                                               tiroidismo primario y en la hipercalcemia
                                                                                                               asociada a neoplasias.

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                                                                   ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL CALCIO, DEL FOSFATO Y DEL MAGNESIO


puede añadir calcitonina o plicamicina. La calcitonina facili-         reducción del calcio iónico con la correspondiente sintoma-
ta la fijación ósea del calcio; se administra por vía intraveno-       tología, en ausencia de hipocalcemia. La causa más frecuen-
sa o subcutánea en dosis de 4 U/kg/12 h. En los pacientes              te de esta situación es la hiperventilación en el curso de las
que responden, los niveles de calcio empiezan a descender              crisis de ansiedad, aunque puede observarse también tras
a las pocas horas. Sin embargo, el 25% de los casos no res-            transfusiones y en rabdomiólisis intensas.
ponden a este fármaco, y aun en el caso de que sea eficaz, a              Entre las causas de hipocalcemia crónica destaca la hipo-
menudo se desarrollan resistencias con rapidez. A pesar de             función de las glándulas paratiroides. Para el estudio detalla-
estas limitaciones, la calcitonina es un fármaco útil en mu-           do del hipoparatiroidismo idiopático y adquirido, así como
chos casos.                                                            del seudohipoparatiroidismo, véase Enfermedades de las
   La plicamicina es un antibiótico antitumoral que reduce el          glándulas paratiroides (sección Endocrinología).
calcio sérico porque inhibe la síntesis de RNA en los osteo-              La hipomagnesemia es una de las causas más frecuentes
clastos. Se administra por vía intravenosa a dosis de 25 µg/kg         de hipocalcemia en la actualidad. El mecanismo por el que
y es relativamente segura, aun en presencia de insuficiencia           la hipomagnesemia conduce a la hipocalcemia es doble: por
renal. Sus principales efectos secundarios son toxicidad he-           un lado, suprime la secreción de PTH por las paratiroides y,
pática, trombocitopenia y disfunción plaquetaria. Después              por el otro, la hipomagnesemia produce resistencia del hue-
de su administración, el calcio empieza a disminuir a las 12-          so a la acción de la PTH. El magnesio es inferior a 1 mg/dL y
14 h y el efecto persiste entre 3 y 7 días. Es útil en todo tipo       la hipocalcemia sólo se corrige al aportar magnesio, siendo
de hipercalcemias, pero especialmente en las asociadas a               resistente a la perfusión de PTH y a la administración de cal-
neoplasias.                                                            cio y vitamina D.
   Los glucocorticoides disminuyen la absorción intestinal de             El déficit de vitamina D puede causar hipocalcemia y se da
calcio, ya sea directamente o por inhibición del metabolis-            en varias circunstancias. Hoy en día y en nuestro medio es
mo de la vitamina D. Su efecto también puede incluir inhibi-           poco frecuente observar hipovitaminosis D por defecto de
ción de la resorción ósea. Su máxima eficacia es en la hiper-          nutrición. El déficit de vitamina D es consecuencia de trastor-
calcemia de la intoxicación por vitamina D y en la de la               nos gastrointestinales malabsortivos: gastrectomía parcial,
sarcoidosis, pero también son eficaces en el tratamiento de            pancreatitis crónica, enfermedad de Crohn, resección intesti-
la hipercalcemia en algunas neoplasias, especialmente el               nal, entre otros. Las enfermedades hepáticas disminuyen la
mieloma y el cáncer de mama. Se recomiendan dosis de 1                 formación de 25-(OH)-D3, y varias sustancias como el alco-
mg/kg/día de prednisona. El efecto hipercalcemiante tarda 2-           hol, el fenobarbital y la difenilhidantoína aceleran la conver-
3 días en empezar a ponerse de manifiesto. Los glucocorti-             sión de 25-(OH)-D3 en metabolitos inactivos y pueden pro-
coides suelen carecer de eficacia en el hiperparatiroidismo            ducir hipocalcemia por este mecanismo. En el síndrome
primario.                                                              nefrótico con filtrado glomerular normal, el calcio sérico to-
   El tratamiento con fosfatos por vía oral disminuye la calce-        tal disminuye principalmente como consecuencia de la hi-
mia porque reduce la resorción ósea y la absorción intestinal          poalbuminemia, pero estudios recientes indican que tam-
de calcio. Son particularmente útiles en los enfermos con              bién se reduce el calcio iónico, ya que con la proteinuria
disminución de fosfato en plasma. Las dosis son de 1,5-3 g de          se pierde la globulina transportadora de vitamina D y se
fósforo elemental por día. Nunca hay que administrar fosfa-            reducen los niveles séricos de 25-(OH)-D3. El raquitismo de-
tos a pacientes con hiperfosfatemia porque existe un elevado           pendiente de la vitamina D es un trastorno familiar que se
riesgo de calcificación extravascular. El uso de fosfatos por          caracteriza por hipocalcemia, hipofosfatemia e hiperparati-
vía intravenosa no es recomendable, porque se han dado ca-             roidismo secundario, causado por la deficiencia de la hidro-
sos de paro cardíaco y muerte súbita y porque existen serias           xilasa que el riñón convierte al 25-(OH)-D3 en 1,25-(OH)2-D3.
posibilidades de inducir calcificaciones metastásicas en ór-           Responde bien a la administración de 1,25-(OH)2-D3.
ganos vitales.                                                            La hipocalcemia de la insuficiencia renal se debe a varias
   Los difosfonatos son análogos del pirofosfato, que se fijan         causas. La hiperfosfatemia disminuye los niveles de calcio sé-
a la hidroxiapatita en el hueso e inhiben la disolución de los         rico y, asimismo, dificulta la producción de 1,25-(OH)2-D3 por
cristales. Tienen una vida media prolongada y persisten en el          el ya de por sí insuficiente parénquima renal. El descenso de
hueso varias semanas tras su administración intravenosa. Son           1,25-(OH)2-D3 disminuye la absorción intestinal de calcio y
útiles en la hipercalcemia por aumento de reabsorción ósea,            también limita la respuesta del hueso a la acción calcémica
como por ejemplo, la debida a neoplasias. Tienen poca toxi-            de la PTH.
cidad y hay muchos tipos que están siendo evaluados clíni-                La hiperfosfatemia de cualquier causa, ya sea debida a
camente.                                                               aporte exógeno en enemas, lisis de células tumorales, rabdo-
   En pacientes hipercalcémicos con función renal seriamen-            miólisis, etc., disminuye directamente los niveles de calcio
te comprometida, o cuando se requiera una reducción rápi-              sérico.
da de los niveles de calcio, una solución segura y práctica es            De manera excepcional, las metástasis osteoblásticas pue-
la hemodiálisis con calcio bajo en el líquido de diálisis.             den acompañarse de hipocalcemia debida a la aposición de
                                                                       calcio en el hueso (síndrome del hueso hambriento). Este
                                                                       mismo síndrome puede aparecer tras la corrección del hiper-
Hipocalcemia                                                           paratiroidismo primario mediante la extirpación del adeno-
                                                                       ma de paratiroides o bien tras el trasplante renal funcionan-
Etiología. Siempre que se compruebe una hipocalcemia,                  te, que tiende a suprimir el hiperparatiroidismo secundario
hay que realizar su corrección mediante la albúmina, que               propio de la insuficiencia renal crónica.
transporta aproximadamente el 50% del ion calcio. Cuando                  El mecanismo de la hipocalcemia que se presenta durante
existe hipoalbuminemia suficientemente acusada, aparece                la fase aguda de la pancreatitis no se ha esclarecido total-
una hipocalcemia total pero, al mantenerse constante la cal-           mente. Parece ser que en primer lugar se produce un fenó-
cemia iónica, no se producen síntomas. La corrección se                meno de saponificación del calcio en la cavidad abdominal,
puede realizar de modo aproximado basándose en que por                 y que la respuesta de la paratiroides a la hipocalcemia resul-
la disminución de 1 g/L de albúmina cabe esperar una                   tante es inadecuada, produciéndose un estado de hipopara-
reducción de 0,8 mg/dL en la calcemia total. En centros es-            tiroidismo relativo. En la tabla 15.10 se resumen las principa-
pecializados se dispone de técnicas que permiten medir di-             les causas de hipocalcemia.
rectamente el calcio iónico, con lo cual se elimina este pro-
blema.                                                                 Cuadro clínico. La tetania producida por un aumento de la
   Procede recordar en este contexto que, en algunas cir-              irritabilidad neuromuscular es el signo clínico fundamental
cunstancias, se produce una redistribución entre las fraccio-          de la hipocalcemia. Empieza con parestesias circumorales y
nes libre y ligada de calcio sérico. Ello puede causar una             acras para seguir con espasmos musculares que terminan

                                                                                                                                 1847
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


             TABLA 15.10. Causas de hipocalcemia                   los efectos del calcitriol también desaparecen con mayor ra-
                                                                   pidez, en cuestión de días o como máximo una semana. En
 Hipoalbuminemia
 Hipoparatiroidismo
                                                                   el hipoparatiroidismo, las dosis de calcifediol oscilan entre
 Seudohipoparatiroidismo                                           50 y 200 µg/día y las de calcitriol entre 0,5 y 2 µg/día. En la in-
 Hipomagnesemia                                                    suficiencia renal, la hipocalcemia sintomática es poco fre-
 Déficit de vitamina D                                             cuente, y el tratamiento se dirige especialmente a corregir la
    Nutricional                                                    osteodistrofia renal, impidiendo la absorción intestinal de
    Malabsorción                                                   fosfatos con hidróxido de aluminio y aportando la vitamina
    Hepatopatías                                                   D que el riñón es incapaz de producir. El calcitriol tiene una
    Fármacos que facilitan la degradación de la vitamina D         gran utilidad en esta situación.
       Fenobarbital
       Alcohol
       Difenilhidantoína
    Síndrome nefrótico
    Raquitismo dependiente de la vitamina D
 Insuficiencia renal                                               Alteraciones del metabolismo
 Hiperfosfatemia
 Síndrome del hueso hambriento
 Pancreatitis
                                                                   del fosfato
                                                                      El fósforo existe en el organismo fijado al oxígeno, y por
                                                                   ello suele hablarse más de fosfato (PO4) que de fósforo. El
                                                                   fosfato tiene gran importancia para muchos aspectos de la
en el característico espasmo carpopedal. La tetania latente        función celular. El fosfato intracelular sirve de sustrato para
puede ponerse de manifiesto estimulando ligeramente la             la formación de los enlaces de alto nivel energético del ATP,
zona del nervio facial para producir una contracción de los        es un constituyente importante de los fosfolípidos de la mem-
músculos faciales (signo de Chvostek) o inflando un mangui-        brana celular e interviene en la regulación del calcio intrace-
to de presión por encima del nivel de presión arterial sistóli-    lular a través del control de la captación de calcio por parte
ca durante 3 min para producir el espasmo carpal (signo de         de las mitocondrias. El fosfato influye en algunas reacciones
Trousseau). La hipocalcemia intensa puede llegar a ocasio-         enzimáticas, como la hidroxilación renal de la 25-(OH)-D3 a
nar verdaderas convulsiones y edema de papila. Los niños           1,25-(OH)2-D3, e interviene en el mecanismo que regula la ca-
con hipocalcemia crónica de inicio temprano, particular-           pacidad de la hemoglobina para transportar oxígeno, por su
mente si se debe a seudohipoparatiroidismo, pueden presen-         relación con la síntesis de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) in-
tar retraso mental. En el adulto, la hipocalcemia importante       traeritrocitario.
ocasiona a veces demencia o psicosis. Se pueden dar toda              El 80% del fosfato ingerido con la dieta se absorbe en el
una variedad de trastornos extrapiramidales, desde la coreoa-      yeyuno y el duodeno. La absorción intestinal de fosfato se ve
tetosis hasta el hemibalismo. En ocasiones, pero no siempre,       facilitada en gran medida por la vitamina D3.
los trastornos extrapiramidales pueden asociarse a calcifi-           La concentración de fosfato sérico es regulada principal-
caciones de los ganglios basales. En el hipoparatiroidismo         mente por el riñón. La reabsorción tubular de fosfato dis-
existen con mucha frecuencia alteraciones ectodérmicas: der-       minuye por efecto de la PTH y al aumentar el fosfato en la
matitis, eccema, psoriasis, alopecia, presencia de surcos          dieta. La distribución de fosfato a través de las membranas
transversales en uñas, etc. La moniliasis mucocutánea es ca-       celulares es influida por varios factores, entre los que se en-
racterística del hipoparatiroidismo asociado a otros déficit       cuentran la concentración intracelular de fosfato y el meta-
endocrinos (síndrome de candidiasis-endocrinopatía). La hi-        bolismo celular de glucosa.
pocalcemia crónica puede acompañarse de cataratas. Si la
hipocalcemia ya existe durante las primeras fases del desa-
rrollo, aparecen anomalías dentarias de varios tipos.              Hiperfosfatemia
   En el sistema cardiovascular, la hipocalcemia alarga el in-
tervalo QT del ECG, disminuye la sensibilidad a la digital, dis-   Etiología. La causa más frecuente de hiperfosfatemia es la
minuye la contractilidad miocárdica y puede contribuir al          insuficiencia renal. Hay que tener en cuenta que en la insufi-
desarrollo de insuficiencia cardíaca y arritmias ventriculares.    ciencia renal crónica, debido al efecto fosfatúrico compensa-
                                                                   dor que ejerce la PTH, los niveles de fosfato no aumentan
Tratamiento. La hipocalcemia aguda sintomática se trata            hasta que el filtrado glomerular ha descendido por debajo de
con la administración intravenosa de 200-300 mg de calcio,         los 25 mL/min. La insuficiencia renal aguda debida a rabdo-
por lo general en forma de gluconato cálcico. Una ampolla          miólisis se acompaña de hiperfosfatemia especialmente acu-
de 10 mL de gluconato cálcico al 10% contiene 90 mg de cal-        sada, porque a la falta de excreción renal se une la libe-
cio. El gluconato es preferible al cloruro cálcico porque este     ración de fosfato endógeno procedente del catabolismo
último tiene un efecto irritante si se extravasa. Hay que evitar   muscular.
mezclar el calcio con soluciones que contengan bicarbona-             La hiperfosfatemia es un signo característico de hipoparati-
to, porque precipitan. La posible hipomagnesemia requiere          roidismo y es una consecuencia de la falta de acción fosfatú-
identificación y corrección adecuadas.                             rica de la PTH. Otras enfermedades endocrinas capaces de
   El tratamiento de la hipocalcemia crónica, ya sea debida a      inducir hiperfosfatemia son el hipertiroidismo y la acrome-
hipoparatiroidismo o a déficit de vitamina D, se basa en el        galia.
aporte de vitamina D y suplementos de calcio por vía oral. El         Los difosfonatos que a veces se utilizan en el tratamiento
calcio se da en forma de lactato, gluconato o carbonato cál-       de la enfermedad de Paget se asocian a hiperfosfatemia. El
cico, a dosis de 2-4 g por día. El preparado de vitamina D que     mecanismo es quizá mixto, por aumento de la reabsorción
se escoja dependerá de la enfermedad de base y de la fami-         tubular de fosfato y por alteración de su mecanismo de distri-
liaridad del médico con el producto. Actualmente, los com-         bución intracelular.
puestos más utilizados son el 25-(OH)-D3 (calcifediol) y el           La acidosis láctica y la acidosis respiratoria crónica pueden
1,25-(OH)2-D3 (calcitriol). Ambos son útiles en las situaciones    producir ligeras elevaciones del fosfato sérico. El mecanismo
en las que se encuentra disminuida la actividad de la 25-hi-       es desconocido.
droxilasa hepática o cuando existen pérdidas excesivas de             La calcinosis tumoral es un trastorno por lo general fami-
25-(OH)-D3, como en el síndrome nefrótico o las alteraciones       liar que se caracteriza por hiperfosfatemia, normocalcemia y
de la circulación enterohepática. El calcitriol tiene la venta-    depósitos de grandes masas de fosfato cálcico alrededor de
ja de su mayor rapidez de acción. En caso de acumulación,          las articulaciones. La patogenia de la enfermedad consiste

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                                                                   ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL CALCIO, DEL FOSFATO Y DEL MAGNESIO


en un aumento primario en la reabsorción de fosfato por par-           de la hipofosfatemia moderada observada en el hiperparati-
te del túbulo renal.                                                   roidismo tanto primario como secundario (con función renal
   El excesivo aporte exógeno de fosfatos puede conducir a             normal).
hiperfosfatemia. Esta circunstancia se da sobre todo en los               En el síndrome de Fanconi, la disfunción del túbulo proxi-
niños a los que se administran enemas hipertónicos con fos-            mal impide la reabsorción de fosfato, siendo la hipofosfate-
fato y en adultos con cierto grado de insuficiencia renal que          mia resultante una de las características típicas del trastorno,
abusan de laxantes, muchos de los cuales contienen cantida-            junto con aminoaciduria, glucosuria, hiperuricosuria y acido-
des significativas de fosfatos. Con la liberación de grandes           sis tubular renal. El raquitismo resistente a la vitamina D es un
cantidades de fosfato intracelular también puede producirse            trastorno familiar que se transmite con carácter ligado al
hiperfosfatemia intensa. Sirven de ejemplos la rabdomiólisis           sexo y que se caracteriza por hipofosfatemia con pérdidas re-
de cualquier causa y el tratamiento quimioterápico de una              nales de fosfato, normocalcemia, retraso del crecimiento y
gran variedad de leucemias y linfomas. La lisis celular libera         raquitismo. La causa de la enfermedad probablemente radi-
fosfatos que se acumulan en sangre.                                    que en un trastorno primario de la reabsorción de fosfato en
   La disproteinemia del mieloma, de la macroglobulinemia              el riñón y también en el intestino. No se corrige con vitamina
de Waldenströn y de otras discrasias de células plasmáticas            D. La glucosa y el fosfato compiten por la reabsorción en el
puede producir seudohiperfosfatemia al interferir la banda             túbulo proximal. Por este motivo, la glucosuria puede inducir
monoclonal en el sistema analítico de determinación del fos-           pérdidas urinarias de fosfato y facilitar la aparición de hipo-
fato.                                                                  fosfatemia. Algunos casos de hipercalciuria idiopática se
                                                                       acompañan de hiperfosfaturia y discreta hipofosfatemia. El
Cuadro clínico. La hiperfosfatemia induce la formación de              mecanismo no se conoce, pero el hiperparatiroidismo pare-
complejos insolubles de fosfato cálcico, resultando en hipo-           ce descartado como causa, ya que incluso se da en las for-
calcemia y las calcificaciones metastásicas en tejidos blan-           mas absortivas de hipercalciuria, que cursan con niveles ba-
dos. La hiperfosfatemia aguda puede causar tetania, hipoten-           jos de PTH. Después del trasplante renal no es infrecuente
sión, insuficiencia renal aguda y paro cardíaco por depósitos          observar hipofosfatemia por pérdidas urinarias excesivas de
de fosfato cálcico en el corazón. El riesgo de insuficiencia re-       fosfatos. Al parecer, la PTH no interviene en la patogenia
nal aguda por la acumulación de fosfato en los túbulos rena-           de este fenómeno.
les es particularmente notable tras el tratamiento quimioterá-            El paso de fosfato del compartimiento extracelular al intra-
pico de procesos linfoproliferativos, cuando suele coexistir el        celular para formar compuestos fosforilados puede producir
factor sobreañadido de la hiperuricemia.                               hipofosfatemia y ocurre tras la administración de insulina o
   La incidencia de calcificaciones metastásicas es directa-           de sueros glucosados, en la alcalosis respiratoria y con pau-
mente proporcional al producto calcio-fósforo. Con produc-             tas de nutrición parenteral que no incorporen suplementos de
tos superiores a 70 ya se dan calcificaciones metastásicas,            fosfato. Durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética es
que pueden verse favorecidas por la alcalosis local de algu-           frecuente observar fosfatos inferiores a 2 mg/dL. Intervienen
nos órganos como la córnea, el estómago, el pulmón y el ri-            el efecto fosfatúrico de la glucosuria, la administración de in-
ñón.                                                                   sulina y sueros glucosados y un posible estado basal ya algo
   La hiperfosfatemia crónica de la insuficiencia renal es uno         deficiente en fosfato.
de los principales factores responsables de la característica             El alcoholismo crónico es, con toda probabilidad, la causa
osteodistrofia. Aparte de producir hipocalcemia por un me-             más frecuente de hipofosfatemia en pacientes hospitaliza-
canismo directo, disminuye la síntesis de 1,25-(OH)2-D3 por el         dos. Se hallan implicados múltiples factores. Antes de llegar
parénquima renal y ejerce un efecto inhibidor sobre la resor-          al hospital predisponen a la hipofosfatemia la falta de ingesta
ción ósea. Estos dos últimos mecanismos agravan la hipocal-            adecuada, malabsorción, déficit de vitamina D con hiperpa-
cemia.                                                                 ratiroidismo secundario, etc. Una vez ingresado no es infre-
                                                                       cuente que el alcohólico desarrolle alcalosis respiratoria
Tratamiento. Si la creatinina sérica es normal, la hiperfosfa-         como consecuencia de encefalopatía hepática o delirium tre-
temia aguda se trata con hidratación forzada (3-6 L de suero           mens y que sea tratado con soluciones glucosadas. Todo ello
fisiológico/24 h) y acetazolamida (15 mg/kg cada 4 h). Estas           se combina para producir hipofosfatemia acusada, general-
medidas aumentan la eliminación urinaria de fosfato. Si exis-          mente a las 24 h del ingreso.
te insuficiencia renal importante, el único tratamiento efecti-           La tabla 15.11 resume las principales causas de hipofosfa-
vo es la diálisis.                                                     temia.
   La hiperfosforemia crónica de la uremia irreversible se tra-
ta con una dieta pobre en fosfatos y con quelantes intestina-          Cuadro clínico. Las dos anormalidades celulares más im-
les del fósforo como el hidróxido de aluminio, 4-6 g/día, o el         portantes en los estados de hipofosfatemia son la disminu-
carbonato cálcico 4-6 g/día.

                                                                                    TABLA 15.11. Causas de hipofosfatemia
Hipofosfatemia                                                          Malabsorción
                                                                        Hidróxido de aluminio
Etiología. Los estados diarreicos crónicos, los síndromes de            Déficit de vitamina D
malabsorción y la excesiva ingestión de alcalinos que con-              Pérdidas renales
tengan hidróxido de aluminio pueden producir hipofosfate-                 Diuréticos
mia por pérdidas digestivas de fosfato.                                   Expansión del volumen extracelular
   El déficit de vitamina D se acompaña con frecuencia de hi-             Hiperparatiroidismo
pofosfatemia, a la que se llega por un doble mecanismo: dis-              Síndrome de Fanconi
                                                                          Raquitismo resistente a la vitamina D
minución de la absorción intestinal de fosfato secundaria al              Glucosuria
propio déficit de vitamina D y pérdidas urinarias de fosfato              Hipercalciuria idiopática
producidas por el hiperparatiroidismo secundario que resul-               Trasplante renal
ta de la hipocalcemia propia de esta deficiencia vitamínica.            Redistribución al compartimiento intracelular
   La hipofosfatemia por pérdidas renales de fosfato aparece              Suero glucosado
en varias circunstancias. La administración de diuréticos que             Insulina
actúan en el túbulo proximal, como la acetazolamida, redu-                Alcalosis respiratoria
ce la reabsorción proximal de fosfato, al igual que lo hace la            Nutrición parenteral sin fosfatos
                                                                        Tratamiento de la acidosis diabética
expansión del volumen extracelular con suero fisiológico o bi-          Alcoholismo
carbonato. La PTH es responsable, por su efecto fosfatúrico,

                                                                                                                                   1849
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


ción de ATP intracelular y la reducción del contenido de 2,3-          El sulfato de magnesio es usado a menudo por los obste-
DPG de los hematíes, con la consiguiente dificultad para li-        tras en el tratamiento de la eclampsia. Ello puede inducir hi-
berar el oxígeno de la hemoglobina y un estado de hipoxia           permagnesemia tanto en la madre como en el recién nacido.
tisular relativa. La disminución de ATP afecta los procesos            La insuficiencia suprarrenal y la hipotermia son otras dos
celulares que requieren energía. Estas dos anomalías son po-        causas infrecuentes de hipermagnesemia.
siblemente la base de los trastornos clínicos asociados a la
hipofosfatemia. En general se requieren niveles de fosfato in-      Cuadro clínico. La hipermagnesemia inhibe la liberación
feriores a 1,5 mg/dL para producir síntomas.                        presináptica de acetilcolina, con lo que bloquea la transmi-
   La hipofosfatemia se asocia a una miopatía caracterizada         sión neuromuscular y deprime asimismo el sistema de con-
por debilidad muscular proximal y anomalías del electromio-         ducción del corazón. En consecuencia, con niveles altos de
grama. En casos extremos puede afectar la musculatura res-          magnesio (7 mmol/L), pueden aparecer parálisis muscular,
piratoria y producir insuficiencia ventilatoria. Se han descrito    cuadriplejía e insuficiencia ventilatoria, junto con bradiarrit-
episodios de rabdomiólisis aguda con gran aumento de la             mias, que pueden llegar al bloqueo auriculoventricular com-
creatinfosfocinasa, especialmente en alcohólicos que desa-          pleto y al paro cardíaco. El magnesio tiene efecto vasodilata-
rrollan hipofosfatemia. Además de la miopatía periférica pue-       dor periférico, que se traduce en hipotensión. En contra de lo
de darse una miocardiopatía congestiva reversible.                  que generalmente se cree, la hipermagnesemia no deprime
   Además de la reducción del 2,3-DPG eritrocitario, la hipo-       de modo significativo el SNC, y los pacientes suelen estar
fosfatemia es capaz de inducir varios trastornos hematológi-        conscientes, aunque den la impresión de obnubilación por
cos, como anemia hemolítica, disfunción plaquetaria y dismi-        no poder utilizar los medios usuales de comunicación como
nución de la capacidad fagocitaria de los neutrófilos, pero         consecuencia de la paresia muscular.
estas anomalías suelen ser discretas y rara vez adquieren sig-         La hipermagnesemia crónica moderada de la insuficiencia
nificación clínica.                                                 renal no produce síntomas.
   En el hueso, la hipofosfatemia prolongada produce osteo-
malacia por un mecanismo directo o independiente de cual-           Tratamiento. Si la hipermagnesemia es acusada y el pacien-
quier cambio de vitamina D.                                         te tiene sintomatología muscular o cardíaca, el tratamiento
   Si la hipofosfatemia es intensa puede causar una encefalo-       inmediato es la administración de gluconato cálcico. El cal-
patía metabólica con confusión, obnubilación, convulsiones          cio actúa como antagonista del magnesio a nivel periférico.
y coma.                                                             La hemodiálisis con un baño de diálisis sin magnesio es otro
                                                                    método efectivo para corregir rápidamente la hipermagnese-
Tratamiento. El fosfato se administra preferiblemente por           mia, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal.
vía oral, siempre que sea posible. La dosis es de 2 g/4 h.             La hipermagnesemia crónica moderada y asintomática ha-
Cuando se haya llegado a un nivel sérico de 2,5 mL/dL hay           bitualmente no requiere tratamiento.
que suspender la administración oral de fosfatos.
   Si la vía oral no es posible, se puede administrar por vía in-
travenosa (2 mg/kg/6 h). Ello sólo es justificable en el trata-     Hipomagnesemia
miento urgente de pacientes agudos con hipofosfatemia in-
tensa y sintomática. Hay que monitorizar con frecuencia los         Etiología. La hipomagnesemia puede ser debida en primer
niveles séricos. El tratamiento profiláctico con fosfato intrave-   lugar a un déficit de absorción intestinal, como el que acom-
noso sólo tiene una indicación: la nutrición parenteral. Se re-     paña a los síndromes de malabsorción. Se han descrito igual-
comiendan 450 mg de fosfato por cada 1.000 kcal perfundi-           mente pacientes con un defecto aislado en la absorción gas-
das.                                                                trointestinal de magnesio (hipomagnesemia primaria). Una
                                                                    proporción considerable de niños con kwashiorkor presen-
                                                                    tan reducción del magnesio. Sin embargo, la causa más fre-
                                                                    cuente de hipomagnesemia en nuestro ambiente probable-
                                                                    mente sea el alcoholismo. Aunque se ha comprobado que la
Alteraciones del metabolismo                                        intoxicación aguda con etanol aumenta la eliminación urina-
                                                                    ria de magnesio, otros factores, como la reducción de inges-
del magnesio                                                        ta, los vómitos, la diarrea, la malabsorción por pancreatitis
                                                                    crónica, la hepatopatía con hiperaldosteronismo secundario,
   El magnesio es el segundo ion intracelular más abundan-          etc., son más importantes en la producción de déficit de
te, después del potasio. El magnesio se absorbe en el intesti-      magnesio en el paciente alcohólico.
no delgado. Con una dieta normal se absorbe el 30-60% del              Otro mecanismo de producción de hipomagnesemia es a
magnesio ingerido. Al parecer, el tubo digestivo modula la          través de pérdidas renales. Estos casos se identifican por una
absorción de magnesio con respecto a las necesidades del            magnesuria elevada (superior a 1 mEq o a 12 mg/24 h) coin-
organismo. En caso de privación, aumenta la absorción in-           cidiendo con la hipomagnesemia. Las pérdidas renales de
testinal de magnesio, y si se incrementa su ingestión, dismi-       magnesio pueden ser consecuencia de un trastorno familiar
nuye recíprocamente la absorción intestinal. El riñón es el         primario de la función tubular renal o bien ser secundarios al
otro órgano que regula el contenido corporal de magnesio.           uso de diuréticos, la hiperaldosteronismo primario o secun-
El magnesio se reabsorbe principalmente en la porción grue-         dario, al síndrome de Bartter, a la secreción inadecuada de
sa ascendente del asa de Henle. No se conocen con exacti-           hormona antidiurética, a la nefrotoxicidad de algunos anti-
tud los mecanismos hormonales que regulan este proceso re-          bióticos, especialmente aminoglucósidos, a diuresis postobs-
absortivo, pero la eliminación urinaria de magnesio aumenta         tructiva y a la diuresis que se produce tras el trasplante renal
si se produce una sobrecarga oral de este ion. Por el contra-       funcionante. Tanto el sodio como el calcio están relaciona-
rio, si se imponen restricciones dietéticas de magnesio, la eli-    dos con el magnesio para su reabsorción tubular y, por con-
minación urinaria disminuye.                                        siguiente, en las circunstancias en que aumenta la natriuria
                                                                    (como en la expansión del volumen extracelular) o la calciu-
                                                                    ria (como en el hiperparatiroidismo), también se incremen-
Hipermagnesemia                                                     tan las pérdidas urinarias de magnesio. El cisplatino produce
                                                                    una tubulopatía con pérdidas urinarias elevadas de magne-
Etiología. La causa más frecuente de hipermagnesemia es la          sio que puede acompañarse de hipomagnesemia.
insuficiencia renal. Los enfermos con insuficiencia renal co-          Durante la corrección de la cetoacidosis diabética es fre-
rren el riesgo de desarrollar hipermagnesemia sintomática si        cuente observar hipomagnesemia, que puede llegar a ser in-
reciben antiácidos o laxantes que contengan magnesio.               tensa. Intervienen principalmente dos factores: en primer lu-

1850
                                                                                           ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO


           TABLA 15.12. Causas de hipomagnesemia                  existir también encefalopatía metabólica, con desorientación,
                                                                  convulsiones y obnubilación.
 Déficit de absorción intestinal
   Malabsorción
                                                                    Aunque la hipomagnesemia es capaz de provocar tetania
   Hipomagnesemia primaria                                        por sí misma, la gran mayoría de los casos de tetania que
   Kwashiorkor                                                    aparecen durante el curso de la reducción de magnesio se
   Alcoholismo                                                    deben a hipocalcemia. El mecanismo se expone en el aparta-
 Pérdidas renales                                                 do de Hipocalcemia.
   Nefropatía familiar con pérdida de magnesio                      La disminución de magnesio favorece la aparición de arrit-
   Diuréticos                                                     mias graves ventriculares, especial pero no exclusivamente
   Hiperaldosteronismo                                            en enfermos digitalizados.
   Síndrome de Bartter
   Síndrome de la secreción inadecuada de ADH
                                                                    La reducción de magnesio también limita la capacidad re-
   Antibióticos                                                   nal de conservación del potasio, de manera que es muy co-
   Cisplatino                                                     mún observar hipopotasemia junto a hipomagnesemia. La hi-
   Diuresis postobstructiva                                       popotasemia es en estos casos refractaria a la administración
   Trasplante renal                                               de potasio, pero se corrige al aportar magnesio.
   Hipercalciuria (hiperparatiroidismo)
   Natriuresis                                                    Tratamiento. Consiste en la administración de alguna sal
   Acidosis diabética                                             magnésica por vía parenteral. La más usada es el sulfato mag-
 Redistribución de magnesio
   Acidosis diabética (durante el tratamiento)
                                                                  nésico. El tratamiento de la hipomagnesemia no es habitual-
   Tratamiento de la acidosis urémica                             mente un problema urgente, y la dosis total puede repartirse
   Nutrición parenteral                                           a lo largo de 3 días. Aunque no hay normas fijas, las dosis re-
 Otras causas                                                     comendables son de unos 150 mEq de magnesio por vía in-
   Vitamina D                                                     tramuscular distribuidos en 3 días o bien 100 mEq de magne-
   Posparatiroidectomía                                           sio por vía intravenosa en el mismo período de tiempo.
   Hipertiroidismo
   Ciclosporina A
                                                                  Bibliografía especial
                                                                  BILEZIKIAN JP. Management of acute hypercalcemia. N Engl J Med
gar, la diuresis osmótica y la eliminación urinaria de ácidos        1992; 326: 1.196-1.203.
orgánicos fuerzan pérdidas considerables de magnesio con          BROADUS AE, MANGIN M, IKEDA K. Humoral hypercalcemia of cancer:
                                                                     Identification of a novel parathyroid hormone like peptide. N Engl
la orina, y en segundo lugar se produce un paso de magnesio          J Med 1988; 319: 556-563.
hacia el compartimiento intracelular. El paso de magnesio al      BUDAYR AA, NISSENSON RA, KLEIN RF, PUN KK, CLARK OH, DIEP D et al.
interior de la célula también ocurre tras la corrección de la        Increased serum levels of a parathyroid hormone-like protein in
acidosis metabólica de la insuficiencia renal o en la nutrición      malignancy-associated hypercalcemia. Ann Intern Med 1989; III:
parenteral desprovista de magnesio.                                  807-812.
   Finalmente, puede aparecer hipomagnesemia en circuns-          BURTIS WJ, BRADY TG, ORLOFF JJ, ERSBAK JB, WARRELL RP Jr, OLSON BR, et
tancias como la administración de vitamina D, después de pa-         al. Immunochemical characterization of circulating parathyroid hor-
ratiroidectomía (por depósito de magnesio en el hueso) o en          mone-related protein in patients with humoral hypercalcemia of
                                                                     cancer. N Engl J Med 1990; 322: 1.106-1.112.
el hipertiroidismo, por mecanismo aún no aclarado. En la ta-      BUSSE JC, GELBARD MA, BYRNES JJ, HELLMAN R, VAAMONDE CA. Pseudohy-
bla 15.12 se resumen las causas de hipomagnesemia.                   perphosphatemia and dysproteinemia. Arch Intern Med 1987; 147:
                                                                     2.045-2.046.
Cuadro clínico. En numerosos enfermos, la disminución de          HEATH DA. Hypercalcaemia in malignancy. Fluids and biphosphona-
magnesio sérico no ocasiona manifestaciones clínicas. Cuan-          tes are best when life is threatened. Br Med J 1989; 298: 1.468-
do aparecen síntomas (generalmente con niveles de magne-             1.469.
sio inferiores a 1,5 mg/dL) se localizan de modo principal en     KNOCHEL JP. The clinical status of hypophosphatemia: An update. N
el sistema neuromuscular, con astenia, hiperexcitabilidad            Engl J Med 1985; 313: 447-449.
                                                                  MONTOLIU J, MACIÀ J, SALAMERO P, PARRA P, GALLART M. Severe hyper-
muscular manifestada en forma de fasciculaciones, mioclo-            calcemia indicating relapse of acute myelocytic leukemia after
nías, signos de Chvostek y Trousseau positivos o incluso teta-       bone marrow transplantation Nephron 1992; 62: 357-358.
nía franca. Cuando hay hipomagnesemia, se facilita la libera-     MUNDI GR, IBBOTSON KJ, D’SOUZA SM, SIMPSON EL, JACOBS JW, MARTIN TJ.
ción de acetilcolina en la placa motora y se produce el              The hypercalcemia of cancer. Clinical implications and patho-
cuadro clínico de hiperexcitabilidad neuromuscular. Puede            genic mechanisms. N Engl J Med 1984; 310: 1.718-1.727.




                     Alteraciones del equilibrio ácido-básico
                                                         A. Botey Puig

Consideraciones fisiológicas                                      ños cambios en concentración (0,1-0,2 de pH) pueden alte-
                                                                  rar las reacciones enzimáticas y los procesos fisiológicos. El
   A pesar de que diariamente se incorporan al organismo de       organismo se defiende de estos cambios con los sistemas
70 a 100 mmol de hidrogeniones (ácidos no volátiles) proce-       tampón, los cuales captan o liberan protones de forma inme-
dentes de la dieta y del metabolismo, y 20.000 mmol de áci-       diata, en respuesta a cambios en la acidez. La regulación últi-
do carbónico, la concentración en sangre arterial y líquido       ma del pH depende de los pulmones y de los riñones. Los lí-
intersticial se mantiene muy baja, en comparación con otros       mites de pH compatibles con la vida oscilan entre 6,8 y 7,8.
iones (sodio, potasio y cloro), y entre unos límites muy estre-      En el líquido extracelular, el principal sistema tampón es
chos: 45 a 35 nmol/L (pH: 7,35-7,45). Esto es necesario, ya       el formado por el ion bicarbonato y su ácido conjugado (áci-
que los hidrogeniones (protones) son tan activos que peque-       do carbónico). Es el más importante, por ser el más abun-

                                                                                                                                  1851
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


dante y porque el ácido carbónico está en equilibrio con el        son la combustión incompleta de hidratos de carbono y gra-
anhídrido carbónico, controlado por la función respiratoria,       sas con la liberación de ácido láctico y cetoácidos, el metabo-
y el ion bicarbonato que está controlado por el riñón. La re-      lismo de nucleoproteínas que producen ácido úrico y el meta-
lación entre el pH (- log [H+]) y los componentes de este sis-     bolismo de compuestos de fósforo orgánico con liberación de
tema tampón se expresa por la ecuación de Henderson-Has-           protones y fosfatos inorgánicos. En condiciones normales, la
selbalch:                                                          producción de ácidos no volátiles es de 1 mmol/kg/día. El ri-
                                                                   ñón es el órgano encargado de eliminar estos hidrogeniones y
                                       [HCO– ]
                                           3
                     pH = pK + log                                 mantener constante la concentración de bicarbonato en plas-
                                      [H2CO3]                      ma. Los mecanismos que intervienen en este proceso son bási-
                                                                   camente la reabsorción del bicarbonato filtrado y la regenera-
   donde pK es la constante de disociación de ácido carbóni-       ción de bicarbonato por cada hidrogenión eliminado.
co (H2CO3 ⇔ H+ + HCO– ) y tiene un valor de 6,1 a 37 °C;
                          3                                            1. En condiciones normales, todo el bicarbonato filtrado
[HCO–] es la concentración de bicarbonato en plasma ex-
      3                                                            por el glomérulo, algo más de 4.000 mmol/día, debe reabsor-
presado en mmol/L, y [H2CO3] es la concentración de ácido          berse. El 85% del bicarbonato filtrado es reabsorbido junto
carbónico en plasma y que es igual a αpCO2 (en mmHg),              con sodio en el túbulo contorneado proximal. Por cada ion
donde α es la constante de solubilidad del anhídrido carbó-        bicarbonato que se recupera se secreta una hidrogenión que
nico y tiene un valor de 0,031 (CO2 + H2O ⇔ H2CO3). Por tan-       es transportado en la luz tubular en forma de CO2 y agua, y
to, para el sistema tampón bicarbonato, el pH dependerá del        de NH4+. El factor principal que regula esta reabsorción es el
cociente entre la concentración de bicarbonato y el CO2 di-        mismo que regula la reabsorción proximal de sodio. Así, un
suelto, cociente que tiende a mantenerse constante y que en        descenso del volumen circulante efectivo (hipovolemia) au-
condiciones normales, con una presión parcial de CO2               menta la reabsorción fraccional de bicarbonato, y viceversa,
(pCO2) de 40 mmHg y un bicarbonato de 24 mmol/L, es de             en este segmento. La angiotensina II es un potente regulador
20/1. Así, el pH normal es:                                        de la absorción proximal de bicarbonato. También influye la
                                                                   pCO2 arterial. Un incremento en la pCO2 arterial aumenta
                               24111
           pH = 6,1 + log             = 6,1 + log 20 = 7,4         la reabsorción proximal de bicarbonato, mientras que un
                            0,03 × 40                              descenso la disminuye. La hipopotasemia también incremen-
                                                                   ta esta reabsorción, presumiblemente a través de un aumen-
   De todas formas, el pH arterial proporciona una informa-        to de la concentración intracelular de hidrogeniones.
ción cualitativa pero no cuantitativa del estado ácido-básico          2. La regeneración de bicarbonato ocurre de manera si-
de los líquidos corporales. Los protones difunden con mu-          multánea a la excreción de hidrogeniones (ácidos no voláti-
cha rapidez a través de la membrana celular, y dos terceras        les) y se efectúa sobre todo en los segmentos distales de la
partes de la sobrecarga de ácido o de base en un momento           nefrona. En las células de los túbulos colector cortical y me-
dado difunden al espacio intracelular y son neutralizados          dular, por cada hidrogenión que se forma y se secreta hacia
por los tampones intracelulares, los más importantes de los        la orina, un ion bicarbonato se forma y se reabsorbe ha-
cuales son las proteínas, los fosfatos orgánicos y el carbonato    cia los capilares peritubulares junto con sodio. En el interior
óseo. Este intercambio tiende a minimizar las variaciones          de estas células, el hidrogenión y el ion bicarbonato se for-
en el pH extracelular. El pH intracelular es de alrededor          man a partir del CO2 y agua por mediación de la anhidrasa
de 7,0, aunque varía según la estirpe y la actividad de las cé-    carbónica. Muy pocos hidrogeniones libres son excretados
lulas. La capacidad tampón total del organismo es de unos          por la orina, incluso a pH 4,8 y requieren ser tamponados de
15 mmol/kg/día.                                                    inmediato. Una tercera parte de estos hidrogeniones secreta-
   El aparato respiratorio controla los niveles de pCO2. La        dos se combinan con tampones urinarios (provenientes de la
fuente más importante de producción endógena de ácidos             filtración glomerular), principalmente fosfato disódico
volátiles proviene de la combustión de glucosa y ácidos gra-       (Na2HPO4) para formar fosfato monosódico (NaH2PO4) (aci-
sos en CO2 y agua. El CO2 producido en los tejidos es trans-       dez titulable). Dos terceras partes de los hidrogeniones secre-
portado por los hematíes donde, por la acción de la anhidra-       tados se unen al amoníaco formado a partir de aminoácidos,
sa carbónica, se convierte en ácido carbónico. Los protones        como la glutamina, en segmentos más proximales, para for-
así formados son tamponados por la hemoglobina (tampón             mar el ion amonio que se excreta en forma de cloruro amó-
intracelular) con salida de ion bicarbonato e intercambio          nico (amoniogénesis), neoformándose bicarbonato sódico.
con cloro. Cuando la sangre circula por los pulmones, entra        Por tanto, la excreción de hidrogeniones y la regeneración
bicarbonato en el hematíe (con la consiguiente salida de           distal de bicarbonato se acompaña de absorción de sodio.
cloro), que se combina con el protón para formar ácido car-        Todos los factores que favorezcan la reabsorción de sodio en
bónico, que a su vez se disocia en CO2 y agua. Este CO2 di-        este segmento distal aumentan la excreción ácida por la ori-
funde a través de la membrana del hematíe y el epitelio alveo-     na. Así, la aldosterona promueve la reabsorción de sodio y la
lar. En circunstancias normales, la producción de CO2 tisular      excreción de hidrogeniones y potasio en la zona cortical del
se mantiene constante y sus niveles en sangre dependen de          túbulo colector. Independientemente, cualquier aumento de
la ventilación pulmonar. El control de la ventilación está me-     la oferta de sodio en la parte distal de la nefrona en asocia-
diado por quimiorreceptores localizados en el centro respira-      ción con aniones poco reabsorbibles favorece el paso de hi-
torio medular y en el seno carotídeo. Ambos son muy sensi-         drogeniones hacia la luz tubular. La hipopotasemia y la aci-
bles a pequeños cambios en el pH del LCR y líquido arterial,       dosis facilitan la amoniogénesis, del mismo modo que un
respectivamente. El aparato respiratorio, además de eliminar       aumento de la pCO2 provoca neoformación de bicarbonato.
la producción endógena de CO2, utiliza la variación de la          En resumen, en estas circunstancias, la capacidad renal de
pCO2 como un mecanismo de adaptación (respuesta)                   excretar hidrogeniones está aumentada al crearse una situa-
a cambios de concentración de hidrogeniones, inducidos             ción favorable al paso de protones de la célula tubular a la
por alteraciones no respiratorias. Así, un aumento en la con-      orina. El hipoaldosteronismo, la alcalosis y una oferta reduci-
centración de hidrogeniones (descenso del pH) produce un           da de sodio en las porciones distales de la nefrona reducen
estímulo inmediato de los quimiorreceptores, con la consi-         bastante la capacidad del riñón para excretar ácidos.
guiente hiperventilación y descenso de la pCO2 en forma pro-
porcional al descenso del tampón bicarbonato a fin de man-
tener constante el cociente HCO– /pCO2, con lo que se
                                                                   Valoración analítica del equilibrio ácido-básico
                                       3
neutraliza el descenso del pH.                                        Para la valoración completa del equilibrio ácido-básico
   La principal fuente de ácidos no volátiles proviene del me-     hace falta conocer cuatro datos: el pH (o la concentración
tabolismo proteico que produce ácido sulfúrico (metionina y        de hidrogeniones en plasma [H+]), la concentración plasmá-
cisteína) y ácido clorhídrico (lisina y arginina). Otras fuentes   tica de bicarbonato ([HCO–]), la pCO2 y en ocasiones el hia-
                                                                                             3


1852
                                                                                                            ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO


       TABLA 15.13. Equivalencia entre pH y concentración                        dichas alteraciones. Cuando las anormalidades del equilibrio
                      de iones hidrógeno                                         ácido-básico se inician con cambios en la pCO2, los trastor-
                                                                                 nos serán respiratorios: acidosis respiratoria cuando es por
                    pH                           H+ (nmol/L)                     un aumento, y alcalosis respiratoria cuando es por un des-
                    7,70                               20                        censo de la pCO2. Por el contrario, si el trastorno inicial es un
                    7,60                               25                        aumento o una disminución de la cifra de bicarbonatos en
                    7,50                               32                        plasma, recibe el nombre de alcalosis o acidosis metabólica,
                    7,45                               35                        respectivamente. Debido a la existencia de los sistemas tam-
                    7,40                               40                        pón, cualquier alteración de uno de los componentes (p. ej.,
                    7,35                               45
                    7,30                               50
                                                                                 bicarbonato) determina una variación en el mismo sentido
                    7,25                               56                        del otro (pCO2) a fin de intentar mantener constante el co-
                    7,20                               63                        ciente HCO–/pCO2, amortiguando la alteración primaria del
                                                                                              3
                    7,10                               79                        pH. Así, ante una acidosis metabólica el organismo se defien-
                    7                                 100                        de con una alcalosis respiratoria (descenso de la pCO2) y vi-
                    6,90                              126                        ceversa, una alcalosis metabólica se acompaña de una aci-
                                                                                 dosis respiratoria secundaria. Los mismo ocurre con los
                                                                                 trastornos respiratorios (tabla 15.14). Con la excepción de la
                                                                                 alcalosis respiratoria crónica, estos mecanismos compensa-
to aniónico (anion gap). Es decir, medir los componentes                         dores no llegan a normalizar por completo la concentración
del sistema tampón bicarbonato-ácido carbónico. Es preferi-                      de hidrogeniones. Debido a que la respuesta ventilatoria es
ble efectuar estas determinaciones en sangre arterial o, si es                   inmediata pero la renal requiere unos días para ajustarse a la
venosa, extraerla sin torniquete, usar heparina como anticoa-                    excreción o retención de bicarbonato, los trastornos respira-
gulante por alterar apenas la composición ácido-básico, y rea-                   torios se clasifican en agudos o crónicos.
lizar las medidas inmediatamente, ya que incluso en condi-                          Además de estos cuatro trastornos simples del equilibrio
ciones anaerobias y con sangre enfriada el metabolismo ce-                       ácido-básico, existen trastornos mixtos en los que dos ano-
lular puede alterar el estado ácido-básico de la muestra. El                     malías primarias coexisten simultáneamente. Ello puede des-
bicarbonato en sangre arterial es 1-3 mmol/L inferior al veno-                   viar el pH a niveles peligrosos (p. ej., cuando coexisten una
so. La concentración de hidrogeniones (pH) y la pCO2 se de-                      acidosis metabólica y una acidosis respiratoria) o bien pre-
termina directamente por técnicas electroquímicas estándar.                      sentarse con unos valores de pH, pCO2 y [HCO–] normales
                                                                                                                                     3
El tercer parámetro puede ser calculado con facilidad. Cada                      (cuando coexisten una acidosis metabólica y una alcalosis
vez es mayor la tendencia de los laboratorios a expresar de                      metabólica) como puede ocurrir en la uremia que desarrolla
forma directa la concentración de hidrogeniones en nmol/L,                       una alcalosis metabólica por vómitos. Estos trastornos mixtos
con lo que el equilibrio ácido-básico se expresa en la ecua-                     son en ocasiones difíciles de diagnosticar, pero es imprescin-
ción de Henderson:                                                               dible hacerlo para un correcto tratamiento. Una valoración
                                                                                 del hiato aniónico puede resultar muy útil, especialmente en
                                       pCO2 (mmHg)0
             [H+] (nmol/L) = 24                                                  el caso de una acidosis metabólica.
                                      [HCO– ] (mmol/L)
                                          3


   Esta fórmula es útil para detectar posibles errores en los re-
                                                                                 Hiato aniónico
sultados de laboratorio, puesto que, de ser exactos, los tres                       Partiendo de que la cantidad de aniones en el organismo
valores remitidos deben satisfacer la ecuación. La equivalen-                    iguala la cantidad de cationes y que todos no son fácilmente
cia entre pH y concentración de hidrogeniones se muestra                         medibles, se define como hiato aniónico o intervalo anióni-
en la tabla 15.13. El contenido plasmático de CO2 total es un                    co (anion gap):
valor que se mide independientemente como la cantidad de
                                                                                            Hiato aniónico = [Na+] – ([Cl–] + [HCO–])
CO2 liberado al acidificar la muestra, y es igual a la suma                                                                       3

de bicarbonato (que constituye el 95% del CO2 total), el CO2                         El valor normal es de 12 mmol/L (oscila entre 8 y 16). El
disuelto (igual a la pCO2 en mmHg × 0,031) y el CO2 unido a                      mismo concepto puede expresarse como (Na+ + cationes in-
proteínas. Lo normal es que el CO2 total no exceda en más                        determinados) = (Cl– + HCO– + aniones indeterminados), lo
                                                                                                                3
de 1-2 mmol/L al bicarbonato. Las demás determinaciones                          que es igual a hiato aniónico = cationes indeterminados -
que se dan en ocasiones en un análisis del equilibrio ácido-                     aniones indeterminados.
básico como el bicarbonato estándar, el exceso de base,                              Entre los aniones indeterminados cabe citar la albúmina y,
etc., se calculan de manera indirecta titulando la sangre total                  de menor importancia, las proteínas alfa y beta; 1 g/dL de
in vitro y no añaden ningún dato útil para el diagnóstico, por                   proteínas con carga negativa equivale aproximadamente a
lo que las consideramos confusas e innecesarias.                                 1,7-2,4 mmol/L. Otros aniones indeterminados serán el fosfa-
                                                                                 to, el sulfato, el lactato y otros aniones orgánicos (cetoáci-
                                                                                 dos). Entre los cationes indeterminados se incluyen las gam-
Anomalías del equilibrio ácido-básico                                            maglobulinas, el calcio, el magnesio y, por conveniencia, el
   Los términos acidemia y alcalemia significan aumento y                        potasio.
disminución, respectivamente, de la concentración plasmáti-                          El hiato aniónico disminuido puede observarse cuando
ca de hidrogeniones, mientras que los términos de acidosis o                     aumentan los cationes (no sodio): potasio, calcio, magnesio,
alcalosis definen los procesos fisiopatológicos que originan                     litio, gammaglobulinas (mieloma múltiple), o descienden los


                         TABLA 15.14. Respuesta fisiológica en los diferentes tipos de alteraciones del equilibrio ácido-básico
                                 Trastorno                          Respuesta                  Relación con el               Tiempo de máxima
       Alteración                                   Efecto
                                 primario                           secundaria               trastorno primario*               compensación
 Acidosis metabólica             ↓ [HCO– ]
                                        3       ↓ pH (↑ [H+])       ↓ pCO2               pCO2 = 1-1,5 × [HCO– ]
                                                                                                              3                    6-12 h
 Alcalosis metabólica            ↑ [HCO– ]
                                        3       ↑ pH (↓ [H+])       ↑ pCO2               pCO2 = 0,5-1 × [HCO– ]
                                                                                                              3                    6-12 h
 Acidosis respiratoria           ↑ pCO2         ↓ pH (↑ [H+])       ↑ [HCO– ]
                                                                           3             [HCO–] = 0,3-0,4 × pCO2**
                                                                                              3                                    3-5 días
 Alcalosis respiratoria          ↓ pCO2         ↑ pH (↓ [H+])       ↓ [HCO– ]
                                                                           3             [HCO 3] = 0,4-0,5 × pCO2**
                                                                                              –
                                                                                                                                   3-5 días
* Estas relaciones matemáticas son valores medios, fruto de observaciones empíricas. pCO2 en mmHg; (HCO–) en mmol/L.
                                                                                                       3
** En los trastornos respiratorios agudos [H+] = 0,75 × pCO2.

                                                                                                                                                1853
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


aniones como en el caso de una hipoalbuminemia. Por el                         TABLA 15.15. Causas de acidosis metabólica
contrario, un aumento del hiato aniónico se observa en caso
                                                                    Hiato aniónico aumentado (normoclorémica)
de hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia, o por              Aumento de la producción de ácidos (orgánicos)
incrementos de aniones (no cloro ni bicarbonato). Esto últi-          Cetoacidosis
mo ocurre en: a) acidosis metabólica por ácido láctico, ceto-            Diabética*
ácidos, insuficiencia renal o por tóxicos (salicilatos, etilen-          Alcohólica*
glicol, metanol o paraldehído); b) administración de sales               Por ayuno prolongado
sódicas de ácidos orgánicos: lactato sódico, acetato sódico           Acidosis láctica (tabla 15.16)
(diálisis) y citrato sódico (transfusiones sanguíneas); c) car-       Intoxicaciones
benicilina sódica a grandes dosis, y d) alcalemia de cual-               Salicilatos*
                                                                         Metanol*
quier etiología, aunque por lo general no lo aumenta más de              Etilenglicol*
2-3 mmol/L.                                                              Paraldehído
                                                                    Disminución en la excreción de ácidos (inorgánicos)
                                                                      Insuficiencia renal aguda
Acidosis metabólica                                                   Insuficiencia renal crónica

Fisiopatología. La acidosis metabólica se caracteriza por un        Hiato aniónico normal (hiperclorémica)
descenso del pH (aumento de [H+]), de la concentración              Pérdidas digestivas de bicarbonato
                                                                      Diarrea
plasmática de bicarbonato (trastorno primario) y de la pCO2           Drenajes del intestino delgado (fístula pancreática)
(trastorno secundario). El descenso de la pCO2 corresponde            Ureterosigmoidostomía
a un estímulo del centro respiratorio debido a la acidemia. Si      Causas de origen renal
la acidosis metabólica no está complicada, la caída de la             Túbulo proximal (pérdida de bicarbonato)
pCO2 (en mmHg) equivale a 1-1,5 veces el descenso del bi-                Acidosis tubular proximal (tipo II)
carbonato en mmol/L (tabla 15.14).                                       Inhibidores de la anhidrasa carbónica
   Los sensores predominantes en este estímulo son los qui-           Nefrona distal (falta de regeneración de bicarbonato)
miorreceptores centrales. La barrera hematoencéfalica es                 Acidosis tubular distal (tipo I)
                                                                         Hipoaldosteronismos
permeable al CO2, pero en la acidosis metabólica el pH arte-             Diuréticos: triamtereno, espironolactona, etc.
rial y la concentración de bicarbonato descienden más rá-           Administración de ácidos
pidamente que el pH en el LCR, por lo que en la acidosis              Cloruro amónico, cálcico, etc.
metabólica aguda deben transcurrir 6-12 h para obtener                Clorhidratos de arginina, de lisina, etc.
la máxima compensación respiratoria. Si la disminución                Hiperalimentación
de la pCO2 fuera inferior, y por tanto hubiera unos niveles de    *Puede asociarse a acidosis láctica.
pCO2 superiores a los esperados, existiría acidosis res-
piratoria concomitante, como puede ocurrir en un paciente
afecto de edema pulmonar grave que desarrolla una acido-
sis metabólica (láctica por hipoxemia) y respiratoria a la vez.   una acidosis láctica. En este caso, el diagnóstico se sospe-
Si la pCO2 es inferior a la calculada habrá una acidosis meta-    chará ante un aumento del hiato aniónico (y descenso del
bólica asociada a una alcalosis respiratoria, como puede          bicarbonato) más exagerado que la positividad en la reac-
ocurrir en la intoxicación por salicilatos, en una enferme-       ción del nitroprusiato en suero. De cualquier forma, esta dis-
dad hepática grave o en una sepsis por gramnegativos. Rara        crepancia puede ser por el ácido láctico o por el ácido be-
vez el descenso de la pCO2, secundario a una acidosis me-         tahidroxibutírico. La cetoacidosis alcohólica suele ocurrir en
tabólica, se sitúa por debajo de 15 mmHg. Si la función           alcohólicos crónicos con una historia reciente de elevada in-
renal está conservada, el riñón empieza a aumentar la excre-      gesta de alcohol, escasa ingesta alimentaria y vómitos recu-
ción de ácidos; al inicio aumenta la titulación de fosfato        rrentes. Aquí predomina el aumento de ácido betahidroxibu-
urinario y a los pocos días la producción de amonio, que lle-     tírico, con lo que la reacción del nitroprusiato es negativa.
ga a ser el mecanismo cuantitativamente más importante            Puede coexistir con hipoglucemia, aunque también con glu-
para la excreción neta de ácido, la cual puede aumentar de        cemias ligeramente elevadas. Se trata de un diagnóstico por
5 a 10 veces.                                                     exclusión. El cuadro se acompaña con frecuencia de alcalo-
                                                                  sis metabólica por vómitos repetidos y de alcalosis respirato-
Patogenia. La acidosis metabólica se produce por dos me-          ria, debido al síndrome de abstinencia o a una neumonía
canismos básicos: acumulación de ácidos no volátiles (au-         por aspiración. Además, suele haber signos de deshidrata-
mento de producción o falta de excreción) o pérdida de bi-        ción. El ayuno prolongado puede acompañarse también de
carbonato del líquido extracelular. Las causas que la             cetoacidosis débil por aumento del metabolismo de las gra-
provocan se exponen en la tabla 15.15, y pueden clasificarse      sas: la lipólisis acelerada produce acumulación de betahidro-
en dos grandes grupos: aquellas con un hiato aniónico au-         xibutírico.
mentado, que se debe a la acumulación de un ácido cuyo                La acidosis láctica se produce por acumulación de ácido
anión no es el cloro, con lo que disminuye el ion bicarbona-      láctico en sangre como resultado de un aumento de su sínte-
to con normocloremia, y aquellas otras con hiato aniónico         sis, defecto de su metabolismo o ambos, debido a una altera-
normal en que el descenso del ion bicarbonato es igual al         ción en la respiración celular (metabolismo oxidativo). El
aumento del ion cloro. Ello implica una función renal con-        lactato se produce y se elimina mediante una única reacción
servada y que no haya una sobreproducción de ácidos orgá-         a través del piruvato. Esta reacción (piruvato + NADH + H+ ⇔
nicos.                                                            lactato + NAD+) está en equilibrio y es catalizada por la enzi-
   Acidosis metabólica con hiato aniónico aumentado (normo-       ma láctico-deshidrogenasa (LDH) presente en el citoplasma
clorémica). La causa más frecuente de acidosis metabólica         de la mayoría de las células. El ácido láctico es un producto
aguda es una producción aumentada de ácidos no volátiles.         final del metabolismo de la glucosa y su única vía de degra-
La cetoacidosis diabética suele producirse en diabéticos insu-    dación es su oxidación otra vez a ácido pirúvico. En condi-
linodependientes mal controlados. La falta de insulina y una      ciones anaerobias (estados hipóxicos) se acumula piruvato
combustión inadecuada de los hidratos de carbono produ-           en el citoplasma por una producción aumentada y una utili-
cen una acumulación de ácidos acético y betahidroxibutíri-        zación disminuida, puesto que, al estar las funciones mito-
co. La existencia de estos metabolitos en suero y orina se        condriales alteradas, se estimula por un lado la glucólisis
confirma con una reacción al nitroprusiato (Acetest ®, Ketos-     como principal fuente de energía y, por otro, se inhibe la pi-
tix ®) positiva, que, por cierto, no detecta el más abundante     ruvato-deshidrogenasa dificultando el metabolismo del piru-
de ellos, el ácido betahidroxibutírico. En ocasiones coexiste     vato (fig. 15.9). La consecuencia es una producción exagera-

1854
                                                                                                      ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO


                                                                                         TABLA 15.16. Causas de acidosis láctica
                           Glucosa                                           Aumento en la demanda de oxígeno (transitoria)
                                                                             Ejercicio exagerado
                                                                             Convulsiones generalizadas

                                                                             Hipoxia tisular
                                         NAD+                                Hipoperfusión tisular
      Gluconeogénesis                                                          Shock
                                  NADH+                                        Insuficiencia aguda del ventrículo izquierdo
                           Piruvato                     Lactato                Disminución del gasto cardíaco
                                             LDH                             Hipoxemia arterial
                                                              Citoplasma       Asfixia
                                                                               Hipoxemia (pO2 < 35 mmHg)
                  Piruvato-               Piruvato-
                                       deshidrogenasa                          Intoxicaciones por monóxido de carbono
                 carboxilasa
                                                                               Anemia intensa

                                          Acetil-CoA       Mitocondria       Medicamentos y otras sustancias
                                                                             Alcohol
                               Ciclo                    Ácidos grasos        Biguanidas (fenformina, metformina, buformina)
            Oxaloacetato       ATC      Citrato
                                                                             Intoxicaciones por: metanol, etilenglicol, salicilatos, isoniazida,
                                                                                estreptozotocina, cianida, nitroprusiato, papaverina,
                                                                                paracetamol, ácido nalidíxico y otros
                                                                             Fructosa, sorbitol
Fig. 15.9. Metabolismo del ácido láctico. El ácido láctico es un pro-        Adrenalina, noradrenalina
ducto final del metabolismo de la glucosa y su única vía de degrada-         Zidovudina (AZT)
ción es su oxidación otra vez a pirúvico. La concentración citoplasmá-
tica de lactato está en relación con la concentración de piruvato, que       Ciertas enfermedades
aumenta en caso de glucólisis anaerobia. Para su catabolismo, el áci-        Diabetes mellitus
do pirúvico requiere penetrar en la mitocondria, la cual es impermea-        Insuficiencia hepática
ble al lactato, y seguir (en condiciones aerobias) dos vías oxidativas:      Sepsis
a) por la acción de la piruvato-deshidrogenasa se transforma en acetil-      Neoplasias (leucemia)
coenzima A, que a su vez puede, a través del ciclo del ácido tricarbo-       Insuficiencia renal
xílico, transformarse en CO2 y H2O, o bien ser utilizado para la síntesis    Ferropenia
de grasas, y b) por la acción de la piruvato-carboxilasa formar oxaloa-      Pancreatitis
cetato y derivar hacia la gluconeogénesis. ATC: ciclo del ácido tricar-      SIDA
boxílico; LDH: láctico-deshidrogenasa.
                                                                             Acidosis láctica idiopática (espontánea)
                                                                             Acidosis láctica congénita
                                                                             Deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (enfermedad de Von Gierke)
da de ácido láctico, con un descenso del pH intracelular. A                  Deficiencia de fructosa-bifosfatasa
su vez, la acidosis sistémica inhibe la glucólisis y, por tanto,             Deficiencia de piruvato-carboxilasa
la síntesis de lactato (mecanismo de retroalimentación). Por                 Deficiencia de piruvato-deshidrogenasa
el contrario, la alcalosis estimula la generación de ácido lác-
tico.
   En condiciones normales, el lactato se produce en los he-
matíes, en la piel, en el cerebro, en el músculo esquelético,               hólica o hepatopatía grave) con el consiguiente efecto esti-
etc., pasa a la circulación y es metabolizado en el riñón y el              mulante de la glucólisis e inhibidor de la oxidación de ácido
hígado. La cantidad de lactato producido diariamente es de                  pirúvico. Aunque el hígado es el principal órgano metaboli-
unos 15 a 25 mmol/kg/día y, a pesar de producirse unos                      zador del lactato, sólo aparece acidosis láctica en la necrosis
1.400 mmol/día, los niveles plasmáticos se mantienen entre                  hepática aguda. En insuficiencias hepáticas menos graves, la
0,5 y 1,5 mmol/L. La cantidad de piruvato es 10 veces inferior              lactoacidosis suele ser debida a alcalosis respiratoria, a tras-
(0,1 mmol/L), siendo la relación lactato/piruvato de 10:1. Los              tornos circulatorios o a sepsis asociadas. Se ha descrito aci-
niveles de lactato iguales o superiores a 5 mmol/L definen la               dosis láctica asociada a tumores sólidos, a leucemias y al
acidosis láctica, cuyo pronóstico empeora a medida que au-                  SIDA. La acidosis láctica también puede aparecer como
mentan dichos niveles. Lactacidemias entre 2 y 4 mmol/L tie-                complicación de una diabetes mellitus: la insulina estimula
nen significación dudosa. En la tabla 15.16 se enumeran las                 la actividad de la piruvato-deshidrogenasa e inhibe la gluco-
causas de acidosis láctica, las cuales pueden reagruparse en                neogénesis, por lo que la deficiencia de insulina del diabéti-
dos grandes grupos: con hipoxia tisular y sin ella. La causa                co provoca un aumento de la síntesis de ácido pirúvico. La
más frecuente de acidosis láctica por hipoxia tisular son los               vasculopatía periférica y la insuficiencia cardíaca son facto-
estados de shock, cuya mortalidad es elevada cuando apare-                  res coadyuvantes en la lactoacidosis del diabético al com-
ce esta complicación. La coexistencia de anemia favorece la                 prometer la perfusión tisular. La alimentación parenteral con
aparición de lactoacidosis por hipoperfusión. Con frecuen-                  fructosa puede desencadenar también una acidosis láctica.
cia, la acidemia deprime la contractilidad miocárdica y la                  La lactoacidosis inducida por fármacos se cree debida a una
respuesta inotrópica a las catecolaminas, con la que dismi-                 defectuosa utilización del oxígeno tisular: las biguanidas, la
nuye el gasto cardíaco, estableciéndose un círculo vicioso                  isoniazida, el nitroprusiato, los salicilatos y otros, son ejem-
que agrava aún más la perfusión tisular. El segundo gran gru-               plos de este mecanismo. En el caso de los salicilatos existe el
po de acidosis láctica se produce sin hipoxia tisular. La inges-            factor agravante inicial de estímulo del centro respiratorio
ta de etanol provoca normalmente ligeros aumentos del áci-                  (alcalosis respiratoria) que favorece la aparición de acidosis
do láctico en sangre que no acostumbran a superar los 2                     láctica. Hay también una forma espontánea de etiología des-
mmol/L. Ello se debe a la inhibición de la gluconeogénesis a                conocida que aparece en enfermos deteriorados y que casi
partir del piruvato que produce el etanol. No obstante, la co-              siempre es de evolución fatal.
existencia en estos pacientes de insuficiencia hepática (que                   Las intoxicaciones de sustancias que una vez metaboliza-
disminuye aún más la metabolización de lactato) o de deshi-                 das se transforman en ácidos foráneos al organismo provoca-
dratación (vómitos repetidos, hemorragia gastrointestinal,                  rán también acidosis metabólica con hiato aniónico aumen-
pancreatitis) puede provocar una lactoacidosis intensa. Otro                tado: los salicilatos, el metanol y el etilenglicol, además de
factor que puede también aumentar la lactoacidemia es la                    ácido láctico, determinan aumentos, entre otros, de ácido sa-
aparición de una alcalosis respiratoria (por abstinencia alco-              licílico, fórmico, glucólico y oxálico, respectivamente. No se

                                                                                                                                              1855
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


han identificado los ácidos acumulados en la intoxicación            descender la bicarbonatemia a 15 mmol/L. Con frecuencia
por paraldehído.                                                     se asocia a pérdidas exageradas de potasio (hipopotasemia)
   La insuficiencia renal, tanto aguda como crónica, constitu-       y de calcio (nefrocalcinosis, litiasis, osteomalacia). La acido-
ye la causa más frecuente de acidosis metabólica crónica y           sis tubular renal tipo IV se caracteriza por acidosis metabóli-
se debe sobre todo a una acumulación por falta de excre-             ca e hiperpotasemia desproporcionadas al grado de insufi-
ción de sulfatos y fosfatos. El hiato aniónico no suele aumen-       ciencia renal. Suele aparecer en pacientes de edad avanzada
tar hasta que el filtrado glomerular desciende por debajo de         con insuficiencia renal moderada por nefropatías intersticia-
20 mL/min o la creatinina sérica supera los 4 mg/dL (354             les, diabetes, nefroangiosclerosis, etc. En ocasiones se detec-
µmol/L). Con creatininas entre 2 y 4 mg/dL (177-354 µmol/L)          ta un hipoaldosteronismo hiporreninémico, que responde a
hay ligeros aumentos de la concentración sérica de cloro             dosis elevadas de 9-α-fluorhidrocortisona. La hiperpotasemia
(unos 5 mmol/L) con descensos paralelos (unos 6 mmol/L)              inhibe la amoniogénesis, por lo que el mineralcorticoide, al
del bicarbonato; es decir, hay una débil acidosis metabólica         aumentar la excreción de potasio y corregir la hiperpotase-
hiperclorémica. En la insuficiencia renal crónica, el defecto        mia, aumenta la excreción de hidrogeniones y corrige la aci-
principal es el descenso en la capacidad de excretar amonio,         dosis. Otros pacientes con este síndrome tienen niveles nor-
a pesar de haber un aumento adaptativo en su producción              males o incluso elevados de aldosterona en plasma. Aquí, el
renal en las nefronas restantes. Algunos pacientes pueden            defecto primario sería un trastorno tubular de la excreción
perder pequeñas cantidades de bicarbonato cuando sus ni-             de potasio e hidrogeniones. Los diuréticos distales (espirono-
veles plasmáticos son iguales o superiores a 18 mmol/L. Nor-         lactona, triamtereno, amilorida) disminuyen la reabsorción
malmente, la acidificación de la orina y la formación de aci-        distal del sodio y la secreción de hidrogeniones y potasio,
dez titulable es normal (teoría de la nefrona indemne). La           dando lugar a una acidosis metabólica hiperclorémica e hi-
bicarbonatemia va descendiendo progresivamente aunque                perpotasémica.
suele mantenerse por encima de 15 mmol/L, y sólo raras                  La administración de sustancias ácidas es causa de acido-
veces, en estadios muy avanzados, desciende por debajo de            sis metabólica hiperclorémica. Esto ocurre al administrar tan-
10 mmol/L. Ello se debe, por un lado, a la estimulación de la        to cloruro amónico como clorhidrato de arginina, lisina, etc.,
excreción de ácidos en las nefronas indemnes, producida              que al metabolizarse forman ácido clorhídrico. En la alimen-
por la propia acidosis y, por otro, a que, al ser un acidosis        tación parenteral con exceso de aminoácidos catiónicos (ar-
metabólica de lenta instauración, actúan los tampones intra-         ginina, lisina e histidina) también puede provocarse una aci-
celulares del hueso (carbonato y fosfato), factor que contri-        dosis metabólica.
buye a la osteopenia de la insuficiencia renal crónica. Cuan-
do ésta es aguda, la disfunción es generalizada en todas las         Cuadro clínico y diagnóstico. La expresividad clínica de la
nefronas y sin capacidad de adaptación. La cifra de bicarbo-         acidosis metabólica es más bien escasa y el diagnóstico se
nato en plasma desciende 0,5-1 mmol/L/día. Los descensos             basa en el sustrato clínico causante de la acidosis y en estu-
más rápidos o a niveles inferiores a 16 mmol/L indican la co-        dios apropiados de laboratorio. La acidosis metabólica pro-
existencia de otro factor causante de la acidosis metabólica         duce alteraciones en la respiración, la contractilidad miocár-
(sepsis, hipoxia, necrosis tisular masiva, etc.).                    dica y el SNC, tanto más profundas cuanto más intenso y
   Acidosis metabólica con hiato aniónico normal (hipercloré-        agudo es el trastorno del equilibrio ácido-básico. En la acido-
mica). Las pérdidas de bicarbonato por el tubo digestivo (dia-       sis metabólica aguda se produce hiperventilación que puede
rreas, malabsorción, drenaje de flujos pancreáticos o bilia-         ser muy intensa (respiración de Kussmaul) cuando se asocia
res) causan acidosis metabólica hiperclorémica, debido a             a descensos bruscos del pH. Si es muy acusada se añade sin-
que el riñón sano reabsorbe cloro para compensar tanto el            tomatología inespecífica de debilidad muscular, anorexia,
volumen como la composición de estos líquidos ricos en ion           vómitos, deterioro del estado mental, cefalea, confusión, es-
bicarbonato. Por el líquido fecal también se pierde potasio,         tupor y coma. Hay un descenso de la contractilidad miocár-
por lo que se asocian con frecuencia a hipopotasemia. Las            dica (insuficiencia cardíaca) en parte compensada por una
derivaciones de los uréteres al colon (ureterosigmoidosto-           mayor liberación de catecolaminas producida por la propia
mía), actualmente en desuso, provocan acidosis metabólica            acidosis, tendencia a la hipotensión (vasodilatación) y taqui-
debido a que el epitelio intestinal secreta bicarbonato en in-       cardia. La acidosis predispone al desarrollo de edema pul-
tercambio con el cloro proveniente de la orina. Con frecuen-         monar con mínima sobrecarga hidrosalina debida a un des-
cia existe uropatía obstructiva y/o pielonefritis crónica como       censo en la capacitancia del lecho vascular pulmonar. La
un problema adicional. La excepción es la diarrea congénita          acidosis aguda desplaza la curva de disociación de la oxihe-
perdedora de cloro que ocasiona alcalosis metabólica.                moglobina hacia la derecha, con lo que se permite la oxige-
   Las alteraciones del túbulo renal ocasionan acidosis meta-        nación de tejidos pobremente perfundidos. En la acidosis
bólica por dos mecanismos básicos según la alteración sea            metabólica crónica puede no observarse ningún síntoma. La
proximal o distal:                                                   hiperventilación es difícil de detectar clínicamente y sólo
   1. En el túbulo proximal se reabsorbe el 85% del bicarbo-         cuando hay cansancio, anorexia y demás sintomatología de
nato filtrado. La alteración de este segmento producirá una          la enfermedad causante se pone clínicamente de manifiesto.
acidosis metabólica por pérdida urinaria de bicarbonato.             Aquí, la oxigenación tisular está disminuida por un descenso
Esto se pondrá de manifiesto con niveles plasmáticos norma-          en los niveles de 2,3-difosfoglicerato que desplaza la curva
les; no obstante, una vez establecida la acidosis, es posible        de disociación de oxihemoglobina hacia la izquierda.
que la cantidad filtrada no supere la capacidad de reabsor-             Los datos de laboratorio característicos son el descenso de
ción proximal y, dado que el túbulo distal está indemne, es          la bicarbonatemia y del pH, junto con un descenso compen-
muy posible observar pH urinarios inferiores a 5,3. Con fre-         sador de la pCO2. A menudo se observa hiperpotasemia por
cuecia, este trastorno se asocia a otras alteraciones de la fun-     salida de potasio intracelular (en intercambio con hidroge-
ción del túbulo proximal (síndrome de Fanconi). En el adul-          niones), y ello puede enmascarar enfermedades que cursan
to, la causa más frecuente es el mieloma con proteinuria de          con acidosis y reducción de potasio, ya sea por pérdidas
Bence-Jones. Una forma yatrógena de acidosis tubular proxi-          digestivas (diarrea) o renales (acidosis tubular renal, ceto-
mal es la administración de inhibidores de la anhidrasa car-         acidosis diabética, etc.). Otras veces, la acidosis agrava
bónica. También se observa acidosis hiperclorémica en pa-            una hiperpotasemia ya existente, como ocurre en la insufi-
cientes con hiperparatiroidismo primario.                            ciencia renal tanto aguda como crónica. Por cada 0,1 U de
   2. En la nefrona distal se regenera el bicarbonato a la vez       descenso del pH hay un incremento de la potasemia prome-
que se secretan hidrogeniones para formar amonio y acidez            dio de 0,6 mmol/L. Estos incrementos son elevados cuando
titulable. En la acidosis tubular distal, el pH urinario está ele-   la acidosis metabólica es causada por acumulación de áci-
vado y el riñón es incapaz de descender el pH por debajo de          dos inorgánicos y mucho más bajos cuando es por ácidos or-
5,3, tras una sobrecarga de cloruro amónico suficiente para          gánicos.

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                                                                                             ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO


   La acumulación de lactato constituye una forma particular             En la cetoacedosis diabética, la administración de insulina
de acidosis metabólica, y aunque normalmente se acompa-              provoca un incremento en la utilización de glucosa y, conse-
ña de hipobicarbonatemia, éste no siempre es el caso, debi-          cuentemente, una oxidación completa de cetoácidos, por lo
do a que puede aparecer en situaciones con un aumento                que raras veces requiere tratamiento alcalino. En ciertos pa-
previo de la cifra de bicarbonato plasmático. El diagnóstico         cientes diabéticos, la hiperventilación está controlada por
se sospecha ante un aumento del hiato aniónico como único            los quimiorreceptores carotídeos más que por los centrales
dato de laboratorio, y debe confirmarse con la determina-            (alteración del SNC). La administración de bicarbonato pro-
ción plasmática del lactato. En la acidosis láctica coexiste         voca una rápida corrección del pH arterial y de la pCO2, que
con frecuencia un proceso que hace difícil valorar la com-           se equilibra rápidamente a través de la barrera hematoence-
pensación respiratoria: hipoxemia, hipotensión, enfermedad           fálica. En el LCR hay una caída del pH que puede ser letal
pulmonar, insuficiencia hepática, etc. Además, en la acumu-          para el paciente al normalizarse la pCO2 y mantenerse bajos
lación de ácidos orgánicos como el lactato hay poco inter-           los niveles de bicarbonato. Por tanto, sólo está indicado tra-
cambio de potasio intracelular con escasa tendencia a la             tamiento con bicarbonato en la cetoacidosis diabética cuan-
hiperpotasemia, a no ser que coexista hipercatabolia, insufi-        do el pH arterial está por debajo de 7,1 (o bicarbonato en
ciencia renal, etc. La acidosis láctica se acompaña también          plasma inferior a 6-8 mmol/L) y hay afectación de la contrac-
de hiperfosforemia e hiperuricemia, por salida de fósforo in-        tilidad miocárdica. En el tratamiento de la cetoacidosis alco-
tracelular y déficit de excreción renal, respectivamente.            hólica, generalmente, es suficiente la administración de solu-
   Debido a que una acidosis metabólica aparece a menudo             ciones salinas (deshidratación asociada) y glucosa. En las
en circunstancias clínicas complejas, no es de extrañar que se       intoxicaciones con salicilatos, metanol, etilenglicol, etc., ade-
acompañe de otros trastornos del equilibrio ácido-básico. Es-        más de tratamiento alcalinizante se requiere extraer el tóxico
tos trastornos mixtos se detectan mediante un cuidadoso estu-        mediante diálisis. Lo mismo ocurre en la insuficiencia renal
dio del equilibrio ácido-básico y de los electrólitos séricos. Ya    aguda de cualquier etiología, en la que el tratamiento dialíti-
se ha explicado de que modo la desproporción en la compen-           co mantiene el bicarbonato en plasma normal.
sación respiratoria (tabla 15.14) facilita el diagnóstico de alca-       En la insuficiencia renal crónica, una acidosis débil o mo-
losis o acidosis respiratoria sobreañadida. La coexistencia de       derada no requiere tratamiento alcalino. Cuando la bicarbo-
acidosis y alcalosis metabólicas puede diagnosticarse cuando         natemia es inferior a 15 mmol/L, es razonable tratar con bi-
el incremento del hiato aniónico es mayor que el decremento          carbonato o citrato sódico por vía oral. La dosis inicial de 3 g
del bicarbonato plasmático. Ello ocurre, por ejemplo, ante un        se va aumentando hasta que la cifra de bicarbonato plasmá-
paciente con alcoholismo crónico que es evaluado después             tico alcanza los 18-20 mmol/L. Con ello puede aliviarse la sin-
de varios días de vómitos intensos y frecuentes.                     tomatología de fatiga, anorexia y malestar general. La admi-
                                                                     nistración excesiva de sustancias alcalinas fácilmente puede
Tratamiento. El tratamiento de la acidosis metabólica con-           desencadenar tetania en un enfermo que presenta hipocal-
siste en tratar la enfermedad causal, cuando sea posible, y          cemia por su osteodistrofia renal o bien puede agravar los
administrar cantidades adecuadas de bicarbonato, cuando              edemas y la hipertensión.
sea necesario. Si el bicarbonato plasmático es superior a                Cuando la acidosis se debe a pérdidas digestivas (diarrea)
15 mmol/L y la causa de la acidosis puede ser tratada, la ad-        de bicarbonato, al tratamiento alcalino debe asociarse repo-
ministración de bicarbonato no sería necesaria ya que el ri-         sición de volumen y de potasio. Si las pérdidas de bicarbona-
ñón normal podría corregir el equilibrio ácido-básico en va-         to son por el túbulo proximal (acidosis tubular proximal) el
rios días. Si la bicarbonatemia es inferior a 10 mmol/L, se          tratamiento de la acidosis es complejo, ya que el bicarbona-
requiere la administración intravenosa de bicarbonato aun-           to administrado es rápidamente excretado por la orina. Se
que la causa pueda ser tratada rápidamente. Como regla ge-           pueden precisar hasta 10-20 mmol/kg/día de bicarbonato,
neral, en las primeras 12 h debería administrarse la mitad del       dosis que ocasionan grandes pérdidas de potasio. El trata-
déficit de bicarbonato y evitar así las consecuencias de co-         miento de la acidosis tubular distal es mucho más sencillo,
rregir rápidamente el equilibrio ácido-básico extracelular en        ya que dosis moderadas de bicarbonato (1 mmol/kg/día) o
comparación con el del LCR. El volumen aparente de distri-           de citratos son suficientes para corregir la acidosis y mejorar
bución del bicarbonato está entre el 40 y el 50% del peso cor-       los trastornos del potasio y el calcio.
poral (aunque en acidosis muy intensas puede acercarse al                En el tratamiento de una acidosis láctica, el objetivo prin-
100%). Así, el cálculo debería ser: el déficit de bicarbonato        cipal es tratar la causa si es posible (p. ej., mejorar la oxige-
(en mmol/L) = déficit de concentración del bicarbonato en            nación tisular). Medidas como asegurar la vía aérea, adminis-
plasma (24 mmol/L - bicarbonato actual) × 0,4 × peso corpo-          trar oxígeno, restituir la volemia y el gasto cardíaco, son
ral (kg). Esto es sólo una orientación y debe ajustarse a las        imprescindibles para el tratamiento. Deben evitarse vaso-
necesidades del paciente teniendo en cuenta las pérdidas de          constrictores arteriales, ya que pueden empeorar la isquemia
bicarbonato o la generación de hidrogeniones durante el pe-          tisular. Si el bicarbonato en plasma es inferior a 10 mmol/L
ríodo de tratamiento. Durante la administración intravenosa          es necesaria su administración por vía intravenosa a dosis a
deben tenerse en cuenta una serie de complicaciones: a) so-          menudo elevadas (hasta 600-800 mmol/día) debido a que la
brecarga de volumen y/o de sodio cuando se requieren gran-           producción de ácido láctico puede mantenerse elevada des-
des cantidades de bicarbonato sódico, sobre todo en pacien-          de el inicio de un tratamiento adecuado. En ocasiones, para
tes con función miocárdica precaria y/o insuficiencia renal;         evitar la sobrecarga circulatoria ha de asociarse tratamiento
b) hipopotasemia como resultado del desplazamiento de                con furosemida. En caso de insuficiencia renal o insuficien-
este ion del líquido extracelular al intracelular al corregir la     cia cardíaca debe recurrirse a la diálisis con bicarbonato.
acidosis; c) alcalosis postratamiento, que puede ser por per-        Este tratamiento está indicado en acidosis láctica por un
sistencia (durante varios días incluso) de una hiperventila-         agente tóxico. En la acidosis láctica, igual que en las cetoaci-
ción (alcalosis respiratoria) al corregir rápidamente el pH del      dosis, no deben utilizarse soluciones alcalinizantes que con-
líquido extracelular y más lentamente el del LCR (quimiorre-         tengan lactato (solución de Ringer lactato). Se está investi-
ceptores centrales) o por exceso de bicarbonato (alcalosis           gando la utilidad del dicloroacetato, estimulador de la
metabólica) al normalizar la cifra de bicarbonato por el trata-      piruvato-deshidrogenasa, con prometedores resultados.
miento y añadirse el bicarbonato resultante del metabolismo
de ácidos orgánicos (acetoacetato, lactato, etc.) al tratarse la
causa de la acidosis; por ambos mecanismos pueden provo-             Alcalosis metabólica
carse tetania, alteraciones del estado mental y convulsiones,
y d) la perfusión rápida de bicarbonato no diluido (o en for-        Fisiopatología. La alcalosis metabólica se caracteriza por
ma de bolo) en catéteres intravenosos centrales puede pro-           un aumento del pH (descenso del [H+]), de la concentración
ducir arritmias importantes e incluso mortales.                      plasmática de bicarbonato (trastorno primario) y de la pCO2

                                                                                                                                 1857
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


(trastorno secundario). El incremento de la pCO2 se debe a                   TABLA 15.17. Causas de la alcalosis metabólica
que el descenso en la concentración de hidrogeniones depri-
                                                                     Con reducción de volumen (déficit de cloro)
me el centro respiratorio. Este aumento (en mmHg) equivale           Vómitos, aspiración gástrica
a 0,5-1 veces el incremento de bicarbonato (en mmol/L) (ta-          Diuréticos (tiazidas, del asa)
bla 15.14). Esta hipoventilación compensadora estará limita-         Alcalosis posthipercápnica
da por una posible hipoxemia arterial que casi nunca se pro-         Clorodiarrea congénita
duce, por lo que la pCO2 raras veces sobrepasa los 50-               Adenoma velloso del colon
55 mmHg.                                                             Otras causas: hipoparatiroidismo, hipomagnesemia,
   La administración de bicarbonato en un individuo normal             hiperaldosteronismos secundarios, etc.
provoca sólo una alcalosis metabólica transitoria, debido a
                                                                     Hipermineralcorticismos
que el riñón normal excreta libremente el bicarbonato en ex-         Síndrome de Cushing
ceso. Por tanto, para el desarrollo de una alcalosis metabóli-       Hiperaldosteronismo primario
ca hace falta una causa inicial, que por lo general es la pérdi-     Síndrome de Bartter
da exagerada de ácidos (hidrogeniones), y un factor de               Otros mineralcorticismos: regaliz, ciertas pomadas, aerosol nasal,
mantenimiento que evita que se elimine el exceso de bicar-              carbenoxolona, tabaco de mascar, síndrome de Liddle
bonato por la orina.
   El álcali puede proceder de la administración exógena o           Reducción intensa de potasio (potasemia < 2 mmol/L)
endógena de bicarbonato. La generación endógena es la
                                                                     Por administración de álcalis
más frecuente y generalmente proviene de la pérdida de áci-          Bicarbonato
do clorhídrico por el tubo digestivo o la eliminación renal de       Síndrome leche-alcalinos
ácido, en forma de cloruro amónico o acidez titulable, en            Aniones orgánicos
cantidad superior a la que ingresa en el organismo a través             Lactato
de la dieta y el metabolismo. En cuanto al mantenimiento,               Citrato (transfusiones)
existen tres mecanismos importantes. En primer lugar, la co-            Acetato (diálisis)
existencia de una reducción de volumen perpetúa la alcalosis
porque en ésta una gran proporción de sodio plasmático va
unido al ion bicarbonato y la reabsorción de sodio filtrado
conduce a una reabsorción proximal del álcali. Por tanto,           el hiperaldosteronismo secundario perpetuarán la alcalosis
toda alcalosis que se acompaña de reducción de volumen se           hasta que se restablezca el balance hidrosalino. En pacientes
corregirá con la administración de cloruro sódico. De esta          con hipercapnia crónica (acidosis respiratoria crónica), la
forma se disminuye la avidez por el sodio y, además, se pro-        insuficiencia respiratoria se acompaña de un aumento com-
porciona cloro como anión alternativo en la reabsorción de          pensador de la cifra de bicarbonato en plasma. Si mejora la
sodio. El resultado final es que puede excretarse el exceso         respiración y desciende bruscamente la pCO2, habrá en plas-
de bicarbonato por la orina. El segundo mecanismo impor-            ma un exceso de bicarbonato (alcalosis posthipercápnica) ya
tante de perpetuación de la alcalosis es el hipermineralcorti-      que el riñón tardará unos días en excretarlo. Normalmente,
cismo. La aldosterona estimula la secreción de hidrogenio-          esta alcalosis metabólica es transitoria, pero los pacientes
nes y potasio, y la reabsorción de sodio en el segmento             con dieta hiposódica y diuréticos presentan con frecuencia
cortical del túbulo colector. Un exceso de actividad mineral-       una disminución de volumen y de cloro, por lo que la alcalo-
corticoide inicia y mantiene una alcalosis metabólica, puesto       sis posthipercápnica puede persistir indefinidamente a me-
que por cada hidrogenión secretado se regenera (y por tanto         nos que se administre cloruro sódico o cloruro potásico. La
aumenta en plasma) un ion bicarbonato. Aquí no existe ni            clorodiarrea congénita es una rara enfermedad hereditaria
reducción de volumen ni déficit de cloro y, por tanto, este         asociada a un trastorno ileal de reabsorción de cloro en in-
tipo de alcalosis metabólica no responde a la administración        tercambio con el bicarbonato. El intercambio catiónico de
de cloruro sódico. Un tercer mecanismo no del todo aclara-          reabsorción de sodio y excreción de hidrogeniones está con-
do es el déficit de potasio. La alcalosis puede causar hipopo-      servado. Así, se pierden por las heces cloro e hidrogeniones
tasemia por desplazamiento al espacio intracelular del ion          y se retiene bicarbonato sódico. La alcalosis se mantiene por
potasio, a la vez que el déficit de este ion en las células de la   la reducción de volumen y el hiperaldosteronismo secunda-
nefrona distal favorece la secreción tubular de hidrogenio-         rio. El adenoma velloso puede cursar con alcalosis metabóli-
nes y, por tanto, la regeneración de bicarbonato. No obstan-        ca por las exageradas pérdidas de Cl– y K+ que se producen
te, como mecanismo inicial sólo una hipopotasemia inferior          por el colon.
o igual a 2 mmol/L puede ser causa de alcalosis metabólica,            Los hipermineralcorticismos primarios producidos por la al-
de forma que los descensos inferiores se consideran como            dosterona o sus análogos provocan una reabsorción exagera-
consecuencia de este trastorno. Con frecuencia, en la clínica       da de sodio y secreción de potasio e hidrogeniones en la
confluyen a la vez varios de estos mecanismos.                      porción distal de la nefrona con la consiguiente generación
                                                                    de bicarbonato. En el síndrome de Cushing y en el hiperal-
Patogenia. Las principales causas de alcalosis metabólica se        dosteronismo primario, la alcalosis metabólica suele ser lige-
resumen en la tabla 15.17. Las más frecuentes son los vómi-         ra o moderada. En cambio, es más acusada en la secreción
tos y los diuréticos. Los vómitos o el drenaje de jugo gástrico     ectópica de ACTH (carcinoma broncógeno), a la que tam-
representan para el organismo un suplemento de bicarbona-           bién se asocia una importante reducción de potasio. Estos
to equivalente a la cantidad de ácido perdida. Esto, en un          estados se caracterizan por una expansión del volumen del
principio, determina un aumento de la excreción renal de bi-        líquido extracelular. En el síndrome de Bartter, el mecanismo
carbonato sódico y potásico. Más tarde, cuando las pérdidas         es múltiple y complejo: a la alteración de la reabsorción del
gástricas y urinarias superan a la cantidad ingerida, a menu-       ion cloro en la porción ascendente del asa de Henle se aso-
do reducida por los vómitos, se produce una contracción del         cia una importante reducción de potasio, un hiperaldostero-
volumen extracelular con la consiguiente reabsorción proxi-         nismo secundario y, en ocasiones, pérdidas exageradas de
mal de bicarbonato y perpetuación de la alcalosis. Aunque           sodio por la orina y disminución de volumen. La alcalosis
cesen los vómitos, la alcalosis persistirá hasta que se corrija     metabólica es moderada. El síndrome de Liddle es un trastor-
el déficit de volumen y de cloro. Los diuréticos tiazídicos y       no de etiología desconocida que cursa con alcalosis metabó-
los del asa, administrados a dosis elevadas o por vía intrave-      lica, hipopotasemia, hipertensión y avidez exagerada por el
nosa y sobre todo en pacientes sometidos a restricción sódi-        sodio en la parte más distal de la nefrona, que se corrige con
ca, pueden provocar una importante alcalosis metabólica             la administración de triamtereno.
debido a una pérdida rápida de cloruro sódico por la orina             Una hipopotasemia se asocia con frecuencia a una alcalo-
(“alcalosis por contracción”). La contracción de volumen y          sis metabólica, pero no es causa de esta última si no hay una

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                                                                                         ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO


intensa reducción de potasio (potasio sérico igual o inferior     co, ácido clorhídrico diluido o sales de aminoácidos como
a 2 mmol/L). Sin embargo, un nivel disminuido de potasio          la arginina y la lisina puede realizarse lentamente por vía in-
puede ayudar al mantenimiento de una alcalosis metabólica         travenosa. Estas sales suelen estar preparadas en forma de
de otra etiología.                                                compuestos de potasio, con el consiguiente riesgo de causar
   Como ya se ha citado, la administración de álcalis difícil-    hiperpotasemia. Además, igual que el cloruro amónico, es-
mente es causa de alcalosis metabólica, a no ser que haya         tán contraindicadas en pacientes con insuficiencia hepática.
una función renal deteriorada. Este es el caso del síndrome
de leche alcalinos, en el que se desarrollan una nefropatía
hipercalcémica y una alcalosis como consecuencia de la in-        Acidosis respiratoria
gestión excesiva de calcio y álcali absorbibles, y es la nefro-
patía la que limita la excreción de bicarbonato. Una acumu-       Fisiopatología. La acidosis respiratoria se caracteriza por un
lación transitoria de bicarbonato también puede aparecer          descenso del pH (aumento de [H+]) debido a una elevación
por un metabolismo retardado de ácidos orgánicos, como            de la pCO2, y un aumento compensador de la cifra de bicar-
ocurre tras el tratamiento insulínico de una cetoacidosis dia-    bonatos en plasma. La producción de CO2 por los tejidos es
bética, en la fase de recuperación de una acidosis láctica,       muy elevada y su difusión a los hematíes y de éstos al alveo-
tras una eficiente hemodiálisis con acetato o después de          lo es muy rápida, por lo cual la acumulación del CO2 es casi
transfusiones masivas en las que se administra al paciente        siempre sinónimo de hipoventilación alveolar. En la acidosis
gran cantidad de citrato.                                         respiratoria aguda casi todos los hidrogeniones generados
                                                                  son amortiguados por los tampones intracelulares, ya que el
Cuadro clínico y diagnóstico. No hay síntoma alguno ni            bicarbonato extracelular no puede tamponar el CO2. La ca-
signo clínico específico de alcalosis metabólica. En la alcalo-   pacidad de tamponamiento intracelular es limitada, y en la
sis intensa pueden observarse alteraciones en el SNC: confu-      acidosis respiratoria aguda (menos de 12-24 h) lo máximo
sión mental, estupor, predisposición a convulsiones e hipo-       que se eleva la cifra de bicarbonato en plasma es 2-3
ventilación importante en pacientes con insuficiencia renal.      mmol/L. Por cada 10 mmHg de incremento de la pCO2,
También pueden aparecer arritmias cardíacas, y en las for-        la concentración sanguínea de bicarbonato aumenta en 1
mas agudas es bastante frecuente la asociación con tetania e      mmol/L. Es decir, en la fase aguda se produce un descenso
irritabilidad neuromuscular por descenso del calcio iónico,       brusco del pH sólo tamponado por la acumulación intracelu-
difícilmente observables en la alcalosis metabólica crónica.      lar de hidrogeniones sin apenas aumentar la bicarbonate-
En las formas crónicas, dado que por lo general se acompa-        mia. Si la hipercapnia se mantiene, en el plazo de unas horas
ñan de hipopotasemia, se observa con frecuencia debilidad         empieza a producirse un estímulo de la reabsorción proxi-
muscular e hiporreflexia.                                         mal de bicarbonato y de la secreción de hidrogeniones
   Los datos de laboratorio característicos son el aumento de     (amoniogénesis y acidez titulable), con el consiguiente au-
la concentración de bicarbonato en plasma y del pH, junto a       mento de la cifra de bicarbonato en plasma. Este mecanismo
un aumento compensador de la pCO2. Con frecuencia hay             compensador se completa en 3-5 días, según el incremento
hipopotasemia por intercambio transcelular (por cada 0,1 U        de la pCO2. En la acidosis respiratoria crónica, el bicarbona-
de aumento del pH la potasemia desciende 0,5 mmol/L).             to plasmático se eleva 3-4 mmol/L por cada 10 mmHg de in-
Ésta es más intensa cuando está causada por diuréticos. El        cremento de la pCO2 (tabla 15.14) hasta niveles de 80
hallazgo inexplicable de una alcalosis metabólica hipopota-       mmHg. El resultado final es la elevación de la concentración
sémica debe hacer sospechar un síndrome de secreción ec-          sanguínea de bicarbonato. Una vez completada la compen-
tópica de ACTH. La determinación de la concentración de           sación renal, los valores de amonio urinario y excreción neta
cloro en orina resulta muy útil para el diagnóstico de una al-    de ácido se normalizan, lográndose una nueva situación es-
calosis metabólica. En las formas con reducción de volu-          table que, aunque no logra normalizar el pH sanguíneo, re-
men, el cloro en orina es generalmente inferior a 10 mmol/L.      duce la concentración de hidrogeniones a un 35-40% de la
Por el contrario, en los hipermineralcorticismos, en el síndro-   que se observaba en la fase aguda. En estos estados cróni-
me de Bartter y en los pacientes en tratamiento actual con        cos, la cantidad de CO2 eliminada por los pulmones iguala la
diuréticos, el cloro en orina suele ser superior a 20 mmol/L y    producción tisular, sólo que a un nivel más elevado de pCO2.
son resistentes al tratamiento con cloruro sódico.
   La alcalosis metabólica puede asociarse a acidosis o alca-     Patogenia. Las causas de la acidosis respiratoria se indican
losis respiratoria, cuya presencia puede diagnosticarse obser-    en la tabla 15.18. Una acidosis respiratoria aguda se produce
vando si el incremento de la pCO2 es superior (acidosis respi-    por una depresión súbita del centro respiratorio (opiáceos,
ratoria asociada) o inferior (alcalosis respiratoria asociada)    anestesia), por parálisis de los músculos respiratorios (hipo-
al esperado (tabla 15.14).                                        potasemia) o alteración de la transmisión neuromuscular
                                                                  (aminoglucósidos), por obstrucción aguda de las vías aéreas,
Tratamiento. En las formas que cursan con reducción del           por traumatismo torácico que dificulta la ventilación y por
volumen (vómitos, diuréticos) la administración de cloruro        paro cardiorrespiratorio. Las causas más frecuentes de acido-
sódico es suficiente para que el organismo elimine el exceso      sis respiratoria crónica son la enfermedad pulmonar obstruc-
de bicarbonato por el riñón. De todas formas, si coexiste una     tiva crónica (bronquitis crónica, enfisema), la cifoscoliosis
hipopotasemia es aconsejable añadir cloruro potásico, sobre       intensa y una obesidad extrema (síndrome de Pickwick). Las
todo en la alcalosis inducida por diuréticos y en pacientes       enfermedades tanto agudas como crónicas que interfieren
que toman digoxina. En las demás causas, la administración        en el intercambio alveolar de gas (fibrosis pulmonar, edema
de cloruro potásico es la base del tratamiento. No deben ad-      pulmonar, neumonía, etc.) normalmente causan hipocapnia
ministrarse sales orgánicas de potasio. En los hipermineral-      más que hipercapnia debido a que la hipoxia asociada esti-
corticismos el tratamiento consiste en corregir el déficit de     mula la ventilación y el CO2 es mucho más difusible que el
potasio, tratar la causa y restringir la sal de la dieta, a fin   oxígeno. La hipercapnia ocurre cuando aparece fatiga mus-
de disminuir la absorción distal y por tanto su intercambio       cular o en casos de grave enfermedad.
con potasio. En el síndrome de Bartter, los antiinflamatorios
no esteroides disminuyen en parte las pérdidas urinarias de       Cuadro clínico y diagnóstico. Las manifestaciones clínicas
potasio.                                                          dependen del nivel de pCO2 y de la rapidez de instauración.
   Muy raras veces, la alcalosis metabólica es tan intensa que    La acidosis respiratoria aguda puede producir somnolencia,
requiere la administración de sustancias acidificantes. Esta-     confusión y coma cuando los niveles de pCO2 superan los 70
rían indicadas en aquellos casos en los que la alcalosis meta-    mmHg. Puede también observarse asterixis. Debido a las pro-
bólica condicionara una hipoventilación significativa (pCO2       piedades vasodilatadoras cerebrales del CO2, puede aparecer
superior a 60 mmHg). La administración de cloruro amóni-          ingurgitación y dilatación de los vasos de la retina así como

                                                                                                                            1859
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


          TABLA 15.18. Causas de acidosis respiratoria                          TABLA 15.19. Causas de alcalosis respiratoria
 Depresión del centro respiratorio                                     Hipoxia
 Sobredosis de sedantes, anestesia                                        Enfermedad pulmonar
 Infarto, traumatismo o tumor cerebral                                      Neumonía
 Hipoventilación alveolar primaria                                          Asma
 Poliomielitis bulbar                                                       Embolia pulmonar
 Síndrome de Pickwick                                                       Edema pulmonar
                                                                            Fibrosis intersticial
 Enfermedades del aparato respiratorio                                    Grandes alturas
 Obstrucción aguda de las vías aéreas                                     Anemia intensa
 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica                               Alteraciones del SNC
 Neumonitis o edema pulmonar grave                                        Accidente vascular cerebral
 Neumotórax, hemotórax, etc.                                              Encefalitis, meningitis
 Distrés respiratorio                                                     Tumor cerebral
 Cifoscoliosis acusada                                                    Traumatismo
 Traumatismo torácico                                                  Ansiedad
                                                                       Fiebre
 Paro cardíaco                                                         Ejercicio
                                                                       Sepsis por gramnegativos
 Enfermedades neuromusculares                                          Cirrosis hepática
 Síndrome de Guillain-Barré                                            Embarazo
 Hipopotasemia intensa                                                 Intoxicación por salicilatos, xantinas, etc.
 Crisis de miastenia                                                   Ventilación mecánica excesiva
 Fármacos: curare, succinilcolina, aminoglucósidos, etc.
 Otras enfermedades: poliomielitis, esclerosis múltiple, esclerosis
    lateral amiotrófica, etc.
                                                                      agota en unos minutos y es bastante ineficaz. Por cada 10
                                                                      mmHg de descenso de la pCO2, el bicarbonato en plasma
                                                                      desciende 2 mmol/L. Además, en la alcalosis respiratoria
también edema de papila. No es infrecuente observar ingur-            aguda, como ya se ha citado anteriormente, se estimula la
gitación conjuntival y rubicundez facial.                             glucólisis, por lo que se incrementa la producción de ácido
   El laboratorio muestra en las formas agudas una acidemia           láctico y pirúvico, descendiendo también por este mecanis-
con elevación de la pCO2 sin apenas incrementos de la bicar-          mo la cifra de bicarbonato. En el plazo de unas horas empie-
bonatemia. La acidosis del paro cardiorrespiratorio es una            zan a manifestarse los mecanismos compensadores renales.
combinación de acidosis respiratoria aguda y acidosis lácti-          El descenso de la pCO2 inhibe la reabsorción y la regenera-
ca. En la acidosis respiratoria crónica, los decrementos del          ción tubular de bicarbonato. Este mecanismo compensador,
pH se acompañan de incrementos significativos del bicarbo-            mucho más eficaz que el de la alcalosis respiratoria crónica,
nato en plasma. En pacientes con grados moderados de hi-              es máximo a los 3-5 días, y por cada 10 mmHg de descen-
percapnia crónica pueden observarse niveles de pH norma-              so de la pCO2 logra disminuir el bicarbonato en plasma
les o incluso algo elevados, sin que exista una explicación           4-5 mmol/L (tabla 15.14). Este mecanismo compensador re-
para esta sobrecompensación. No obstante, las elevaciones             nal es tan eficaz que puede, a diferencia de otros trastornos
significativas del pH con hipercapnia crónica casi siempre se         del equilibrio ácido-básico, normalizar la concentración de
deben a la asociación de una alcalosis metabólica. Los tras-          hidrogeniones en plasma.
tornos respiratorios no se acompañan de alteraciones en el
equilibrio transcelular de potasio.                                   Patogenia. Las principales causas de alcalosis respiratoria se
   Teniendo en cuenta el tiempo de instauración de un esta-           indican en la tabla 15.19. La hiperventilación aguda con fre-
do hipercápnico, por la retención compensadora del bicar-             cuencia se debe a una crisis acusada de ansiedad, aunque
bonato es posible diagnosticar los trastornos metabólicos             también puede estar causada por enfermedades graves
asociados. La presencia de una bicarbonatemia elevada en              como una sepsis por gramnegativos (fases iniciales), embo-
una retención aguda de CO2 indicará la coexistencia de aci-           lia pulmonar, neumonía o insuficiencia cardíaca congestiva.
dosis respiratoria aguda y alcalosis metabólica. Por el contra-       Otras causas de alcalosis respiratoria aguda son: fiebre, into-
rio, una cifra de bicarbonato en plasma inferior al esperado          xicación por salicilatos, enfermedades que afectan directa-
(tabla 15.14) en una hipercapnia crónica de más de 5 días in-         mente el centro respiratorio (ictus, encefalitis, meningitis, tu-
dica un trastorno mixto de acidosis metabólica aguda y aci-           mor cerebral, etc.). La alcalosis respiratoria crónica es menos
dosis respiratoria crónica.                                           frecuente y por lo general se debe a enfermedades crónicas
                                                                      hepáticas o pulmonares o neoplasias del SNC.
Tratamiento. El tratamiento de la forma aguda debe dirigir-
se a la enfermedad causal. La ventilación mecánica es nece-           Cuadro clínico y diagnóstico. La hipocapnia aguda como
saria en las formas graves y/o acompañadas de hipoxemia.              consecuencia del descenso del calcio iónico del líquido ex-
La ventilación asistida ante una hipercapnia crónica está in-         tracelular produce, debido al descenso de la concentración
dicada sólo si existe un aumento agudo de la pCO2 (p. ej.,            de hidrogeniones, irritabilidad neuromuscular, parestesias
neumonía sobreañadida), teniendo en cuenta que la oxige-              en las partes acras y peribucales, calambres musculares y, en
noterapia puede disminuir o anular el estímulo respiratorio           casos muy graves, tetania. También pueden observarse tras-
en tales pacientes.                                                   tornos del sensorio. Por el contrario, la alcalosis respiratoria
                                                                      crónica suele ser asintomática o cursar con la sintomatología
                                                                      propia de la enfermedad causal.
Alcalosis respiratoria                                                   El laboratorio muestra un descenso de la pCO2 con au-
                                                                      mento del pH y ligera elevación de la bicarbonatemia en las
Fisiopatología. La alcalosis respiratoria se caracteriza por          formas agudas, con incrementos de bicarbonato en plasma y
un aumento del pH debido a una disminución de la pCO2                 apenas variación del pH en las formas crónicas. La alcalosis
como consecuencia de una hiperventilación. Al descender               respiratoria provoca hipofosforemia por entrada de fósforo
la concentración de hidrogeniones se produce como res-                en el espacio intracelular. Dado que en la alcalosis respirato-
puesta inmediata un desplazamiento de éstos del espacio in-           ria crónica el valor de pH es normal, los trastornos metabóli-
tracelular al extracelular, con lo que desciende el bicarbona-        cos asociados producirán acidemia (acidosis metabólica) o
to en plasma. Esta acción de los tampones intracelulares se           alcalemia (alcalosis metabólica), junto con desviaciones en

1860
                                                         ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS


la concentración de bicarbonato en plasma (tabla 15.14),            Bibliografía especial
como se ha descrito en apartados anteriores.                        COGAN MG, RECTOR FC JR. Acido-base disorders. En: BRENNER BM,
                                                                       RECTOR FC JR (eds). The kidney, 4.a ed. Filadelfia, WB Saunders,
Tratamiento. El tratamiento de la alcalosis respiratoria se            1991; 737-804.
basa en tratar la enfermedad causal. La hiperventilación por        KAEHNY WD, GABON PA. Pathogenesis and management of metabolic
crisis de ansiedad acostumbra a ceder haciendo respirar al             acidosis and alkalosis. En: SCHRIER RW (ed). Renal and electrolyte
paciente en un ambiente rico en CO2 (mascarilla de venti-              disorders. Boston, Little Brown, 1986; 141-186.
mask con orificios tapados, por ejemplo), aunque si fracasa         SEDLIN DW, GIEBISH G (eds). Regulation of acid-base balance. Nueva
                                                                       York, Raven Press, 1989.
esta maniobra está indicada la sedación.




          Alteraciones del metabolismo de los aminoácidos
                      y de los ácidos orgánicos
                                              A. Ribes Rubio y M. Rodés Monegal

   Los trastornos del metabolismo de los aminoácidos y de             Los resultados de la exploración física (ictericia, hepato-
los ácidos orgánicos son enfermedades genéticas, la mayoría         megalia, retraso en el crecimiento, cataratas, dismorfia facial,
de ellas de carácter autosómico recesivo. Sus vías metabóli-        olor especial) pueden alertar al clínico hacia un posible
cas están muy relacionadas entre sí y, en consecuencia, los         diagnóstico específico, pero éste siempre debe verificarse
síntomas clínicos no son específicos de cada enfermedad             mediante las pruebas de laboratorio. En la mayoría de los ca-
sino de un grupo de ellas. Esto es especialmente cierto en las      sos, el diagnóstico puede establecerse mediante el análisis
formas de presentación neonatal. Sin embargo, los trastornos        de metabolitos acumulados en líquidos biológicos; por este
en el metabolismo de los aminoácidos y ácidos orgánicos             motivo, antes de iniciar cualquier tratamiento es muy impor-
pueden presentarse más tardíamente e incluso en la edad             tante extraer muestras de sangre y orina y conservarlas a
adulta, en cuyo caso la sintomatología clínica puede ser más        –20 °C hasta el momento de su análisis.
específica.
   Cada uno de los aminoácidos tiene una vía de degrada-
ción propia, y los componentes que se generan a través de           Trastornos del ciclo de la urea
ella (amonio, acil-CoA, piruvato e intermediarios del ciclo de      y del metabolismo de la ornitina
Krebs) se utilizan para sintetizar otros aminoácidos, hidratos
de carbono y lípidos. Los intermediarios de dicho catabolis-           El ciclo de la urea es el responsable de eliminar el amonio
mo son, en general, ácidos carboxílicos que contienen ade-          que se produce en el organismo. La biosíntesis de la urea se
más una gran variedad de otros grupos funcionales. Dichos           realiza primordialmente en el hígado, mediante un sistema
intermediarios se denominan ácidos orgánicos.                       de seis reacciones enzimáticas (fig. 15.10). La alteración de
   La disminución o la ausencia de actividad de una enzima          la ureagénesis, tanto por defecto enzimático como por otras
específica o la alteración de una proteína de transporte pro-       causas secundarias que interfieran en este proceso, provoca
vocarán la interrupción de una determinada vía metabólica           hiperamonemia, que es la principal responsable de la ence-
y, en consecuencia, un aumento en las concentraciones de            falopatía metabólica que sufren estos pacientes. La sintoma-
los aminoácidos o de los ácidos orgánicos anteriores al blo-        tología clínica puede presentarse a cualquier edad, pero hay
queo metabólico y una disminución en la síntesis de los pro-        períodos más críticos: período neonatal, de los 6 a los 12 me-
ductos posteriores a él.                                            ses (asociado generalmente a una alimentación más rica en
   La terminología que se utiliza habitualmente para descri-        proteínas) y la pubertad.
bir estas enfermedades es la de aminoacidopatía o aciduria             El tratamiento de estos trastornos se basa fundamental-
orgánica dependiendo de si el sustrato que no puede meta-           mente en: a) limitar la ingestión de nitrógeno a las necesida-
bolizarse es un aminoácido o un ácido orgánico.                     des de aminoácidos esenciales, controlando el catabolismo
   Para muchas de las enfermedades de este grupo no exis-           de las proteínas endógenas; b) suministrar las sustancias que
ten datos estadísticos de frecuencia en la población general        no se sintetizan debido al defecto enzimático; c) suplemen-
(con excepción de los referidos a la fenilcetonuria), ya que        tar los componentes que puedan ser deficientes como conse-
sólo se efectúan estudios metabólicos en individuos que pre-        cuencia de la restricción de alimentos proteicos naturales
sentan una sintomatología clínica sugestiva para esta área de       (calcio, fósforo, minerales, oligoelementos, vitaminas, carni-
investigación. Sin embargo, algunos estudios indican que la         tina, etc.), y d) aumentar la eliminación de nitrógeno admi-
frecuencia global de estas enfermedades podría situarse en          nistrando benzoato o fenilacetato de sodio.
torno a 1:3.000.                                                       El pronóstico es muy variable y depende en gran parte de
   En las formas neonatales y del lactante, los síntomas inicia-    la actividad enzimática residual y del grado de afectación
les son en general los de una encefalopatía aguda, y aunque         irreversible en el momento del diagnóstico. La rapidez en el
el diagnóstico diferencial es muy amplio, es importante esta-       diagnóstico y la instauración del tratamiento son esenciales.
blecer una aproximación rápida respecto al origen de dicha             La herencia es autosómica recesiva, excepto en la defi-
encefalopatía.                                                      ciencia de ornitina-transcarbamilasa (OCT), que está ligada
   El primer paso en el diagnóstico del paciente debe ser, evi-     al cromosoma X. El diagnóstico prenatal es posible en todas
dentemente, la evaluación clínica. La historia familiar es im-      ellas, menos en la deficiencia de N-acetilglutamato-sintetasa.
portante, en especial si revela que han existido muertes neo-
natales previas de causa desconocida. Sin embargo, una
historia familiar negativa no descarta la posibilidad de uno
                                                                    Deficiencia de carbamilfosfato-sintetasa
de dichos trastornos, dado que muchos de ellos se heredan de          Clínicamente se distinguen dos tipos: el neonatal, con hi-
forma autosómica recesiva.                                          peramonemia, taquipnea, convulsiones y coma; a pesar del

                                                                                                                                   1861
METABOLISMO Y NUTRICIÓN




                                              AMONIO                          GLUTAMINA
                                                    +   2 ATP            GLUTAMATO
         CoA      N - ACETILGLUTAMATO
                   6                                1   HCO3
  GLUTAMATO       Acil-CoA
                                             CARBAMILFOSFATO
                 +
           ARGININA                      ORNITINA
                                                         2


                                                        CITRULINA               MITOCONDRIA

                             7


                 ORNITINA                                                         CITOSOL
                                                             CITRULINA
                                     UREA                            CARBAMILFOSFATO
                     5                          ATP
                                                AMP
                         ARGININA                                 ASPARTATO                        Fig. 15.10. Ciclo de la urea o ciclo de
                                                                                                   Krebs-Henseleit. 1: carbamilfosfato-sinteta-
                                                              3                                    sa; 2: ornitina-transcarbamilasa; 3: arginin-
         FUMARATO                                                                                  succinato-sintetasa; 4: argininsuccinato-lia-
                                 4                                        OROTATO                  sa; 5: argininasa; 6: N-acetilglutamato sin-
                                     ARGININSUCCINATO
                                                                                                   tetasa; 7: defecto en el transporte de orni-
                                                                                                   tina.



tratamiento, en la mayoría de los casos se produce muerte                Deficiencia de argininsuccinato-liasa (aciduria
neonatal, y la forma tardía con deficiencia parcial. La super-           argininsuccínica)
vivencia puede ser prolongada aunque con posibles proble-
mas neurológicos.                                                           Deficiencia de argininsuccinato-liasa que se presenta con
   El diagnóstico definitivo se realiza por análisis de la enzi-         gran aumento de ácido argininsuccínico en líquidos biológi-
ma en biopsia de hígado o duodeno.                                       cos y tejidos. Se han descrito tres variantes; a) la neonatal;
                                                                         b) la subaguda, que se manifiesta entre los 2 meses y los
                                                                         2 años, con hiperamonemia, rechazo del alimento, retraso psi-
Deficiencia de ornitina-transcarbamilasa                                 comotor, convulsiones, hepatomegalia, pelo seco y quebradi-
                                                                         zo (tricorrexis nudosa) como consecuencias de una impor-
   Es el defecto enzimático del ciclo de la urea más frecuen-
                                                                         tante carencia de arginina; el tratamiento precoz puede aliviar
te. Su herencia está ligada al cromosoma X, por lo que la ma-
                                                                         bastante los síntomas, y c) la tardía, a partir de los 2 años, con
yoría de los varones hemicigotos desarrollan con rapidez
                                                                         sintomatología y pronóstico similares a la forma subaguda.
una hiperamonemia grave y raras veces sobreviven al perío-
do neonatal. Se han descrito casos con deficiencia parcial de
aparición tardía, incluso en la edad adulta, que presentan               Otros defectos del ciclo de la urea
sólo trastornos del comportamiento y otros síntomas leves.                  Otros trastornos menos frecuentes del ciclo de la urea son
   En las mujeres heterocigotas las manifestaciones clínicas             los siguientes: argininemia, deficiencia de N-acetilglutamato-
son muy variables. El diagnóstico diferencial con las otras              sintetasa, hiperornitinemia con hiperamoniemia y homoci-
enfermedades del ciclo de la urea se basa en el incremento               trulinuria.
de la concentración de ácido orótico en orina (fig. 15.10).
   El diagnóstico de mujeres heterocigotas requiere la prácti-
ca de una prueba de sobrecarga con alopurinol, el cual pro-              Trastornos del metabolismo de la fenilalanina
voca un bloqueo en la biosíntesis de las pirimidinas aumen-
tando así la eliminación de ácido orótico y orotidina en
                                                                         y la tirosina
orina. Sin embargo, el método definitivo para detectar a las
                                                                            La hiperfenilalaninemia se define como el aumento de fe-
portadoras se basa en los estudios de la mutación mediante
                                                                         nilalanina en sangre en condiciones de ayuno. La causa más
biología molecular, ya que actualmente el gen de este tras-
                                                                         frecuente de hiperfenilalaninemia es la fenilcetonuria (PKU)
torno ha sido clonado y secuenciado, y se han descrito va-
                                                                         o deficiencia de fenilalanina-hidroxilasa (tabla 15.20); sin
rias mutaciones y deleciones.
                                                                         embargo, existen otras causas que se deben considerar en el
                                                                         diagnóstico diferencial, ya que de ellas dependerá el trata-
                                                                         miento (fig. 15.11).
Deficiencia de argininsuccinato-sintetasa (citrulinemia)                    Los resultados de un diagnóstico y un tratamiento preco-
   Deficiencia de argininsuccinato-sintetasa, que se presenta            ces son extraordinarios, ya que se evita la aparición de los
con un aumento de citrulina en líquidos biológicos, asocia-              síntomas. Por este motivo, en la mayoría de los países existen
do a hiperamonemia y aumento moderado de ácido orótico                   programas de detección precoz que se aplican a todos los re-
en orina. Descrita en 1962, desde entonces se han publicado              cién nacidos. Se calcula una prevalencia media de 1:12.000
unos 75 casos. Existen tres variantes: a) la neonatal se presen-         recién nacidos, aunque existe una considerable variación se-
ta a los pocos días de vida con todos los síntomas de hiper-             gún los grupos étnicos.
amonemia grave; en la mayoría de los casos la muerte sobre-                 Otro tipo de hiperfenilalaninemias comprende las produci-
viene a los pocos días de vida; b) la subaguda aparece entre             das por defectos en el metabolismo de la tetrahidrobiopteri-
los 1-6 meses de vida, y cursa con un retraso psicomotor va-             na (BH4), que se conocen como hiperfenilalaninemias malig-
riable, y c) la tardía puede aparecer en la infancia o en la             nas, pues los pacientes presentan trastornos neurológicos
edad adulta (variante japonesa), con síntomas de psicosis y              progresivos a pesar de que se normalice el nivel de fenilala-
parálisis.                                                               nina en sangre.

1862
                                                                       ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS


                                      TABLA 15.20. Trastornos del metabolismo de la fenilalanina y de la tirosina
 Enfermedad y/o deficiencia enzimática                Cuadro clínico                           Diagnóstico                         Tratamiento y pronóstico
 Fenilcetonuria clásica (PKU)                 Retraso mental,                  Fenilalanina en suero superior a 600   Dieta baja en fenilalanina
   (deficiencia de fenilalanina-                convulsiones,                    µmol/L. Aumento de fenilalanina y      manteniendo niveles en
   hidroxilasa)                                 hiperactividad, defectos         sus metabolitos: fenilpiruvato,        sangre de 180-420 µmol/L, si
                                                en la pigmentación,              fenilacetato y fenillactato en orina   es posible indefinidamente.
                                                eccemas, olor a moho,          Análisis de DNA por estudio de           La respuesta al tratamiento es
                                                microcefalia                     polimorfismos. Diagnóstico prenatal    muy buena
                                                                                 por análisis de DNA en amniocitos
                                                                                 cultivados y vellosidades coriales
 Hiperfenilalaninemia benigna                 Normal. Pueden presentar         Fenilalanina en suero de 600 µmol/L            No requiere restricción dietética
   (alrededor de 5% de actividad                retraso mental los casos         pero que se normaliza más                      prolongada. Benigna
   fenilalanina-hidroxilasa)                    más intensos                     rápidamente que en la PKU. En
                                                                                 orina niveles normales o aumentos
                                                                                 transitorios de fenilalanina y sus
                                                                                 metabolitos
 Hiperfenilalaninemia transitoria             Normal, sin consecuencias Niveles de fenilalanina aumentados                    No requiere tratamiento excepto
   Retraso en la maduración de la               clínicas                  igual que en la PKU, pero se                          de forma esporádica. Benigna
   enzima fenilalanina-hidroxilasa                                        normalizan a los 3 o 4 días
 Deficiencia de dihidro-pteridina-            Retraso mental, deterioro        Aumento de fenilalanina en sangre y    BH4, L-DOPA, 5-hidroxitriptófano
   reductasa (DHPR) (defecto en el              progresivo del sistema           orina variable. Diagnóstico mediante   y ácido fólico, junto con
   reciclaje de BH4)                            nervioso, convulsiones,          sobrecarga de BH4. Debe                restricción de fenilalanina,
                                                microcefalia                     confirmarse con el estudio             mejoran la función
                                                                                 enzimático en fibroblastos e hígado.   neurológica
                                                                                 Diagnóstico prenatal enzimático en
                                                                                 amniocitos cultivados y por
                                                                                 valoración de pterinas en líquido
                                                                                 amniótico
 Deficiencia en la síntesis de BH4            Clínica similar a la             Aumento de fenilalanina en sangre y    BH4, L-DOPA, 5-hidroxitriptófano
   (Hay varias enzimas implicadas:               producida por                   orina variable. Disminución de la      junto con restricción de
   GTPCH, PPH4S y otras menos                    deficiencia de DHPR             relación biopterinas/neopterinas. Se   fenilalanina. Respuesta al
   conocidas)                                                                    ha realizado el diagnóstico prenatal   tratamiento muy variable. Se
                                                                                 de la deficiencia de PPH4S y           trata de un grupo de
                                                                                 también es posible para la GTPCH       enfermedades genéticamente
                                                                                                                        muy heterogéneas
 Tirosinemia hereditaria tipo I               Forma aguda. Primeras      Plasma: aumento de tirosina y           Dieta restringida en fenilalanina,
    Deficiencia de                              semanas de vida con        metionina. Orina: succinilacetona, el   tirosina y metionina. Muchos
    fumarilacetoacetasa                         afectación hepática        metabolito específico; además hay       pacientes mueren como
                                                grave: diarrea, vómitos,   aumento de: tirosina, metionina y de    consecuencia de
                                                hepatomegalia, melenas     los ácidos p-hidroxifenil-láctico,      insuficiencia hepática
                                                y síndrome de Fanconi      p-hidroxifenilpirúvico y                durante el primer año de
                                              Forma crónica. Los           δ-aminolevulínico                       vida. Otros consiguen
                                                síntomas aparecen hacia Diagnóstico por valoración de la           sobrevivir hasta la
                                                el primer año de vida.     enzima en fibroblastos                  adolescencia. El trasplante
                                                Clínica similar a la                                               hepático suele ser
                                                anterior pero más suave,                                           beneficioso. El tratamiento
                                                con raquitismo. El 37%                                             con NTBC parece ser
                                                de los pacientes                                                   esperanzador
                                                presentan hepatoma
 Tirosinemia tipo II                          Los primeros síntomas            Aumento de tirosina en plasma y orina. El tratamiento con dieta
    Deficiencia de tirosina                     pueden aparecer entre            En orina destaca la ausencia de         restringida en fenilalanina y
    aminotransferasa (síndrome                  los 15 días y los 8 años:        succinilacetona y la presencia de       tirosina consigue resolver los
    de Richner-Hanhart)                         erosiones corneales,             p-hidroxifenil-láctico, p-hidroxifenil- problemas oculocutáneos
                                                hiperqueratosis, retraso         pirúvico y p-hidroxifenilacético
                                                mental medio o
                                                moderado en algunos
                                                casos
 Alcaptonuria. Deficiencia de                 Los síntomas aparecen en         Valoración de ácido homogentísico en No existe tratamiento efectivo.
   homogentisato-oxidasa                        la edad adulta:                  orina. Un dato característico es el  Supervivencia normal
                                                pigmentación de los              ennegrecimiento de la orina
                                                cartílagos y tejido
                                                conjuntivo (ocronosis),
                                                con posterior aparición
                                                de artritis
BH4: tetrahidrobiopterina; GTPCH: guanosina trifosfato ciclohidrolasa; PPH4S: piruvoiltetrahidropterina; NTBC: 2-2-nitro-4-trifluometilbenzoil –1,3-ciclohexanodiona.




   En la tabla 15.20 se resumen otras alteraciones que afectan                        melanina. El pigmento melanina se sintetiza en unos orgánu-
el metabolismo de la fenilalanina y la tirosina.                                      los citoplasmáticos especializados denominados melanoci-
                                                                                      tos. La conversión enzimática del aminóacido tirosina en me-
Albinismo                                                                             lanina está catalizada por una oxidasa aerobia, la tirosinasa.
                                                                                         Clásicamente se diferencian dos formas de albinismo: el
   Comprende un grupo heterogéneo de enfermedades here-                               albinismo oculocutáneo y el albinismo ocular. El primero se
ditarias, caracterizadas por una deficiencia en la síntesis de                        caracteriza por una disminución de melanina en ojos, piel y

                                                                                                                                                                1863
METABOLISMO Y NUTRICIÓN




                Feniletilamina
                     3

              L-FENILALANINA                               L-TIROSINA

                                          1
                     2                                       4

                Fenilpiruvato                           p-OH-fenilpiruvato                 p-OH-fenillactato
                                                            5        O2
                                                                     CO2
   O-hidroxifenil-        Fenillactato
      acetato                                             Homogentisato
                                                                      O2

                Fenilacetato                                 6
                                                        Maleilacetoacetato

                                                                                               Succinilaceto-
            Fenilacetilglutamina                                                                 acetato
                                                        Fumarilacetoacetato                               CO2

                                                             7                                                   Fig. 15.11. Vía metabólica de la fenila-
                                                    Fumarato, acetoacetato                     Succinilacetona   lanina y de la tirosina. 1: fenilalanina-hi-
                                                                                                                 droxilasa; 2: fenilalanina-aminotransfera-
                                                                                                                 sa; 3: fenilalanina-descarboxilasa; 4: tiro-
                                                         CO2     +     H2O                                       sina-aminotransferasa; 5: p-OH-fenilpirúvi-
                                                                                                                 co-dioxigenasa; 6: homogentisato-oxida-
                                                                                                                 sa; 7: fumarilacetoacetasa.



pelo, además de hipoplasia de la fóvea, iris translúcido, foto-                      cipal característica clínica es la afectación ocular, se sigue
fobia, nistagmo, disminución de la agudeza visual y ausencia                         manteniendo el mismo nombre.
de visión binocular. Predispone al desarrollo de neoplasias                             El término albinoidismo se refiere a las condiciones de hi-
de piel (especialmente el carcinoma escamoso). Se habla de                           pomelanosis en las que no hay nistagmo, fotofobia ni dismi-
albinismo ocular cuando la hipomelanosis afecta sólo a los                           nución de la agudeza visual.
ojos. Se han encontrado ligeras alteraciones en la pigmenta-                            Se han descrito más de 10 entidades con los síntomas clí-
ción de la piel en estos pacientes. Sin embargo, como la prin-                       nicos de albinismo oculocutáneo y cuatro con característi-




                                                                                   PROTEÍNAS




                                                                 METIONINA
                     SERINA                                                            1
                                 Tetrahidrofolato
         GLICINA
                          7                                                      S-adenosilmetionina

             5,10-metilentetra-                     6                                           2
             hidrofolato

                                                                               S-adenosilhomocisteína
                          8

                                5-metiltetra-                                              3
                                hidrofolato
                                                                 HOMOCISTEÍNA
                                                                           4

                                                                 CISTATIONINA
                                                                           5

                                                                     CISTEÍNA                                    Fig. 15.12. Metabolismo de los aminoá-
                                                                                                                 cidos sulfurados. 1: metionina-adenosil-
                                                                                                                 transferasa; 2: S-adenosilmetionina depen-
                                                                                                                 diente de metiltransferasa; 3: S-adenosil-
                                                                       SO=
                                                                         3                                       homocisteína-hidrolasa; 4: cistationina-β-
                                                                           9                                     sintetasa; 5: cistationina-liasa; 6: 5-metilte-
                                                                                                                 trahidrofolato-homocisteína-metiltransfera-
                                                                       SO=
                                                                         4
                                                                                                                 sa (metionina-sintasa); 7: serina-hidroxi-
                                                                                                                 metiltransferasa; 8: 5,10-metilentetrahidro-
                                                                                                                 folato-reductasa; 9: sulfito-oxidasa.

1864
                                                                 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS


cas de albinismo ocular. Estas enfermedades pueden distin-                    ñalar que la homocistinuria más importante, en cuanto a su
guirse por criterios clínicos, ultrastructurales y bioquímicos,               frecuencia, es la deficiencia de cistationina-β-sintetasa, por
por su actividad tirosinasa, por sus características genéticas                lo que se la conoce con el nombre de homocistinuria clásica.
y por su prevalencia en distintas poblaciones. Recientemente
se han descrito 40 mutaciones en el gen de la tirosinasa, lo
que en un futuro permitirá una mejor comprensión de esta                      Hiperglicinemia no cetósica
enfermedad.
                                                                                 Este trastorno se produce por un error congénito del meta-
                                                                              bolismo, de carácter autosómico recesivo, debido a un blo-
Trastornos del metabolismo de los aminoácidos                                 queo en el sistema de degradación de la glicina (SDG) que
sulfurados                                                                    cataliza la transformación de glicina en CO2, NH3 y metilente-
                                                                              trahidrofolato. Esta enfermedad se caracteriza por un impor-
                                                                              tante incremento de glicina en líquidos biológicos especial-
   Las reacciones de transulfuración que afectan el metabo-                   mente en el LCR.
lismo de la metionina, la homocisteína y la cistationina se                      Desde un punto de vista clínico se distinguen dos tipos: la
muestran en la figura 15.12 y los trastornos de su metabolis-                 forma neonatal y la forma tardía. La hiperglicinemia neonatal
mo se resumen en la tabla 15.21. Los trastornos del metabo-                   es la más común; la mayoría de los pacientes son sanos al
lismo de las cobalaminas que producen homocistinuria y                        nacer, pero a las 48 h de vida empiezan a manifestar un dete-
acidemia metilmalónica se describen más adelante. Cabe se-                    rioro neurológico progresivo con hipotonía muscular, con-


                                    TABLA 15.21. Trastornos del metabolismo de los aminoácidos sulfurados
 Enfermedad y/o deficiencia
        enzimática                          Cuadro clínico                          Diagnóstico                     Tratamiento y pronóstico

 Homocistinuria clásica por       Existen pacientes con déficit         Valoración de homocistina y          El 50% de los pacientes responden a
   deficiencia de                    enzimático total y otros con         metionina en plasma y orina           la vitamina B6
   cistationina-β-sintetasa          una actividad residual del         Valoración de la enzima en cultivo   Con dieta pobre en metionina y
                                     1-5%.                                de fibroblastos                       suplementos de cistina y betaína
                                  El fenotipo clásico se caracteriza    Detección de heterocigotos por          la evolución clínica es buena
                                     por afectación de los sistemas       sobrecarga de metionina            El 25% de los pacientes mueren por
                                     nervioso central, ocular,                                                  vasculopatía antes de los 30 años
                                     esquelético y vascular                                                  Los heterocigotos pueden presentar
                                  Incidencia: 1:45.000                                                          un riesgo aumentado de
                                                                                                                vasculopatía oclusiva prematura,
                                                                                                                periférica y cerebral

 Homocistinuria por               Gran heterogeneidad clínica,          Aumento de homocistina en            Administración de betaína, folato y
   deficiencia de 5,10-             desde afectación grave con            líquidos fisiológicos con            suplemento con metionina.
   metilentetrahidrofolato-         gran retraso del desarrollo y         concentración normal o baja de       Terapia parcialmente beneficiosa.
   reductasa                        atrofia cerebral hasta                metionina. Confirmación por          Pronóstico variable desde muerte
                                    trastornos del comportamiento         valoración de la enzima en           durante la infancia hasta
                                    o retraso leve en la                  extractos tisulares (hígado o        supervivencia prolongada
                                    adolescencia                          cultivo de fibroblastos)             con retraso mental medio

 Homocistinuria por               Anemia megaloblástica y retraso       Aumento de homocistina en            El tratamiento con
   deficiencia en la síntesis       psicomotor. Primeros síntomas         líquidos fisiológicos                 hidroxicobalamina ha sido
   de metilcobalamina               alrededor del primer año de         Determinación de metionina-             efectivo para la mayoría de los
   (CbIE, CbIG)                     vida. Se ha descrito un               sintetasa en fibroblastos en          pacientes con CbIE, en cambio
                                    paciente adulto con CbIG              medio de cultivo pobre en             los CbIG requieren además un
                                                                          metilcobalamina. Análisis de          suplemento de ácido fólico y
                                                                          complementación genética en           betaína. Supervivencia
                                                                          fibroblastos                          prolongada sin retraso mental, si
                                                                                                                se administra tempranamente
                                                                                                                el tratamiento

 Deficiencia hepática de          En los pocos pacientes                Elevados niveles de metionina        Dieta baja en metionina
   metionina                        estudiados no se han                  y de sulfóxido de metionina
   adenosiltransferasa              observado anormalidades               en plasma
                                    clínicas

 Cistationinuria o deficiencia    Sólo algunos pacientes presentan      Concentraciones elevadas de          La mayoría de los pacientes
   de cistationinaliasa             retraso mental                        cistationina y sus metabolitos       responden al tratamiento
                                  No tienen un fenotipo específico        en líquidos fisiológicos             con vitamina B6

 Deficiencia de cofactor          Síntomas neonatales:                  Excreción aumentada de: sulfitos, No hay tratamiento efectivo; el
   molibdeno: deficiencia            convulsiones y anormalidades         tiosulfatos, S-sulfo-L-cisteína,   cofactor molibdeno es muy
   combinada de sulfito-             neurológicas graves, luxación        xantina e hipoxantina y taurina.   inestable
   oxidasa, xantino-                 del cristalino, retraso mental y     Sulfatos y ácido úrico muy       La mayoría de los pacientes mueren
   deshidrogenasa y                  dismorfias craneales                 disminuidos en orina.              en la infancia y los que
   aldehído-oxidasa                                                       Diagnóstico prenatal: valoración   sobreviven están intensamente
                                                                          de sulfito-oxidasa en              afectados
                                                                          vellosidades coriónicas

 Sulfocisteinuria: deficiencia    Similar a la descrita en la           Como en la deficiencia de cofactor Similar al descrito en la deficiencia
   aislada de sulfito-oxidasa       deficiencia de cofactor               molibdeno sin aumento              de cofactor molibdeno
                                    molibdeno                             de xantina e hipoxantina
CbIE: cobalamina E; CbIG: cobalamina G.

                                                                                                                                               1865
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


vulsiones, crisis de apnea y letargia o coma; también son ca-               rando la actividad en hígado, riñón o cerebro. El diagnóstico
racterísticas las crisis de hipo. La mayoría de los pacientes               prenatal se lleva a cabo a partir de la biopsia coriónica, siendo
mueren durante las primeras semanas de vida, mientras que                   esta la única medida preventiva, ya que no existe todavía un
los que sobreviven presentan un retraso psicomotor grave.                   tratamiento efectivo para esta grave enfermedad.
Durante las primeras semanas presentan EEG característico,
el patrón brote-supresión (burst-supression pattern), que de-
saparece al final del primer mes de vida, pasando a un traza-               Trastornos del transporte de aminoácidos
do hipsarrítmico. El examen neuropatológico revela altera-                  en la membrana
ciones difusas de la mielinización.
   En la forma de presentación tardía (infancia-adolescen-                    Se han descrito trastornos en el transporte de aminoácidos
cia) la sintomatología puede ser sólo la de un retraso de las               en las membranas citoplasmática, mitocondrial y lisosomal.
funciones psicomotoras.
   El diagnóstico se establece midiendo la relación glicina-LCR             Trastornos en el transporte de aminoácidos en la membrana
con respecto a glicina-plasma; esta relación es característica y
generalmente superior a 0,09, mientras que en controles y en                citoplasmática
las hiperglicinemias secundarias esta relación es inferior a                   En la tabla 15.22 se describen los trastornos genéticos del
0,04. El diagnóstico enzimático es definitivo y se realiza valo-            transporte de aminoácidos en la membrana citoplasmática.


                      TABLA 15.22. Trastornos genéticos del transporte de aminoácidos en la membrana citoplasmática
 Enfermedad y/o aminoácidos
                                             Cuadro clínico                       Diagnóstico                       Tratamiento y pronóstico
        alterados
 Cistinuria clásica (cistina,     Nefrolitiasis por cistina. Se han   Aumento de la excreción en orina       Hidratación masiva (2,5-3 L/1,73
   lisina, arginina y ornitina)     descrito tres variantes según       de cistina, lisina, arginina y         m2/día). Alcalinización (pH > 7,5)
                                    la afectación del sistema de        ornitina en las tres variantes         permanente de la orina con
                                    transporte intestinal y según     Análisis de los cálculos renales         bicarbonato sódico (100 mmol
                                    la eliminación de cistina,                                                 HCO– /1,73 m2/día) o citrato
                                                                                                                    3
                                    lisina, arginina y ornitina                                                potásico. Restricción proteica,
                                    de los heterocigotos                                                       particularmente metionina.
                                                                                                               d-penicilamina (2 g/1,73 m2/día).
                                                                                                               Intervención quirúrgica

 Cistinuria aislada (cistina)     Benigna, con riesgo de              Aumento aislado de la eliminación El mismo que el de la cistinuria
                                    nefrolitiasis por cistina           de cistina                         clásica

 Iminoglicinuria familiar         Benigna. Frecuencia 1/60.000.       Aumento en la eliminación de           No requiere tratamiento, dado que
   (glicina, prolina e              Existe una variante con             glicina, prolina e hidroxiprolina,     la glicina no es un aminoácido
   hidroxiprolina)                  aumento aislado de glicina,         a partir de los 6 meses de vida        no esencial
                                    (podría tratarse de
                                    heterocigotos)

 Hiperaminoaciduria dibásica      Benigna. En algunos casos,          Aumento en la eliminación              Benigna
   tipo 1 (lisina, arginina         estatura baja. Podría tratarse      urinaria de lisina, arginina y
   y ornitina)                      de heterocigotos con                ornitina. Niveles normales de
                                    hiperaminoaciduria dibásica         estos aminoácidos en plasma
                                    tipo 2

 Intolerancia a las proteínas     Sintomatología clínica parecida a Aumento de lisina, arginina y            Restricción proteica (niños 1,0-1,5
    con lisinuria o                  la de las deficiencias del ciclo ornitina en orina. Niveles               g/kg/día; adultos 0,5-0,8 g/kg/día)
    hiperaminoaciduria               de la urea. Hepatomegalia y      disminuidos de estos amino-              y suplemento con citrulina (2,5-
    dibásica tipo 2 (lisina,         osteoporosis. Desarrollo         ácidos en plasma.                        8,5 g/día). Benzoato y
    arginina y ornitina)             mental normal en la mayoría      Hiperamoniemia y aumento                 fenilacetato sódico. Suplemento
                                     de los pacientes. Pueden         de ácido orótico posprandial             con N-acetillisina en
                                     presentar problemas                                                       experimentación. El pronóstico
                                     pulmonares graves; el                                                     de los pacientes tratados es
                                     mecanismo se desconoce                                                    bueno

 Enfermedad de Hartnup            Es un defecto de transporte         Aumento en orina de los           Nicotinamida (50-250 mg). El
   (aminoácidos neutros,            monogénico pero con                 aminoácidos neutros que tienen    pronóstico es bueno y muchos
   monoamino-                       manifestación clínica               un sistema de transporte común.   pacientes mejoran con la edad
   monocarboxílicos)                multifactorial, intermitente y      Excreción de indoles tras
                                    variable. Pelagra (por déficit      sobrecarga de triptófano
                                    de triptófano), ataxia
                                    cerebelosa y trastornos
                                    psiquiátricos

 Síndrome oculocerebrorrenal      Afecta a varones hemicigotos.     No se ha identificado el defecto         El tratamiento es específico para
    o enfermedad de Lowe          Fase 1 (infancia):                  bioquímico o molecular, por lo            cada órgano afectado. Es la única
    (todos los aminoácidos          manifestaciones neurológicas      que el diagnóstico requiere una           enfermedad de este grupo ligada
    en general)                     y oftalmológicas. Puede           cuidadosa evaluación clínica.             al cromosoma X
                                    aparecer síndrome de Fanconi Síndrome de Fanconi:
                                  Fase 2 (niños): raquitismo          hiperaminoaciduria, acidosis
                                    intenso, retraso de crecimiento   tubular renal, fosfaturia y
                                    y síndrome de Fanconi             glucosuria
                                  Fase 3. El paciente muere por
                                    inanición, neumonía y lesión
                                    renal crónica


1866
                                                          ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS


Trastornos del transporte de aminoácidos en la membrana              retraso mental, aunque también se han descrito pacientes
mitocondrial                                                         asintomáticos. El tratamiento con manganeso y vitamina C
                                                                     puede ser beneficioso.
   La hiperornitinemia con hiperamoniemia y homocitrulinu-
ria se produce por un defecto en el transporte de ornitina a
través de la membrana mitocondrial, que origina una altera-          Hiperlisinemia periódica con intolerancia a la lisina
ción de la ureagénesis. Los síntomas clínicos de esta enfer-           Este trastorno se caracteriza por hiperlisinemias periódicas
medad son los relacionados con la hiperamoniemia.                    con hiperamoniemia. Se han descrito pocos casos y no se co-
                                                                     noce todavía el defecto enzimático.
Trastornos del transporte de aminoácidos en la membrana
lisosomal                                                            Alteraciones en la degradación de la betalanina y ácido
   La cistinosis es un trastorno congénito que consiste en la        4-gammaaminobutírico (GABA)
alteración del flujo de salida de la cistina desde los lisoso-
mas, debido probablemente a un defecto de las proteínas                Se han descrito 8 pacientes con incremento de betalanina
implicadas en su transporte. Esta entidad se caracteriza por         y GABA en líquidos biológicos, pero el defecto enzimático
la acumulación intracelular de cistina, principalmente en los        no está todavía dilucidado. Estos pacientes presentan retraso
lisosomas, observándose cristales de cistina en muchos teji-         mental grave, hipotonía y convulsiones.
dos: córnea, conjuntiva, médula ósea, ganglios linfáticos y
leucocitos.                                                          Carnosinemia
   La principal manifestación clínica de esta enfermedad es la
afectación renal. Se han descrito tres tipos de cistinosis: en el       Es la deficiencia de carnosinasa y se ha descrito en 30 pa-
tipo 1 o forma nefropática infantil, los niños son normales al       cientes. La sintomatología clínica varía desde un retraso
nacer, pero pueden presentar el síndrome de Fanconi a los 6-         mental grave hasta la normalidad. En un caso se observó
12 meses de edad; hay insuficiencia renal progresiva, que            miopatía, y en otros, alteración de la función visual.
requiere diálisis o trasplante hacia los 10 años de vida aproxi-
madamente; en el tipo 2 o forma intermedia juvenil, la nefro-        Homocarnosinosis
patía es tardía con signos de intensidad media, y en el tipo 3
o forma benigna adulta, los depósitos de cistina se forman              Se ha descrito el aumento de homocarnosina en el LCR y
sólo en la córnea, produciendo cefaleas y fotofobia; el riñón        el cerebro de 4 miembros de una misma familia. Su cuadro
no está afectado.                                                    clínico se caracteriza por displejía espástica progresiva, retra-
   Es necesario descartar la cistinosis en todos los niños que       so mental y pigmentación retiniana, con aparición de los sín-
presenten síndrome de Fanconi con raquitismo resistente a            tomas entre los 6 y los 29 años.
la vitamina D. El diagnóstico se confirma valorando cuantita-
tivamente la cistina libre en leucocitos o en cultivo de fibro-
blastos. Puede efectuarse el diagnóstico prenatal mediante la        Hipersarcosinemia
valoración de cistina en amniocitos o en vellosidades corió-            Deficiencia de sarcosina, que origina un aumento de sar-
nicas.                                                               cosina en plasma y orina. Se ha podido comprobar la defi-
   El tratamiento es sintomático de la nefropatía y de las com-      ciencia enzimática en hígado, pero no en otros tejidos. Esta
plicaciones oftalmológicas. La administración de cisteamina          entidad se halla asociada a retraso mental, debilidad muscu-
ha sido beneficiosa en algunos pacientes. Este fármaco entra         lar y hepatosplenomegalia, aunque esta deficiencia también
en el lisosoma y forma un compuesto con la cisteína que cru-         se ha encontrado en personas sanas, por lo que la asocia-
za la membrana lisosomal, favoreciendo de esta forma su eli-         ción entre defecto enzimático y síntomas clínicos es todavía
minación. El trasplante renal es el tratamiento más promete-         dudosa.
dor, aunque sólo consigue eliminar cistina acumulada en
este órgano, pero no la que permanece en otros tejidos.
                                                                     Hidroxiquinureninuria
                                                                        Causada por la deficiencia de quinureninasa, sus manifes-
Otros trastornos del metabolismo                                     taciones clínicas son muy variables, desde alteraciones de la
de los aminoácidos                                                   conducta hasta retraso mental. En algunos casos se ha com-
                                                                     probado una respuesta positiva a la administración de fosfa-
                                                                     to de piridoxal.
Histidinemia
   Es la deficiencia de histidasa en la piel y el hígado. Esta       Acidurias orgánicas en el metabolismo
enfermedad, de carácter autosómico recesivo, se manifiesta
con aumento de histidina en plasma y orina. El 50% de los            de los aminoácidos ramificados
pacientes presentan retraso mental, dificultades en el habla y
alteraciones del comportamiento.                                        Todas las enfermedades que aquí se describen tienen ca-
                                                                     rácter autosómico recesivo. El diagnóstico se realiza median-
                                                                     te el análisis de ácidos orgánicos en orina y se confirma por
Aciduria urocánica                                                   la correspondiente determinación enzimática en cultivo de
   Producida por la deficiencia de urocanato-hidratasa hepá-         fibroblastos. El diagnóstico prenatal es posible en todas ellas.
tica, se manifiesta con retraso mental y trastornos del com-
portamiento. Es un defecto muy poco frecuente, del que se
han descrito sólo 6 casos.
                                                                     Enfermedad del jarabe de arce
                                                                        Se debe a una deficiencia del complejo multienzimático
                                                                     deshidrogenasa de los alfacetoácidos ramificados (fig. 15.13)
Trastornos del metabolismo de la prolina y la hidroxiprolina         y se caracteriza por un incremento en plasma y orina de los
   Los errores congénitos del metabolismo de estos aminoá-           aminoácidos ramificados (leucina, isoleucina, valina y aloi-
cidos son benignos, excepto la deficiencia de prolidasa, que         soleucina) y de los correspondientes alfacetoácidos (alface-
se manifiesta con múltiples úlceras en las extremidades infe-        toisovalérico, alfacetobetametilvalérico y alfacetoisocaproi-
riores, esplenomegalia, osteoporosis de los huesos largos y          co). El nombre de esta enfermedad se debe a que la orina de

                                                                                                                                 1867
METABOLISMO Y NUTRICIÓN




             LEUCINA                                                ISOLEUCINA                                                      VALINA



       Ácido 2-oxoisocaproico                                 Ácido 2-oxo-3-metilvalérico                                    Ácido 2-oxoisovalérico

                     1                                                 1                                                                   1

           Isovaleril-CoA                                         2-metilbutiril-CoA                                             Isobutiril-CoA
                     2

        3-metilcrotonil-CoA                                           Tiglil-CoA                                                Metilacrilil-CoA
                     3

       3-metilglutaconil-CoA                                  2-metil-3-hidroxibutiril-CoA                                   3-hidroxiisobutiril-CoA
                     4                                                                                                                    7
                                                                                                                                        ?
    3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA                               2-metilacetoacetil-CoA                                           Metilmalónico

                     5                                                                                                                     8
                                                                                                                                        ?
           Acetoacetato               Acetil-CoA                                                                                 Propionil-CoA

                                                                                                                                           9
                                                                                                                               Metilmalonil-CoA
                                                                                                                                           10

                                                                                                                                 Succinil-CoA


Fig. 15.13. Metabolismo de los aminoácidos ramificados. Se numeran los déficit enzimáticos conocidos. 1: deshidrogenasa de los
alfacetoácidos ramificados (jarabe de arce); 2: isovaleril-CoA-deshidrogenasa; 3: betametilcrotonil-CoA-carboxilasa; 4: 3-metilglutaconil-CoA-hidra-
tasa; 5: hidroximetilglutaril-CoA-liasa; 6: 3-cetotiolasa, 7 y 8: no se sabe con absoluta certeza cuál de las dos enzimas (3-hiroxiisobutiril-CoA-desa-
cilasa o metilmalonil-semialdehído-deshidrogenasa) es la causante de la aciduria 3-hidroxiisobutírica; 9: propionil-CoA-carboxilasa; 10: metilmalo-
nil-CoA-mutasa.



los pacientes tiene un olor característico a jarabe de arce,                   Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutárica
azúcar quemado o curry.
   Esta entidad presenta una considerable heterogeneidad                          Se debe a la deficiencia de hidroximetilglutaril-CoA-liasa.
clínica que se relaciona directamente con la actividad enzi-                   Los primeros síntomas pueden ser neonatales o aparecer
mática residual. La forma clásica está asociada a una activi-                  más tardíamente durante la infancia. Una característica de
dad enzimática prácticamente inexistente, mientras que en                      este trastorno es la hipoglucemia hipocetósica en períodos
la forma intermedia e intermitente los niveles de actividad                    de ayuno, ya que la actividad hidroximetaglutaril-CoA-liasa
son un poco más elevados.                                                      es indispensable para la formación de cuerpos cetónicos
   En la forma clásica los síntomas iniciales suelen aparecer                  (fig. 15.13).
durante la primera semana de vida y se caracterizan por vó-                       El tratamiento consiste en evitar el ayuno prolongado, y
mitos, letargia, hipertonía y opistótonos, junto con una inten-                administrar una dieta rica en hidratos de carbono y restringi-
sa acidosis metabólica y cetoacidosis. Es habitual que el pa-                  da en leucina.
ciente fallezca durante las primeras semanas de vida,
aunque es posible evitar la muerte si se consigue un diagnós-
tico rápido y se aplica de inmediato una dieta restringida en
                                                                               Deficiencia de betacetotiolasa
leucina, isoleucina y valina. El pronóstico es muy variable.                      Bajo este término se agrupa un conjunto heterogéneo de
   De la forma intermedia se han descrito varios casos en pa-                  déficit enzimáticos mitocondriales y citosólicos. Han sido pu-
cientes adultos. Esta es una forma leve de enfermedad, cuya                    blicados 23 casos de estas deficiencias.
única sintomatología es el retraso psicomotor.                                    La presentación clínica es bastante heterogénea, aunque
                                                                               sus características fundamentales son los episodios recurren-
                                                                               tes de acidosis metabólica con cetosis, generalmente sin hi-
Acidemia isovalérica                                                           poglucemia. El primer episodio suele ocurrir entre los 10 y
   Debida a una deficiencia de isovaleril-CoA deshidrogena-                    los 18 meses de vida.
sa (fig.15.13). Se caracteriza por un incremento de isovaleril-                   La evolución a largo plazo es muy buena. Se ha de restrin-
glicina y de los ácidos isovalérico y 3-hidroxiisovalérico en                  gir la alimentación proteica (1,8 g/kg/día) y evitar el ayuno
plasma y orina. Dichos ácidos confieren a los pacientes un                     prolongado.
olor corporal parecido al de pies sudados o queso. Se han
descrito dos formas clínicas: la forma aguda, de presentación
neonatal, cursa con vómitos, acidosis metabólica, cetosis,
                                                                               Acidemia propiónica y acidemia metilmalónica
leucopenia, letargia y coma. En muchos casos los pacientes                        La acidemia propiónica se debe a una deficiencia de pro-
fallecen durante la primera semana de vida. Los que sobrevi-                   pionil-CoA-carboxilasa (fig. 15.13). Esta entidad se caracteri-
ven siguen el curso de la forma crónica, que se caracteriza                    za por una elevada concentración de ácido propiónico, tan-
por episodios recurrentes de vómitos y letargia, aunque el                     to en plasma como en orina, y por una excreción de me-
desarrollo psicomotor es normal en la mayoría de los casos.                    tabolitos derivados del ácido propiónico, de los cuales, los
En ambas formas, el tratamiento con glicina y carnitina favo-                  ácidos 3-hidroxipropiónico y metilcítrico son los más impor-
rece la eliminación de ácido isovalérico, que es un neurotó-                   tantes para establecer el diagnóstico.
xico muy importante y el que causa los síntomas de esta en-                       La acidemia metilmalónica se debe a una deficiencia en la
fermedad.                                                                      actividad metilmalonil-CoA-mutasa, que requiere adenosilco-

1868
                                                                 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS


balamina (adenosil-B12) como cofactor. Esta enzima es un dí-                   En ciertas formas se administran hidroxicobalamina, ácido
mero compuesto por dos subunidades idénticas. Se han des-                      fólico y betaína. La administración de carnitina es beneficio-
crito 7 variantes genéticas.                                                   sa en todos los casos.
                                                                                  El pronóstico es muy variable y depende en gran medida
Cuadro clínico. Tanto la acidemia propiónica como la aci-                      de la rapidez de instauración del tratamiento.
demia metilmalónica tienen fundamentalmente dos formas
de presentación clínica:
   Forma neonatal. Los primeros síntomas son el rechazo del
                                                                               Deficiencia múltiple de carboxilasas
alimento y la succión débil. En un estadio más avanzado                           Como deficiencia múltiple de carboxilasas se describen
pueden aparecer problemas neurovegetativos con distrés res-                    dos errores congénitos del metabolismo, que se caracterizan
piratorio, apneas, bradicardia, hipotermia y estado coma-                      por la presencia de una deficiencia en la actividad de las car-
toso.                                                                          boxilasas dependientes de biotina. Estas deficiencias son se-
   La deshidratación y la hepatomegalia son también hallaz-                    cundarias a una deficiencia de holocarboxilasa-sintetasa o
gos frecuentes.                                                                bien de biotinidasa. Se manifiestan en el período neonatal
   Forma tardía intermitente. En este grupo se han descrito pa-                o infantil, con acidosis metabólica, alopecia, dermatitis y al-
cientes con síntomas neurológicos, fundamentalmente extra-                     teraciones neurológicas. El déficit de biotinidasa puede
piramidales, después del primer año de vida. También se                        acompañarse de ataxia y atrofia óptica y auditiva. Suelen res-
han comunicado casos de adolescentes con acidemia metil-                       ponder al tratamiento con biotina.
malónica y homocistinuria con anemia megaloblástica,
como principal característica. Cabe citar que recientemente
se ha descrito un caso de acidemia propiónica de presenta-                     Deficiencias de la betaoxidación mitocondrial
ción adulta, cuyas principales manifestaciones clínicas fue-                   de los ácidos grasos
ron corea y demencia.
                                                                                 Las deficiencias de la betaoxidación mitocondrial de los
Tratamiento y pronóstico. El tratamiento de las formas                         ácidos grasos son un grupo de enfermedades genéticas, de
más graves de acidemia propiónica y metilmalónica se basa                      carácter autosómico recesivo. Entre ellas, la deficiencia
en la restricción dietética de los precursores del propionato.                 de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena media, es la más fre-



                                                                  Ácidos grasos                 Carnitina                 Ácidos grasos
                                                                 de cadena larga                                         de cadena media
                                                Membrana
                                                citoplasmática                              Transportador


                                                Membrana
                                                mitocondrial
                                                externa                            CPT I
                                                                    Acil-CoA                    Carnitina

                                                                                Acilcarnitina

                                                                                           Translocasa

                                                                                                               CPT II
                                                                                Acilcarnitina



                                                                                                            Acetil-CoA
                                                                                                                                        ENZIMA

                                                                                                                         ETF
                                                                                                                               Acil-CoA-deshidrogenasa
                                                                                                                         ETFH

                                                                                                            Enoil-CoA

                                                                                                                         H2O
                                                                                                                               Enoil-CoA-hidratasa

Fig. 15.14. Betaoxidación mitocondrial.                                                               3-hidroxiacetil-CoA
El mecanismo de transporte y liberación
de los ácidos grasos de cadena larga al
                                                                                                                         NAD
interior de la mitocondria se realiza a tra-                                                                                   3-hidroxiacetil-CoA-deshidro-
vés de un transportador de membrana                                                                                              genasa
citoplasmática (todavía no identifica-                                                                                   NADH
do). CPT I: carnitina-palmitoiltransferasa                                                             3-Cetoacetil-CoA
I; translocasa acilcarnitina-translocasa y
CPT II: carnitina-palmitoiltransferasa II. La                                                                                  3-Cetoacetil-CoA-tiolasa
formación de acil-CoA a partir de los áci-
dos grasos requiere la acción concertada
de cuatro enzimas. Los ácidos grasos que                                                                    Acil-CoA
han acortado de esta forma su cadena
carbonada en dos átomos de carbono,
vuelven a entrar en la espiral de la betao-                                                         Ciclo                Cuerpos
xidación. ETF/ETFH: flavoproteína trans-                                                        de Krebs                 cetónicos
feridora de electrones; NAD/NADH: nicoti-
namida adenina dinucleótido.

                                                                                                                                                          1869
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


                        TABLA 15.23. Principales características clínicas de las deficiencias de la betaoxidación mitocondrial
                 Hipoglucemia                                                  Trastornos del ritmo     Debilidad
  Trastorno                           Hepatomegalia        Miocardiopatía                                                                    Otros síntomas
                 hipocetósica                                                        cardíaco       muscular/miopatía
  CUD                    +                    +                    +                      –                         +
  CPT-I                  +                    +                    +                      +                         +             Tubulopatía proximal y
                                                                                                                                    distal, nefromegalia
  CPT-II                 ±                    ±                    ±                      +                         +             Rabdomiólisis, mioglobinuria,
                                                                                                                                    nefromegalia, episodios
                                                                                                                                    agudos provocados por
                                                                                                                                    ejercicio prolongado
  ACT                    +                    +                    +                      +                         +
  VLCAD                  +                    +                    +                      ?                         +
  LCAD                   +                    +                    +                      +                         +
  LCHAD                  +                    +                    +                      +                         +             Episodios de mioglobinuria,
                                                                                                                                    neuropatía periférica,
                                                                                                                                    retinitis pigmentaria
  MCAD                   +                    +                    –                      –                         –
  SCAD                   ±                    +                    –                      –                         +             Algunos pacientes
                                                                                                                                    presentan sólo hipotonía;
                                                                                                                                    otros, coma
                                                                                                                                    hiperamonémico neonatal
  SCHAD                  +                    +                    –                      –                         +
  ETF/ETF-Qo             +                    +                    ±                      ±                         +             Las formas graves
                                                                                                                                    pueden cursar con
                                                                                                                                    dismorfia facial, quistes
                                                                                                                                    renales y malformaciones
                                                                                                                                    cerebrales
CUD: deficiencia primaria de carnitina; CPT-I: deficiencia de carnitina-palmitoiltransferasa I; CPT-II: deficiencia de carnitina-palmitoiltransferasa II; ACT: deficiencia
de acilcarnitina-translocasa; VLCAD: deficiencia de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena muy larga; LCAD: deficiencia de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena larga;
LCHAD: deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa de cadena larga; MCAD: deficiencia de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena media; SCAD: deficiencia de
acil-CoA-deshidrogenasa de cadena corta; SCHAD: deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa de cadena corta, ETF/ETF-Qo: aciduria glutárica tipo II o defi-
ciencia múltiple de deshidrogenasas.



cuente. En algunos países se han realizado estudios piloto en                           No obstante, una vez establecido el diagnóstico e instaurado
la población general y se ha encontrado una frecuencia en-                              el tratamiento, el pronóstico es excelente en la mayoría de
tre 1:6.000 y 1:15.000. La principal característica clínica es la                       los casos. En la figura 15.14 se ilustra el proceso fisiológico
hipoglucemia hipocetósica relacionada con el ayuno; sin em-                             de la betaoxidación mitocondrial de los ácidos grasos.
bargo, el espectro de síntomas clínicos es muy amplio y abar-                              Hasta el momento, se han descrito 11 trastornos en esta
ca desde pacientes asintomáticos o con una leve hipotonía                               vía metabólica, cuyas principales similitudes y diferencias se
hasta pacientes con debilidad muscular y miocardiopatía.                                muestran en la tabla 15.23.
   El reconocimiento clínico es a menudo difícil, dado que la                              La primera aproximación diagnóstica consiste en el estu-
sintomatología clínica puede ser intermitente; por otro lado,                           dio de los ácidos orgánicos en orina, de los ácidos grasos li-
las pruebas sistemáticas de laboratorio no son informativas,                            bres y de la carnitina plasmática. La biopsia de piel con el fin
en particular si las muestras de plasma y orina no han sido                             de valorar las correspondientes actividades enzimáticas, per-
recogidas durante el episodio de descompensación aguda.                                 mite el diagnóstico definitivo.
   Estos trastornos se asocian a un riesgo elevado de mortali-                             Si las muestras de plasma y orina no se recogen durante el
dad y se han descrito incluso varios casos de muerte súbita.                            episodio agudo, es necesario, en muchas ocasiones, efectuar



                                                            TABLA 15.24. Otras acidurias orgánicas
  Enfermedad y/o deficiencia
                                                  Cuadro clínico                               Diagnóstico                           Tratamiento y pronóstico
         enzimática
  Aciduria glutárica tipo I           Primeros síntomas a los 3-18               Incremento de ácido glutárico      Muy variable desde encefalopatía
    glutaril-CoA-                        meses de vida, aunque se han              en orina. Algunos pacientes sólo   aguda infantil y muerte súbita,
    deshidrogenasa                       descrito pacientes adultos;               presentan dicho incremento         hasta afectación moderada
    (metabolismo de lisina,              discinesia, coreoatetosis,                en el LCR                          debido a la distonía y
    hidroxilisina y triptófano)          distonía, macrocefalia. La                                                   coreoatetosis, sin retraso mental
                                         tomografía computarizada                                                     en muchos pacientes. No se
                                         y la resonancia magnética                                                    considera una enfermedad
                                         muestran imágenes de atrofia                                                 tratable, aunque la dieta baja en
                                         cerebral generalizada, más                                                   lisina, hidroxilisina y triptófano
                                         evidente en los lóbulos frontal                                              junto con la administración de
                                         y temporal                                                                   riboflavina y carnitina parece
                                                                                                                      favorecer el curso clínico de
                                                                                                                      algunos pacientes
  Aciduria 2-hidroxiglutárica         Primeros síntomas a los 1,5-30             Incremento de ácido                Supervivencia prolongada, retraso
                                         años. Durante la infancia se              2-hidroxiglutárico en orina        mental profundo a medio. No
                                         observa sólo un leve retraso              (isómero con la                    existe tratamiento efectivo
                                         psicomotor; posteriormente la             configuración L). En el LCR
                                         ataxia cerebelosa y el retraso            se observan mayores
                                         mental son los datos más                  incrementos
                                         destacados. Se han observado
                                         convulsiones y macrocefalia
                                         en varios pacientes


1870
                                                             ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS


                                          TABLA 15.24. Otras acidurias orgánicas (continuación)
 Enfermedad y/o deficiencia
                                         Cuadro clínico                        Diagnóstico                   Tratamiento y pronóstico
        enzimática
 Aciduria 4-hidroxi-           En general los primeros síntomas    Incremento de ácido                Supervivencia prolongada, retraso
   butírica/semialdehído         aparecen durante la infancia:       4-hidroxibutírico en orina         mental profundo a medio. No
   succínico-deshidrogenasa      hipotonía, ataxia, retraso                                             existe tratamiento efectivo
   (metabolismo del ácido        psicomotor, dispraxia ocular,     La excreción y la concentración
   4-aminobutírico)              convulsiones. Algunos               en LCR disminuyen con la edad
                                 pacientes presentan una
                                 exagerada hiperactividad,
                                 mientras que otros se muestran
                                 extremadamente
                                 somnolientos. Se ha descrito
                                 un paciente de 23 años
                                 con oligofrenia
 Aciduria mevalónica           Presentación variable: neonatal     Incremento de ácido mevalónico     En la forma clínica más grave
   mevalonato cinasa             o infantil. Retraso psicomotor,     en orina                           generalmente los pacientes
   (biosíntesis                  dismorfia, cataratas, hepatos-                                         fallecen durante la infancia.
   del colesterol)               plenomegalia, linfadenopatía y                                         Aunque no existe un tratamiento
                                 anemia. Se han descrito                                                completamente eficaz,
                                 algunos pacientes con clínica                                          la administración de
                                 menos grave: retraso                                                   glucocorticoides parece mejorar
                                 psicomotor, hipotonía,                                                 las crisis episódicas
                                 miopatía y ataxia
 Aciduria N-acetilaspártica    Manifestaciones clínicas durante    Incremento de ácido                En general los pacientes fallecen
   enfermedad de Canavan         los primeros meses de vida.         N-acetilaspártico en orina         entre los 1-4 años de vida
   (deficiencia de               Hipotonía, involución
   aspartoacilasa)               psicomotriz, megalencefalia,
                                 atrofia óptica, espasticidad.
                                 Degeneración espongiosa del
                                 cerebro (anatomía patológica)
 Aciduria piroglutámica
   (metabolismo del
   glutatión)
   Deficiencia de glutatión-   Neonatal: acidosis metabólica       Incremento de ácido                Corrección de la acidosis,
   sintetasa                     crónica y anemia hemolítica         piroglutámico en orina             administración de vitamina E.
                                 progresiva.                                                            Pronóstico variable; algunos
                               Juvenil y adulta: retraso mental                                         pacientes fallecen antes del
                                 y ataxia cerebelosa                                                    primer año de vida; en otros la
                                                                                                        supervivencia es prolongada,
                                                                                                        con cierto retraso mental
   Deficiencia de              Se han descrito muy pocos casos. Incremento de ácido                   Desconocido
   5-oxoprolinasa                Clínica variable, desde          piroglutámico en orina
                                 enterocolitis y cálculos renales
                                 de oxalato hasta curso
                                 asintomático




una prueba de ayuno o de sobrecarga de grasas, con el fin               neurológicos, mientras que la acidosis metabólica, la hiper-
de establecer la orientación diagnóstica.                               amoniemia o los episodios de vómitos acetonémicos en ge-
   Aunque existe un alto riesgo de mortalidad y morbilidad,             neral están ausentes.
el pronóstico es muy bueno en la mayoría de los casos si se
establece un diagnóstico y un tratamiento precoces. Este últi-          Bibliografía especial
mo consiste en evitar el ayuno prolongado, junto con la ad-
ministración de una dieta rica en hidratos de carbono. En los           BOULTON AA, BAKER GB, WOOD JD (eds). Neuromethods 3Amino acids.
pacientes con trastornos que impliquen los ácidos grasos de                Clifton, Nueva Jersey, Humana Press, 1985.
                                                                        BREMER HJ, DURAN M, KAMELING JP, PRZYREMBEL H, WADMAN SK (eds).
cadena larga se recomienda suplementar la dieta con trigli-                Disturbances of amino acids metabolism: Clinical chemistry and
céridos de cadena media. La carnitina y la riboflavina son                 diagnosis. Munich, Urban und Schwarzenberg, 1981.
útiles en algunos pacientes.                                            COATES PM, TANKA K (eds). New developments in fatty acid oxidation.
                                                                           Nueva York, Wiley-Liss, 1992.
                                                                        FERNANDES J, SAUDUBRAY JM, TADA K (eds). Inborn metabolic diseases.
Otras acidurias orgánicas                                                  Berlín, Springer, 1990.
                                                                        HOMMES FA (ed). Techniques in diagnostic human biochemical
   En la tabla 15.24 se han agrupado las acidurias orgánicas               genetics. Nueva York, John Wiley, 1991.
                                                                        KAUFMAN S (ed). Amino acids in health and disease: New perspecti-
que pertenecen a vías metabólicas muy distintas y en las que               ves. Nueva York, Alan R. Liss, 1987.
los síntomas clínicos no son los habituales de las acidurias            MATSUMOTO I (ed). Advances in chemical diagnosis and treatment of
orgánicas descritas en los apartados anteriores (a excepción               metabolic disorders. Nueva York, John Wiley, 1992.
de la deficiencia generalizada de glutatión-sintetasa). En la           SCRIVER CHR, BEAUDET AL, SLY WS, VALLE D (eds). The metabolic basis
presentación clínica de este grupo dominan los síntomas                    of inherited diseases. Nueva York, McGraw-Hill, 1989.




                                                                                                                                        1871
                Alteraciones del metabolismo de las purinas
                               y pirimidinas
                                         D. Espinós Pérez y J.L. Álvarez-Sala Walther


   Las purinas y las pirimidinas son componentes esenciales        y catabolizados (fig. 15.15). En la regulación de esta vía inter-
de las nucleoproteínas. Mientras en la práctica clínica las al-    mediaria parece trascendental el papel que desempeña el
teraciones metabólicas de las purinas son muy frecuentes,          5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP). Cualquier elevación en
destacando entre ellas la gota úrica, las alteraciones del me-     su concentración intracelular conduce a un incremento
tabolismo de las pirimidinas son excepcionales.                    en la síntesis de purinas y de ácido úrico. El PRPP intervie-
                                                                   ne en dos tipos de reacciones. Por un lado, actúa como sus-
                                                                   trato, junto con la glutamina, en la formación de bases purí-
Alteraciones del metabolismo de las purinas                        nicas, actuando como enzima la PRPP-glutamina-amidotrans-
                                                                   ferasa. Por otra parte, participa en el escalón metabólico en
    Las purinas, ampliamente involucradas en los procesos          el que las bases purínicas libres se transforman en ribonucle-
metabólicos como sustratos, cofactores o moléculas regula-         ótidos. El PRPP, que se sintetiza por la transferencia de un
doras, tienen en la especie humana dos orígenes distintos.         grupo pirofosfato del ATP a una ribosa-5-fosfato, también
Proceden, en parte, de los alimentos ingeridos con la dieta,       puede ser utilizado en otros pasos intermedios, como en la
en especial de los de origen animal y, sobre todo, de los ri-      génesis de nucleótidos pirimidínicos o en la formación de ni-
cos en núcleos celulares (vísceras). Derivan, por otro lado,       cotinamida o de ribonucleótidos nicotínicos.
de la destrucción de las propias células y de sus nucleopro-          Las alteraciones del metabolismo de las purinas, en defini-
teínas. Además, el organismo tiene capacidad, aunque limi-         tiva, del ácido úrico, puede producirse como consecuencia
tada, para la formación endógena de ácidos nucleicos (sínte-       de diferentes tipos de trastornos o mecanismos patogénicos:
sis ex novo). Desde hace años se conoce perfectamente cuál            1. Aumento de la síntesis endógena de purinas.
es, en esta vía, el origen metabólico de cada uno de los áto-         2. Producción exagerada de ácido úrico como consecuen-
mos constituyentes del anillo purínico.                            cia de un incremento en el recambio celular, principalmente
    Las purinas y los nucleótidos purínicos ingeridos a diario     en el ámbito de las enfermedades mieloproliferativas.
con la dieta, una vez en la luz intestinal, son hidrolizados por      3. Disminución en la eliminación renal de ácido úrico.
diversas enzimas pancreáticas. Algunos son degradados has-            4. Exceso de aporte exógeno a través de la dieta, como
ta bases purínicas libres, mientras que otros lo son sólo hasta    consecuencia de una alimentación muy cuantiosa o dema-
nucleósidos de purina, que se absorben intactos a través de        siado rica en ácidos nucleicos.
la mucosa intestinal. Las purinas, tras ser asimiladas, pueden        Por cualquiera de estos mecanismos se puede producir
transformarse en nucleótidos por la acción de la adenina-fos-      una hiperuricemia, situación que lleva a la saturación del
forribosiltransferasa (APRTasa) o de la hipoxantina-guanina-       suero por moléculas de uratos. A 37 °C esto sucede cuando
fosforribosiltransferasa (HGPRTasa).                               la uricemia rebasa los 7 mg/dL. La precipitación secundaria
    El catabolismo de las nucleoproteínas da lugar a la forma-     del metabolito en las articulaciones y en otros tejidos del or-
ción, por oxidación de las bases purínicas, de ácido úrico,        ganismo origina el cuadro clínico que se conoce como gota
que en la especie humana es un producto metabólico final.          úrica. Por este motivo, en la clasificación de las alteraciones
Normalmente existe un equilibrio dinámico entre la produc-         del metabolismo de las purinas, la hiperuricemia y la gota se
ción y la eliminación del ácido úrico. Con una dieta exenta        sitúan conjuntamente (tabla 15.25).
de purinas, el pool de uratos es de unos 1.200 mg en el varón
adulto y de unos 600 mg en la mujer. En el varón, el porcen-
taje de renovación diaria oscila entre un 50 y un 60%, por lo
                                                                   Gota úrica
que, con una dieta libre de purinas, se sintetizan y se elimi-        Este término se utiliza para describir un síndrome clínico
nan diariamente unos 600-700 mg del metabolito. Su excre-          que es la expresión común de un grupo de enfermedades ca-
ción se efectúa por vía urinaria en unas dos terceras partes       racterizadas por cursar con una alteración en el metabolismo
(0,4-1,2 g/día) y por vía digestiva en casi el tercio restante     del ácido úrico. El rasgo bioquímico necesario para que la
(algo por el sudor y otras secreciones endógenas). La valora-      gota se manifieste es la hiperuricemia, a la que puede llegarse
ción de la fracción fecal carece de interés clínico, ya que nu-    por varios mecanismos distintos, a veces complejos y hetero-
merosas bacterias colónicas son capaces, por disponer de           géneos. No obstante, debe diferenciarse netamente entre la
distintos tipos de uricasas, de actuar secuencialmente sobre       hiperuricemia, que es una anomalía química, a menudo ino-
la molécula de ácido úrico, hasta degradarla a anhídrido car-      cua y que no implica, en sí misma, enfermedad alguna, y la
bónico y amoníaco. El análisis de la fracción excretada con        gota, que es una afección en la que, además de la hiperurice-
la orina tiene, por el contrario, un valor considerable. Esta      mia, se presentan ciertos rasgos clínicos, sobre todo articula-
eliminación se lleva a cabo a través de un complejo proceso        res, muy característicos, a veces acompañados de la apari-
de reabsorción y secreción tubular. En el glomérulo renal se       ción de tofos, es decir, depósitos tisulares de uratos.
filtra la totalidad del ácido úrico libre, que representa el 95%      La gota úrica primaria se produce, sobre todo, como con-
del total plasmático, ya que el 5% restante se encuentra liga-     secuencia de una alteración en la regulación del metabolis-
do a las proteínas, sobre todo a la albúmina. En la zona ini-      mo del ácido úrico. Existe tanto una mayor producción de
cial del túbulo proximal se reabsorbe hasta el 98% del meta-       uratos (aumento de su pool miscible, hasta los 20 o 30 g, e hi-
bolito filtrado, que es luego parcialmente secretado en un         peruricemia) como una disminución relativa en la elimina-
50-85%. En el túbulo distal se lleva a cabo una segunda reab-      ción urinaria del metabolito (hiperuricosuria relativa). En al-
sorción (denominada “postsecreción”), que determina que            gunos casos, este último trastorno llega a ser el mecanismo
en la orina de 24 h de un individuo sano sólo se encuentre         más importante (70% de las ocasiones) o, incluso, el único
alrededor del 15% del urato filtrado en un inicio.                 en la producción de la enfermedad (gota úrica primaria re-
    El metabolismo de las purinas comprende un conjunto de         nal). Tales casos se han atribuido a una excesiva reabsorción
reacciones enzimáticas por las que los diversos componen-          postsecreción de uratos o, alternativamente, a una secreción
tes de este ciclo son sintetizados, transformados, reutilizados    insuficiente de ácido úrico. Podría hablarse, entonces, de

1872
                                                                              ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS PURINAS Y DE LAS PIRIMIDINAS




                                                           Ribosa-5-fosfato


                                                                1
                                                     ATP                                  Ácido orótico


                                                                                     8
                                                                                                                 9
                                         Glutamina             PRPP                      Orotidina fosfato                        Uridina fosfato


                                                      2
     Ácidos nucleicos                                                                                        Ácidos nucleicos


                           Ácido guanílico                 Ácido inosínico               Ácido adenílico

                                   10                               10                            10
                                                                              5
                  3          Guanosina                 3       Inosina                     Adenosina         4

                                     6                              6                               6

                              Guanina                        Hipoxantina                     Adenina

                                                                    7
               PRPP                                PRPP                                                      PRPP
                                                               Xantina
                                             11
                                                                    7


                                                             Ácido úrico



Fig. 15.15. Esquema simplificado del metabolismo de las purinas y de las pirimidinas. PRPP: 5-fosforribosil-1-pirofosfato; 1: fosforribosilpirofosfa-
to-sintetasa; 2: amidotransferasa; 3: hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa; 4: adenosina-fosforribosiltransferasa; 5: adenosindesaminasa;
6: purina-nucleosidofosforilasa; 7: xantina-oxidasa; 8: orótico-fosforribosiltransferasa; 9: orotidinamonofosfato-descarboxilasa; 10: nucleotidasa; 11:
guanasa.


           TABLA 15.25. Clasificación de las alteraciones                     medad, mucho más habitual en los varones (95% de los ca-
                  del metabolismo de las purinas                              sos) y en las mujeres posmenopáusicas, se efectúa en la sec-
                                                                              ción Reumatología.
 Hiperuricemias hereditarias o primarias
   Gota úrica idiopática
   Reducción en la excreción renal de uratos                                  Gota secundaria
   Incremento en la producción endógena de uratos
   Déficit completo de hipoxantina-guanina-                                      La gota úrica y la hiperuricemia se asocian, a veces, a en-
     fosforribosiltransferasa o síndrome de Lesch-Nyhan                       fermedades muy diversas. Se habla entonces de gota secun-
   Déficit parcial de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa            daria. Ésta puede acompañar, en primer lugar, a todos los
     o síndrome de Kelley-Seegmiller                                          trastornos en los que existe un recambio exagerado de nu-
   Hiperactividad de fosforribosilpirofosfato-sintetasa                       cleoproteínas, como sucede en los síndromes linfoprolifera-
   Déficit de glucosa-6-fosfatasa o glucogenosis tipo I                       tivos y mieloproliferativos, sobre todo tras instaurar un tra-
     (enfermedad de Von Gierke)
                                                                              tamiento citostático, y en algunas anemias hemolíticas
 Hiperuricemias adquiridas o secundarias                                      crónicas. En todos estos casos, el pool de uratos se encuentra
   Insuficiencia renal crónica                                                muy incrementado, lo que se traduce en hiperuricemia e hi-
   Incremento del recambio metabólico de purinas: síndromes                   peruricosuria. La gota puede ser secundaria, en segundo lu-
      mieloproliferativos y linfoproliferativos, anemias
      hemolíticas, psoriasis intensas                                         gar, a una insuficiencia renal crónica (gota úrica secundaria
   Fármacos y tóxicos                                                         renal), en la que si bien existe una producción normal de
                                                                              uratos, su eliminación urinaria no se lleva a cabo correcta-
 Otras deficiencias enzimáticas específicas                                   mente. Se trata de una alteración poco frecuente, en la que
   Déficit de xantina-oxidasa o xantinuria
   Déficit de adenosindesaminasa                                              la hiperuricemia se combina con hipouricosuria. Esta situa-
   Déficit de purina-nucleosidofosforilasa                                    ción puede confundirse con la que se observa en la insufi-
   Déficit de purina-5-nucleotidasa                                           ciencia renal secundaria a una gota úrica primaria. En tercer
   Déficit de adenina-fosforribosiltransferasa                                lugar, es posible que aparezca una hiperuricemia e, incluso,
   Déficit de fosforribosilpirofosfato-sintetasa                              una gota secundaria tras la utilización de determinados fár-
                                                                              macos, como tiazidas, salicilatos, etc., todos ellos caracteri-
                                                                              zados por dificultar la secreción renal de uratos. Estos com-
                                                                              puestos, aunque rara vez ocasionan una crisis de gota en
una auténtica tubulopatía congénita, con hiperuricemia y sin                  individuos sanos, sí pueden precipitarla en enfermos afectos
hiperuricosuria.                                                              de una gota primaria silente.
   La gota úrica primaria es una anomalía de características
genéticas, con un patrón hereditario poligénico, en el que
los factores exógenos (fármacos, tóxicos) o dietéticos (car-
                                                                              Síndrome de Lesch-Nyhan
nes, alcohol) parecen tener una importancia secundaria,                         Algunas hiperuricemias primarias se deben a deficiencias
aunque en absoluto despreciable. El estudio de esta enfer-                    enzimáticas específicas (fig. 15.15). Entre ellas destaca la de-

                                                                                                                                                    1873
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


ficiencia de HGPRTasa que, cuando no es completa, pro-             na la célula y, una vez llegada al hepatocito, se transforma,
duce gota grave y, cuando es total, determina el síndrome de       por acción de la xantina-oxidasa, en ácido úrico. La uricosu-
Lesch-Nyhan. Se trata de una enfermedad hereditaria, que           ria puede alcanzar los 150 mg/kg/día. Como consecuencia,
se transmite ligada al cromosoma X y que se caracteriza por        son posibles la cristaluria, la nefrolitiasis y la nefropatía obs-
hiperuricemia y gota en niños varones. La HGPRTasa es un           tructiva. La artropatía gotosa no es frecuente, al contrario de
polipéptido de 217 aminoácidos, codificado por un gen              lo que sucede en el déficit parcial de HGPRTasa.
situado en la región q26-27 del cromosoma X. Consta de                El diagnóstico del síndrome de Lesch-Nyhan se basa en la
8 intrones y 9 exones y transcribe un mRNA de 1,6 kb con           identificación del cuadro clínico, la automutilación es el ras-
654 nucleótidos. El déficit enzimático de HGPRTasa resulta         go más característico, y en la valoración de la hiperuricemia.
de mutaciones del gen. Las mutaciones son muy heterogé-            El análisis de la actividad de la enzima en fibroblastos o he-
neas. En la HGPRTasa-Madrid la mutación genética se produ-         matíes o, incluso, en amniocitos en el período prenatal sirve
ce en el tercer exón, por sustitución de una guanina por una       para confirmarlo.
timidina en la posición 16.680, lo que se expresa en la enzi-         Desde un punto de vista terapéutico, es importante actuar
ma por el cambio de una valina por una glicina en el residuo       sobre la hiperuricemia mediante la administración de alopu-
71. Hay un 15% de casos de síndrome de Lesch-Nyhan por             rinol, un inhibidor de la xantina-oxidasa. Se ha buscado el
deleción, y también se ha señalado la duplicación parcial          alivio de las manifestaciones neurológicas frenando, con nu-
del gen. Para un mejor conocimiento de este proceso resulta        cleótidos, la síntesis ex novo de purinas. El L-hidroxitriptófa-
de interés la obtención de una línea celular (B103 4C) pro-        no reduce o puede anular temporalmente la pulsión hacia la
cedente de un neuroma de rata, carente de la enzima HGPR-          automutilación. Según lo señalado anteriormente la adminis-
Tasa. En la actualidad se puede conocer rápidamente el             tración de serotonina y de GABA puede evitar las descargas
trastorno molecular aplicando técnicas de fluorescen-              convulsivas. Un camino terapéutico esperanzador para el fu-
cia complementaria y de reacción en cadena de la polimera-         turo se cifra en la transferencia genética, con la que ya se
sa (PCR).                                                          han conseguido algunas experiencias.
    La enzima actúa en todas las células, pero su concentra-
ción es especialmente alta en los núcleos grises de la base
encefálica, donde la vía sintética ex novo de las purinas es
                                                                   Otras deficiencias enzimáticas específicas
muy escasa y en los que casi toda la generación de nucleóti-          La xantinuria es un raro trastorno hereditario, de carácter
dos depende de la función de esta enzima.                          autosómico recesivo, que se atribuye a un defecto de xanti-
    El déficit de HGPRTasa se presenta en la clínica de dos for-   na-oxidasa. Dos tercios de los casos cursan de forma asinto-
mas distintas. En la primera, o síndrome de Lesch-Nyhan,           mática, mientras que los restantes se manifiestan con una li-
la más frecuente (75% de los casos), existe una ausencia           tiasis renal y, en ocasiones, con una miopatía o una sinovitis
total de actividad enzimática. Cursa con graves alteraciones       cristalina. Existe hiperuricemia e hipouricosuria.
neurológicas (parálisis cerebral, coreoatetosis, espasticidad,        El déficit de adenosindesaminasa (ADA), que también se
etc.), incluida la automutilación. En la segunda forma, sín-       transmite con carácter autosómico recesivo, produce una
drome de Kelley-Seegmiller, el déficit es parcial o funcional      acumulación celular de productos especialmente tóxicos
y se expresa por hiperuricemia y, en ocasiones, manifesta-         para los linfocitos, como la adenosina, el desoxiATP, la deso-
ciones neurológicas de escasa gravedad, excluyéndose la            xiadenosina.
automutilación. Los enfermos afectos de síndrome de Lesch-            El déficit de ADA produce diversos grados de inmunodefi-
Nyhan muestran un retraso madurativo en el que las defi-           ciencia. Las formas graves cursan con ausencia de la enzima,
ciencias neurológicas aparecen pasados los primeros meses          mientras que los valores residuales de 1-2% pueden tener
tras el nacimiento. Inicialmente hay movimientos atetósicos        una expresión clínica moderada, con menor acumulación
finos, en las manos y en los pies, que luego evolucionan           de tóxicos. Las formas menos graves se inician al cabo de va-
hacia movimientos coreiformes. Se aprecia hipotonía muscu-         rios años y realmente el trastorno metabólico es menos acu-
lar, con caída de la cabeza, crisis hipertónicas y distónicas y,   sado que en las graves y precoces. Las diferencias de expre-
en fases más avanzadas, espasticidad. La disartria es muy im-      sión fenotípica parecen guardar relación con determinados
portante y reduce, en gran medida, la capacidad para expre-        tipos de mutaciones y comprenden desde el síndrome de in-
sarse y comunicarse. Un rasgo tristemente característico es        munodeficiencia combinada (85-90%) hasta formas más le-
la impulsión a la automutilación, que se presenta por tempo-       ves (15%) y de aparición tardía. Éstas mantienen la inmuni-
radas y por crisis. Los pacientes se muerden los labios, la len-   dad humoral. La forma grave, inmunodeficiencia combinada
gua y las extremidades y se golpean contra los objetos pró-        (celular y humoral), ocasiona una clara predisposición a pa-
ximos o contra el personal que los atiende. Las lesiones           decer infecciones, incluso por gérmenes habitualmente cata-
bucales que se producen los propios enfermos obligan a las         logados como oportunistas. El diagnóstico se establece valo-
extracciones dentarias y/o a la adaptación de dispositivos         rando la actividad en la enzima en fibroblastos o hematíes.
especiales protectores, especialmente de los labios. No se         En la orina se eliminan la desoxiadenosina, la adenosina y
han descrito parámetros bioquímicos que se relacionen con          los derivados metilados de la adenosina.
las bases mutilantes, por lo que no resulta factible predecir         El pronóstico es malo, pero ya hay resultados satisfactorios
su aparición; no obstante, la elevación plasmática de xantina      con el trasplante de médula, la sustitución enzimática y pron-
conduce a la formación excesiva de moléculas convul-               to se utilizará la terapéutica genética. El tratamiento con po-
sionantes, como la quinurenina y el ácido quinolínico, al          lietilglicol, que modifica la ADA, puede mejorar el déficit in-
tiempo que se reduce la producción de moléculas anticon-           munológico de los enfermos. Se ha señalado en la corteza
vulsionantes, como la serotonina y el ácido gammaaminobu-          cerebral de animales de experimentación la existencia de un
tírico (GABA). Es interesante señalar que la quinurenina y el      ritmo nictameral en los niveles de las enzimas del metabolis-
ácido quinolínico, productos derivados del triptófano, pue-        mo de la adenosina: 5-nucleotidasa, S-adenosilhomocisteína-
den estar elevados en el LCR de pacientes con procesos in-         hidrolasa, ADA y adenosincinasa. Hay también un ritmo en
flamatorios o isquémicos cerebrales, lo que se considera se-       los niveles de inosina, hipoxantina y nucleótidos de adenina.
cundario a una activación inmune desencadenada por el                 La deficiencia de purina nucleosidofosforilasa, asimismo
interferón gamma (IFN-γ). Se ha visto que la administración        autosómica recesiva, determina la acumulación sérica, uri-
de IFN-γ estimula la formación de la enzima indolamina-2,3-        naria y celular de inosina (que inhibe la actividad de la
dioxigenasa en las células gliales, que es la primera enzima       ADA). Cursa con hipouricemia e hipouricosuria y origina,
del metabolismo de la quinurenina.                                 además de cierta inmunodeficiencia celular (linfocitopenia
    La hiperuricemia es la expresión bioquímica fenotípica del     T), una serie de manifestaciones neurológicas muy semejan-
defecto enzimático. La hipoxantina, que aumenta considera-         tes a las que aparecen en el síndrome de Lesch-Nyhan. El
blemente al no poder convertirse en ácido inosínico, abando-       pronóstico es, sin embargo, más favorable.

1874
                                                                                                                              PORFIRIAS


   El déficit de APRTasa es autosómico recesivo y, en su for-       loblastosis, leucopenia, etc.). La cristaluria puede condicio-
ma homocigota, suele originar, ya en la infancia, nefrolitiasis.    nar la aparición de una nefrolitiasis. La administración de
La forma heterocigota, que se detecta hasta en el 1% de la          uridina mejora el cuadro clínico en muchos casos. Las for-
población general, es asintomática.                                 mas heterocigotas son asintomáticas y la oroticoaciduria es
   El déficit de fosforribosilpirofosfato-sintetasa se transmite    mínima.
ligado al cromosoma X y cursa con hipouricemia. La hiper-              Las otras dos anomalías hereditarias del metabolismo de
actividad de la enzima ocasiona, por el contrario, hiperurice-      las pirimidinas, ambas autosómicas recesivas, afectan enzi-
mia y se manifiesta clínicamente por sordera, nefrolitiasis y       mas de la vía degradativa de los nucleótidos pirimidínicos.
artritis gotosa. Las formas heterocigotas son asintomáticas.        La deficiencia de pirimidina-5-nucleotidasa ocasiona una
                                                                    anemia hemolítica congénita no esferocítica (véase Hemato-
                                                                    logía). El déficit de dihidropirimidina-deshidrogenasa produ-
Alteraciones del metabolismo de las pirimidinas                     ce la denominada pirimidinemia, enfermedad sin trascen-
                                                                    dencia clínica y que casi siempre aparece como un mero
   Las alteraciones del metabolismo de las pirimidinas son          hallazgo de laboratorio.
muy poco frecuentes. Hasta el momento actual se conocen
tres trastornos hereditarios específicos. El primero de ellos, la
aciduria orótica congénita, resulta de un déficit de enzimas        Bibliografía especial
de la vía sintética de las pirimidinas (fig. 15.15). El gen que     BRAVO MATA M, ESCRIBANO REY MD, ALONSO MARTÍN A, ALONSO FERNÁNDEZ
las codifica se encuentra en el cromosoma 3.                           JR. Cistationuria congénita B6 dependiente. An Esp Pediatr 1993;
   Su estudio puede realizarse con bastante exactitud utili-           39: 260-264.
                                                                    GARCIA PUIG J, MATEOS FA, JIMÉNEZ ML, ARCAS J, MIRANDA ME, ORTIZ
zando cromatografía en capa fina, cromatografía líquida de             VÁZQUEZ J. Espectro clínico de la deficiencia de hipoxantina-gua-
alta presión e intercambio catiónico de aminoácidos. Se ha             nina fosforribosiltransferasa: estudio de 12 pacientes. Med Clin
demostrado en el hígado de ratas un claro ritmo circadiano             (Barc) 1994; 102: 681-687.
de las enzimas orotatofosforribosiltransferasa, pirimidina-nu-      HISCHHORN R. Overview of biochemical abnormalities and molecular
cleósido-fosforilasa y dihidrouracildehidrogenasa, lo que              genetics of adenosine deaminase deficiency. Pediatr Res 1993; 33:
hace posible planteamientos terapéuticos antitumorales con             S35-S41.
preparados fluopirimidínicos. La aciduria orótica tipo I se         RIVIELLO JJ Jr, REZVANI I, GIGEORGE AM, FOLEY CM. Cerebral edema
debe a un defecto de orótico-fosforribosiltransferasa, de              causing death in children with maple syrup urine disease. J Pe-
                                                                       diatr 1991; 119: 42-45.
transmisión autosómica recesiva, mientras que la tipo II se         SCRIVER CR, BEAUDET AL, SLY WS, VALLE D (eds). The metabolic basis
atribuye a una deficiencia, del mismo patrón hereditario, de           of inherited disease, 7.a ed. Nueva York, McGraw Hill 1995.
orotidina-5-fosfato-descarboxilasa. Las formas homocigotas          SCULLEY DG, DWASON PA, EMMERSON BT, GORDON RB. A review of the
cursan con retraso mental, insuficiencia madurativa y altera-          molecular basis of hypoxanthineguanine phosphoribosyl transfe-
ciones hematológicas diversas (anemia hipocrómica, mega-               rase (HPRT) deficiency. Hum Genet 1992; 90: 195-207.




                                                         Porfirias
                                                    R. Enríquez de Salamanca

Biosíntesis del hem                                                           TABLA 15.26. Funciones de las hemoproteínas
                                                                     Unión reversible con el oxígeno
   El objetivo de la porfirinosíntesis reside en la formación          Hemoglobina
del producto final, el hem, grupo prostético de diversas he-           Mioglobina
moproteínas cuyas principales funciones se resumen en la ta-
bla 15.26. El hem actúa también como cofactor en la oxida-           Reacciones con el oxígeno molecular
ción de prostaglandinas e indolamina y en la producción de             Citocromo P450 (monooxigenasa)
GMP cíclico.                                                           Triptófano-oxigenasa (dioxigenasa)
   Aunque la biosíntesis del hem se realiza en casi todas las          Citocromo-oxidasa (oxidasa)
células del organismo, la médula ósea y el hígado son los lu-        Reacciones con peróxidos
gares en los que la porfirinosíntesis es especialmente activa.         Peroxidasa
Un adulto normal sintetiza unos 7 µmol/kg/día de hem, de los           Catalasa
cuales al menos el 80% se destina a la formación de hemoglo-
bina, para lo cual se requiere un gasto de unos 300 mg/día de        Reacciones de transferencia de electrones
ácido deltaminolevulínico (ALA) en la médula ósea. El híga-            Citocromos
do consume unos 50 mg/día de ALA para sintetizar el 15% del
hem total, y aproximadamente dos tercios de dicha cantidad
se utilizan para la formación del importantísimo citocromo
microsómico P450.                                                   sintetasa, mientras que dicho freno cede en respuesta al va-
   En los hepatocitos, la ALA-sintetasa se comporta como en-        ciamiento del hem libre regulador. Muy diversos xenobióti-
zima limitante de la biosíntesis del hem. A su vez, este pro-       cos (fármacos, tóxicos) y circunstancias (p. ej., el ayuno) re-
ducto final regula la síntesis (más que la actividad) de la en-     sultan inductores de la ALA-sintetasa porque disminuyen las
zima; no sólo inhibe su transcripción y traducción sino que         reservas de hem libre al interferir en su ruta biosintética o al
probablemente bloquea también su tránsito desde su origen           consumir o degradar en exceso el hem o las hemoproteínas
citosólico hasta su destino mitocondrial.                           fabricadas.
   Hoy en día se admite la existencia de uno o varios pools o          En las células eritroides, la regulación de la biosíntesis del
depósitos (mitocondrial, microsómico y, sobre todo, citosóli-       hem muestra ciertas particularidades. Las enzimas de esta
co) de hem libre regulador. Las concentraciones adecuadas           ruta metabólica están expresadas en función del grado de di-
de tales depósitos mantienen reprimida la síntesis de ALA-          ferenciación celular. La ALA-sintetasa medular es inducida

                                                                                                                                  1875
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


   TABLA 15.27. Valores normales de la excreción de porfirinas         trastornos de los sistemas biliar y renal ejercen una lógica in-
                     y de sus precursores                              fluencia sobre la eliminación de dicha porfirina. En efecto,
                                                                       en situaciones colestásicas, congénitas o adquiridas, se difi-
                                        Orina             Heces
                                                                       culta la excreción biliar de coproporfirina, por lo que ésta
 Precursores (mg/L)                                                    deriva hacia la ruta urinaria. Los pacientes afectos de icteri-
   Ácido deltaminolevulínico        < 5 (38 µmol)            –         cia obstructiva, hepatitis ictérica o colestasis yatrógena pre-
   Porfobilinógeno                  < 3 (13 µmol)            –         sentan una notable coproporfirinuria, asociada a una acusa-
                                                                       da disminución de la coproporfirinorrea. La incrementada
 Fracciones (µg/L o g seco)                                            eliminación urinaria de coproporfirina de los hepatópatas
   Coproporfirina                  < 150 (230 nmol) < 25 (38 nmol)
   Uroporfirina                     < 15 (18 nmol)          –          crónicos, descrita hace ya 90 años por GARROD, no depende
   Protoporfirina                          –        < 90 (160 nmol)    tanto de la gravedad de la lesión hepática como del grado de
                                                                       colestasis asociada.
 Carboxilporfirinas (%)                                                   En condiciones normales, el 70-75% de la coproporfirina
   8-COOH (uroporfirina)                 < 30               <4         urinaria pertenece al isómero III, predominio observable
   7-COOH                                < 10               <1         igualmente en el tejido hepático. En cambio, en la bilis la re-
   6-COOH                                <3                 <2         lación de isómeros III/I de coproporfirina es de 1/2,5, lo que
   5-COOH                                <6                 <6
   Isocopro (P)                                           Trazas
                                                                       traduce claramente la excreción preferente del isómero III
   4-COOH (coproporfirina)               > 60              < 40        por vía renal y la del isómero I por vía biliar. La mencionada
   2-COOH (protoporfirina)                                 > 50        simetría estructural de la serie isomérica I podría condicio-
                                                                       nar su acoplamiento más sencillo a un hipotético transporta-
                                                                       dor hepático.
                                                                          En las hiperbilirrubinemias conjugadas hereditarias (sín-
por estímulos (hipoxia) que no influyen sobre la enzima he-            dromes de Rotor y de Dubin-Johnson), la excreción fecal de
pática y, en cambio, es refractaria a los inductores usuales de        coproporfirina está disminuida, mientras que la urinaria se
esta última. Tales hechos traducen la existencia de una iso-           incrementa o permanece normal pero, en todos los casos,
enzima eritroide codificada por un gen distinto y adicional            con predominio del isómero I, que alcanza el 65-80% del to-
localizado en el cromosoma X. El hem no ejerce en el tejido            tal. Tal modificación en la distribución isomérica de la co-
eritroide un control tan estrecho sobre la ALA-sintetasa y es          proporfirina es también objetivable en otras situaciones co-
probable que regule también su propia síntesis modulando               lestásicas, si bien en el síndrome de Dubin-Johnson pueden
la capacidad de liberación del hierro por la transferrina.             coexistir alteraciones de la porfirinosíntesis hepática.
   La contribución del riñón en la biosíntesis del hem aún no             En cambio, en la hepatopatía alcohólica y en el etilismo
ha sido suficientemente estudiada; la ALA-sintetasa renal es           agudo o crónico se puede apreciar coproporfirinuria de isó-
más refractaria a la inducción que la hepática. La porfirino-          mero III cuyo origen debe residir en modificaciones del me-
síntesis se produce sobre todo en las células de la corteza            tabolismo porfirínico y en una posible oxidación incrementa-
(túbulo contorneado proximal), al igual que la actividad de            da del coproporfirinógeno III.
las monoxigenasas.                                                        Más recientes, escasos y difíciles de interpretar son los es-
                                                                       tudios realizados hasta la fecha sobre la biosíntesis del hem
                                                                       en la insuficiencia renal. En las nefropatías crónicas suele
Fisiopatología de la excreción de porfirinas                           comprobarse una disminución de la eliminación urinaria de
   La ruta biosintética del hem es no sólo muy activa sino             coproporfirina, pero sin incremento concomitante de sus ta-
también altamente eficiente. Sólo se “pierden” cada día por            sas plasmáticas o fecales, lo que plantea el dilema de si se
excretas escasos miligramos de los precursores, ALA y porfo-           debe a que el riñón no es capaz de filtrar adecuadamente di-
bilinógeno (PBG) y algunos centenares de microgramos de                cha porfirina o bien a que el túbulo no la excreta como con-
porfirinas (tabla 15.27). La concentración de porfirinas no su-        secuencia de una reducida síntesis renal. En cambio, la con-
pera 1 µg/g de tejido hepático fresco, 1 µg/dL de plasma o             centración de ALA se halla disminuida en orina e incre-
100 µg/dL de hematíes, a expensas, en esta última localiza-            mentada en suero. La acusada hipoactividad de la ALA-des-
ción, de protoporfirina en su mayor parte ligada al cinc.              hidrasa eritrocitaria, especialmente evidente en los pacientes
   Los denominados precursores de las porfirinas, ALA y                hemodializados, no parece depender de la uremia, de la
PBG, son sencillas moléculas excretadas exclusivamente por             eventual siderosis ni de la impregnación alumínica; hay cier-
orina. Sólo las porfirinas plasmáticas libres (no unidas a albú-       ta evidencia experimental de que en el plasma de estos en-
mina o hemopexina) e hidrosolubles pueden atravesar el fil-            fermos existe un factor proteico, o unido a proteínas, con ca-
tro renal o las membranas dializadoras. Las porfirinas (y sus          pacidad inhibidora sobre dicha enzima.
porfirinógenos) se eliminan por vía urinaria y biliofecal en
razón de su hidrosolubilidad, que depende en forma directa
del número de grupos carboxílicos que poseen. Así, la uro-
                                                                       Clasificación de las porfirias
porfirina octocarboxílica es altamente hidrosoluble y se ex-              Las porfirias son errores congénitos del metabolismo de
creta casi con exclusividad por la orina, mientras que la hi-          las porfirinas de naturaleza enzimopática. Cada una de las
drófoba protoporfirina dicarboxílica lo hace sólo por vía              siete variedades de porfiria (fig. 15.17) es consecuencia de
biliofecal. La coproporfirina tetracarboxílica (y su porfirinó-        la hipoactividad de una de las enzimas que participan en la
geno) se elimina a través de ambas vías (fig. 15.16), con pre-         biosíntesis del hem, con excepción de la enzima primera y li-
dominio de la segunda; de esta dualidad excretora se deri-             mitante, cuya síntesis y actividad se incrementa en todos los
van interesantes repercusiones fisiopatológicas, ya que los            casos de forma compensatoria.
                                                                          Dado que la porfirinosíntesis es especialmente activa en
                                                                       los tejidos eritroide y hepático y que sus respectivos mecanis-
                                                                       mos de control traducen rasgos diferenciadores, resulta lógi-
                                                                       ca y comprensible (aunque criticable) la clásica subdivisión
    ALA     PBG     Uroporfirina     Coproporfirina   Protoporfirina
                                                                       de las porfirias (tabla 15.28) en eritropoyéticas y hepáticas.
                                                                       Con esta distinción sólo se pretende destacar la localización
                         Orina           Heces                         predominante, pero no exclusiva, de la expresividad del de-
                                                                       fecto metabólico.
                                                                          En la figura 15.17 se identifica cada variedad de porfiria
Fig. 15.16. Vías de excreción de las porfirinas. ALA: ácido deltami-   con el número de catálogo de MCKUSICK de los fenotipos au-
nolevulínico; PBG: porfobilinógeno.                                    tosómicos dominantes, autosómicos recesivos y ligados al

1876
                                                                                                                                         PORFIRIAS




                Vía metabólica                                   Enzimas                            Variedad de porfiria             McKusick

                      ALA
                                                              ALA-deshidrasa                          Aguda de Doss                   12.527
                      PBG                                      EC 4.2.1.24

                                                         Uroporfirinógeno-sintetasa                  Aguda intermitente               17.600
                      HMB                                        EC 4.3.1.8
                                                        Uroporfirinógeno-cosintetasa                    De Günther                    28.370
     Uroporfirinógeno I     Uroporfirinógeno III                 EC 4.2.1.75


        Heptágeno I           Heptágeno III

        Hexágeno I             Hexágeno III            Uroporfirinógeno-descarboxilasa                 Cutánea tarda                  17.610
                                                                  EC 4.1.1.37
        Pentágeno I           Pentágeno III

    Coproporfirinógeno I Coproporfirinógeno III
                                                         Coproporfirinógeno-oxidasa                    Coproporfiria                  12.130
                                                                EC 1.3.3.3
              Protoporfirinógeno
                                                         Protoporfirinógeno-oxidasa                      Variegata                    17.620
                                                                EC 1.3.3.4
                 Protoporfirina
                                                               HEM-sintetasa                            Protoporfiria                 17.700
                                                                EC 4.99.1.1
                      HEM


Fig. 15.17. Biosíntesis del hem y tipos de porfiria en relación con la enzimopatía que las origina. ALA: ácido deltaminolevulínico; PBG: porfobili-
nógeno; HMB: hidroximetilbilano.



             TABLA 15.28. Clasificación de las porfirias                        rentemente en la mitocondria, mientras que las porfirinas po-
      Tipos porfirias             Según origen     Según sintomatología
                                                                                licarboxílicas (uroporfirina), hidrófilas, tienden a depositarse
                                                                                sobre todo en los lisosomas. La uroporfirina I, independiente-
 Congénita de Günther           Eritropoyética         Cutánea                  mente de su efecto fotosensibilizante, estimula la síntesis de
 Protoporfiria                  Eritropoyética         Cutánea                  colágeno por los fibroblastos, lo que podría explicar la fre-
 Cutánea tarda                  Hepática               Cutánea                  cuente presencia de lesiones esclerodermiformes en las por-
 Variegata                      Hepática               Mixta                    firias de Günther y cutánea tarda.
 Coproporfiria                  Hepática               Mixta
 Aguda de Doss                  Hepática               Aguda                        La patogenia de la hiperpigmentación y de la hipertricosis,
 Aguda intermitente             Hepática               Aguda                    habituales en algunas porfirias, aún no se ha aclarado.


cromosoma X, lo que puede resultar de utilidad tanto para
                                                                                Patogenia de las crisis porfíricas
encuadrar los distintos subtipos de una misma enfermedad                           Algunos pacientes afectos de porfirias agudas y mixtas su-
como para facilitar búsquedas bibliográficas.                                   fren los denominados “ataques agudos” o crisis porfíricas, a
   Según su posible expresividad clínica, las porfirias se clasi-               las que se podría designar, de forma simplista pero didáctica,
fican en cutáneas, agudas y mixtas (tabla 15.28).                               como abdominopsiconeurológicas. Estas crisis incluyen una
                                                                                constelación de signos y síntomas que inducen a frecuentes
                                                                                errores diagnósticos y yatrógenos y que hoy en día se atribu-
Patogenia de la fotosensibilidad                                                yen a disfunción global del sistema nervioso, como se resu-
   Cinco de las siete variedades de porfiria pueden manifes-                    me a continuación:
tarse clínicamente en forma de cuadros dérmicos originados                         Disfunción del SNA: dolor abdominal (síntoma inicial y
por la acción fotosensibilizante de las porfirinas acumuladas.                  principal), dilatación de asas intestinales, náuseas, vómitos,
La estructura de dobles enlaces conjugados que poseen las                       estreñimiento, taquicardia, hipertensión arterial, hipotensión
porfirinas las capacita para absorber energía lumínica de lon-                  postural.
gitud de onda cercana a los 400 nm, de forma que las molé-                         Disfunción del SNC: síntomas psíquicos sumamente varia-
culas porfirínicas quedan en estado de excitación.                              dos, confusión mental, alucinaciones, convulsiones, síndro-
   Aunque el mecanismo de producción de las reacciones                          me de secreción inadecuada de hormona antidiurética.
fotoquímicas inducidas por las porfirinas pudiera ser común,                       Disfunción del SNP: parestesias, dolores en extremidades, es-
se diferencian dos patrones clínicos de respuesta cutánea:                      palda, cuello, tórax, abolición de reflejos tendinosos, paresia y
   1. Fotosensibilidad aguda o respuesta fototóxica, caracteri-                 parálisis de músculos de extremidades e incluso respiratorios.
zada por sensación urente, dolor y prurito asociados a ede-                        En toda crisis porfírica se detecta una excreción urinaria
ma. Ello ocurre en la protoporfiria eritropoyética y tras la ad-                notablemente elevada de los precursores porfirínicos, ALA y
ministración parenteral de hematoporfirina.                                     PBG; también se hallan incrementadas las concentraciones
   2. Fotosensibilidad crónica, gradual inicialmente indolora,                  urinarias de ALA en el saturnismo y en la tirosinemia heredi-
con producción de ampollas, erosiones, costras, cicatrices e                    taria, enfermedades ambas que muestran síntomas muy se-
hiperfragilidad dérmica. Este cuadro se observa en las otras                    mejantes a los de las crisis porfíricas. Por lo tanto, ha resulta-
variedades de porfirias cutáneas.                                               do muy tentador atribuir una capacidad neurotóxica al ALA
   Tales diferencias clínicas se atribuyen a las distintas pro-                 que, por otra parte y en contraste con el PGB, ha mostrado
piedades fisicoquímicas de las porfirinas acumuladas; las                       actividad farmacológica in vitro.
porfirinas hidrófobas (protoporfirina) ejercen su acción foto-                     La posible importancia patogénica de un estado de déficit
tóxica sobre estructuras diana lipófilas y se acumulan prefe-                   de hem en las porfirias agudas es una hipótesis muy sugesti-

                                                                                                                                               1877
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


va que se ha visto reforzada tras la comprobación de la ac-        Datos bioquímicos. La comprobación de la hipoactividad
ción terapéutica del hem exógeno durante las crisis porfíri-       de la uroporfirinógeno-cosintetasa eritrocitaria no suele ser
cas.                                                               necesaria para establecer el diagnóstico, pero permite detec-
                                                                   tar a los portadores del gen porfírico. Más del 80% de la co-
                                                                   proporfirina y la uroporfirina acumuladas o excretadas perte-
                                                                   necen a la serie isomérica I. La orina tiene un aspecto vinoso
                                                                   por la presencia de gran cantidad de uroporfirina y, en me-
Porfirias                                                          nor cuantía, coproporfirina, la cual se halla notablemente in-
                                                                   crementada en heces. Se detectan elevadas concentraciones
                                                                   de estas porfirinas en plasma y en hematíes. El examen de
Porfiria congénita de Günther                                      una muestra de sangre con un microscopio de fluorescencia
                                                                   (excitación próxima a 400 nm y emisión a 600 nm) permite
                                                                   observar y fotografiar a una población de hematíes (10%)
   Esta variedad de porfiria debería designarse con la deno-       que fluorescen con una tonalidad rojo-anaranjada.
minación más apropiada de uroporfiria eritropoyética para re-
flejar tanto la uroporfirinuria masiva como la localización        Tratamiento. Evitar en lo posible la exposición a la luz solar
predominante en la expresividad del trastorno. GÜNTHER fue         es una medida obvia en todas las porfirias cutáneas y espe-
el médico del conocido paciente Petry, fallecido en 1929, cu-      cialmente importante en esta variedad mutilante. La mayoría
yas excretas permitieron a FISHER realizar profundos y pione-      de las pomadas protectoras comerciales tienen escasa utili-
ros estudios bioquímicos sobre las porfirinas. Aunque fue la       dad, ya que sólo absorben radiaciones de longitud de onda
primera de las porfirias reconocida y publicada (1874), se es-     del ultravioleta B, entre 290 y 320 nm (espectro de quemadu-
tima que sólo se han detectado hasta la actualidad unos 100-       ra solar). Para lograr protección frente a las radiaciones com-
200 casos pertenecientes a muy diversos grupos raciales. En        prendidas entre 380 y 650 nm se requieren filtros que conten-
España existen al menos 10 casos, pero la mayoría de ellos         gan óxido de cinc o dióxido de titanio, los cuales suelen ser
no han sido publicados.                                            rechazados por antiestéticos por parte de los pacientes.
                                                                      Los carotenoides parecen incrementar la tolerancia a la
Patogenia. Ha quedado plenamente confirmado que la en-             exposición solar, aunque no disminuyen la tasa de porfirinas
zimopatía básica causante de esta enfermedad es una hipo-          circulantes ni ejercen un efecto pantalla; su acción podría
actividad de la uroporfirinógeno-cosintetasa, defecto objeti-      depender de la propiedad barredora o amortiguadora de ra-
vable en hematíes, cultivo de fibroblastos y quizás en células     dicales libres.
del líquido amniótico. La enfermedad se transmite de forma            En ocasiones, la anemia hemolítica y el hiperesplenismo
autosómica recesiva. Los homocigotos muestran actividades          plantean la indicación de esplenectomía. La incrementada
enzimáticas residuales de aproximadamente el 10-30% del            eritropoyesis puede ser frenada mediante transfusiones reite-
valor normal, mientras que los asintomáticos heterocigotos         radas, las cuales, efectivamente, reducen la porfirinuria y me-
presentan actividades intermedias entre las de los pacientes       joran la fotosensibilidad, pero entrañan el riesgo de transmi-
y las de los controles. No se ha confirmado la hipótesis de        sión de enfermedades infecciosas. También se han de
que los pacientes con porfiria de Günther de comienzo clíni-       valorar los posibles efectos secundarios de la administración
co tardío sean heterocigotos. Recientes estudios indican que       oral prolongada de colestiramina (4 g cada 6 h) o, mejor
la gravedad de la enfermedad depende del tipo de mutación          aún, de carbón activado (60 g cada 8 h), adsorbentes ambos
exónica en el gen de la enzima.                                    de las porfirinas intestinales.
                                                                      El trasplante de médula ósea podría ser una medida tera-
Cuadro clínico. La primera manifestación de la enfermedad          péutica útil en esta enfermedad.
puede ser advertida por los padres del paciente, quienes re-
fieren que el niño tiñe los pañales con su orina rojiza o se
muestra particularmente inquieto ante la exposición a la luz       Protoporfiria eritropoyética
solar incluso tras el vidrio de los cristales. Su piel expuesta
está eritematosa, a veces edematosa, e hipersensible, pero            Probablemente es la porfiria que ocupa el segundo lugar
no sufre la posterior descamación que caracteriza a las que-       en cuanto a frecuencia, tras la variedad cutánea tarda. Unos
maduras solares comunes. Los repetidos episodios agudos            500 casos, mejor o peor confirmados bioquímicamente, han
de fotosensibilización adoptan luego un carácter erosivoam-        sido detectados en Gran Bretaña y más de 200 en Holanda,
pollar, con hiperfragilidad cutánea y formación de heridas         mientras que en otros países, por ejemplo España o Italia, no
tórpidas y cicatrices mutilantes que afectan sobre todo las zo-    llegan al medio centenar los pacientes diagnosticados.
nas más distales expuestas al sol. Las puntas de los dedos de
las manos resultan progresivamente amputadas, con lesiones         Patogenia. En células eritroides de médula ósea, hepatoci-
óseas y rigideces cicatrizales. También sufren las consecuen-      tos y cultivos de linfocitos o fibroblastos de estos pacientes
cias los cartílagos nasales y auriculares, por lo que la facies    se comprueba una notable hipoactividad de la ferroquelata-
adopta un aspecto muy característico. Las frecuentes zonas         sa o hem-sintetasa. El defecto enzimático y la presencia de
esclerodermiformes pueden originar alopecia del cuero ca-          hematíes fluorescentes aislados (hallazgo no siempre asocia-
belludo y pérdida de cejas y pestañas. A menudo, los pacien-       do a un incremento de la tasa de protoporfirina globular) se
tes refieren fotofobia y presentan conjuntivitis crónica, quera-   transmiten con carácter autosómico dominante, pero, curio-
titis, ectropión, simbléfaron y, en ocasiones, escleromalacia y    samente, la enfermedad parece heredarse como un trastorno
cataratas con repercusiones evidentes sobre la visión.             autosómico recesivo, quizás a través de un hipotético siste-
    La hiperpigmentación melánica y la hipertricosis facial        ma de tres alelos del que derivarían seis genotipos posibles,
son a veces tan acusadas que el aspecto del paciente consti-       incluido el normal.
tuye un pretexto para invocar un paralelismo absurdo y sen-
sacionalista con la leyenda del “hombre lobo”.                     Cuadro clínico. Aunque el diagnóstico de esta enfermedad
    Los dientes suelen mostrar una coloración marrón a sim-        suele realizarse tardíamente, la sintomatología se inicia en
ple vista o rosa-rojiza bajo luz ultravioleta (eritrodoncia) por   general en los primeros años o en la primera década de la
la acumulación de uroporfirina en la dentina.                      vida. En zonas expuestas a la luz solar o cubiertas con ropas
    La frecuente anemia hemolítica asociada, de patogenia os-      translúcidas, el paciente nota una sensación urente aguda,
cura e intensidad variable, presenta un curso intermitente e       con posterior desarrollo de eritema, edema e incluso pete-
imprevisible, y condiciona la también común esplenomega-           quias. Rara vez aparecen ampollas y vesículas, lesiones éstas
lia.                                                               que, junto a hiperpigmentación e hipertricosis, son más ca-

1878
                                                                                                                          PORFIRIAS


racterísticas de otras porfirias cutáneas. Los reiterados episo-   la ingesta oral de adsorbentes. Sin embargo, estas medidas
dios de fotosensibilidad ocasionan trastornos ungueales, hi-       no deben aplicarse de forma sistemática.
perqueratosis y engrosamiento de la piel, sobre todo de las           La utilización de ácidos biliares podría constituir una
zonas malares, la nariz y el dorso de las manos. Alrededor de      atractiva terapéutica orientada a impedir la excesiva acumu-
la boca pueden observarse escaras y, sobre todo, pliegues li-      lación hepática de protoporfirina y, por consiguiente, el de-
neales. A partir de la cuarta o quinta décadas de la vida, los     sarrollo de complicaciones hepáticas. La administración oral
pacientes suelen referir una mejoría de su fotosensibilidad,       de ácido quenodesoxicólico (15 mg/kg/día) durante 12 días
lo que quizá sea en parte debido a que se han habituado a          a 5 pacientes no incrementó sino que, curiosamente, dismi-
evitar la exposición al sol.                                       nuyó la excreción biliofecal de protoporfirina y su concen-
   El examen histológico de la piel en zonas expuestas a la        tración eritrocitaria, lo que permite suponer que el ácido
luz revela depósitos de inmunoglobulinas, complemento, fi-         biliar reduce la síntesis de esta porfirina y/o facilita su meta-
bronectina, componente P amiloide y material hialino amor-         bolización.
fo PAS-positivo, que engruesan las paredes de los capilares           Algunos pacientes afectos de una hepatopatía muy grave
de la dermis superior.                                             se han visto beneficiados con el trasplante hepático. Dado el
   La protoporfiria eritropoyética no debe considerarse una        origen fundamentalmente eritropoyético del trastorno meta-
enfermedad puramente dermatológica y siempre benigna, ya           bólico, resulta lógico comprobar la persistencia de elevadas
que algunas complicaciones hepatobiliares pueden ensom-            tasas eritrocitarias de protoporfirina, las cuales, no obstante,
brecer su pronóstico. La incrementada eliminación biliar de        descienden tras la intervención. Con el paso del tiempo se
bilirrubina y de protoporfirina favorece la formación de cálcu-    podrá valorar si el nuevo órgano es también lesionado por el
los de bilirrubinato cálcico que contienen concentraciones         exceso de dicha porfirina.
muy elevadas de dicha porfirina. La biopsia hepática de al-
gunos pacientes puede revelar “porfirinostasis” intrahepática,
es decir, agregados de protoporfirina que en el microscopio        Porfiria aguda intermitente
de luz polarizada adoptan imágenes en cruz de Malta
y que en la microscopia electrónica consisten en agujas ci-           Bajo el término de porfirias hepáticas agudas se agrupan
toplasmáticas. Estos pacientes no suelen evidenciar alte-          todas las variedades de porfiria que pueden expresarse clíni-
raciones bioquímicas del funcionalismo hepático, aunque            camente en forma de las citadas crisis abdominopsiconeuro-
pueden presentar muy precozmente alteraciones ultrastruc-          lógicas, es decir, las porfirias exclusivamente agudas (inter-
turales en hepatocitos y canalículos biliares. Se tiene conoci-    mitente y de Doss) y las mixtas (variegata y coproporfiria
miento de que al menos 30 pacientes afectos de protoporfiria       hereditaria).
eritropoyética han desarrollado una cirrosis hepática portal.         La prevalencia de la enfermedad es muy difícil de valorar
Ésta, al asociarse a colestasis, suele evolucionar hacia insufi-   (entre 1 y 8/100.000), ya que la mayoría de los portadores del
ciencia funcional rápidamente progresiva y fatal. La presen-       gen porfírico son asintomáticos. El gran porfirinólogo GOLD-
tación de esta temible, aunque infrecuente complicación, no        BERG estima que la prevalencia de tales portadores en Europa
es predecible y la normalidad previa en las pruebas bioquí-        es de 1/20.000. Por su especial frecuencia en el norte de Sue-
micas habituales de funcionalismo hepático no constituye           cia, la porfiria aguda intermitente es comúnmente denomi-
garantía alguna. Se consideran factores de riesgo de lesión        nada porfiria sueca. La afirmación de que el 0,2% de los en-
hepática el consumo de alcohol, tasas de protoporfirina eri-       fermos psiquiátricos padecen esta porfiria merece ser con-
trocitaria superior a 2.000 µg/dL y la demostración histológi-     firmada. Mediante estudios enzimáticos realizados en 1992
ca hepática de fibrosis, necrosis y grandes depósitos de pro-      sobre un colectivo de más de 2.000 donantes de sangre fin-
toporfirina.                                                       landeses, MUSTAJOKI et al detectaron una sorprendente preva-
                                                                   lencia del 0,18%. En España se han diagnosticado menos de
Datos bioquímicos. Se comprueba la acumulación de pro-             un centenar de casos, cifra que sufrirá un notable incremen-
toporfirina en hematíes, plasma y, de forma más irregular, en      to cuando realmente se considere la posibilidad de porfiria
heces; los valores plasmáticos se correlacionan más estrecha-      aguda en el diagnóstico diferencial de muy diversos proce-
mente con los fecales que con los eritrocitarios. La excreción     sos de difícil filiación.
urinaria de porfirinas y sus precursores es normal.
   El examen de una muestra de sangre fresca bajo microsco-        Patogenia. Alrededor del 85% de los pacientes muestran
pio de fluorescencia permite visualizar algunos fluorocitos        una hipoactividad generalizada (objetivable en hematíes, lin-
durante escasos segundos.                                          focitos, fibroblastos, hígado, células amnióticas) de la uro-
   El barrido fluorimétrico de 1 mL de plasma diluido en           porfirinógeno I-sintetasa (PBG-desaminasa), coincidente con
3 mL de tampón fosfato salino (PBS) usando una longitud de         una reducción, también del 50%, de la concentración de la
onda de excitación de 405 nm (o mejor aún 411 nm) eviden-          proteína enzimática. El defecto se transmite de forma autosó-
cia un claro pico máximo de emisión próximo a 635 nm, lo           mica dominante. Estos casos se consideran, por tanto, mate-
que refleja la presencia de protoporfirina y, por tanto, esta-     rial inmunológico con reacción cruzada (CRIM) (cross reacti-
blece el diagnóstico de protoporfiria eritropoyética.              ve immunological material) negativos, ya que no se detecta la
   La concentración sérica de hemopexina puede estar dis-          presencia de material enzimático inmunorreactivo catalítica-
minuida, probablemente como consecuencia de la capta-              mente inactivo. La hipoactividad enzimática es consecuen-
ción hepática del complejo protoporfirina-hemopexina y del         cia de la reducida presencia de enzima y constituye la varie-
acelerado catabolismo de esta proteína.                            dad tipo I.
   Algunos pacientes muestran una moderada anemia micro-              Existen variantes o mutaciones CRIM-positivas en las que sí
cítica e hipocrómica no originada por ferropenia.                  se comprueba la existencia de proteína enzimática con una
                                                                   actividad catalítica defectuosa. En estos casos, la presencia
Tratamiento. Son aplicables las medidas de fotoprotección          de proteína inmunológicamente reconocida representa el
antes indicadas. Los betacarotenos siempre se han empleado         85% (tipo II) o el 280% (tipo III) del valor normal, coincidente
ampliamente en esta porfiria, aunque autores tan autoriza-         con actividades catalíticas reducidas al 50%, por lo que la re-
dos como MAGNUS dudan de su verdadera eficacia; se deben           lación proteína/actividad es 1,7 y 5,7, respectivamente.
alcanzar niveles séricos superiores a 600 µg/dL, para lo que          Algunos pacientes afectados de porfiria aguda intermiten-
se requieren, en adultos, dosis diarias de 120-180 mg.             te demostrada presentan una actividad y una concentración
   Al igual que en la porfiria de Günther, la eritropoyesis pue-   de uroporfirinógeno I-sintetasa eritrocitaria normales. Tal va-
de frenarse transitoriamente mediante la administración de         riante (tipo IV) es consecuencia de una mutación en el pri-
hematina o la realización de transfusiones, y la presunta cir-     mer exón del gen y, debido a esta localización, sólo se afecta
culación enterohepática de porfirinas dificultarse mediante        la expresión de la enzima en tejidos no eritroides. Existen

                                                                                                                               1879
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


                     TABLA 15.29. Fármacos considerados inseguros para los pacientes afectos de porfirias agudas y mixtas
 Alcuronio                                 Dapsona                                 Hidralazina                            Parametadiona
 Alfaxalona                                Destropropoxifeno                       Hidroclorotiazida (?)                  Pargilina
 Alilmetilbenzamida                        Diazepam (?)                            Hidroxizina                            Pentazocina
 Alprazolam                                Ciclofenaco                             Hioscina, butilbromuro                 Pentilenotetrazol
 Aluminio (?)                              Dicloralfenazona                        Imipramina                             Pentoxifilina
 Amilobarbitona                            Difenhidramina (?)                      Iproniazida                            Perhexilina
 Amidopirina                               Dihidralazina                           Isometepteno                           Pipebuzona
 Aminofilina                               Dihidroergotamina                       Isoniazida (?)                         Pipemídico, ácido
 Aminoglutetimida                          Dihidrogesterona (?)                    Isopropil meprobamato                  Pirazinamida
 Aminopirina                               Diltiazem                               Lidocaína                              Pirazolonas
 Amiodarona                                Dimenhidrinato                          Lisurida, maleato                      Piroxicam
 Amitriptilina (?)                         Dipirona                                Lofepramina                            Piritramida
 Andrógenos (?)                            Dixiracina                              Loprazolam                             Pirrocaína
 Anfepramona                               Doxiciclina                             Loxapina                               Pivampicilina
 Anfetaminas (?)                           Drostanolona                            Maprotilina (?)                        Prazepam
 Anticonceptivos orales                    Drotaverina                             Mazindol                               Prenilamina
 Antipirina                                Enflurano                               Mefenámico, ácido (?)                  Prilocaína (?)
 Apronalina                                Epirizol                                Mefenesina                             Primidona
 Astemizol                                 Ergotamínicos                           Mefenitoína                            Probenecid
 Auranofina                                Eritromicina (?)                        Megestrol, acetato                     Progesterona
 Aurotiomalato sódico                      Espironolactona                         Mepivacaína                            Prometazina
 Avapirazona                               Estanazolol                             Meprobamato                            Propifenazona
 Azapropazona                              Estrógenos                              Mercaptopurina                         Propranilid (?)
 Barbitúricos                              Etamsilato                              Mercurio                               Protoxifeno (?)
 Bemegrida                                 Etanol                                  Mesantoína                             Rifampicina
 Benciltiouracilo                          Etclorvinol                             Mestranol                              Succinimidas
 Bendroflumetiazida                        Etidocaína                              Mesuximida                             Sulfacetamida
 Benoxaprofeno                             Etinamato                               Metanfetamina                          Sulfadimidina
 Bepridil                                  Etinilestradiol                         Metenolona                             Sulfadoxina (?)
 Benzobromarona                            Etionamida                              Metildopa                              Sulfametoxazol
 Bromocriptina                             Etomidato                               Metilsulfonal                          Sulfamidas
 Busulfán                                  Etosuximida                             Metiprilón                             Sulfasalazina
 Captopril                                 Etotoína                                Metirapona                             Sulfinpirazona
 Carbamazepina                             Fenacetina                              Metisergida                            Sulfonal
 Carbromal                                 Fenazona                                Metoclopramida (?)                     Sulfonilureas
 Carisoprodol                              Fenelzina                               Metohexital                            Sulpirida
 Cefalosporinas                            Fenfluramina                            Metotrexato                            Sultiamo
 Ciclofosfamida                            Fenilbutazona (?)                       Metoxiflurano                          Sultoprida
 Cicloserina                               Fenilhidrazina                          Metronidazol                           Tamoxifeno
 Ciclosporina                              Fenitoína                               Miconazol                              Teofilina
 Cimetidina                                Fenobarbital                            Minoxidilo                             Terfenadina
 Cinaricina                                Fenofibrato                             Nalidíxico, ácido                      Tetraciclinas (?)
 Clemastina                                Fenoxibenzamina                         Nifedipino                             Tetrazepam
 Clobazam (?)                              Fensuximida                             Niketamida                             Tilidina
 Clomipramina                              Fentermina                              Nitrazepam                             Tinidazol
 Clonazepam (?)                            Flucloxacilina (?)                      Nitrofurantoína (?)                    Tiopental
 Clonidina                                 Flufenámico, ácido                      Noretinodrel                           Tioridazina
 Clorambucilo (?)                          Flunarizina                             Nortriptilina (?)                      Tolazamida
 Cloramfenicol                             Flunitrazepam                           Novobiocina                            Tolbutamida
 Clordiazepóxido                           Flurazepam                              Orfenadrina                            Tranilcipromina
 Clorfentermina                            Fluroxeno                               Oxanamida                              Trazodona
 Cloroformo                                Furosemida (?)                          Oxazepam (?)                           Trimetadiona
 Clorometazona                             Glimidina                               Oxazolidinodionas                      Tremietoprima
 Clorpropamida                             Glutetimida                             Oxibato sódico (?)                     Trimipramina (?)
 Clorzoxazona                              Gramicidina                             Oxicodona                              Troxidona
 Cocaína (?)                               Griseofulvina                           Oxifenbutazona                         Valproato sódico (?)
 Colistina                                 Guaifenesina                            Oximetazolina                          Valpromida
 Cotrimoxazol                              Halotano                                Oximetolona                            Verapamilo
 Danazol                                   Hidantoína                              Oxitetraciclina                        Viloxacina
En cursiva se indican los fármacos con toxicidad comprobada en clínica humana. Los signos de interrogación significan toxicidad posible en clínica humana (da-
tos contradictorios). Los restantes corresponden a fármacos con toxicidad probable en clínica humana.


dos isoenzimas (eritroide y no eritroide) de la uroporfirinóge-                  tivos celulares. En la tabla 15.29 se indican los fármacos con-
no-sintetasa, codificadas por dos especies distintas de mRNA                     siderados inseguros para los individuos portadores de alguno
transcritas por sendos promotores a partir de un único gen.                      de los genes responsables de las porfirias hepáticas agudas y
El primer promotor es activo en tejidos no eritroides, mien-                     se destacan en cursiva los medicamentos que reiteradamen-
tras que el segundo, ubicado en distinta posición, sólo es ac-                   te se han asociado en clínica humana al desencadenamiento
tivo en células eritroides.                                                      de crisis porfíricas.
                                                                                    En la tabla 15.30 se resumen los fármacos considerados en
Cuadro clínico. La existencia de hipoactividad de la uropor-                     la actualidad como razonablemente “seguros”.
firinógeno I-sintetasa no es causa suficiente para el desarrollo                    De forma excepcional, las crisis porfíricas se inician antes
de las crisis o ataques agudos porfíricos; es necesaria la ac-                   de la pubertad y rara vez después de los 50 años. Son más
tuación, reconocible o no, de diversos factores desencade-                       frecuentes en las mujeres que en los varones; en las primeras
nantes. Entre ellos destacan fármacos muy diversos cuya ac-                      suelen aparecer entre los 20 y los 30 años, y en los segundos
ción porfirinogenética se ha demostrado por la experiencia                       entre los 30 y los 40 años. El comienzo y el final de la gesta-
clínica o por su capacidad de modificar el metabolismo de                        ción y el período premenstrual son momentos especialmente
las porfirinas o del hem en experimentación animal o en cul-                     delicados. Aunque se han citado experiencias contrarias, el

1880
                                                                                                                                      PORFIRIAS


                      TABLA 15.30. Fármacos considerados seguros para los pacientes afectos de porfirias agudas y mixtas
 Acetazolamina                             Cumarinas                             Hexamina                        Petidina
 Acetilcolina                              Dantrón                               Hidrocortisona (?)              Pentolamina, mesilato
 Acetilsalicílico, ácido                   Desferoxamina                         Hierro                          Pipotiazina, palmitato
 Aciclovir                                 Dexametasona                          Ibuprofeno                      Piracetam
 Actinomicina D                            Dextromoramida                        Indometacina (?)                Pirbuterol
 Adenosinmonofosfato                       Dextrosa                              Insulina                        Pirenzepina
 Adrenalina                                Diamorfina                            Ketamina (?)                    Pirimetamina
 Alclofenaco                               Diazóxido                             Ketoprofeno                     Prazosín (?)
 Alfatocoferil acetato                     Dicicloverina                         Ketotifeno                      Prednisolona (?)
 Alimemazina                               Dicumarol                             Labetalol                       Primaquina
 Alopurinol                                Difenoxilato                          Levomepromazina                 Probucol
 Amfotericina                              Diflunisal                            Litio                           Procaína
 Amilorida                                 Digitálicos                           Loperamida                      Procainamida
 Aminocaproico, ácido                      Dihidrocodeína                        Lorazepam (?)                   Proclorperazina
 Aminoglucósidos                           Dimercaprol                           Magnesio, sulfato               Proguanil
 Amoxicilina                               Dimeticona                            Mebendazol (?)                  Promazina
 Ampicilina                                Dipiridamol                           Mecamilamina                    Propantelina, bromuro
 Ascórbico, ácido                          Disopiramida (?)                      Meclocina                       Propiltiouracilo
 Atenolol                                  Domperidona                           Melfalán (?)                    Propofol
 Atropina                                  Dosulepina                            Mequitazina                     Propranolol
 Azatioprina                               Doxorubicina                          Mersalilo                       Prostigmina
 Beclometasona                             Droperidol                            Mesalazina                      Proximetacaína (?)
 Betacarotenos                             EDTA                                  Metadona                        Quinidina
 Biguanidas                                Estazolam                             Metanfetamina (?)               Quinina
 Bloqueadores beta                         Estreptomicina                        Metenamina, mandelato           Ranitidina (?)
 Bromazepam (?)                            Etacrínico, ácido                     Metformina                      Reserpina
 Bromuros                                  Etambutol                             Metilfenidato                   Resorcinol
 Bumetanida                                Etilbenzatropina                      Metiluracilo                    Salbutamol
 Bupivacaína                               Etohepatazina, citrato                Metilpropranolol                Senna
 Buprenorfina                              Famotidina                            Metopimazina                    Seudoefedrina
 Buserelina                                Fenbufen                              Metropropol                     Succinilcolina
 Butacaína                                 Fenformina                            Metotrimeprazina (?)            Sulindaco
 Cantaxantina                              Fenoprofeno                           Mianserina                      Suxametonio
 Carbimazol                                Fentanilo                             Midazolam (?)                   Talampicilina
 Carpipramina                              Flucitosina                           Minaxolona                      Temazepam (?)
 Ciclicina                                 Flufenazina                           Morfina                         Tetracaína
 Ciclopropano                              Flurbiprofeno                         Nadolol                         Tiaprofénico, ácido
 Cinc                                      Fólico, ácido                         Naftidrofurilo, oxalato         Tienílico, ácido
 Ciproterona, acetato (?)                  Fructosa                              Naproxeno                       Timolol
 Cisplatino                                FSH                                   Natamincina                     Tiouracilos
 Clofibrato                                Fusídico, ácido                       Nefopam (?)                     Tiroxina
 Clomifeno, citrato                        Gentamicina                           Neostigmina                     Tolazolina
 Cloral, hidrato                           Glafenina                             Niflúmico, ácido                Tranexámico, ácido
 Clorfeniramina                            Glicerina, trinitrato                 Oxibuprocaína                   Triamtereno
 Clormetiazol (?)                          Glipizida                             Óxido nitroso                   Triazolam
 Cloroquina (?)                            Glucagón                              Oxitocina                       Tribebutina
 Clorotiazida (?)                          Glucocorticoides                      Oxolínico, ácido                Triclorometiazida (?)
 Clorpromazina                             Glucosa                               Pancuronio, bromuro (?)         Trifluoperazina
 Cloxacilina                               Guanetidina                           Paracetamol                     Trinitrina
 Co-codamol                                Haloperidol                           Paraldehído                     Tripelenamina
 Codeína                                   Hematina                              Penicilamina                    Tubocurarina
 Colchicina                                Heparina                              Penicilina                      Vincristina (?)
 Corticotropina (ACTH)                     Heptaminol                            Pentolinio                      Vitaminas
                                                                                                                 Warfarina
Los signos de interrogación significan seguridad no absolutamente comprobada.


uso de anticonceptivos orales se reseña a menudo como de-                       debe citarse la apendicitis aguda, por ser uno de los errores
sencadenante de manifestaciones clínicas. Tales datos con-                      que lamentablemente han conducido a muchos pacientes a
tribuyen a destacar el importante papel que desempeñan las                      la sala de operaciones.
hormonas sexuales.                                                                 Alrededor del 75% de los pacientes presentan, previa, si-
   La frecuencia y la intensidad sintomática de las crisis porfí-               multánea o, sobre todo, posteriormente, manifestaciones
ricas son sumamente variables. Algunos pacientes sólo pade-                     neurológicas tipo neuropatía periférica con predominio mo-
cen un episodio agudo, mientras que otros sufren ataques                        tor y electromiográficamente axonal. El enfermo refiere pa-
muy reiterados que oscilan desde ligeras molestias abdomi-                      restesias, calambres y dolores musculares en extremidades y
nales hasta crisis de evolución mortal. Tal variabilidad clíni-                 cintura, lugares en los que se inicia una debilidad progresiva
ca depende no sólo de la actuación de factores precipitantes                    y simétrica; la parálisis puede llegar a afectar la musculatura
sino, indudablemente, también del tipo de mutación genéti-                      respiratoria y obligar al empleo de ventilación asistida mecá-
ca responsable de la porfiria. En un futuro no muy lejano se                    nicamente, evolución que es anunciada por disfonía previa.
establecerán correlaciones fenotípicas-genotípicas que per-                     La arreflexia aquílea es un signo de inicio precoz y recupera-
mitirán identificar a los pacientes de mayor riesgo.                            ción tardía. En la crisis plenamente establecida cabe temer
   Las crisis suelen iniciarse con un cuadro de dolor abdomi-                   la aparición de convulsiones (20%).
nal, continuo o cólico, irradiado a la espalda, con dolor a la                     En el 70% de los casos hay taquicardia sinusal e hiperten-
palpación pero sin verdaderos signos de irritación perito-                      sión arterial, transitoria en general pero que puede ser per-
neal, timpanismo por dilatación de asas intestinales, náu-                      manente y originar, junto a la posible nefropatía por analgési-
seas, vómitos y estreñimiento, más habitual que la diarrea.                     cos, el desarrollo tardío de insuficiencia renal crónica.
Entre los múltiples diagnósticos diferenciales que se plantean                  Algunos pacientes evidencian hipotensión postural.

                                                                                                                                          1881
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


   La incidencia de manifestaciones psíquicas es asimismo             Toda intervención quirúrgica entraña un riesgo que es pre-
elevada (50-70%), lo que contribuye especialmente a los            ciso prever. Pueden emplearse atropina y morfina como pre-
errores diagnósticos y yatrógenos. Los cambios de carácter,        medicación, suxametonio y d-tubocurarina, como relajantes
la irritabilidad y el insomnio son frecuentes en los pródro-       musculares, y morfina, diamorfina, petidina y fentanilo como
mos de las crisis; posteriormente, el paciente presenta cua-       analgésicos en el postoperatorio. Los anestésicos inhalatorios
dros variopintos de ansiedad, depresión, psicosis, confusión       más seguros son el óxido nitroso y los ya antiguos ciclopro-
y alucinaciones.                                                   pano y éter; el enflurano e incluso el halotano se han utiliza-
   Con toda propiedad, la porfiria aguda merecería también         do con asiduidad y seguridad en muchos casos a pesar de
los adjetivos de “pequeña o gran simuladora”. Las manifesta-       figurar como fármacos inseguros. Entre los anestésicos intra-
ciones clínicas son tan polimorfas como amplio es el abani-        venosos destacan por su inocuidad la ketamina, mientras
co del diagnóstico diferencial. El dolor abdominal es el sínto-    que son especialmente peligrosos el etomidato y, sobre todo,
ma principal (presente en más del 90% de los casos); su            la tiopentona y otros barbitúricos. Son preferibles los anesté-
presentación no explicable por otra causa debe inducir a la        sicos locales de la familia de la procaína a los derivados de
sospecha de crisis porfírica si se asocia a dolor y debilidad      la lidocaína, aunque la bupivacaína se ha utilizado amplia-
en la musculatura de las extremidades o la espalda, taquicar-      mente sin complicaciones.
dia e hipertensión, alteraciones psíquicas y emisión de ori-          Tratamiento de las crisis porfíricas. El paciente debe vigilar-
nas oscuras.                                                       se de forma intensiva y continua para corregir las alteracio-
                                                                   nes del balance hidroelectrolítico, tratar oportunamente las
Datos bioquímicos. Durante la crisis se excretan por orina         infecciones que surjan y monitorizar su función respiratoria
grandes cantidades de los precursores porfirínicos, ALA y          por la posibilidad de que requiera asistencia mecánica. Se le
PBG, y de uroporfirina. La presencia de esta porfirina es ya       deben aportar 2.000-2.500 cal, con un mínimo de 400 g de hi-
motivo de que la orina tenga una tonalidad más o menos             dratos de carbono, a través de las vías oral, enteral y/o paren-
seudocolúrica, pero lo que resulta más característico es que       teral.
la orina se oscurezca aún más cuando, ligeramente acidifica-          El dolor abdominal y muscular cede en la mayoría de los
da, se la expone a la luz solar durante unas horas, hecho que      casos con analgésicos simples (ácido acetilsalicílico, parace-
se debe a la formación no enzimática de compuestos polipi-         tamol, dihidrocodeína), pero en ocasiones se deben utilizar
rrólicos a partir del monopirrol PBG.                              opioides (petidina, morfina, buprenorfina) sin restricciones y
   La presencia de cantidades patológicas de PBG en orina          suspenderlos por completo en el momento oportuno.
es patognomónica de porfiria hepática aguda. Puede demos-             La promazina, la clorpromazina y la proclorpromazina son
trarse fácil y rápidamente mediante la sencilla prueba cuali-      útiles para el control no sólo de las náuseas y vómitos sino
tativa de Hoesch: a 1 mL de una solución de reactivo de            también de las manifestaciones psíquicas, a las que se presta-
Ehrlich (2 g de p-dimetilaminobenzaldehído en 100 mL               rá el adecuado soporte psicológico. El propranolol o el ate-
de HCl 6 M) se le añaden una o dos gotas de orina recién           nolol son eficaces para controlar la taquicardia y la hiperten-
emitida; si existe una elevada concentración de PBG aparece        sión resultantes de la hiperactividad simpática, pero se ha de
inmediatamente una coloración rosada tras una agitación            vigilar la posible aparición de hipotensión postural.
suave. Dicha solución reactiva es estable en la nevera duran-         La presencia de convulsiones plantea enormes dificulta-
te meses, por lo que su empleo debería ser sistemático en to-      des terapéuticas, ya que la inmensa mayoría de los fármacos
dos los servicios de urgencias.                                    anticonvulsionantes están a priori contraindicados. Si las cri-
   Durante las crisis porfíricas se incrementan las cifras séri-   sis convulsivas se reiteran una vez corregidas la hipertensión
cas de urea y descienden las de potasio y sodio. La hipona-        y la hiponatremia, probablemente sean menos inseguras las
tremia puede ser secundaria tanto a los vómitos como a dilu-       benzodiazepinas que el valproato sódico.
ción por secreción inadecuada de hormona antidiurética. Es            Dado que el desencadenante de las crisis porfíricas se atri-
usual observar una ligera leucocitosis así como un incremen-       buye a un vaciamiento del depósito hepático de hem libre
to de las transaminasas y de la bilirrubina no conjugada. Se       regulador, resulta lógico el intento terapéutico de adminis-
ha descrito también un aumento de los valores séricos de co-       trar hem exógeno. La hematina ha sido ampliamente utiliza-
lesterol, fosfolípidos, tiroxina y tryodotironina. Pueden pro-     da con aparente éxito, si bien faltan estudios controlados
ducirse episodios de hiperglucemia o hipoglucemia.                 que atestigüen su verdadera eficacia en una enfermedad so-
   La comprobación de hipoactividad eritrocitaria de la uro-       metida a remisiones espontáneas y rápidas. Aunque es fácil
porfirinógeno I-sintetasa (PBG-desminasa) reviste particular       la obtención artesanal de hematina, no es recomendable ya
importancia en la detección de los portadores del gen porfíri-     que su solución es sumamente inestable y sus productos de
co, la mayoría de los cuales excretan cantidades normales          degradación inducen trastornos de la coagulación, trombo-
de ALA y PBG. Conviene tener en cuenta que el 10-20% de            flebitis e, incluso, lesión renal. En EE.UU. existe comercializa-
los individuos afectados de la variedad tipo I (la más co-         da una forma liofilizada de hidróxido de hemina y en Europa
mún) muestran actividades enzimáticas correspondientes al          se puede adquirir argininato de hem que es estable en forma
límite inferior de la normalidad.                                  de solución: su dosis óptima es de 2-3 mg/kg/día durante
   Superada la crisis porfírica, la excreción urinaria de pre-     4 días consecutivos, administrada mediante perfusión lenta
cursores tiende a descender pero puede ser muy elevada y           (15-20 min) en ClNa al 0,9% a través de una vena periférica
oscilante a pesar de la completa normalización de la situa-        de gran calibre o, preferiblemente, central.
ción clínica del paciente.                                            Especial atención debe prestarse a la pronta y generosa
                                                                   corrección transfusional de la anemia que a menudo desa-
Tratamiento. En las porfirias hepáticas agudas reviste gran        rrollan los pacientes porfíricos ingresados en unidades de vi-
importancia la profilaxis del desencadenamiento de las crisis      gilancia intensiva.
porfíricas. Los fármacos deben usarse bajo estricto control,          La mortalidad de las crisis porfíricas, que hasta hace unos
evitando en lo posible las asociaciones medicamentosas. El         20 años alcanzaba el 30%, ha llegado a ser excepcional en
uso de alcohol y otras drogas ha de ser proscrito. Es reco-        los países “porfírico-conscientes”, gracias al diagnóstico pre-
mendable que la paciente evite el embarazo hasta que ha-           coz, a evitar los factores desencadenantes y al adecuado ma-
yan transcurrido al menos 2 años de su última crisis. Los regí-    nejo clínico de las crisis.
menes de adelgazamiento son peligrosos; la dieta debe ser
rica en hidratos de carbono. No se requieren en general su-
plementos vitamínicos ni de minerales, aunque la ferropenia        Porfiria de Doss
ha de ser prontamente corregida; merece confirmarse la pre-
sunta utilidad de la administración de pequeñas dosis orales          El alemán DOSS describió en 1979 2 casos de una nueva
de ácido fólico.                                                   forma de porfiria con sintomatología similar a la variedad

1882
                                                                                                                         PORFIRIAS


aguda intermitente y cuya anomalía reside en una notable hi-       intermitente. No se aplicarán en cambio los tratamientos que
poactividad eritrocitaria y medular (2% del valor normal) de       más adelante se detallan respecto a la porfiria cutánea tarda;
la enzima ALA-deshidrasa, originada por una mutación en su         a los pacientes que presenten lesiones cutáneas se les reco-
gen estructural, que da lugar a la presencia de material enzi-     mendarán medidas generales para evitar la exposición solar.
mático catalíticamente anormal (CRIM-positivo). Sólo se co-
nocen unos 5 casos de esta variedad homocigota de las porfi-
rias, que se transmite de forma autosómica recesiva.               Porfiria variegata
   A diferencia de lo que ocurre en el saturnismo, la activi-
dad enzimática eritrocitaria no se consigue restaurar in vitro        La designación de esta porfiria, también mixta, pretende
tras la activación con cinc o ditiotreitol. Como lógica conse-     reflejar la variación posible de sus manifestaciones clínicas.
cuencia se incrementa notablemente la excreción urinaria           También se la denomina protocoproporfiria, por sus rasgos
de ALA; la porfirinuria se halla también elevada a expensas        de excreción fecal de porfirinas, y sobre todo porfiria genéti-
sobre todo de la coproporfina y, al igual que sucede en todas      ca sudafricana, por su importante prevalencia (3/1.000) entre
las porfirias homocigotas, la concentración eritrocitaria de       la población blanca de Sudáfrica. Con mucha menor fre-
protoporfirina está algo aumentada.                                cuencia se ha detectado esta variedad de porfiria en diversos
   En la deficiencia heterocigota de ALA-deshidrasa (activi-       países; su prevalencia parece ser curiosamente elevada en
dad enzimática reducida al 50%) los individuos afectos se          Finlandia (1,3/100.000 habitantes adultos). En España se han
hallan asintomáticos pero son especialmente sensibles a los        diagnosticado alrededor de 50 casos sintomáticos.
efectos del plomo, pudiendo, por tanto, presentar signos y
síntomas de saturnismo con plumbemias apenas elevadas.             Patogenia. Ha quedado plenamente confirmado que la por-
   Las medidas profilácticas y terapéuticas reseñadas respec-      firia variegata, está originada por una actividad defectuosa
to a la porfiria aguda intermitente son igualmente aplicables      de la enzima protoporfirinógeno-oxidasa, que se transmite
a esta porfiria de Doss o plumboporfiria. La terapia sustitutiva   de forma autosómica dominante, si bien algunos autores han
mediante la administración de ghosts o membranas eritroci-         comprobado una hipoactividad simultánea de la ferroquela-
tarias cargadas con la enzima ALA-deshidrasa podría ser una        tasa, que podría deberse a cambios estructurales de una de
medida de utilidad temporal.                                       sus dos hipotéticas isoenzimas. La actividad de la uroporfiri-
                                                                   nógeno I-sintetasa (PBG-desaminasa) no sólo no se incre-
                                                                   menta de forma compensatoria sino que incluso se encuen-
Coproporfiria hereditaria                                          tra ligeramente disminuida, lo que posibilitaría el desen-
                                                                   cadenamiento de crisis porfíricas. También se ha descrito la
   Las series más numerosas (superiores a 100 casos) han           coexistencia en un mismo paciente de dos defectos enzimá-
sido publicadas por autores franceses y británicos. En Espa-       ticos, es decir, de dos variedades de porfiria, lo que se ha de-
ña sólo se han registrado 3-4 familias, cifra probablemente si-    nominado porfiria dual, recibiendo en ocasiones el nombre
milar a la de Italia.                                              de la ciudad en la que se detectaron tales casos (p. ej., porfi-
                                                                   ria de Chester).
Patogenia. La actividad defectuosa de la coproporfirinóge-
no-oxidasa es objetivable en el tejido hepático, los linfocitos    Cuadro clínico. Los pacientes afectos de porfiria variegata
y los fibroblastos. Su transmisión es autosómica dominante.        pueden padecer crisis porfíricas idénticas a las asociadas a la
Como en todas las porfirias, se desreprime la síntesis de la       porfiria aguda intermitente y a la coproporfiria hereditaria o
ALA-sintetasa. La posible existencia de crisis porfíricas en las   presentar un cuadro de fotodermatosis indistinguible clínica
porfirias mixtas se ha pretendido atribuir a la ausencia de hi-    e histológicamente del de la porfiria cutánea tarda. La inci-
peractividad compensadora de la enzima uroporfirinógeno            dencia de manifestaciones cutáneas parece ser mayor que
I-sintetasa.                                                       en la coproporfiria hereditaria y, como es lógico, varía en
    Se han descrito dos variantes homocigotas; una de ellas se     función de las horas de insolación de los diversos países.
denomina harderoporfiria por la presencia predominante en          Más del 70% de los pacientes sintomáticos sudafricanos pre-
heces de la porfirina tricarboxílica harderoporfirina.             sentan un síndrome dérmico (en contraste con el 45% de los
                                                                   finlandeses) que constituye la única manifestación de la en-
Cuadro clínico. Los casos sintomáticos, excepcionales, sue-
                                                                   fermedad en el 50% de los casos. No obstante, cabe recordar
len presentar con mayor frecuencia crisis porfíricas que lesio-
                                                                   que alrededor del 80% de los portadores del gen porfírico
nes dérmicas. Aquéllas son idénticas a las de la porfiria agu-
                                                                   permanecen asintomáticos durante toda su vida.
da intermitente, y éstas a las de la porfiria cutánea tarda.
   Aunque la expresividad clínica de los ataques agudos es
                                                                   Datos bioquímicos. También en esta variedad mixta de por-
baja en cuanto a frecuencia e intensidad, se han comunica-
                                                                   firia, la concentración urinaria de ALA y PBG suele ser nor-
do casos de tetraplejía y parálisis de musculatura respirato-
                                                                   mal durante las fases quiescentes, mientras que se incremen-
ria, incluso de evolución fatal. En todos los casos que presen-
                                                                   ta notablemente sólo durante las crisis porfíricas, momento
taron crisis porfíricas fue evidente la actuación de factores
                                                                   en el que la porfinuria también se eleva a expensas sobre
desencadenantes.
                                                                   todo de la fracción coproporfirina. Uno de los rasgos analíti-
Datos bioquímicos. La incrementada excreción urinaria y            cos más característicos de la porfiria variegata es el aumento
sobre todo fecal de coproporfirina III permite sospechar el        notable de la excreción fecal de porfirinas, con predominio
diagnóstico. La eliminación urinaria de precursores, ALA y         de la protoporfirina sobre la coproporfirina y presencia de
PBG, se mantiene normal durante las fases quiescentes y se         porfirinas ligadas a péptidos (porfirina X). La ausencia de san-
eleva de modo considerable durante las crisis. Un notable          gre oculta en heces permitirá comprobar el origen endógeno
porcentaje de portadores asintomáticos evidencian un perfil        de dicha porfirinorrea y evitar falsos resultados positivos. Los
excretor de porfirinas rigurosamente normal, por lo que su         portadores prepuberales pueden mostrar porfirinas fecales
detección sólo es posible mediante la comprobación de la           normales. La comprobación de elevadas concentraciones de
hipoactividad enzimática.                                          porfirinas en bilis podría ser de utilidad para el diagnóstico
   El análisis cromatográfico de las porfirinas fecales permiti-   de pacientes asintomáticos con porfirinorrea normal. El aná-
rá comprobar la ausencia de isocoproporfirinas o porfirinas        lisis cromatográfico de las profirinas fecales no revela la pre-
de la serie P y descartar así el diagnóstico de porfiria cutánea   sencia anormal de isocoproporfirinas.
tarda.                                                                 El barrido fluorimétrico del plasma diluido en PBG mues-
                                                                   tra un pico máximo típico y específico de emisión hacia los
Tratamiento. Las crisis porfíricas deben ser evitadas y trata-     626-628 nm (excitando a 405 nm) originado por la presencia
das con las mismas medidas indicadas para la porfiria aguda        de porfirinas ligadas a péptidos.

                                                                                                                              1883
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


   La difícil determinación de la actividad de la enzima pro-       cada de los años cincuenta una “epidemia” de más de 3.000
toporfirinógeno-oxidasa en linfocitos o cultivo de fibroblas-       casos de porfiria tóxica cuyas consecuencias aún perduran.
tos queda reservada para laboratorios altamente especializa-        La tetraclorodibenzodioxina muestra una actividad porfirino-
dos.                                                                génica mucho más intensa, si bien para ello se requiere su
                                                                    administración crónica.
Tratamiento. Son válidas las mismas consideraciones indi-
cadas respecto a la coproporfiria hereditaria.                      Cuadro clínico. Como es evidente, el término tarda hace re-
                                                                    ferencia a la usualmente tardía edad de comienzo de las ma-
                                                                    nifestaciones clínicas: quinta década de la vida en los varo-
Porfiria cutánea tarda                                              nes y cuarta en las mujeres. El inicio de la clínica durante la
                                                                    segunda o la tercera décadas es muy sugestivo de la varie-
   A la porfiria cutánea tarda se la denomina con frecuencia        dad “familiar” o tipo II, mientras que su variante homocigota
porfiria hepatocutánea tarda no sólo por ser el hígado el lu-       (porfiria hepatoeritropoyética) suele manifestarse en los pri-
gar donde predominantemente se origina el trastorno meta-           meros años de vida.
bólico, sino también por la hepatopatía que casi siempre                Al menos en España, la enfermedad manifiesta es 10 veces
acompaña a la enfermedad.                                           más frecuente en varones que en mujeres.
   Aunque es la variedad más frecuente de la porfirias, la              El paciente suele acudir al médico ante el desarrollo de
gran heterogeneidad genética de los defectos de la uroporfi-        dermatosis ampollar y alteraciones de la función hepática.
rinógeno-descarboxilasa dificulta de modo considerable la               Síndrome dérmico. Se manifiesta en zonas expuestas a la
estimación de su prevalencia. Si se incluyen los casos subclí-      acción de la luz solar: dorso de las manos, cara, cuello y, en
nicos, detectados mediante estudios epidemiológicos, puede          las mujeres, en la zona anterior de las piernas y pies. Tras la
alcanzar cifras muy elevadas: 1/1.000 en algunos países             exposición solar y, sobre todo, después de traumatismos mí-
como las Repúblicas Checa y Eslovaca, Mongolia, Alemania            nimos (hiperfragilidad) se desarrollan erosiones y ampollas
y España. Más de 1.000 casos sintomáticos se han diagnosti-         tensas de contenido seroso, o serohemático que, tras secarse
cado en Praga y más de 500 en Madrid o en Barcelona. Casi           o romperse, originan erosiones; éstas se recubren de costras
una veintena de pacientes, cinco de ellos españoles, pade-          serohemáticas que al desprenderse dejan cicatrices hiperpig-
cen su forma homocigota, la porfiria hepatoeritropoyética,          mentadas o hipopigmentadas. Alrededor de estas lesiones
cuya descripción pionera corresponde a PIÑOL AGUADÉ.                pueden aparecer pequeños quistes sólidos blanquecinos del
                                                                    tamaño de una cabeza de alfiler (millia). Más tarde son fre-
Patogenia. El defecto patogénico fundamental reside en              cuentes las lesiones esclerodermiformes, sobre todo en las
una hipoactividad hepática de la enzima uroporfirinógeno-           zonas preauriculares, el cuello, el escote, la frente y las ma-
descarboxilasa, transmitida de forma autosómica dominante,          nos.
lo que origina una acumulación y una excreción incrementa-              Se aprecia una hiperpigmentación difusa grisácea o ma-
das de uroporfirina y de otras porfirinas policarboxílicas, res-    rrón negruzca en las zonas expuestas al sol, pero es especial-
ponsables a su vez de los procesos de fotosensibilización. El       mente acentuada en las regiones temporomalares, en las que
estudio de la actividad enzimática en hematíes y la cuantifi-       también se observa hipertricosis. Ésta no adopta en las muje-
cación inmunoquímica de la proteína enzimática han permi-           res un aspecto viriloide.
tido tipificar los siguientes subtipos de porfiria cutánea tarda:       El examen histológico de la piel expuesta evidencia depó-
   “Esporádica” o tipo I. La actividad de la uroporfirinógeno-      sitos de inmunoglobulinas, fibrinógeno, complemento y ma-
descarboxilasa es normal en los hematíes, pero se encuentra         terial PAS-positivo en la unión dermoepidérmica y alrededor
inhibida de forma reversible en el tejido hepático. El término      de los capilares dérmicos.
“esporádica” hace referencia a la ausencia de antecedentes              Hepatopatía. Además del consumo de alcohol y la propia
familiares de enfermedad porfírica, la cual, por tanto, queda       acumulación de porfirinas en el tejido hepático, casi la mitad
limitada al paciente en cuestión. A esta subvariedad también        de los pacientes evidencian positividad de alguno de los
se la denomina “adquirida”, término incorrecto ya que es            marcadores séricos del virus de la hepatitis B. En España e
probable que la enfermedad se deba a una hipersensibilidad          Italia se ha comprobado seropositividad de anticuerpos fren-
genéticamente determinada de la uroporfirinógeno-descar-            te al virus de la hepatitis C en el 60-80% de los casos de am-
boxilasa, que sería así inhibida con facilidad por factores en-     plias series. La incidencia y la intensidad de la hepatosidero-
tre los que cabe destacar la sobrecarga férrica. Se ha sugeri-      sis son bastante más bajas en las series españolas e italianas
do que los pacientes que desarrollan esta forma “esporádica”        respecto a las clásicamente citadas en otros países; no obs-
son heterocigotos para el gen de la hemocromatosis idiopá-          tante, los depósitos corporales de hierro, valorados según la
tica.                                                               ferritina sérica, son 4 veces superiores al valor normal.
   “Familiar” o tipo II. Alrededor del 20% de los pacientes con         La expresividad clínica de la hepatopatía es ciertamente
porfiria cutánea tarda muestran una actividad y una concen-         pobre; con excepción del frecuente hallazgo de hepatome-
tración de uroporfirinógeno-descarboxilasa eritrocitaria dis-       galia, sólo el 6% de los pacientes presentan signos indicativos
minuidas en un 50% del valor normal.                                de hipertensión portal.
   Tipo III. Algunos pacientes con indudables antecedentes              El tejido hepático muestra una fluorescencia roja al ser ilu-
familiares de la enfermedad (como sucede en el tipo II)             minado bajo luz ultravioleta; su observación debería ser sis-
muestran actividades y concentraciones de uroporfirinóge-           temática tras la obtención de un cilindro de biopsia hepática
no-descarboxilasa eritrocitaria rigurosamente normales (al          en todo paciente afecto de hepatopatía crónica. La acumula-
igual que el tipo I), por lo que, como es obvio, la actividad       ción de porfirinas en el hígado también puede demostrarse
enzimática hepática se encuentra inhibida. La edad de co-           mediante la observación microscópica de cristales acicula-
mienzo de las manifestaciones clínicas es tan tardía como en        res citoplasmáticos.
el tipo I.                                                              La hepatopatía presenta una gran variabilidad, suele ser
   Porfiria hepatoeritropoyética. Es la forma homocigota de la      benigna y muy lentamente evolutiva. En la serie más amplia,
porfiria cutánea tarda familiar.                                    que comprende 366 biopsias hepáticas, los hallazgos consis-
   Tóxica o genuinamente adquirida. Algunos compuestos              tieron, en esencia, en: 39% cambios inespecíficos, 26% hepa-
aromáticos polihalogenados y polibrominados son capaces             titis crónica persistente, 21% hepatitis crónica activa y 14%
de inducir en el hombre previamente sano y en el animal de          cirrosis hepática. La intensidad de la lesión histológica hepá-
laboratorio una porfiria cutánea tarda por inhibición de la         tica no se relacionó estadísticamente con el grado de ingesta
actividad de la uroporfirinógeno-descarboxilasa hepática. La        etílica y sí, en cambio, con la edad de los pacientes.
ingestión accidental prolongada de trigo que contenía el fun-           Motivo de especial preocupación es la frecuente asocia-
gicida hexaclorobenceno provocó en Turquía durante la dé-           ción con hepatocarcinoma; esta complicación predomina

1884
                                                                                                                                  PORFIRIAS


en varones porfíricos mayores de 50 años y con cirrosis hepá-       rante las primeras 2 semanas, la dosis debe reducirse a la mi-
tica subyacente.                                                    tad.
                                                                       La práctica de sangrías repetidas constituye el método te-
Datos bioquímicos. Si la eliminación de porfirinas alcanza          rapéutico de primera elección, ya que el vaciamiento de los
cierta magnitud, la orina adquiere una tonalidad oscura, vi-        depósitos corporales de hierro libera a la uroporfirinógeno-
nosa o seudocolúrica; tras su agitación se forma una espuma         descarboxilasa hepática de los aún ignorados mecanismos
no amarillenta sino blanca. Los métodos habituales de labo-         de inhibición a los que se encuentra sometida. La pauta de
ratorio confirmarán la presencia elevada de coproporfirina y,       flebotomías ha de ser lógicamente individualizada pero, en
sobre todo, uroporfirina. La individualización cromatográfica       todos los casos, enérgica. Por ejemplo: 2-4 sangrías de 400
revelará la excreción muy predominante de las porfirinas            mL cada 7-10 días, para continuar con otras 2-4 cada 10-15
más policarboxílicas, es decir, las octocarboxílicas y hepta-       días y luego mensuales, realizando controles analíticos cada
carboxílicas. Si bien dicha porfirina octocarboxílica (o            3-4 sangrías. Éstas deben interrumpirse o espaciarse cuando
auténtica uroporfirina) puede eliminarse por orina en canti-        la cifra de hemoglobina se acerque a 12-11 g/dL, la ferritina
dades patológicas en otras variedades de porfiria, la elimina-      sérica sea inferior a 10 ng/mL o cuando se haya conseguido
ción incrementada de porfirina heptacarboxílica constituye          la remisión bioquímica completa, lo cual suele ocurrir tras la
un rasgo peculiar. La concentración urinaria de ALA y PBG           extracción de 6-8 L de sangre. Dada la tendencia espontánea
es normal, en concordancia con la ausencia de crisis porfíri-       a las recidivas progresivas y lentas, pueden ser aconsejables
cas.                                                                sangrías trimestrales o de mantenimiento a pesar de que la
    La excreción fecal de coproporfirina suele hallarse mode-       enfermedad siga en remisión, sobre todo si la ferritina sérica
radamente incrementada, debido a la eliminación de otras            supera los 300 ng/mL.
porfirinas tetracarboxílicas, como las isocoproporfirinas o por-       El tratamiento combinado basado en sangrías iniciales y
firinas P, patognomónicas de esta variedad de porfiria y de         administración oral simultánea o posterior de cloroquina a
su modelo experimental.                                             bajas dosis puede estar especialmente indicado en algunos
    Las porfirinas eritrocitarias son normales, excepto en la va-   casos con escasa o nula sobrecarga férrica.
riante homocigota, en la que se incrementa la protoporfirina.          Es muy discutible que la desferoxamina pueda competir,
    La determinación de la actividad o de la concentración de       en relación coste/beneficio, con las sangrías en el objetivo
la enzima uroporfirinógeno-descarboxilasa eritrocitaria sólo        de vaciar los depósitos corporales de hierro. Dada la corta
permitirá comprobar valores disminuidos en los individuos           vida media del fármaco, éste debe administrarse por vía sub-
afectados de la variedad tipo II o “familiar”. La difícil medi-     cutánea mediante bomba de perfusión continua. Puede em-
ción enzimática suele quedar restringida a laboratorios muy         plearse la vía intravenosa en los casos aislados sometidos a
especializados.                                                     hemodiálisis periódica por insuficiencia renal terminal, situa-
    Los valores de transaminasas glutámico-oxalacética (ASAT        ción que quizá constituya la indicación más precisa de este
o GOT) y glutámico-pirúvica (ALAT o GPT) y gammagluta-              tratamiento quelante.
miltranspeptidasa están modestamente incrementados en el
60-80% de los casos.
    El 70% de los pacientes no tratados muestran hiperferritini-
nemia, con un valor medio de 400 ng/mL.
    Aunque con frecuencia se menciona el hallazgo de eritro-
citosis, menos del 5% de los pacientes muestran cifras de he-
matíes superiores a 5,9 millones/µL. Es más frecuente detec-
tar cierto grado de eritropenia, relacionada con la intensidad      Bibliografía especial
de la hepatopatía que, a su vez, condiciona, más que el alco-
holismo, la frecuente macrocitosis.                                 BATLLE AMC, MAGNIN P. Porfirias y porfirinas. Aspectos clínicos y bio-
                                                                       químicos. Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Ai-
                                                                       res, 1988.
Tratamiento. Sólo durante la fase clínica o bioquímicamen-          DISLER PB, MOORE MR. Porphyria. Clinics in dermatology, vol 2 (n.o 2).
te activa de la enfermedad se recomendará al paciente evitar           Filadelfia, JB Lippincott, 1985.
y protegerse frente a la exposición solar. La mera supresión        ENRÍQUEZ DE SALAMANCA R, MUÑOZ JJ, VALLS V. Tratamiento de las por-
de los factores desencadenantes (alcohol, estrógenos, hidro-           firias. Información Terapéutica de la Seguridad Social, vol 14
carburos policlorinados) puede inducir la remisión del pro-            (n.o 8) 1990: 198-236.
ceso. No obstante, no hay que conformarse con la simple re-         ENRÍQUEZ DE SALAMANCA R, SEPULVEDA P, MORÁN MJ, SANTOS JL, FONTANE-
misión de la sintomatología clínica; para evitar que progrese          LLAS A, HERNÁNDEZ A. Clinical utility of fluorometric scanning of

la lesión hepática subyacente sería aconsejable tratar activa-         plasma porphyrins for the diagnosis and typing of porphyrias. Clin
                                                                       Exp Dermatol 1993; 18: 128-130.
mente a todo paciente cuya uroporfirinuria fuese superior a         KAPPAS A, SASSA S, GALBRAITH RA, NORDMANN Y. Porphyrins and heme.
100 o 200 µg/L.                                                        En: SCRIVER CR, BEAUDET AL, SLY WS, VALLE D (eds). The metabolic
   La administración oral prolongada del antipalúdico cloro-           basis of inherited disease. Nueva York, McGraw Hill, 1989; 1.305-
quina a bajas dosis, cuyo principal mecanismo de acción                1.365.
reside en su capacidad de formar complejos solubles con las         KAUPPINEN R, MUSTAJOKI P. Prognosis of acute porphyria: Occurrence
porfirinas acumuladas facilitando así su excreción, puede ser          of acute attacks, precipitating factors, and associated diseases.
eficaz. Aunque pueden administrarse dosis más altas en                 Medicine (Baltimore) 1992; 71: 1-13.
ciclos más cortos, la pauta de administración más recomen-          MOORE MR, MCCOLL KEL, RIMINGTON C, GOLDBERG A. (eds). Disorders of
                                                                       porphyrin metabolism. Nueva York, Plenum Medical, 1987.
dable es la siguiente: 150 mg/día de cloroquina base (250           Varios autores. The porphyrias. Seminars in dermatology, vol 5
mg/día de difosfato de cloroquina) 2 días por semana hasta             (n.o 2). Orlando, Grune and Stratton, 1986.
lograr la remisión bioquímica completa o casi completa, lo          Varios autores. The biology of heme I, II y III. Seminars in hema-
cual suele conseguirse tras 12-18 meses de tratamiento. Du-            tology, vol 25 (n.o 4) 1988; vol 26 (n.o 1) 1989, vol 26 (n.o 2) 1989.




                                                                                                                                       1885
               Enfermedades por depósito en los lisosomas
                                              T. Pàmpols Ros y A. Chabás Bergón


Concepto. Se trata de trastornos del lisosoma genéticamente        de las mucopolisacaridosis, algunas glucoproteinosis y mu-
determinados cuya causa principal es la incapacidad de de-         colipidosis. En varias enfermedades las manifestaciones der-
gradar las macromoléculas procedentes del recambio celu-           matológicas pueden ser reveladoras (angioqueratoma, ictio-
lar, debido al defecto funcional de alguna enzima específica       sis, hirsutismo y engrosamiento de la piel); otros signos
de los lisosomas.                                                  indicativos son la macroglosia y las anomalías oculares (opa-
   Se han descrito alrededor de 50 enfermedades, para cuya         cidad corneal, cataratas, mancha rojo cereza retiniana, atro-
descripción suelen agruparse convencionalmente bajo los            fia óptica).
nombres químicos de los sustratos no degradados que se                Merece destacarse la importancia del estudio anatomopa-
acumulan: lipidosis, mucopolisacaridosis, glucoproteinosis y       tológico y, de hecho, las primeras descripciones fueron reali-
otras. En las tablas 15.31 a 15.33 se relacionan la bases bio-     zadas por clínicos y anatomopatólogos.
químicas y clínicas de las principales formas de estas enfer-         Desde el punto de vista diagnóstico, los estudios post mor-
medades.                                                           tem pueden tener un gran valor especialmente en el caso de
   La herencia es autosómica recesiva, con excepción de las        las esfingolipidosis pero los estudios bioquímicos son impres-
enfermedades de Hunter y Fabry que están ligadas al cromo-         cindibles para proporcionar un consejo genético preciso y
soma X. Consideradas en su conjunto representan el 1% de           facilitar el acceso al diagnóstico prenatal y de portadores.
los trastornos mendelianos descritos y el 10% de las enfer-           Algunos métodos histológicos son aplicables a muestras
medades genéticas con el defecto primario establecido. Su          accesibles en vida del paciente y tienen un valor orientativo
incidencia global no se conoce con exactitud pero en cual-         reconocido, como la tinción metacromática de una biopsia
quier caso las frecuencias individuales estimadas son bajas:       de nervio (leucodistrofia metacromática) o la microscopia
1/40.000-1/60.000 para la enfermedad de Gaucher y la leuco-        electrónica de una biopsia cutánea o de mucosa rectal; la
distrofia metacromática, 1/24.000 para el síndrome de Sanfi-       demostración de linfocitos vacuolados, granulaciones en los
lippo, 1/100.000 para los síndromes de Hunter y Hurler; de al-     neutrófilos o células “espumosas” en la médula ósea son
gunos trastornos se ha descrito sólo un número muy limitado        también sugestivas de una implicación patológica del siste-
de casos. Su distribución es panétnica a pesar de la mayor         ma lisosomal.
prevalencia de enfermedades concretas en ciertos grupos ét-
nicos como las enfermedades de Gaucher y Tay-Sachs entre           Diagnóstico bioquímico. El diagnóstico definitivo se basa
los judíos askenazis.                                              en la demostración del déficit enzimático específico en sue-
   Los cuadros clínicos están determinados por la distribu-        ro, leucocitos y fibroblastos de piel cultivados; la demostra-
ción de la acumulación en los tejidos, la cual, a su vez, de-      ción bioquímica de la acumulación en los tejidos es asimis-
pende de la localización fisiológica del sustrato implicado:       mo patognomónica de muchas de estas enfermedades pero,
sistema nervioso, órganos viscerales, tejido conjuntivo, o en      por razones obvias de accesibilidad de algunos materiales
cualquier órgano. El proceso de acumulación en los lisoso-         biológicos, esta última opción queda restringida a circuns-
mas empieza en el período fetal, pero muchas enfermedades          tancias especiales. Cuando los sustratos no degradados se ex-
no dan síntomas clínicos hasta el primer año o mucho más           cretan en orina, su estudio es muy relevante y, por razones
tarde. El espectro de síntomas y la variación de fenotipos son     de estrategia bioquímica, puede ser el punto de partida pre-
amplios, aunque la mayoría de los pacientes presentan un           vio a los estudios enzimáticos. En los apartados siguientes se
curso letal con un cuadro neurodegenerativo grave y, en al-        contemplarán con más detalle estas posibilidades, pero en
gunos casos, dismorfias, alteraciones óseas diversas, afecta-      cualquier caso es importante retener el concepto de que se-
ción ocular, anomalías cutáneas y organomegalia.                   gún la orientación clínica se seleccionan los materiales bio-
                                                                   lógicos más idóneos así como las pruebas bioquímicas y su
Diagnóstico clínico. Un aspecto primordial de estas enfer-         secuencia de ejecución.
medades, del mismo modo que en muchos otros trastornos                Análisis enzimático. Para la determinación de las activida-
metabólicos hereditarios, es su carácter progresivo o degene-      des enzimáticas lisosomales suelen emplearse sustratos sinté-
rativo. El retraso en el desarrollo o la pérdida de habilidades    ticos colorimétricos y, sobre todo, fluorimétricos; los sustratos
previamente adquiridas, la evidencia de visceromegalias,           naturales marcados radioisotópicamente son imprescindibles
malformaciones óseas o signos oculares, como los mencio-           para el diagnóstico de determinadas esfingolipidosis y muco-
nados en las tablas 15.31 a 15.33, son hallazgos que aconse-       polisacaridosis. El empleo paralelo de sustratos naturales y
jan plantear un diagnóstico de enfermedades por depósito           sintéticos es importante para el diagnóstico de homocigotos
en los lisosomas.                                                  afectos con formas atípicas y para la identificación de hetero-
   La presentación es generalmente infantil e incluso se han       cigotos. La separación de isoenzimas, los estudios cinéticos,
descrito formas congénitas in utero (sulfatidosis, galactosiali-   los inhibidores y en general los amplios recursos de la enzi-
dosis/sialidosis). Aunque varias son mortales en la infancia o     mología pueden ser necesarios para resolver determinados
en la adolescencia, la mayoría de las esfingolipidosis y algu-     casos.
nas glucoproteinosis presentan formas juveniles y adultas, lo         Incorporación de sustratos a células en cultivo. La asequibi-
que revela la heterogeneidad de estas enfermedades.                lidad de la metodología de cultivos celulares, especialmente
   Los signos neurológicos en las enfermedades en las que se       de fibroblastos procedentes de biopsias cutáneas y de célu-
afecta principalmente la sustancia gris son retraso en el desa-    las de líquido amniótico, ha facilitado el desarrollo de diver-
rrollo, pérdida de las habilidades adquiridas, trastorno de la     sas técnicas que utilizan la incorporación de sustrato o sus
capacidad cognitiva, convulsiones, espasticidad y rigidez.         precursores marcados isotópicamente a células en creci-
Los pacientes con defectos que afectan primordialmente la          miento permitiendo seguir in situ el catabolismo de los sus-
sustancia blanca muestran signos de ataxia, disminución de         tratos y, por lo tanto, comprobar íntegramente el funcionalis-
la velocidad de conducción nerviosa e hiperproteinorraquia.        mo de los complejos sistemas enzimáticos.
   La tosquedad de los rasgos faciales y las alteraciones es-         Análisis químico del material almacenado. Se utiliza sólo
queléticas (gibosidad, ensanchamiento de los huesos largos,        cuando es posible llevarlo a término en un material de fácil
hipoplasia de odontoides, genu valgum) son características         acceso, por ejemplo la orina.

1886
                                                                                            ENFERMEDADES POR DEPÓSITO EN LOS LISOSOMAS


                                  TABLA 15.31. Características bioquímicas y clínicas de las lipidosis
                                                          Defecto enzimático
                         Compuestos acumulados
                                                       (material biológico de más
      Trastorno           (material biológico que                                                   Cuadro clínico
                                                        fácil acceso que permite
                         permite su demostración)
                                                           su demostración)
Esfingolipidosis
Gangliosidosis GM-1     Gangliósido GM-1 (cerebro)   Betagalactosidasa              Forma infantil o gangliosidosis generalizada. Síntomas
                          Oligosacáridos y otros       (leucocitos, fibroblastos)     en el lactante, facies tosca, edema,
                          glucoconjugados (orina,                                     hepatosplenomegalia, alteraciones óseas, retraso
                          hígado)                                                     psicomotor, mancha rojo-cereza retiniana en un
                                                                                      50% de los casos. Neurodegeneración progresiva.
                                                                                      Fallecimiento hacia los 2 años
                                                                                    Forma juvenil. Inicio a la edad de 6-20 meses,
                                                                                      hepatomegalia y afectación ósea ausentes o
                                                                                      discretas. Retraso mental, convulsiones, ceguera
                                                                                      tardía. Disartria. Espasticidad. Fallecimiento entre
                                                                                      los 3 y 10 años
                                                                                    Forma adulta. Aparición a los 10-20 años. Ataxia
                                                                                      cerebelosa progresiva, afectación intelectual
                                                                                      ligera. Disartria. Evolución lenta. Fallecimiento
                                                                                      después de los 20 años
Gangliosidosis GM-2
  Enfermedad de Tay- Gangliósido GM-2 y GA-2         Hexosamidasa A (suero,         Forma infantil. Primeros síntomas de debilidad
    Sachs              (cerebro)                       leucocitos, fibroblastos)       motora entre los 3 y 5 meses. Respuesta
    (gangliosidosis                                                                    característica a los estímulos acústicos. Hipotonía,
    GM-2 variante B)                                                                   deterioro mental y motor progresivos y rápidos.
                                                                                       Amaurosis. Mancha rojo-cereza. Difícilmente
                                                                                       sobreviven a los 4 años de vida
                                                                                    Forma juvenil. Ataxia motora entre los 2 y 6 años.
                                                                                       Demencia progresiva, pérdida de lenguaje,
                                                                                       espasticidad y convulsiones al final de la segunda
                                                                                       década. Es frecuente que a los 10-12 años,
                                                                                       coincidiendo con infecciones intercurrentes,
                                                                                       lleguen a un estado vegetativo con rigidez de
                                                                                       descerebración (menos de 20 casos descritos.
                                                                                       Posiblemente compuestos genéticos)
                                                                                    Forma crónica. Más indolente con anomalías de la
                                                                                       marcha y posturales entre los 2 y 5 años.
                                                                                       Inteligencia normal. Labilidad emocional.
                                                                                       Síntomas cerebelosos destacados y un perfil de
                                                                                       degeneración espinocerebelosa. De los pocos
                                                                                       casos descritos, algunos sobreviven todavía a la
                                                                                       tercera o cuarta décadas
                                                                                    Forma adulta. Difícil diferenciación respecto al
                                                                                       fenotipo anterior. Predominan los síntomas de
                                                                                       disfunción espinocerebelosa y de neuronas
                                                                                       motoras. Un tercio de los pacientes desarrollan
                                                                                       demencia, psicosis o depresiones. Variabilidad de
                                                                                       presentación familiar
  Enfermedad de         Gangliósido GM-2 (cerebro)   Hexosaminidasa A y B           Clínicamente indistinguible de la enfermedad de Tay-
    Sandhoff              globósido (hígado)           (suero, leucocitos,             Sachs, pero algunos pacientes pueden presentar
    (gangliosidosis       oligosacáridos (hígado,      fibroblastos)                   además visceromegalia
    GM-2 variante O)      orina)                                                    Forma juvenil, similar a las formas juveniles de la
                                                                                       enfermedad de Tay-Sachs, se han descrito también
                                                                                       unos pocos casos de presentación adulta y crónica
  Gangliosidosis GM-2   Gangliósido GM-2 y GA-2      Déficit de proteína            Clínicamente similar a la enfermedad de Tay-Sachs
    variante AB           (cerebro)                    activadora de la
                                                       hexosaminidasa A
                                                       (fibroblastos)
  Gangliosidosis GM-2   Gangliósido GM-2 y GA-2      Defecto de la interacción de Clínicamente similar a la enfermedad de Tay-Sachs,
    (variante B1          (cerebro)                    hexosaminidasa A con la       en su forma juvenil
    o variante                                         proteína activadora
    seudo-AB)                                          (suero, pero con un
                                                       sustrato sulfatado; con el
                                                       que se emplea
                                                       habitualmente la
                                                       actividad; es normal)


  Enfermedad de         Glucocerebrósido (hígado,    Betaglucocerebrosidasa         Forma crónica no neuronopática. Presentación a
    Gaucher               bazo)                        (leucocitos, fibroblastos)     cualquier edad, esplenomegalia progresiva,
    Crónica no                                                                        deterioro óseo, a veces afectación hepática e
      neuronopática                                                                   infiltración pulmonar. Supervivencia en general
      (tipo I)                                                                        prolongada. Hay casos más graves que mueren en
                                                                                      la segunda o tercera década
    Aguda               Glucocerebrósido (hígado,    Betaglucocerebrosidasa         Forma aguda neuronopática infantil. Síntomas en los
      neuronopática       bazo, en cerebro es más      (leucocitos, fibroblastos)     primeros meses, hepatosplenomegalia, desarrollo
      (tipo II)           difícil de demostrar)                                       lento, dificultad en la deglución, problemas
                                                                                      respiratorios, cuadro de parálisis bulbar.
                                                                                      Fallecimiento antes de los 2 años
                                                                                                                                 (Continúa)

                                                                                                                                       1887
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


                             TABLA 15.31. Características bioquímicas y clínicas de las lipidosis (continuación)
                                                            Defecto enzimático
                           Compuestos acumulados
                                                         (material biológico de más
        Trastorno           (material biológico que                                                       Cuadro clínico
                                                          fácil acceso que permite
                           permite su demostración)
                                                             su demostración)
       Subaguda           Glucocerebrósido (hígado,     Betaglucocerebrosidasa           Forma subaguda neuronopática juvenil. Síntomas
         neuronopática      bazo, en cerebro es más       (leucocitos, fibroblastos)       hacia los 4-8 años, hepatosplenomegalia,
         (tipo III)         difícil de demostrar)                                          convulsiones, signos extrapiramidales y
                                                                                           cerebelosos, demencia. Fallecimiento en la
                                                                                           adolescencia. Algunos sobreviven hasta la edad
       Enfermedad de       Glucocerebrósido (hígado,    Déficit de proteína                adulta
          Gaucher por        bazo, en cerebro es más      activadora SAP-2               Sólo se han descrito 2 casos con la forma subaguda
          déficit en SAP-2   difícil de demostrar)                                         neuronopática juvenil
       Lipoidosis por
          acumulación
          de
          esfingomielina/
          colesterol
       Enfermedad de
          Niemann-Pick
          Tipo A           Esfingomielina (hígado,      Esfingomielinasa
                             bazo, cerebro)               (fibroblastos)                 Forma aguda neuronopática. Síntomas antes de los
       '                                                                                   6 meses, estancamiento del desarrollo psicomotor,
                                                                                           hepatomegalia, el 50% de los pacientes presentan
                                                                                           mancha rojo-cereza retiniana. Fallecimiento hacia
         Tipo B           Esfingomielina (hígado,       Esfingomielinasa                   los 2-4 años
                            bazo)                         (fibroblastos)                 Forma crónica no neuronopática. Hepatomegalia
                                                                                           detectable dentro de los primeros años, a veces
                                                                                           linfadenopatía, problemas de infecciones
                                                                                           respiratorias debido al infiltrado pulmonar.
         Tipo C           Esfingomielina, colesterol,   Desconocido. Anomalía en           Supervivencia en general buena
                            glucolípidos,                  la esterificación del         Forma crónica neuronopática. Síntomas en la
                            bis (monoacilglicerol)         colesterol exógeno en           infancia, retraso psicomotor, convulsiones,
                            fosfato (hígado, bazo)         fibroblastos.                   hepatosplenomegalia, oftalmoplejía vertical,
                                                           Esfingomielinasa                fallecimiento en general en la segunda década,
                                                           disminuida sólo                 pero hay formas de presentación neonatal y
                                                           secundariamente                 en la edad adulta
   Déficit de             Trihexosil-ceramida           Alfagalactosidasa (suero,
     alfagalactosidasa       y dihexosil-ceramida          leucocitos, fibroblastos)     Síntomas en la adolescencia o edad adulta,
     (enfermedad de          (orina)                                                        cardiopatía y nefropatía progresiva,
     Anderson-Fabry)                                                                        angioqueratoma, a veces neuropatía periférica y
   Leucodistrofia         Cerebrósido sulfato (orina,   Cerebrósido sulfatosulfatasa        manifestaciones centrales y oculares
     metacromática          cerebro)                      o arilsulfatasa A              Forma neonatal. Ataques apneicos, convulsiones,
     (sulfatidosis)                                       (leucocitos, fibroblastos)        distonía, retraso de crecimiento, fallecimiento a los
                                                                                            pocos meses
                                                                                         Forma infantil. Es la más frecuente, síntomas a los
                                                                                            1-2 años, retraso de desarrollo, ataxia progresiva,
                                                                                            tetraparesia espástica, fallecimiento hacia los
                                                                                            3 años
                                                                                         Forma juvenil. Los primeros síntomas a los 4-6 años
                                                                                            son el deterioro del rendimiento escolar y la
                                                                                            inestabilidad en la marcha; el deterioro es
                                                                                            progresivo. Fallecimiento en la segunda década
                                                                                         Forma adulta. Síntomas a partir de la segunda
                                                                                            década. Cambios de personalidad, demencia,
                                                                                            psicosis, neuropatía periférica. Fallecimiento en la
   Leucodistrofia                                       Déficit de proteína                 cuarta o la quinta décadas
     metacromática                                        activadora SAP-1 de            Cuadro similar al de la foma juvenil
     por defecto en                                       cerebrósido sulfato-
     SAP-1                                                sulfatasa
   Déficit múltiple de    Cerebrósido sulfato,          Arilsulfatasas A, B, C y otros
     sulfatasas             glucosaminoglicanos,          (leucocitos, fibroblastos)     Síntomas dentro de los primeros años, retraso
     (enfermedad de         esterolsulfato (cerebro,                                        psicomotor, facies tosca, sordera,
     Austin)                hígado)                                                         hepatosplenomegalia, disostosis múltiple, ictiosis,
                                                                                            evolución hacia un estado vegetativo,
   Leucodistrofia de      Galactocerebrósido            Betagalactocerebrosidasa            fallecimiento durante la primera década
     células globoides      (aumentado sólo en las        (leucocitos, fibroblastos)     Forma infantil. Síntomas en los primeros meses,
     (enfermedad de         células globoides, pero                                         dificultad en la deglución, hipertonía, irritabilidad,
     Krabbe)                disminuido globalmente                                          convulsiones, retraso psicomotor, tetraparesia
                            en cerebro). Psicosina                                          espástica. Fallecimiento antes del año. Se han
                            (oligodendrocitos)                                              descrito casos de aparición infantil tardía/juvenil,
                                                                                            con atrofia óptica, síndrome piramidal y ataxia
   Lipogranulomatosis     Ceramida (hígado)             Ceramidasa (leucocitos,             cerebelosa
      de Farber                                           fibroblastos)                  Nódulos periarticulares e infiltrado pulmonar que se
                                                                                            desarrolla entre los 2-4 meses de edad, alteraciones
                                                                                            retinianas, retraso psicomotor, convulsiones,
                                                                                            hipotonía. Fallecimiento en los primeros años. Hay
                                                                                            algún caso que ha sobrevivido hasta la segunda
                                                                                            década sin retraso mental

                                                                                                                                        (Continúa)
1888
                                                                                                    ENFERMEDADES POR DEPÓSITO EN LOS LISOSOMAS


                                  TABLA 15.31. Características bioquímicas y clínicas de las lipidosis (continuación)
                                                                 Defecto enzimático
                                Compuestos acumulados
                                                              (material biológico de más
          Trastorno              (material biológico que                                                     Cuadro clínico
                                                               fácil acceso que permite
                                permite su demostración)
                                                                  su demostración)
 Otras lipidosis
 Enfermedad de                Ésteres del colesterol y       Lipasa ácida (leucocitos,      Síntomas en las primeras semanas de vida con
 Wolman                         triglicéridos (hígado,          fibroblastos)                  vómitos, esteatorrea, distensión abdominal,
                                bazo)                                                          anemia y hepatosplenomegalia. También son
                                                                                               características las calcificaciones suprarrenales y el
                                                                                               deterioro mental progresivo. Fallecimiento,
                                                                                               generalmente entre los 3-6 meses
 Enfermedad por               Ésteres del colesterol         Lipasa ácida (leucocitos,      Puede ser más benigna que la anterior y no
   acumulación de               (hígado). Colesterol            fibroblastos)                  detectarse hasta la edad adulta. Hepatomegalia,
   ésteres del                  y a veces triglicéridos                                        hiperbetalipoproteinemia, aterosclerosis
   colesterol                   (plasma)                                                       prematura, anemia crónica, a veces afectación
   (mutación alélica                                                                           muscular. Las calcificaciones suprarrenales son
   con la anterior)                                                                            muy raras
 Mucolipidosis IV             Gangliósidos GM-3, GD-3 y      Déficit secundario de          Síntomas en el período neonatal. Opacidad corneal,
   (sialolipidosis)             GD-1 a (hígado, bazo,          gangliósido-sialidasa (?)       hipotonía, retraso psicomotor y signos piramidales.
                                cerebro, fibroblastos)         (fibroblastos)                  Regresión acusada. Ausencia de anomalías óseas y
                                Glucosaminoglicanos                                            viscerales
                                (fibroblastos)
SAP: proteínas activadoras de los esfingolípidos.



                                    TABLA 15.32. Características bioquímicas y clínicas de las mucopolisacaridosis
                                                                 Defecto enzimático
                                Compuestos acumulados
                                                              (material biológico de más
          Trastorno              (material biológico que                                                     Cuadro clínico
                                                               fácil acceso que permite
                                permite su demostración)
                                                                  su demostración)
 Déficit de α-L-                                             α-L-iduronidasa (leucocitos,   Aparición de síntomas en general en el período
    iduronidasa                                                fibroblastos)                  neonatal. Facies tosca, retraso del desarrollo
 Síndrome de Hurler           Heparansulfato y               α-L-iduronidasa (leucocitos,     psicomotor, rigidez de articulaciones con mano en
    (MPS I H)                   dermatansulfato (orina,        fibroblastos)                  garra. Enanismo, opacidad corneal,
                                tejidos)'                                                     hepatosplenomegalia, cardiopatía e infecciones
                                                                                              recurrentes. Deterioro progresivo y fallecimiento
                                                                                              hacia los 10 años
 Síndrome Scheie              Heparansulfato y               α-L-iduronidasa (leucocitos,   Síntomas hacia los 2-7 años. Facies tosca y
    (MPS I S)                   dermatansulfato (orina,        fibroblastos)                   manifestaciones oculares, articulares y vasculares.
                                tejidos)                                                       La inteligencia es normal y suelen llegar a la edad
                                                                                               adulta
 Síndrome de Hurler-          Heparansulfato y               α-L-iduronidasa (leucocitos,   Características intermedias entre los dos anteriores.
    Scheie (MPS I H-S)          dermatansulfato (orina,        fibroblastos)                  Rigidez articular y disostosis múltiple moderadas.
                                tejidos)                                                      Opacidad corneal. Retraso mental ausente o
                                                                                              discreto. Supervivencia hasta la segunda década o
                                                                                              más
 Síndrome de Hunter           Heparansulfato y               Iduronato-2-sulfatasa          Dos fenotipos principales. El grave recuerda el
    (MPS II)                    dermatansulfato (orina,        (leucocitos, fibroblastos,     síndrome de Hurler, pero con opacidad corneal
                                tejidos)                       suero)                         variable, progresión más lenta del deterioro
                                                                                              mental, sordera (los pacientes son varones, puesto
                                                                                              que está ligada al X). Fallecimiento hacia los
                                                                                              15 años
                                                                                            Los pacientes con el fenotipo benigno suelen
                                                                                              sobrevivir hasta la cuarta década o incluso más,
                                                                                              pero están incapacitados por la artropatía,
                                                                                              síndrome de atrapamiento nervioso y glaucoma
 Síndromes de
    Sanfilippo
 Déficit de N-                Heparansulfato (orina,         N-sulfoglucosamina-            Retraso psicomotor; hacia los 2 años la destrucción
    sulfoglucosamina-           tejidos)                       sulfohidrolasa o               neuronal progresiva se traduce en signos
    sulfohidrolasa                                             N-heparansulfatosulfatasa      neurológicos focales. Hiperactividad y conducta
    (síndrome de                                               (leucocitos, fibroblastos)     agresiva. Hepatosplenomegalia, cardiopatía,
    Sanfilippo A                                                                              disostosis múltiple y artropatía, en general,
    o MPS III A)                                                                              moderadas. La progresión es variable, pero el
                                                                                              fallecimiento suele ocurrir antes de los 20 años
 Déficit de α-N-        Heparansulfato (orina,               α-D-N-acetilglucosaminidasa Retraso psicomotor; hacia los 2 años la destrucción
   acetilglucosaminida-   tejidos)                             (suero, leucocitos,         neuronal progresiva se traduce en signos
   sa (síndrome de                                             fibroblastos)               neurológicos focales. Hiperactividad y conducta
   Sanfilippo B o MPS                                                                      agresiva. Hepatosplenomegalia, cardiopatía,
   III B)                                                                                  disostosis múltiple y artropatía, en general,
                                                                                           moderadas. La progresión es variable, pero el
                                                                                           fallecimiento suele ocurrir antes de los 20 años
                                                                                                                                           (Continúa)
                                                                                                                                                 1889
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


                           TABLA 15.32. Características bioquímicas y clínicas de las mucopolisacaridosis (continuación)
                                                                       Defecto enzimático
                                   Compuestos acumulados
                                                                    (material biológico de más
           Trastorno                (material biológico que                                                               Cuadro clínico
                                                                     fácil acceso que permite
                                   permite su demostración)
                                                                        su demostración)
 Déficit de heparán-α-     Heparansulfato (orina,                Acil-CoA: alfaglucosamínido- Retraso psicomotor; hacia los 2 años la destrucción
   glucosamínido-            tejidos)                              acetiltransferasa            neuronal progresiva se traduce en signos
   acetiltransferasa                                               (fibroblastos)               neurológicos focales. Hiperactividad y conducta
   (síndrome de Sanfilippo                                                                      agresiva. Hepatosplenomegalia, cardiopatía,
   C                                                                                            disostosis múltiple y artropatía, en general,
   o MPS III C)                                                                                 moderadas. La progresión es variable, pero el
                                                                                                fallecimiento suele ocurrir antes de los 20 años
 Déficit de N-                  Heparansulfato (orina,           N-acetilglucosamina-6-       Retraso psicomotor; hacia los 2 años la destrucción
   acetilglucosamina-6-           tejidos)                         sulfatasa (fibroblastos)     neuronal progresiva se traduce en signos
   sulfatasa (síndrome de                                                                       neurológicos focales. Hiperactividad y conducta
   Sanfilippo D                                                                                 agresiva. Hepatosplenomegalia, cardiopatía,
   o MPS III D)                                                                                 disostosis múltiple y artropatía, en general,
                                                                                                moderadas. La progresión es variable, pero el
                                                                                                fallecimiento suele ocurrir antes de los 20 años
 Síndromes de Morquio
    Síndrome de Morquio A Queratansulfato (orina,      Galactosa-6-sulfatasa                       Clínicamente heterogénea. Puede presentarse
       (MPS IV A)           hígado)                      (leucocitos, fibroblastos)                   precozmente (al año). Deformidades esqueléticas
                          Condroitin-6-sulfato (orina)                                                muy graves que provocan compresión de la
                                                                                                      médula espinal y manifestaciones neurológicas
                                                                                                      periféricas. Intelecto preservado. Opacidad
                                                                                                      corneal, cardiopatía, anomalías del esmalte
                                                                                                      dentario. Los pacientes con la forma grave raras
                                                                                                      veces sobrepasan los 20-30 años, mientras que los
                                                                                                      de la forma benigna pueden llegar a la sexta
                                                                                                      década
    Síndrome de Morquio B Queratansulfato (orina,      Betagalactosidasa                           En general menos grave que el tipo A
       (MPS IV B)           hígado)                      (leucocitos, suero,
                          Condroitin-6-sulfato (orina)   fibroblastos)
 Síndrome de Maroteaux- Dermatansulfato (orina,        N-acetilgalactosamina-4-                    Fenotipos grave, benigno e intermedio. El grave tiene
    Lamy (MPS VI)           tejidos)                     sulfatasa o arilsulfatasa B                 las manifestaciones sistémicas del síndrome de
                                                         (leucocitos, fibroblastos)                  Hurler, pero con intelecto preservado en general
 Deficiencia de
    betaglucuronidasa     Dermatansulfato y            β-D-glucuronidasa                           Muy variable; las formas graves recuerdan el
    (síndrome de Sly        heparansulfato (orina,       (leucocitos, suero,                        síndrome de Hurler, y las benignas el de Hurler-
    o MPS VII)              tejidos)                     fibroblastos)                              Scheie

Puede llamar la atención el hecho de que a veces se nombre la enfermedad por el déficit enzimático y otras con el del síndrome; ello se debe a que se ha respeta-
do la nomenclatura recomendada por la OMS (1991). MPS: mucopolisacaridosis.



    Los estudios de composición lipídica de tejidos, con algu-                     enzima purificada de plasma, placenta o bazo y la implanta-
nas limitaciones, pueden aplicarse a muestras formolizadas o                       ción de una fuente de producción enzimática (trasplante de
parafinadas y permiten diagnosticar retrospectivamente a pa-                       fibroblastos y células amnióticas epiteliales y trasplante de ri-
cientes ya fallecidos y facilitar a la familia el acceso al conse-                 ñón, hígado y bazo). Si bien algunos de estos tratamientos
jo genético y al diagnóstico prenatal.                                             han resultado eficaces para reducir determinadas manifesta-
    Las técnicas que se emplean para la identificación y cuan-                     ciones clínicas, no han aportado mejoría en las enfermeda-
tificación de compuestos son extraordinariamente variadas,                         des que afectan al SNC. El trasplante de médula ósea (TMO)
pero las más habituales son la cromatografía en capa fina, la                      se ha considerado beneficioso en algunas de estas entidades.
cromatografía líquida de alta resolución y la cromatografía                        Los resultados más positivos se han obtenido en los niños en
de gases capilar.                                                                  los que el procedimiento se practicó tempranamente y con
    Detección de la lesión génica. El desarrollo de técnicas re-                   la menor implicación del SNC. El TMO puede considerarse el
lativamente sencillas para la detección de mutaciones en el                        preludio para la terapia génica, ya que si un nivel continua-
DNA ha facilitado la identificación de muchos trastornos mo-                       mente incrementado de la enzima suministrada por un TMO
nogénicos. La tecnología del DNA no es, sin embargo, nece-                         resultase en una mejoría clínica, se facilitaría con ello el de-
saria para el diagnóstico de los homocigotos afectos de en-                        sarrollo de nuevas tecnologías que permitirían la introduc-
fermedades por depósito lisosomal. En casos concretos se                           ción del gen deficitario en las propias células del paciente.
emplean para obtener información sobre las diferentes muta-                           En ausencia de un tratamiento eficaz o definitivo, el cuida-
ciones que causan el trastorno y su epidemiología, para la di-                     do de estas enfermedades es básicamente sintomático. Dada
ferenciación entre formas de una misma enfermedad (enfer-                          la gravedad de las enfermedades lisosomales y la limitación
medad de Gaucher), para mejorar la detección del estado                            de recursos terapéuticos, es importante la prevención de nue-
heterocigoto en las enfermedades ligadas al cromosoma X,                           vos casos en las familias afectadas a través del consejo genéti-
en casos puntuales de diagnóstico prenatal, en las familias                        co. Para ello es preciso haber llegado al diagnóstico bioquími-
con seudodéficit (leucodistrofia metacromática) y, en gene-                        co exacto con el fin de poder ofrecer la información ne-
ral, con objetivos de investigación.                                               cesaria sobre el tipo de herencia, el riesgo de recurrencia, el
                                                                                   curso clínico más probable y la disponibilidad de metodolo-
Tratamiento y prevención. Desde los primeros intentos te-                          gía para detectar heterocigotos portadores y efectuar el diag-
rapéuticos de sustitución enzimática en la enfermedad de                           nóstico prenatal. Éste es factible en todas las enfermedades
Pompe, se han descrito diversas aproximaciones para corre-                         del grupo empleando células de líquido amniótico cultivadas
gir la lesión metabólica en las enfermedades por depósito en                       o biopsia de vellosidades coriónicas. Cada enfermedad plan-
los lisosomas, incluyendo la administración de plasma no                           tea problemas específicos y su diagnóstico prenatal debe ser
fraccionado o de leucocitos, el empleo de inyecciones de la                        llevado a cabo únicamente en los laboratorios especializados

1890
                                                                                                ENFERMEDADES POR DEPÓSITO EN LOS LISOSOMAS


               TABLA 15.33. Características bioquímicas y clínicas de las glucoproteinosis y otras enfermedades lisosomales
                                                             Defecto enzimático
                           Compuestos acumulados
                                                          (material biológico de más
       Trastorno            (material biológico que                                                      Cuadro clínico
                                                           fácil acceso que permite
                           permite su demostración)
                                                              su demostración)
Glucoproteinosis
  (oligosacaridosis)
Fucosidosis              Oligosacáridos (orina,         α-L-fucosidasa (leucocitos,     Infantil tipo 1. Síntomas hacia el primer año, deterioro
                           cerebro y otros tejidos).      suero, fibroblastos)             psicomotor progresivo, hipotonía, espasticidad,
                           Glucolípidos (hígado)                                           convulsiones, facies tosca, disostosis múltiple.
                                                                                           A menudo cardiomegalia y hepatosplenomegalia,
                                                                                           aumento del contenido en NaCl del sudor.
                                                                                           Fallecimiento en general antes de los 6 años
                                                                                        Juvenil tipo 2. Síntomas a los 1-2 años. Retraso
                                                                                           psicomotor, disostosis múltiple, vasos tortuosos en
                                                                                           conjuntiva. Angioqueratoma. Anhidrosis.
                                                                                           Supervivencia prolongada
Alfamanosidosis          Oligosacáridos ricos en        Alfamanosidasa (leucocitos,     Infantil grave o tipo 1. Inicio antes del primer año.
                           manosa (orina, hígado)          suero, fibroblastos)            Opacidad corneal, cataratas,
                                                                                           hepatosplenomegalia, disostosis múltiple, sordera,
                                                                                           infecciones recurrentes, facies tosca y retraso
                                                                                           mental y motor
                                                                                        Juvenil benigna o tipo 2. Inicio a 1-4 años. La
                                                                                           disostosis múltiple es discreta, sordera parcial y
                                                                                           retraso mental moderado.
Betamanosidosis          Disacárido manosil-N-          Betamanosidasa (leucocitos,     Once pacientes diagnosticados con edades entre 1 y
                           acetilglucosamina (orina,      suero, fibroblastos)             44 años. Retraso mental profundo. Sordera.
                           tejidos)                                                        Angioqueratoma en los pacientes adultos
Sialidosis               Oligosacáridos ricos en        Glucoproteína-sialidasa,        Tipo I o sialidosis normomórfica. Síntomas en la
                           siálico (orina, tejidos)       alfasialidasa o                  segunda década. Facies normal. Alteraciones, a
                                                          alfaneuraminidasa                veces graves, de la agudez visual, mancha rojo-
                                                          (fibroblastos)                   cereza, mioclonías, trastornos de la marcha.
                                                                                           Pueden sobrevivir hasta la cuarta década
                                                                                        Tipo II o sialidosis dismórfica. Forma juvenil. Inicio a
                                                                                           los 2-20 años, tosquedad facial, disostosis múltiple,
                                                                                           pérdida agudeza visual, mioclonías, mancha rojo-
                                                                                           cereza, retraso mental, ataxia, convulsiones y
                                                                                           angioqueratomas. Fallecimiento hacia la cuarta o
                                                                                           la quinta décadas
                                                                                        Forma infantil. El mismo cuadro más hepatomegalia,
                                                                                           a veces nefropatía y sin angioqueratoma.
                                                                                           Fallecimiento en la segunda década
                                                                                        Forma congénita. Con hidropesía fetal, nefropatía,
                                                                                           hepatosplenomegalia, edema y ascitis.
                                                                                           Fallecimiento en los primeros meses
Galactosialidosis        Oligosacáridos sialilados      Betagalactosidasa y sialidasa   Forma infantil precoz. Edema, ascitis, displasia
                           (orina, tejidos)               (debido al defecto en una        esquelética y mancha rojo-cereza. Similar a la
                                                          proteína estabilizadora          gangliosidosis GM-1
                                                          del complejo enzimático)      Forma infantil tardía. Inicio de síntomas a los 6-
                                                          (fibroblastos)                   12 meses, disostosis múltiple, visceromegalia,
                                                                                           mancha rojo-cereza y retraso mental discreto
                                                                                        Forma juvenil (la más frecuente). Síntomas entre la
                                                                                           infancia y la edad adulta. Displasia ósea, dismorfia,
                                                                                           opacidad corneal, mancha rojo-cereza, erupción
                                                                                           angioqueratoma, deterioro neurológico progresivo
                                                                                           y retraso mental
Aspartilglucosaminuria Aspartilglucosamina (orina,      1-aspartamido-β-N-              Síntomas en los primeros meses de vida, hernia,
                         tejidos)                          acetilglucosamina-              diarrea recurrente, tosquedad facial, afasia
                                                           amidohidrolasa (plasma,         progresiva, retraso mental, anomalías esqueléticas,
                                                           leucocitos, fibroblastos)       hipermovilidad de las articulaciones, macroglosias,
                                                                                           opacidad lenticular. Pueden sobrevivir hasta la
                                                                                           tercera o quinta décadas
Enfermedad de            N-Acetilgalactosamina-O-      α-N-acetilgalactosaminidasa      Forma infantil. Retraso de desarrollo y regresión
  Schindler                glucopéptidos trisacáridos    (leucocitos, suero,               rápida a partir del segundo año. Ceguera cortical,
                           (la naturaleza del material   fibroblastos)                     mioclonías, espasticidad, postura decorticada y
                           acumulado aún no está                                           retraso psicomotor intenso
                           bien establecida) (orina,                                    Forma adulta. Mucho más benigna. Angioqueratoma
                           sustancia gris cerebral)

Defectos en el procesamiento y transporte de las hidrolasas ácidas
Enfermedad de las        Sialiloligosacáridos,          UDP-α-N-acetilglucosamina:      Presentación neonatal, disostosis múltiple, tosquedad
  células con               glucosaminoglicanos,          glucoproteína-N-                facial, retraso mental; hepatosplenomegalia
  inclusiones (I-cell       glucolípidos (orina)          acetilglucosamina-1-            frecuente. Fallecimiento en general antes de los
  disease,                                                fosfotransferasa (leucocitos,   5 años. Muy similar a los casos graves de síndrome
  mucolipidosis II)                                       fibroblastos) (se               de Hurler
                                                          diagnostica, sin embargo,
                                                          por el aumento sérico de
                                                          diversas hidrolasas
                                                          lisosomales)

                                                                                                                                      (Continúa)
                                                                                                                                            1891
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


        TABLA 15.33. Características bioquímicas y clínicas de las glucoproteinosis y otras enfermedades lisosomales (continuación)
                                                              Defecto enzimático
                            Compuestos acumulados
                                                           (material biológico de más
        Trastorno            (material biológico que                                                      Cuadro clínico
                                                            fácil acceso que permite
                            permite su demostración)
                                                               su demostración)
 Polidistrofia seudo-      Sialiloligosacáridos,          UDP-α-N-acetilglucosamina:     Forma alélica de la anterior. Las manifestaciones son
   Hurler                     glucosaminoglicanos,          glucoproteína-N-               idénticas pero con inicio más tardío y progresión
   (mucolipidosis III)        glucolípidos (orina)          acetilglucosamina-1-           lenta. Retraso mental leve o inexistente. Recuerda
                                                            fosfotransferasa               el síndrome de Maroteaux-Lamy
                                                            (leucocitos, fibroblastos)
                                                            (se diagnostica, sin
                                                            embargo, por el aumento
                                                            sérico de diversas
                                                            hidrolasas lisosomales)


 Defectos en la salida de metabolitos del lisosoma, por alteración de una proteína de transporte
 Enfermedad de Salla       Ácido siálico libre (orina,                                   Retraso del desarrollo psicomotor desde el primer
   (sialuria tipo            fibroblastos, tejidos).                                        año de vida, en algunos casos aparece tosquedad
   finlandés)                Sialiloligosacáridos                                           facial y seguidamente ataxia, atetosis, disartria y
                             (tejidos)                                                      retraso mental. La esperanza de vida no se ve
                                                                                            afectada
 Enfermedad por            Ácido siálico libre (orina,                                   Inicio al nacer con ascitis, hepatosplenomegalia,
   acumulación de            fibroblastos)                                                  hipertonía y retraso psicomotor grave.
   ácido siálico, forma                                                                     Fallecimiento en general antes de los 5 años
   infantil grave
   (sialuria tipo
   infantil)
 Cistinosis (ver           Cistina
   trastornos del
   metabolismo de los
   aminoácidos)
 Variante acidemia         Vitamina B12 (fibroblastos),
   metilmalónica              ácido metilmalónico
   (véase acidurias           (orina)
   orgánicas)
 Otras enfermedades
 Déficit alfaglucosidasa
   (ver glucogenosis,
   enfermedad de
   Pompe)


en estas enfermedades. La detección de heterocigotos puede                 CANTZ M, ULRICH-BOTH B. Disorders of glycoprotein degradation. J In-
presentar más dificultades; en general se realiza mediante la                 her Metab Dis 1990; 13: 523-537.
determinación de la enzima en leucocitos y fibroblastos de                 CHABÁS A, GUARDIOLA A. ß-Glucoronidase deficiency: identification of
piel cultivados; sin embargo, a veces es difícil lograr una con-              an affected fetus with simultaneous sampling of chorionic villus
                                                                              and amniotic fluid. Prenat Diagn 1993; 13: 429-433.
fianza estadísticamente suficiente debido a la superposición               CHABÁS A, CASTELLVI S, BAYÉS M, BALCELLS S, GRINBERG D, VILAGELIU LI, et
de los valores con los del individuo control.                                 al. Frequency of the arylsulphatase A pseudodeficiency allele in
   Las enfermedades por depósito en los lisosomas pueden                      the Spanish population. Clin Genet 1993; 44: 320-323.
clasificarse en lipidosis (tabla 15.31), mucopolisacaridosis               CHRISTOMANOU H, CHABÁS A. PÀMPOLS T, GUARDIOLA A. Activator protein
(tabla 15.32), glucoproteinosis, defectos en el procesamiento                 deficient Gaucher’s disease. A second patient with the newly iden-
y transporte de las hidrolasas ácidas y defectos en la salida                 tified lipid storage disorder. Klin Wochenschr 1989; 67: 999-1.003.
de metabolitos del lisosoma por alteración de una proteí-                  HERS HG, VAN HOOF F (eds). Lysosomes and storage diseases. Acade-
                                                                              mic Press 1973; 217-259.
na de transporte (tabla 15.33).                                            PÀMPOLS T, RIBES A. Del concepto de enfermedad genética-metabóli-
   En aras de la claridad y por las limitaciones de espacio                   ca y del diagnóstico de las enfermedades lisosomales, peroxiso-
propias de esta obra se ha optado por resumir las caracterís-                 males y de los trastornos del metabolismo intermediario. En:
ticas de todas estas enfermedades en las tablas citadas. Los                  GONZÁLEZ-SASTRE F (ed). Manual de Bioquímica Clínica. Barcelona,
lectores interesados pueden consultar la bibliografía adjunta.                Barcanova, 1993.
                                                                           SCRIVER CR, BEAUDET AL, SLY WS, VALLE D. (eds). The metabolic basis of
                                                                              inherited disease. Mc Graw-Hill Inc 1995, 843-1.014 y 2.287-2.426.
                                                                           VON FIGURA K, HASILIK A, STECKEL F. Lysosomal storage disorders cau-
Bibliografía especial                                                         sed by instability of the missing enzymes. En: BARRANGER JA, BRADY
BARTON NW, BRADY RO, DAMBROSIA JM, BICEGLIE AM, DOPPELT SH, SUVI-             RO (eds). Molecular basis of lisosomal storage disorders. Acade-
  MOL CH et al. Replacement therapy for inherited enzyme defi-                mic Press Inc 1984; 133-146.
  ciency. Macrophagetargeted glucocerebrosidase for Gaucher’s di-          WATTS RWE, GIBBS DA (eds). Lisosomal storage diseases. Biochemical
  sease. N Engl J Med 1991; 324: 1.464-1.470.                                 and clinical aspects. Londres, Taylor & Francis Ltd., 1986




1892
                               Enfermedades peroxisomales
                                            T. Pàmpols Ros y M.L. Girós Blasco


Concepto. Las enfermedades peroxisomales son trastornos          alguna etapa del procesamiento postraduccional de las enzi-
genéticamente determinados del peroxisoma, cuya causa            mas o proteínas peroxisomales, probablemente en los meca-
principal es la incapacidad para formar y mantener el orgá-      nismos que las dirigen hacia el orgánulo y facilitan su ensam-
nulo (defectos de la biogénesis del peroxisoma) o bien el de-    blaje y/o traslocación a través de la membrana.
fecto funcional de alguna enzima peroxisomal específica. El          Se incluyen en este grupo el síndrome de Zellweger, la
prototipo del primer caso es el síndrome de Zellweger, con       adrenoleucodistrofia neonatal (ALD-N) y la enfermedad de
una frecuencia de aparición estimada de 1:50.000, y el del se-   Refsum infantil. El síndrome de Zellweger es el más grave y
gundo, la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-       se manifiesta por virtual carencia de desarrollo psicomotor,
X), que con una incidencia de 1:20.000 varones es, probable-     profundos defectos de migración neuronal y anomalías cra-
mente, la enfermedad peroxisomal más frecuente. Hasta la         neofaciales, esqueléticas y viscerales; los pacientes raras ve-
actualidad, se han descrito unas 17 enfermedades peroxiso-       ces sobrepasan los 4 meses de vida. Los pacientes con enfer-
males, la mayoría de las cuales presentan manifestaciones        medad de Refsum infantil sobreviven a veces hasta la
neurológicas importantes.                                        segunda década o más y las anomalías morfológicas son más
                                                                 suaves. La ALD-N presenta un grado de intensidad interme-
Biogénesis y funciones del peroxisoma. Es un orgánulo            dio. Clínicamente pueden observarse manifestaciones varia-
presente en todas las células de mamíferos con excepción         bles de dismorfia, retraso mental, convulsiones, retinopatía,
del hematíe maduro. Su tamaño, morfología y número varían        sordera neurosensorial y hepatomegalia.
según el tipo celular y su especialización funcional, siendo         La coincidencia de anomalías bioquímicas en estas tres
particularmente abundantes en hígado, riñón, corteza supra-      enfermedades y la dificultad para diferenciar netamente los
renal y oligodendrocitos. Su número aumenta durante el de-       fenotipos clínicos apoyarían la hipótesis de que en realidad
sarrollo del sistema nervioso, lo cual sugiere que pueden        representan una única entidad patológica con variabilidad
tener un papel relevante en la mielinización y migración         clínica en función de la gravedad del defecto bioquímico,
neuronales, procesos que son deficientes en algunas enfer-       existiendo una correlación con los datos comparativos de la
medades peroxisomales.                                           biosíntesis de novo de plasmalógenos, que se halla más alte-
   La biogénesis del peroxisoma se lleva a cabo importando       rada en el síndrome de Zellweger, seguida de la ALD-N y la
proteínas (específicas de membrana, de la matriz, enzimáti-      enfermedad de Refsum infantil. Los estudios de complemen-
cas, receptoras) a peroxisomas preexistentes que aumentan        tación entre líneas celulares de pacientes con estas tres enti-
de tamaño y se dividen. Estas proteínas son codificadas por      dades demuestran que la situación es aún más compleja, ya
genes nucleares y sintetizadas en el citosol por polisomas li-   que han puesto de manifiesto por lo menos 10 grupos de
bres, en general con su forma madura. Muchas tienen se-          complementación o genotipos que no se correlacionan ade-
cuencias topogénicas terminales y los mecanismos de recep-       más con los fenotipos. Estos hechos sugieren que mutacio-
ción mediante proteínas son dependientes del ATP.                nes, en múltiples genes, pueden determinar defectos en la
   La matriz del peroxisoma contiene más de 50 enzimas que       biogénesis. Su herencia es autosómica recesiva.
catalizan gran variedad de reacciones, llevando a cabo fun-          Los estudios de genética molecular han aportado reciente-
ciones tanto anabólicas (p. ej., la biosíntesis de plasmalóge-   mente otros dos hallazgos interesantes. Por un lado, la clona-
nos y de ácidos biliares y la transaminación del glioxilato)     ción de un CDNA para el denominado factor de ensamblaje
como catabólicas (p. ej., la respiración celular basada en el    peroxisomal (PAF-1; proteína integral de la membrana de
H2O2, el catabolismo de los ácidos grasos de cadena muy lar-     35 kD) y la demostración de que la causa del síndrome
ga (AGCML) y el de los ácidos pipecólico y pristánico y que      de Zellweger en un paciente era una mutación puntual que
a veces están además duplicadas en otros compartimientos         llevaba a una finalización prematura de dicho factor; siendo
celulares.                                                       el paciente homocigoto y sus padres heterocigotos para
   El defecto de betaoxidación de los AGCML se traduce en        la mutación. La otra aportación es la clonación de un CDNA
su acumulación, especialmente de C26:0, en suero y tejidos,      para la proteína de membrana peroxisomal PMP70, que
tanto en los trastornos de la biogénesis del peroxisoma como     se ha demostrado es miembro de la familia de transportado-
en la X-ALD y otros defectos específicos de cada una de las      res transmembrana dependientes del ATP (ATP-binding cas-
etapas de esta vía. El estudio de estos compuestos es, por lo    sette), y el hallazgo de dos alelos mutantes para la PMP70 en
tanto, el método de elección para diagnosticar la mayoría de     2 pacientes con síndrome de Zellweger de un mismo grupo
las enfermedades peroxisomales descritas actualmente.            de complementación.
                                                                     El punto de partida del diagnóstico bioquímico es la cuan-
                                                                 tificación de los AGCML en suero, seguida del estudio de
Clasificación de los trastornos peroxisomales                    otros marcadores de disfunción peroxisomal para demostrar
primarios                                                        el defecto de la biogénesis y establecer el diagnóstico dife-
                                                                 rencial con otras enfermedades (ácido fitánico y precursores
   La clasificación de los trastornos peroxisomales heredita-    de los ácidos biliares aumentados en suero, ácidos dicarbo-
rios se basa en criterios bioquímicos y de morfología celular.   xílicos de cadena media y larga aumentados en orina, plas-
Se considera provisional hasta que se identifiquen los defec-    malógenos disminuidos en hematíes y fibroblastos y dihidro-
tos moleculares precisos de todas las entidades.                 xiacetona-fosfato-acetiltransferasa reducida en fibroblastos).
                                                                 Siempre que sea posible es interesante realizar estudios ana-
                                                                 tomopatológicos y verificar la existencia o no de peroxiso-
Grupo I. Trastornos de la biogénesis del peroxisoma              mas en hígado. El diagnóstico prenatal se basa en la cuantifi-
  Su característica común es la ausencia, o una disminución      cación de los AGCML en amniocitos o vellosidades co-
acusada, del número de peroxisomas, que se traduce en una        riónicas cultivadas. La presencia de anomalías bioquímicas
pérdida de funciones y múltiples anomalías bioquímicas. Se       en los heterocigotos es rara, quedando por tanto restringidas
desconocen los defectos primarios de este grupo de trastor-      las posibilidades de detección a aquellos casos en los que se
nos, pero los datos experimentales sugieren que residirían en    haya llegado a identificar la mutación. El diagnóstico retros-

                                                                                                                           1893
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


pectivo es factible en tejidos congelados e incluso formoliza-         Las líneas de demarcación entre los diversos fenotipos no
dos mediante cuantificación de los AGCML o bien mediante            son tan definidas como se pensaba. Así, se están consideran-
inmunohistoquímica.                                                 do otros dos posibles subgrupos adicionales: uno afecto de
  Los tratamientos, más bien paliativos, dada la magnitud           AMN cerebral, ya que el 40% de los pacientes adrenomielo-
del defecto, tienen sentido en las formas de supervivencia          neuronopáticos desarrollan alteraciones detectables median-
prolongada y se han basado en la restricción dietética de           te RM y pruebas de función cortical, y otro grupo con ano-
precusores del ácido fitánico, y en la suplementación con           malías cerebrales moderadas detectables por RM pero que
precursores de plasmalógenos y, muy especialmente, con do-          están libres de síntomas neurológicos y tienen las funciones
cosahexanoico, un importante constituyente del sistema              cognitivas intactas.
nervioso.                                                              Las mujeres heterocigotas para la ALD pueden ser también
                                                                    neurológicamente sintomáticas, y alrededor del 15-20% de
Grupo II. Trastornos de una única enzima peroxisomal                ellas desarrollan discapacidad moderada semejante a la
                                                                    AMN pero más benigna y de inicio tardío (37,8 ± 14,6 años);
deficiente                                                          la afectación cerebral y la insuficiencia suprarrenal son raras
                                                                    (4 y 1%, respectivamente).
Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X                             La presentación de distintos fenotipos en la misma familia
   El defecto primario reside en la capacidad de activar los        es frecuente. Los mecanismos de coocurrencia de fenotipos
AGCML a acil-CoA mediante la acil-CoA-sintetasaperoxiso-            no son bien conocidos. Debe señalarse que el defecto prima-
mal, paso previo necesario para acceder a la betaoxidación.         rio de la ALD-X reside en un gen localizado en el segmento
Los AGCML no degradados se esterifican con colesterol y             Xq28 del cromosoma X (junto a los genes de los pigmentos
se acumulan en diversos tejidos: corteza suprarrenal, células       visuales verde/rojo) y puesto que, presumiblemente, los
de Schwann, células de Leyding y macrófagos en las lesio-           miembros de una misma familia tendrán el mismo defecto
nes de sustancia blanca cerebral, donde se observan por mi-         genético primario, se concluiría que una misma mutación
croscopia electrónica como estructuras bilaminares. Asimis-         podrá llevar a manifestaciones clínicas altamente variables.
mo, se comprueba un aumento patognomónico de los                    De hecho, los análisis realizados en el Kennedy Institute de
AGCML en suero. Existe un amplio espectro de fenotipos clí-         Baltimore de los árboles genealógicos de 3.862 individuos
nicos:                                                              pertenecientes a 89 familias con 147 casos de ALD-X y 38 de
   Infantil cerebral. Es el más frecuente (48% del total). Los      AMN apoyan en una relación 20:1 la hipótesis de que otro
síntomas se manifiestan entre los 3 y los 8 años con irritabili-    gen autosómico modificador desempeña un papel importan-
dad, dificultad de aprendizaje, trastornos de conducta y fra-       te en la determinación del fenotipo.
caso escolar. Se produce luego una rápida regresión, que               El gen de la adrenoleucodistrofia ha sido identificado y ca-
culmina en un estado vegetativo y fallecimiento al cabo de 3-       racterizado; contiene 10 exones y codifica una proteína per-
10 años. En el transcurso de la enfermedad suelen aparecer          teneciente a la familia de proteínas transportadoras depen-
signos de disfunción suprarrenal.                                   dientes del ATP conocidas como transportadoras A, B y C. Se
   El estudio anatomopatológico del cerebro revela una des-         cree que esta proteína (ALD-p) desempeñaría un papel en la
mielinización confluente y a menudo bilateral y simétrica,          importación de la enzima acil-CoA-sintetasa a los peroxiso-
que se observa sobre todo en la región parietooccipital, y          mas, los cuales, en ausencia de una proteína funcional, per-
una infiltración principalmente linfocitaria perivascular difu-     derían la capacidad para oxidar los AGCML. Mediante anti-
sa similar a la que existe durante una respuesta inmune celu-       cuerpos monoclonales específicos se ha demostrado que la
lar.                                                                proteína ALD-p está muy disminuida en algunos pacientes
   Los mecanismos patogénicos no son bien conocidos. La             con ALD. Se han identificado ya diversas mutaciones, inclu-
correlación estadísticamente significativa entre la extensión       yendo deleciones y mutaciones puntuales.
de la anomalía histológica y el exceso de AGCML sugiere un
efecto tóxico directo, si bien existirían otros factores aún no     Diagnóstico. Se basa en la demostración del aumento patog-
identificados que influirían en la gravedad de la afectación.       nomónico de AGCML en suero, leucocitos o fibroblastos. El
Una hipótesis es que se trataría de factores inmunológicos,         diagnóstico prenatal se establece mediante la cuantificación
ya que las células inflamatorias que infiltran la región peri-      de estos compuestos en amniocitos o vellosidades coriónicas
vascular en el cerebro no están presentes en las otras leuco-       cultivadas. El diagnóstico de heterocigotas portadoras se efec-
distrofias de origen metabólico. Otra atractiva hipótesis pos-      túa empleando suero como punto de partida y prosiguiendo
tula que habría una aberración en las interacciones entre           con células mononucleares o fibroblastos en caso de duda; con
células del sistema inmune que segregan citocinas y células         este procedimiento se identifica el 90% de las heterocigotas
del SNC que poseen receptores para dichas sustancias, con           obligadas. El estudio de polimorfismos de longitud de frag-
lo cual las citocinas actuarían en realidad como neurocinas.        mentos de restricción es informativo en el 90% de las familias.
También se ha sugerido que el factor de necrosis tumoral po-        Debido a ello, si los resultados no son concluyentes, debe
dría desempeñar un papel en la enfermedad.                          ofrecerse la posibilidad del diagnóstico prenatal. En las fami-
   Infantil-adolescente. Similar a la anterior, los síntomas apa-   lias en las que se haya demostrado la mutación es posible el
recen entre los 11 y los 21 años.                                   diagnóstico mediante su análisis directo.
   Adulta cerebral. Rara, suele presentarse hacia los 20-30
años con síntomas parecidos a la esquizofrenia, con demen-
cia o un defecto cerebral específico. A menudo es diagnosti-        Tratamiento. El tratamiento de la ALD-X ha sido objeto de
cada erróneamente.                                                  numerosas referencias en la literatura. En esencia incluye las
   Adrenomieloneuropatía (AMN). Es el segundo fenotipo en           siguientes medidas:
frecuencia (25%); progresa lentamente y afecta sobre todo la           Terapia endocrina. La deficiencia corticosuprarrenal debe
médula espinal. La respuesta inflamatoria es mínima o au-           tratarse con glucocorticoides. Se han de realizar pruebas fun-
sente. Se manifiesta en la edad adulta y es compatible con          cionales de control, al menos, una vez al año.
una supervivencia normal.                                              Trasplante de médula ósea. Se considera esta posibilidad
   Enfermedad de Addison aislado. Se trata de pacientes con         en los pacientes con afectación neurológica precoz, si se en-
enfermedad de Addison, que no tienen afectación neurológi-          cuentran donantes HLA-compatibles. En un grupo de 14 pa-
ca aparente. La resonancia magnética (RM) permite detectar          cientes sometidos a trasplante se logró una mejoría en 6, y en
sutiles anomalías en algunos de ellos.                              alguno de ellos fue incluso espectacular. No obstante, debe
   Asintomáticos y presintomáticos. Los pacientes presentan         recordarse que el curso clínico de la enfermedad es altamen-
la anomalía bioquímica de la ALD-X (aumento en suero de             te variable en pacientes distintos (el período más largo post-
los AGCML), pero están neurológicamente intactos.                   trasplante es de 4 años).

1894
                                                                                                            ENFERMEDADES PEROXISOMALES


   Terapia dietética. Se basa en la observación de que los áci-         Como tratamiento se han intentado la diálisis y el trasplan-
dos grasos monoinsaturados como el oleico (C18:1) y el erú-          te renal sin resultados positivos. Sin embargo, se ha llevado a
cico (C22:1) reducen la velocidad de síntesis de los AGCML,          cabo con éxito un trasplante hepático, puesto que el defecto
por competición con los sistemas de elongación microsoma-            reside fundamentalmente en el hígado y no en el riñón; a los
les. Esta observación llevó al grupo de Baltimore (EE.UU.) a         6 meses el paciente estaba clínica, enzimática y metabólica-
establecer un protocolo terapéutico basado en la administra-         mente restablecido de su enfermedad.
ción oral de gliceriltrioleato (GTO) y gliceriltrierucato (GTE)
asociados a la restricción dietética de AGCML. La mezcla de          Grupo III. Trastornos con varios defectos bioquímicos
4 partes de GTE y una de GTO se conoce con el nombre
de aceite de Lorenzo. La dieta se suplementa con multivita-          peroxisomales y peroxisomas irregularmente presentes
minas, minerales y ácidos grasos esenciales. El 80% de los pa-       o morfológicamente anómalos
cientes normaliza los niveles plasmáticos de C26:0 en unas
4 semanas.                                                              A este grupo pertenece la condrodisplasia punctata rizomé-
   Los resultados clínicos distan de ser espectaculares, pero        lica que se transmite de forma autosómica recesiva. El defec-
el estudio internacional colaborativo de seguimiento a largo         to primario de esta entidad se desconoce, pero las anomalías
plazo espera demostrar un enlentecimiento de la progresión.          bioquímicas incluyen el déficit de síntesis de plasmalógenos,
Hay un consenso en continuar el tratamiento en los pacien-           elevados niveles de ácido fitánico y un defecto en el proce-
tes con AMN y muy especialmente en iniciarlo en los varones          samiento de la tiolasa; otras vías peroxisomales funcionan
asintomáticos con el defecto bioquímico. En la forma infantil        normalmente. Las dos primeras anomalías citadas permiten
cerebral de curso rápidamente progresivo hay que evaluar             el diagnóstico prenatal y posnatal.
otras alternativas, como el trasplante de médula ósea.                  El cuadro clínico se manifiesta en el período neonatal,
   Es crucial encontrar el medio de predecir el curso de la          con acortamiento rizomélico de las extremidades y trastor-
leucodistrofia, ya sea mediante parámetros bioquímicos o             nos de la osificación; el retraso mental es evidente. El 25% de
bien con técnicas no invasivas de neuroimagen de cambios             los casos presenta ictiosis, y las cataratas y malformaciones
químicos, como la espectrometría mediante RM.                        debidas a contracturas son frecuentes.
   Inmunoglobulinas. Se han administrado con resultados                 El estudio bioquímico permite distinguir esta enfermedad
muy irregulares.                                                     de otras causas de condrodisplasia punctata, como la em-
   Interferón beta. Se emplea como restaurador de la función         briopatía warfarínica, el síndrome de Zellweger, una forma
supresora celular en la esclerosis múltiple y, dada las carac-       autosómica benigna de condrodisplasia punctata (síndrome
terísticas comunes de la ALD con esta enfermedad, se ha              de Conradi-Hünermann), una forma dominante ligada al X y
propuesto la iniciación de protocolos terapéuticos.                  una forma recesiva ligada al X.
                                                                        Se han descrito asimismo varios pacientes atípicos, con
Otras enfermedades peroxisomales con defectos bioquímicos            síndrome similar al de Zellweger, seudoenfermedad de Ref-
aislados                                                             sum infantil y otros con diversas funciones peroxisomales al-
                                                                     teradas y distinto grado de intensidad clínica y supervivencia
   Además de la ALD-X se han descrito otros tres defectos de         variable, lo cual no hace más que destacar la necesidad de
la betaoxidación peroxisomal que se transmiten de forma au-          profundizar en el estudio de los pacientes y de la fisiopatolo-
tosómica recesiva y cuyos cuadros clínicos son similares a           gía del orgánulo.
los de los defectos de la biogénesis del peroxisoma: el déficit
de acil-CoA-oxidasa o seudoadrenoleucodistrofia neonatal,
el déficit de proteína bifuncional y el déficit de 3-oxoacil-        Bibliografía especial
CoA-tiolasa o seudo-Zellweger.                                       BROWN FR III, VOIGHT R, SINGH AK, SINGH I. Peroxisomal disorders. Neuro-
   En relación con otras vías metabólicas peroxisomales se             developmental and biochemical aspects. AJDC 1993; 147: 617-626.
han descrito la hiperoxaluria tipo I o aciduria glicólica, la aca-   FAHIMI HD, SIES H (eds). Peroxisomes in biology and medicine. Ber-
talasemia, el déficit de trihidroxicolestanoil-CoA-oxidasa y el        lín, Heidelberg, Springer, 1987.
déficit de glutaril-CoA-oxidasa peroxisomal. La primera de las       LAZAROW PB, MOSER HW. Disorders of peroxisome biogenesis. En:
                                                                       SCRIVER CR, BEAUDET AL, SLY W, VALLE D (eds). The metabolic basis
entidades citadas se debe al déficit de la glioxilatoaminotrans-       of inherited diseases. Nueva York, McGraw Hill, 1989; 1.479-1.509.
ferasa peroxisomal hepática, enzima que convierte el glioxila-       MOSER HW, MOSER AB. Adrenoleukodystrophy (X-linked). En: SCRIVER
to en glicina; como consecuencia de dicho déficit se produce           CR, BEAUDET AL, SLY W, VALLE D (eds). The metabolic basis of in-
acumulación de glioxilato, el cual es convertido en oxálico,           herited diseases. Nueva York, McGraw Hill, 1989; 1.511-1.532.
que ocasiona depósitos renales de oxalato cálcico, responsa-         MOSER HW, MOSER AB, SMITH KD, BERGIN A, BOREL J, SHANKROFF J et al.
bles de una insuficiencia renal progresiva irreversible. Los pa-       Adrenoleukodystrophy: Phenotypic variability and implications
cientes suelen fallecer antes de los 20 años, pero un pequeño          for therapy. J Inherited Metab Dis 1992; 15: 645-664.
grupo de ellos con afectación grave muere en la primera in-          VAMECQ J, POLL-THE BT, SAUDUBRAY JM. Biochemie du peroxysome et
                                                                       maladies peroxysomiales. Ann Biol Clin 1988; 46: 233-258.
fancia. La actividad de la enzima es variable y se correlaciona      VAN DEN BOSCH H, SCHUTGENS RBH, WANDERS JA, TAGER JM. Bio-
con la gravedad de la enfermedad. El diagnóstico se establece          chemistry of peroxysomes. Annu Rev Biochem 1992; 61: 157-197.
por el hallazgo de una excreción urinaria aumentada de glio-         WANDERS RJA, HEYMANS HSA, SCHUTGENS RBH, BARTH PG, VAN DEN
xilato, oxalato y ácido glicólico. La demostración del defecto         BOSCH H, TAGER JM. Peroxisomal disorders in neurology. J Neurol
enzimático requiere la práctica de una biopsia hepática.               Sci 1988; 88: 1-39.




                                                                                                                                       1895
                                Alteraciones del tejido adiposo
                                                           F. Pérez Jiménez


   En este capítulo se estudia un conjunto de enfermedades            más frecuente en varones con alcoholismo crónico. Los adi-
del tejido adiposo, de etiopatogenia por lo general descono-          pocitos de las áreas lipomatosas son algo más pequeños de
cida y cuyo reconocimiento depende fundamentalmente de                lo normal. En algún caso estudiado se ha observado que
las características clínicas de cada uno de los procesos.             existe un aumento de la actividad lipoproteinlipasa en di-
                                                                      chas células, con una sensibilidad disminuida a la lipólisis
                                                                      adrenérgica, lo que puede ser origen de la acumulación de
Lipomas                                                               triglicéridos adipocitarios. En un estudio reciente, realizado
                                                                      por ZANCANARO et al, se ha demostrado que las características
   Los lipomas son tumores benignos, constituidos por célu-           de los adipocitos hiperplásicos hacen sospechar que son cé-
las adiposas maduras, que asientan habitualmente en el teji-          lulas de carácter neoplásico.
do celular subcutáneo y, raras veces, en órganos internos. Se            Clínicamente se han descrito dos variantes, denominadas
cree que están originados por una pérdida de la función re-           tipos I y II. En el tipo I la grasa se acumula sobre todo en el
guladora de las enzimas que controlan el crecimiento de es-           cuello, constituyendo el cuello de Madelung, en los hombros
tas células. Por lo general están limitados por una cápsula,          y las regiones supraclaviculares, confiriendo al paciente un
aunque a veces ésta es deficiente y pueden tener límites mal          aspecto característico (fig. 15.18). El crecimiento anormal
definidos.                                                            del tejido adiposo puede conducir a una ocupación medias-
   Clínicamente se presentan como nódulos subcutáneos,                tínica, lo que plantea problemas de diagnóstico diferencial
blandos y de consistencia elástica, recubiertos por una piel          con las adenopatías y los tumores, que se excluirán con una
normal y no adherida. Crecen lentamente, hasta alcanzar               tomografía computarizada torácica. A veces la infiltración
2-10 cm, y se localizan sobre todo en el cuello, los hombros,         mediastínica conduce a la compresión sintomática de la
el tercio superior de los brazos, la espalda y los muslos.            vena cava superior, del nervio laríngeo recurrente o de la trá-
   Los lipomas no se malignizan y el 10% de los casos son             quea. En el tipo II, la lipomatosis afecta el tejido subcutáneo
múltiples. Se han descrito asociados al síndrome de Gardner,          de otras regiones del organismo, pero respeta el cuello y las
a la neurofibromatosis y a lipomas del aparato respiratorio,          porciones distales de los miembros. En este caso la aparien-
digestivo y genitourinario.                                           cia clínica es similar a la de la obesidad simple y no existe
   El diagnóstico suele ser clínico, y su identificación fácil, re-   acumulación profunda de grasa. Hay otras situaciones, dife-
comendándose la biopsia en casos de duda. Su diferencia-              rentes a la lipomatosis múltiple, pero tal vez relacionadas
ción con el angiomiolipoma a veces es difícil, ya que en uno          con ella, en las que el aumento de la grasa subcutánea se li-
de cada 10 casos en los que se sospecha un lipoma resulta             mita a estructuras específicas. Entre éstas merecen destacar-
ser un angiomiolipoma. Estos últimos tumores están más                se la esteatopigia selectiva de las nalgas, a la que se ha consi-
vascularizados que aquéllos, aparecen a edades más jóvenes            derado como una exageración de una situación fisiológica, y
y se diferencian en que los angiomiolipomas pueden ser do-            la denominada lipomatosis mediastinoabdominal, caracteri-
lorosos y adquirir un color algo azulado. Se sitúan en brazos,        zada por la presencia de lipomatosis mediastínica, intraperi-
piernas, abdomen y riñones y a menudo son múltiples. Otra
enfermedad con la que es fácil diferenciar clínicamente los
lipomas es la adiposis dolorosa o enfermedad de Dercum.
Ésta se caracteriza por el depósito de tejido adiposo, en pla-
cas circunscritas y dolorosas, en el tejido celular subcutáneo
de cualquier parte del cuerpo, pero preferentemente de las
extremidades inferiores. Esta enfermedad es característica de
mujeres obesas posmenopáusicas. Los depósitos grasos sub-
cutáneos se acompañan de equimosis. Hay algunas formas
hereditarias y a veces se asocia a debilidad, cansancio, pérdi-
da de peso y alteraciones psiquiátricas, que oscilan desde la
inestabilidad emocional hasta la demencia. Histológicamen-
te se observan en ocasiones granulomas. El dolor mejora con
lidocaína intravenosa.
   El tratamiento quirúrgico, por resección o por liposucción,
está indicado cuando los lipomas molestan o cuando el pro-
ceso es motivo de preocupación para el paciente. En el caso
de los angiomiolipomas dolorosos se ha comprobado que
responden a la administración de atenolol, recomendándose
50 mg/día durante 2 o 3 meses.


Lipomatosis simétrica múltiple
  La lipomatosis simétrica múltiple, denominada enferme-
dad de Madelung o enfermedad de Launois-Bensaude, es un
proceso infrecuente que predomina en el área mediterránea.
Consiste en la presencia de acumulaciones difusas y simétri-
cas de tejido adiposo maduro, de carácter benigno y, a dife-          Fig. 15.18. Paciente con lipomatosis simétrica múltiple. Obsérvese
rencia de los lipomas, no encapsulado.                                la llamativa acumulación bilateral de grasa, en el cuello y en las regio-
  De etiopatogenia desconocida, existen formas esporádicas            nes supraclaviculares, constituyendo la imagen típica del cuello de
y otras heredadas con carácter autosómico dominante. Es               Madelung.

1896
                                                                                                    ALTERACIONES DEL TEJIDO ADIPOSO


toneal o retroperitoneal, sin afectación subcutánea, posible-       etiología autoinmune, pues en el examen anatomopatológi-
mente variante de la lipomatosis simétrica múltiple.                co es posible observar infiltrados linfomonocitarios y puede
   En la lipomatosis simétrica múltiple se han descrito varias      asociarse a tiroiditis de Hashimoto, diabetes mellitus, artritis
alteraciones asociadas, entre las que destacan trastornos me-       reumatoide, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémi-
tabólicos no siempre presentes, como la hiperuricemia, la in-       co y dermatomiositis. Es frecuente que el cuadro se manifies-
tolerancia a la glucosa, la acidosis tubular renal y la hipertri-   te tras infecciones intercurrentes, como el sarampión y la bo-
gliceridemia. Este aumento de los triglicéridos se acompaña         rreliosis, al igual que durante el embarazo o en relación con
de una elevación del colesterol unido a las lipoproteínas de        el consumo de anticonceptivos.
alta densidad (HDL), a expensas de la subfracción HDL-2, al            El cuadro clínico consiste en la desaparición lenta y simé-
igual que de la apoproteína AI. La elevación del HDL-coleste-       trica de la grasa facial, que progresa hacia abajo y tarda va-
rol se atribuye al aumento de la lipoproteinlipasa adipocita-       rios años en establecerse. Habitualmente tiene carácter bila-
ria, aunque también puede ser consecuencia del alcoholis-           teral y puede existir, como contraste, un depósito graso
mo crónico. Más rara es la presencia de neuropatía periférica       excesivo en las caderas y muslos. Los enfermos adquieren un
desmielinizante, sensitiva, motora o autónoma. Otros trastor-       aspecto peculiar, con una expresión de envejecimiento pre-
nos, como la anemia macrocítica, la esteatosis y la cirrosis        maturo, arrugas muy marcadas, aspecto cadavérico, desapa-
hepática, se atribuyen a la coexistencia del alcoholismo, si        rición de la grasa de las mejillas, ojos hundidos y gran protru-
bien la evolución de la lipomatosis es independiente del cur-       sión de los arcos cigomáticos y del mentón.
so evolutivo de la enfermedad hepática.                                La gran mayoría de los enfermos (90%) presentan, en el
   El tratamiento del proceso se limita a la resección del teji-    curso de la enfermedad, una glomerulonefritis mesangioca-
do adiposo o a la liposucción, que se indican por razones es-       pilar, en la mitad de ellos se observan niveles persistente-
téticas o por la presencia de manifestaciones compresivas.          mente bajos de la fracción C3 del complemento, con norma-
                                                                    lidad de la fracción C4. En el suero se ha encontrado una IgG
                                                                    policlonal, que interacciona con la vía alternativa del com-
Lipodistrofias                                                      plemento y que es capaz de activar el C3, denominándose
                                                                    factor nefrítico (C3NeF). No se conoce con exactitud la rela-
   Las lipodistrofias son un conjunto de procesos caracteriza-      ción de dicha inmunoglobulina con la glomerulonefritis me-
dos por atrofia del tejido adiposo, que afecta habitualmente        sangiocapilar y los niveles bajos de C3, aunque se sospecha
la grasa subcutánea y, en ocasiones, la visceral. También se        que el C3NeF puede tener responsabilidad patogénica en la
denominan lipoatrofias y pueden ser localizadas, parciales o        enfermedad renal. En un paciente sometido a trasplante re-
generalizadas.                                                      nal se observó una normalización del complemento, con de-
                                                                    saparición del C3NeF.
                                                                       A menudo el síndrome se asocia a hipertrigliceridemia y
Lipodistrofia localizada                                            resistencia a la insulina e incluso, en una cuarta parte de los
   La lipodistrofia localizada consiste en la aparición de una      enfermos, se desarrolla una diabetes mellitus franca. Otros
o varias zonas, bien circunscritas, de atrofia adiposa. Una de      procesos asociados con menor frecuencia son retinitis pig-
las formas más frecuentes es la que se produce en enfermos          mentaria, vasculitis leucocitoclástica, diferentes enfermeda-
diabéticos insulinodependientes, consistente en una pérdida         des autoinmunes antes señaladas, infecciones de repetición
de tejido graso, habitualmente en el sitio de inyección de la       y pancreatitis.
insulina. Es más común en mujeres jóvenes y en niños, en               El tratamiento se limita al control de las enfermedades aso-
particular cuando se utilizan insulinas con impurezas. Se ha        ciadas, en especial a la glomerulonefritis, dado que el pa-
sugerido su relación con un efecto local de contaminantes           cientes puede morir por insuficiencia renal. Para la afecta-
presentes en las preparaciones de la hormona. Se puede evi-         ción subcutánea, y con objeto de mejorar el aspecto facial,
tar estableciendo una rotación periódica en los sitios de in-       se han utilizado tratamientos estéticos, como la implantación
yección; la atrofia desaparece si se utilizan insulinas purifica-   de silicona.
das o humanas. En otras ocasiones se ha observado una
hipertrofia del tejido adiposo en el sitio de inyección, tal vez
en relación con un efecto lipogénico local de la propia insu-
                                                                    Lipodistrofia generalizada
lina, ya que se desarrolla incluso con el empleo de insulinas          Este proceso, denominado también diabetes lipoatrófica o
purificadas. Otras formas de lipodistrofia localizada son las       síndrome de Lawrence-Seip, es una entidad en la que se pro-
idiopáticas, conjunto de alteraciones en las que la pérdida         duce una pérdida de grasa subcutánea y visceral, con hepa-
grasa ocurre en los muslos, las pantorrillas o el abdomen. En-      tomegalia, aumento del crecimiento óseo, hiperlipemia, viri-
tre sus formas clínicas se incluyen la lipoatrofia anular, la li-   lización y diabetes mellitus.
podistrofia centrífuga abdominal infantil y la lipoatrofia semi-       De etiopatogenia desconocida, puede adoptar una forma
circular. En esta última se desarrollan bandas anulares de          congénita o adquirida. La primera afecta a ambos sexos, sue-
lipoatrofia, de una anchura de 2-4 cm, rodeando las extremi-        le transmitirse con carácter autosómico recesivo y es muy
dades inferiores. En la forma semicircular la banda afecta          frecuente la consanguinidad paterna. Una forma especial de
sólo la mitad de la circunferencia de la extremidad, y en la        lipodistrofia generalizada es el leprechaunismo, síndrome
abdominal infantil aparecen áreas localizadas de lipoatrofia,       raro consistente en retraso de crecimiento intrauterino, au-
de localización preferentemente abdominal, rodeadas de un           mento del tamaño de los genitales, resistencia a la insulina
borde eritematoso. En el examen anatomopatológico se ob-            por anomalías del receptor insulínico y pérdida del panículo
servan, con frecuencia, fenómenos inflamatorios en los vasos        adiposo subcutáneo. La forma adquirida de lipodistrofia ge-
subcutáneos del área afecta. Estos procesos son más frecuen-        neralizada predomina en las mujeres e induce unas altera-
tes en niños, por lo demás normales.                                ciones clínicas muy parecidas a las de la forma congénita.
                                                                    Entre los mecanismos patogénicos a los que se ha atribuido
                                                                    la enfermedad se ha postulado la posible existencia de una
Lipodistrofia parcial                                               alteración funcional hipotalámica o diencefálica, ya que se
   La lipodistrofia parcial, o síndrome de Barraquer-Simons,        ha encontrado una elevación de algunos de los factores libe-
es una enfermedad propia de niños o de mujeres jóvenes, ca-         radores hipotalámicos. En cuanto a la pérdida de grasa sub-
racterizada por la pérdida gradual de grasa subcutánea, de          cutánea, se la ha relacionado con un factor similar a la ca-
distribución cefalotorácica, a menudo asociada a una glome-         quectina, o factor de necrosis tumoral, capaz de inhibir a la
rulonefritis hipocomplementémica. Su etipatogenia se desco-         lipoproteinlipasa y causar la desaparición de la grasa en el
noce, existiendo formas hereditarias y otras asociadas a dis-       tejido adiposo. También se ha sugerido la posible existencia
tintos procesos. En algunos casos se ha sospechado una              de una hipersensibilización de la lipoproteinlipasa adipocita-

                                                                                                                              1897
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


                                                                          que el cierre epifisario se produce de modo prematuro, con
                                                                          lo que la talla del adulto es normal. Los estudios realizados al
                                                                          respecto no han demostrado hasta ahora una elevación de la
                                                                          hormona de crecimiento ni de la somatomedina C. Hay hi-
                                                                          pertrofia de las masas musculares, y el esqueleto facial y los
                                                                          miembros tienen un aspecto tosco. Todos estos rasgos con-
                                                                          fieren al paciente una apariencia física peculiar; así, son
                                                                          niños musculosos, con abdomen prominente y huesos y arti-
                                                                          culaciones grandes, extremidades seudoacromegaloides y
                                                                          cráneo de dolicocéfalo.
                                                                             Es frecuente el desarrollo exagerado de los genitales exter-
                                                                          nos en la forma congénita, con hipertrofia del pene y del clí-
                                                                          toris, lo que da la apariencia de pubertad precoz. Las muje-
                                                                          res presentan a menudo poliquistosis ovárica, que puede
                                                                          desarrollar un síndrome de Stein-Leventhal. Otras manifesta-
                                                                          ciones habituales son esplenomegalia, hipertricosis, hiperpig-
                                                                          mentación generalizada de la piel y acantosis nigricans.
                                                                             En la forma adquirida, de aparición en el adulto, la grasa
                                                                          facial puede estar más respetada y los cambios esqueléticos
                                                                          son menos relevantes, aunque los pacientes tienen un hábi-
                                                                          to seudoacromegaloide característico que puede plantear
                                                                          problemas de diagnóstico diferencial con la acromegalia
                                                                          (fig. 15.19).
                                                                             Se han descrito procesos asociados a la lipodistrofia gene-
                                                                          ralizada, cuya presencia ayuda a su diferenciación de la lipo-
                                                                          distrofia parcial, como se indica en la tabla 15.34. Uno de los
                                                                          más frecuentes es la resistencia a la insulina, que puede de-
                                                                          terminar una diabetes franca. Cursa con elevación plasmáti-
                                                                          ca de insulina y de péptido C, pero con poca tendencia a la
                                                                          cetoacidosis, aunque a veces el control metabólico es difícil.
                                                                          Pueden presentarse las complicaciones tardías de la enfer-
                                                                          medad, como retinopatía, nefropatía y angiopatía. La insuli-
                                                                          na endógena es biológicamente normal, si bien en algunos
                                                                          casos se ha demostrado una disminución de su unión a los
                                                                          receptores de la superficie celular. No obstante, no está claro
                                                                          que la reducción de dicha afinidad sea la causa de la resis-
                                                                          tencia a la insulina. Es posible que la patogenia sea variada y
Fig. 15.19. Paciente con lipodistrofia generalizada. Nótese la pre-       que existan formas con alteraciones en el receptor y otras
sencia conjunta de atrofia de la grasa facial, con pérdida de los depó-   con alteraciones posreceptor. Recientemente se ha demos-
sitos adipocitarios de las mejillas, junto a un aspecto acromegaloide.    trado, a través de estudios con isótopos estables, que el
Cabe destacar la protrusión de los arcos supraciliares y la tosquedad     aumento de la resistencia tisular a la acción de la insulina
global de los rasgos faciales.                                            afecta a todo el organismo y se asocia a un estado hiperme-
                                                                          tabólico. Existen otros síndromes en los que se asocia una
                                                                          diabetes mellitus no insulinodependiente a ovarios poliquís-
ria a los mecanismos hormonales fisiológicos de activación,               ticos y acantosis nigricans, pero sin lipodistrofia. Uno de ellos
con el resultado de que se incrementaría la lipólisis bajo el             es el denominado síndrome de resistencia a la insulina y
efecto de los mecanismos lipolíticos habituales.                          acantosis nigricans tipo A, cuyo sustrato fisiopatológico pare-
   El cuadro clínico de la forma congénita se manifiesta con              ce consistir en una disminución del número de receptores
pérdida de tejido adiposo en el recién nacido, que afecta la              de insulina o a la presencia de receptores anormales. En otro
grasa subcutánea o visceral; en el estudio histológico se com-            síndrome, el tipo B, se sospecha un mecanismo autoinmune,
prueba la existencia de adipocitos con niveles reducidos de               debido a la existencia de anticuerpos frente a los receptores.
triglicéridos. Las restantes manifestaciones clínicas pueden              La relación de la diabetes lipoatrófica con los síndromes de
observarse durante la infancia o retrasarse hasta los 30 años.            resistencia a la insulina y acantosis nigricans se desconoce,
Entre ellas se incluyen hepatomegalia, hiperlipemia y creci-              ignorándose si son parte del espectro clínico de una misma
miento óseo excesivo durante la lactancia y la infancia, aun-             enfermedad.


                                TABLA 15.34. Diagnóstico diferencial entre lipodistrofia parcial y generalizada
                                               Lipodistrofia parcial                                   Lipodistrofia generalizada
 Sinónimo                         Síndrome de Barraquer-Simons                                Diabetes lipoatrófica
 Herencia                         Generalmente esporádica                                     Habitualmente hereditaria
 Edad                             Infancia y edad adulta                                      Congénita y en el adulto
 Lipoatrofia                      Cara, miembros superiores y tercio superior del tronco      Generalizada, incluyendo la grasa visceral
 Diabetes                         Sí                                                          Sí
 Acantosis nigricans              Muy rara                                                    Frecuente
 Poliquistosis ovárica            Muy rara                                                    Frecuente
 Hipertrofia genital              Rara                                                        Frecuente
 Crecimiento óseo                 Normal                                                      Acelerado
 Hábito acromegaloide             No                                                          Sí
 Hepatopatía                      Rara                                                        Frecuente
 Glomerulonefritis                Frecuente                                                   Infrecuente
 Descenso de C3                   Frecuente                                                   No
 Hipertrigliceridemia             Sí                                                          Sí


1898
                                                                                  ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS


   En la lipodistrofia generalizada es frecuente la hipertrigli-    tratamiento es escasa, habiéndose utilizado la plasmaféresis
ceridemia, atribuible a una sobreproducción hepática de             con limitada eficacia.
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), a la que pue-
de contribuir la resistencia a la insulina. En ocasiones la hi-
pertrigliceridemia es intensa, con aumento de quilomicro-           Bibliografía especial
nes, lipemia retiniana, xantomas eruptivos y pancreatitis reci-     BILLING JK, MILGRAUM SS, GUPTA AK, HEADINGTON JT, RASMUSSEN JE. Lipo-
divante.                                                               atrophic panniculitis: A possible autoimmune inflamatory disease
   La hepatomegalia se debe a una esteatosis hepática, que             of fat. Arch Dermatol 1987; 123: 1.662-1.666.
mejora con el ayuno y puede progresar a una cirrosis hepáti-        BURTON JL, CUNLIFFE WJ. Subcutaneous fat. En: CHAMPION RH, BURTON
ca, con hipertensión portal, que puede ser causa de compli-            JL, EBLING FJG (eds). Textbook of dermatology, vol 3. Oxford,
caciones hemorrágicas mortales. La esplenomegalia suele                Blackwell Scientific Publications. 1992; 2.135-2.162.
deberse a hipertensión portal y es frecuente la acumulación         KLEIN S, JAHOOR F, WOLFE RR, STUART CA. Generalyzed lipodystrophy:
de grasa en las células del sistema reticuloendotelial, con for-       In vivo evidence for hypermetabolism and insulin-resistant lipid,
                                                                       glucose, and amino acid kinetics. Metabolism 1992; 41: 893-896.
mación de células espumosas. Otras alteraciones que se pue-         PERROT H, DELAUP JP, CHOUVET B. Partial lypodystrophy, complement
den presentar son el aumento del tamaño renal, síndrome                abnormalities and cutaneuos leucocytoclastic vasculitis. Ann Der-
nefrótico, esquizofrenia, retraso mental en las formas congé-          matol Venereol 1987; 114: 1.083-1.091.
nitas, alteraciones esclerodermiformes de la piel, linfadeno-       PINSKI KS, ROENIGK HH JR. Liposuction of lipomas. Dermatol Clin 1990;
patía, bocio y cardiomegalia.                                          8: 483-492.
   La enfermedad tiene un carácter grave y puede causar la          SIMO M, ORTEGA A, ESCOBAR A, MASANA L. Lipomatosis simétrica múlti-
muerte por hemorragia digestiva debida a varices esofágicas,           ple asociada a cirrosis hepática y alcoholismo. ¿Relación etiopa-
insuficiencia renal y coma hepático. En cuanto al tratamiento          togénica? Med Clin (Barc) 1986; 87: 649-650.
                                                                    TORRELO A, ESPAÑA A, BOIXEDA P, LEDO A. Partial lipodystrophy and der-
no existen medidas eficaces, recomendándose la restricción             matomyositis. Arch Dermatol 1991; 127: 1.846-1.847.
en el consumo de grasas, la administración de suplementos           ZANCANARO C, SBARBATI A, MORRONI M, CARRARO R, CIGOLINI M, ENZI G et
de triglicéridos de cadena media y el control de los procesos          al. Multiple symmetric lipomatosis. Ultrastructural investigation of
asociados, en especial de la diabetes mellitus. La hipofisecto-        the tissue and preadipocytes in primary culture. Lab Invest 1990;
mía no ha sido efectiva. La respuesta de la hiperlipemia al            63: 253-258.




            Alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas
                                   L. Masana Marín, J. Rubiés Prat y R. Carmena Rodríguez

Definición y características fisicoquímicas                            Los ácidos grasos saturados pueden sintetizarse en el orga-
                                                                    nismo a partir del acetato y, por otra parte, se encuentran
de los lípidos y las lipoproteínas*                                 abundantemente distribuidos en el aceite de coco y en las
                                                                    grasas de origen animal, excepto en el pescado. La ingestión
   Los lípidos se definen como sustancias orgánicas insolu-         de una dieta rica en ácidos grasos saturados de longitud de
bles en agua que son extraíbles por disolventes no orgánicos.       cadena media, como el láurico (C12:0), el mirístico (C14:0) y
Componentes estructurales fundamentales de las membra-              el palmítico (C16:0), aumenta la concentración plasmática
nas y organelas celulares, son también la mayor fuente de           de colesterol, mientras que los de longitud de cadena infe-
energía metabólica. Además, algunos de ellos son precurso-          rior a 12 átomos de carbono o superior a 18, con excepción
res de sustancias tan importantes en fisiología como las pros-      de los ácidos butírico (C4:0) y esteárico (C18:0), no parecen
taglandinas, la vitamina D, las hormonas esteroides y los áci-      influir sobre la concentración de colesterol plasmático.
dos biliares.                                                          Los ácidos grasos monoinsaturados, cuyo representante
                                                                    genuino es el ácido oleico (C18:1,n-9) que se encuentra en el
                                                                    aceite de oliva y en otras grasas vegetales y también en pro-
Lípidos                                                             porciones variables en la grasa de animales terrestres y aves,
   Los lípidos del plasma y los tejidos de los animales supe-       ejercen efectos variables sobre la concentración de distintas
riores se clasifican en: ácidos grasos, acilglicéridos (monogli-    lipoproteínas plasmáticas.
céridos, diglicéridos y triglicéridos), colesterol y sus ésteres,      Los principales ácidos grasos poliinsaturados se hallan en
glicerofosfolípidos y esfingolípidos, incluyendo entre estos        las grasas vegetales (serie n-6) y también en los pescados (se-
últimos los fosfoesfingolípidos y los glucoesfingolípidos. Las      rie n-3). El ácido linoleico (C18:2,n-6) y el linolénico
propiedades fisicoquímicas de los acilglicéridos, fosfoglicéri-     (C18:3,n-3) se consideran esenciales ya que no pueden ser
dos y ésteres del colesterol que se encuentran en el plasma         sintetizados en el organismo, por lo que deben ingerirse con
dependen en gran parte de los ácidos grasos contenidos en           la dieta. En general los ácidos grasos poliinsaturados dismi-
su estructura. Los ácidos grasos presentes en el plasma están       nuyen el colesterol plasmático y los de cadena larga como el
formados por una larga cadena hidrocarbonada de número              eicosapentaenoico (C20:5,n-3) tienen un potente efecto
par de átomos de carbono con un grupo carboxilo en uno              hipotrigliceridemiante. La mayoría de los ácidos grasos po-
de sus extremos, lo que les permite esterificar las molécu-         liinsaturados naturales muestran en sus dobles enlaces una
las de glicerol y de colesterol. De acuerdo con el grado de sa-     configuración cis; sin embargo, durante el proceso de hidro-
turación, los ácidos grasos se clasifican en saturados, mo-         genación de los ácidos grasos poliinsaturados para fabricar
noinsaturados, que tienen un doble enlace en su cadena hi-          margarinas aparecen en proporción variable ácidos grasos
drocarbonada, y poliinsaturados, que tienen dos o más               con configuración trans, que tienen un comportamiento bio-
dobles enlaces en su cadena hidrocarbonada.                         lógico en parte semejante al de los ácidos grasos saturados.
                                                                    Por otra parte, los ácidos grasos poliinsaturados pueden ser
                                                                    fácilmente oxidados, lo que modula la afinidad de las partí-
                                                                    culas lipoproteicas de las que forman parte con los recepto-
*J. Rubiés Prat                                                     res celulares para ellas, lo cual tiene gran trascendencia en la

                                                                                                                                     1899
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


                                                                                              TABLA 15.36. Características físicas de las lipoproteínas
                                                                                                                 plasmáticas
                                                                                                                                  Peso
                                                                                                            Movilidad Diámetro                           Densidad
                                                                                                                               “molecular”
                                                                                                          electroforética (nm)                            (kg/L)
                                                                                                                                aparente
                                                                                         Quilomicrones Origen      75-1.200              5-100 × 107       < 0,93
                                                                                         VLDL           Prebeta     30-80                10-80 × 106    0,93-1,006
                                                                                         IDL            Prebeta     25-35                 5-10 × 106    1,006-1,019
                                                                                         LDL              Beta      18-25                 2,3 × 106     1,019-1,063
                                                                                         Lp(a)       Beta y prebeta 26-30               4,6-5,4 × 106   1,050-1,120
                                                                                         HDL              Alfa       5-12               1,7-3,6 × 105   1,063-1,210



                                                                                       tienen un núcleo o core hidrófobo formado por lípidos no po-
                                                                                       lares, es decir colesterol esterificado y triglicéridos, y por una
                                                                                       capa superficial más hidrófila que contiene colesterol no este-
Fig. 15.20. Microfotografía electrónica de partículas de lipoproteí-                   rificado, fosfolípidos y unas proteínas específicas denomina-
nas plasmáticas. Obsérvense la forma esferoidal y la diversidad de ta-                 das apolipoproteínas o apoproteínas (fig. 15.21). Las apoproteí-
maño. (Cedida por los profesores GUARDIA J y MARTÍNEZ VÁZQUEZ JM.)                     nas no sólo desempeñan un papel fundamental en el manteni-
                                                                                       miento de la estructura de la partícula lipoproteica sino que
                                                                                       también intervienen en el metabolismo de las partículas lipo-
                                                                                       proteicas, en el que ejercen distintas funciones, ya que actúan
                                                                                       como activadoras e inhibidoras de enzimas e interaccionan
                                                                                       con receptores celulares específicos (tabla 15.35).
                                                         Apolipoproteínas                  Las partículas lipoproteicas se diferencian entre sí por la
                                                                                       distinta proporción de colesterol, triglicéridos y fosfolípidos
                                                                                       que contienen, así como por las distintas apoproteínas inte-
                                                         Fosfolípidos
                                                                                       gradas en su estructura. Aunque el espectro de las lipoproteí-
                                                                                       nas plasmáticas es un continuum, puede clasificarse de
                                                         Colesterol                    acuerdo con su estructura y función. En la actualidad, las li-
                                                                                       poproteínas plasmáticas se clasifican según su densidad es-
                                                         Triglicéridos                 pecífica en: quilomicrones que sólo se encuentran en el plas-
                                                                                       ma normal después de una comida grasa, lipoproteínas de
                                                         Colesterol                    muy baja densidad (VLDL, del inglés very low density lipopro-
                                                         esterificado                  teins), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, intermedia-
                                                                                       te density lipoproteins), lipoproteínas de baja densidad (LDL,
                                                                                       low density lipoproteins), lipoproteína (a) o Lp(a) y lipopro-
Fig. 15.21. Modelo estructural de una lipoproteína plasmática.                         teínas de alta densidad (HDL, high density lipoproteins). En
                                                                                       las tablas 15.36 y 15.37 y en la figura 15.22 se muestran las
                                                                                       principales características fisicoquímicas de las lipoproteínas
                                                                                       plasmáticas.
homeostasia del colesterol con implicaciones en la aterogé-
nesis.
                                                                                       Metabolismo de las lipoproteínas*
Lipoproteínas plasmáticas                                                                 El metabolismo de las lipoproteínas es complejo y está es-
   Las lipoproteínas son unas macromoléculas cuya función                              trechamente regulado por múltiples sistemas enzimáticos. El
es empaquetar los lípidos insolubles en el plasma y transpor-                          transporte de la grasa proveniente de la dieta, grasa exógena,
tarlos desde el intestino y el hígado a los tejidos periféricos y,                     desde el intestino al hígado está mediado principalmente
desde éstos, devolver el colesterol al hígado para su elimina-                         por los quilomicrones. El transporte de los lípidos desde el
ción del organismo en forma de ácidos biliares. Las lipoproteí-
nas plasmáticas constituyen un sistema polidisperso y hetero-
géneo de partículas de morfología casi esférica (fig. 15.20) que                       *L. Masana Marín




                                  TABLA 15.35. Características, distribución y función de las principales apoproteínas
                           Peso molecular                  Concentración
     Apoproteína                                                                               Distribución                               Función
                                (kD)                     en el plasma (g/L)
           AI                      28                            1,0-1,4                       HDL, Qn                    Estructural, activa LCAT
          AII                      17                            0,3-0,5                       HDL, Qn                    Estructural, activa LPL
          AIV                      46                           0,5-0,16                       HDL, Qn                    Activa LCAT
          (a)                   300-800                        0,01-0,50                         Lp(a)                    Estructural
         B100                     512                            0,7-1,0                 VLDL, IDL, LDL, Lp(a)            Estructural, ligando para receptor
         B48                      242                          0,03-0,05                        Qn, Qr                    Estructural
           CI                       7                          0,04-0,06                  Q, VLDL, IDL, HDL               Activa LCAT
          CII                       9                          0,03-0,05                  Q, VLDL, IDL, HDL               Activa LPL
          CIII                      9                          0,12-0,14                  Q, VLDL, IDL, HDL               Inhibe LPL
        D (AIII)                   19                          0,06-0,07                          HDL                     ––––
           E                       34                          0,03-0,05                    Q, VLDL, HDL                  Ligando para receptor
Q: quilomicrones; Qn: quilomicrones nacientes; Qr: quilomicrones residuales; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; IDL: lipoproteínas de densidad interme-
dia; LDL: lipoproteínas de baja densidad; Lp(a): lipoproteína (a); HDL: lipoproteínas de alta densidad; LCAT: lecitíncolesterol-aciltransferasa; LPL: lipoproteinlipasa.

1900
                                                                                                       ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS


  TABLA 15.37. Composición química aproximada de las lipoproteínas plasmáticas, los lípidos y las proteínas expresados como porcentaje
                                                    de la masa de la partícula
                                    Apoproteínas                      Lípidos                Colesterol                  Triglicéridos              Fosfolípidos
  Quilomicrones              2 (AI, AII, AIV, B48, Cs, E)                98                        4                          90                        6
  VLDL                           10 (B100, Cs, E)                        90                       18                          62                        20
  IDL                            20 (B100, Cs, E)                        80                       35                          35                        30
  LDL                                25 (B100)                           75                       60                          10                        30
  Lp(a)                             35 (B100, a)                         65                       60                          10                        30
  HDL                        50 (AI, AII, AIV, Cs, D, E)                 50                       36                          14                        50
Entre paréntesis se indican las apoproteínas contenidas en cada partícula, y en negrita, las apoproteínas estructurales.




                                                                                                            Beta        Prebeta              Alfa




                                                                                –                                                                          +




                                                                                        Origen            LDL IDLLp(a)VLDL                  HDL




                                                                                           0,93           1,006     1,019           1,063              1,210
                                                                Densidad
                                                                 (kg/L)


                                                                                                                                         Lp(a)


                                                                           Quilomicrones          VLDL            LDL
                                                                                                                                           HDL2

Fig. 15.22. Distribución de las lipopro-
teínas plasmáticas de acuerdo con la mo-                                                                                                            HDL3
vilidad de las partículas en el campo eléc-                                                                                   LDL                HDL
trico (parte superior) y con su densidad
específica (parte inferior).


hígado hacia los tejidos periféricos y de éstos nuevamente                            su peso molecular. Los quilomicrones así formados son se-
hacia el hígado se realiza a través de las interconversiones                          cretados al sistema linfático de la mucosa intestinal, a partir
metabólicas de las VLDL, IDL, LDL y HDL, que constituyen el                           del cual alcanzan el conducto torácico y, finalmente, el to-
denominado transporte de los lípidos endógenos.                                       rrente circulatorio. En este recorrido pierden apo-AI y AIV y
                                                                                      adquieren apo-C, especialmente apo-CII, cofactor de la LPL,
                                                                                      y apo-E, necesaria para su interacción con los receptores de
Transporte de los lípidos exógenos                                                    las células hepáticas. Los quilomicrones maduros circulantes
   La mayor parte de la grasa que se ingiere se halla en forma                        entrarán en contacto con la lipoproteinlipasa (LPL), una en-
de triglicéridos que contienen ácidos grasos saturados e insa-                        zima fijada en la membrana de las células del endotelio capi-
turados. En la luz intestinal, por la acción enzimática funda-                        lar de ciertos tejidos como el adiposo, el muscular y otros. Su
mentalmente de la lipasa pancreática, estos triglicéridos son                         acción consiste en hidrolizar los triglicéridos de los quilomi-
hidrolizados a lo que constituye el 95% de su producto final                          crones, permitiendo que los ácidos grasos derivados de ellos
preabsortivo, ácidos grasos y 2-monoglicéridos.                                       penetren en el tejido adiposo como almacenamiento energé-
   Los ácidos grasos cuya cadena está formada por menos de                            tico o en el tejido muscular para la producción de dicha
12 átomos de carbono pasan inmediatamente a la circula-                               energía. El resultado es una partícula lipoproteica con un
ción portal y son transportados en el plasma unidos a la albú-                        menor contenido en triglicéridos y, por tanto, de menor ta-
mina, es decir de forma independiente al metabolismo lipo-                            maño que se conoce como quilomicrón residual o remanen-
proteico.                                                                             te. Esta partícula finaliza su etapa metabólica en el hígado.
   Los ácidos grasos de cadena larga son rápidamente esteri-                          Se ha identificado una proteína de gran tamaño, denomina-
ficados formando triglicéridos. La mayor parte del colesterol                         da proteína relacionada con el receptor LDL (LRP), dada su
es también reesterificado por acción de la enzima acilcoenzi-                         afinidad estructural, que es capaz de unirse a la apo-E y que
ma A-colesterol-aciltransferasa (ACAT). Las apoproteínas de                           parece ser el potencial receptor de los remanentes de los
los quilomicrones formados en la célula intestinal son fun-                           quilomicrones (aunque también reconocería otras proteí-
damentalmente apo-B48, apo-AI, apo-AII, apo-AIV y trazas de                           nas). No se conocen con exactitud los mecanismos que re-
apo-C.                                                                                gulan su actividad. Mediante este mecanismo los lípidos ab-
   La apo-B de los quilomicrones es distinta a la de las VLDL                         sorbidos alcanzan el hígado, donde prosigue su vía
y las LDL (apo-B100) y tiene aproximadamente la mitad de                              metabólica (fig. 15.23).

                                                                                                                                                                   1901
METABOLISMO Y NUTRICIÓN




       Transporte de la grasa                                         Transporte de la grasa
             exógena                                                        endógena

       Grasa de                Ácidos biliares y colesterol
        la dieta




                                                        Hígado                                                                               Receptor
                                                                 Receptores                                                                 Apo-B100:E
           Intestino delgado                                                                                      LDL
                                                                Apo-B100:E
                                                                                                                  CE                           Tejidos
                                                               Receptor
                                                                 Apo-E                                                    B100             extrahepáticos


                                                                                                                    Componentes de superficie

                                                                                                                                       C             A
            Quilomicrones
              TG > CE                         Quilomicrones
                                               residuales                      VLDL                               IDL                        HDL
                                                CE > TG                       TG > CE                           CE > TG                       C
       E
                               B48                                       E
                                          E                   B48                        B100               E             B
            C                                                                 C




                        Lechos capilares                                                Lechos capilares                  C            A
                        Lipoproteinlipasa                                               Lipoproteinlipasa
                                                                                                                                 HDL
                                                                                                                                 CE

                        AGL                AGL                                         AGL               AGL
                   Tejido adiposo y      músculos                                 Tejido adiposo y     músculos


                   Almacenamiento       Oxidación                                 Almacenamiento      Oxidación
                                        (energia)                                                     (energía)




Fig. 15.23. Esquema del transporte de la grasa de procedencia exógena y endógena. TG: triglicéridos; CE: colesterol esterificado; AGL: ácidos
grasos libres. E, C, A, B: apoproteínas. (Modificada de M. BROWN y J. GOLDSTEIN, 1983.)


Transporte de los lípidos endógenos                                                  interviene una enzima, la lipasa hepática. Las IDL pierden tri-
                                                                                     glicéridos y prácticamente toda la apo-E, convirtiéndose en
   En el hepatocito, los ácidos grasos que no siguen la vía                          unas partículas muy ricas en ésteres de colesterol y que con-
oxidativa para la producción de energía o cuerpos cetónicos                          tienen una única molécula de apo-B100 como apoproteína.
son esterificados pasando a formar parte de triglicéridos. Los                       El metabolismo de estas partículas reviste gran trascendencia
triglicéridos junto a ésteres de colesterol pasan a formar par-                      en las afecciones humanas ya que transportan aproximada-
te de las VLDL; para ello es también necesaria la síntesis de                        mente el 75% del colesterol plasmático y a ellas se asocia la
apoproteínas, en este caso, B100, C y E. En condiciones nor-                         mayor capacidad aterógena. Si bien su síntesis proviene de
males, las VLDL alcanzan el torrente circulatorio, donde son                         la conversión metabólica VLDL-IDL-LDL, también existe se-
objeto de intercambios metabólicos, mediante los cuales ce-                          creción hepática directa de LDL, que tiene importancia en
den apo-C y apo-E a las HDL e interaccionan, al igual que los                        ciertas situaciones patológicas como la hipercolesterolemia
quilomicrones, con la LPL. Esta enzima (véase apartado an-                           familiar. La regulación de la síntesis de LDL es muy compleja
terior) provoca la deslipidación de la partícula mediante la                         e intervienen factores ambientales, fundamentalmente dieté-
hidrólisis de los triglicéridos. El resultado es una partícula de                    ticos, y genéticos. El contenido de ésteres de colesterol de
menor tamaño denominada IDL. La disminución del núcleo                               las LDL es superior al de las partículas VLDL y IDL, ello signi-
o core de la partícula produce una pérdida de ciertos com-                           fica que existe un incremento neto de dichos lípidos transfe-
ponentes de su zona superficial, fosfolípidos, colesterol y                          ridos desde las HDL mediante la proteína transportadora de
apoproteínas que son el origen plasmático de HDL nacien-                             ésteres de colesterol (PTEC). La función básica de las LDL es
tes. Se postula que la relación inversa hallada con frecuencia                       transportar colesterol a los tejidos periféricos y también al hí-
en estudios clínicos entre las VLDL y las HDL se debería a                           gado, donde son catabolizadas (figura 15.23). Las LDL inter-
este mecanismo. Las IDL son partículas intermedias entre las                         accionan con dichas células mediante un receptor altamente
VLDL y las LDL, que en cuanto a su composición apoprotei-                            específico, el receptor LDL o de apo-B100/E (véase Hiperco-
ca contienen apo-B100 y apo-E. Esto permite que puedan ser                           lesterolemia familiar). En el caso de las LDL el receptor inter-
aclaradas directamente del plasma siendo internalizadas por                          acciona con la apo-B100. La expresión de este receptor es
el hepatocito. Esta internalización está mediada por el recep-                       fundamental para modular las concentraciones de LDL y,
tor conocido clásicamente como de las LDL, que es capaz de                           por tanto, de colesterol circulantes. Factores dietéticos, en-
reconocer apo-B100 y apo-E. En el caso de las IDL, su unión                          docrinológicos, farmacológicos y genéticos pueden modifi-
al receptor está mediado por la apo-E y no por la apo-B100.                          car la expresión y, por consiguiente, la actividad del receptor
Las IDL, en lugar de ser internalizadas directamente por los                         LDL. Las dietas ricas en colesterol y ácidos grasos saturados
hepatocitos pueden dar origen a las LDL. Los mecanismos                              disminuyen su actividad, así como el hipotiroidismo, los ges-
que regulan este proceso no se conocen con exactitud, pero                           tágenos y defectos congénitos. Aumentan su actividad las

1902
                                                                                               ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS




                                                                                               ↓ HMG CoA-reductasa



          Receptor LDL                                                                                  Colesterol
                                                                                                        esterificado


                                            Vesículas
    LDL
                                                                                               ↑ ACAT
    Proteína
                                                                                 Colesterol libre
    Colesterol                                                        Lipasa ácida
    esterificado                                                      lisosómica
                                               Lisosomas



                                                         Aminoácidos



                                Unión                                         Hidrólisis                    Regulación
                                                        Endocitosis
                             LDL-receptor                                    lisosómica              de enzimas microsómicas




                                                                               Inhibición de              Almacenamiento       Supresión de la
                                                                                 la sintesis                de colesterol      sintesis proteica
                                                                               de colesterol                 esterificado      del receptor LDL


Fig. 15.24. Vía metabólica de las LDL en fibroblastos humanos HMG-CoA: hidroximetilglutaril-coenzima A; ACAT: acilcoenzima
A-colesterol-aciltransferasa. (M. Brown y J. Goldstein, 1976.)


dietas ricas en ácidos grasos insaturados, la tiroxina, los es-              HDL2 en HDL3. Las HDL3 son buenos aceptores de colesterol
trógenos y ciertos fármacos que disminuyen las concentra-                    celular. Se ha postulado que dicha interacción se efectuaría
ciones intracelulares de colesterol. El receptor LDL es una                  mediante la unión con un receptor específico cuyo ligando se-
proteína transmembrana que se une a la apo-B100, tras lo                     ría la apo-AI. La familia de partículas clasificadas como HDL es
cual se internaliza toda la partícula LDL y el propio receptor               muy heterogénea estructural, metabólica y funcionalmente,
formándose un endosoma que se fusiona con un lisosoma                        siendo importante al respecto su contenido apoproteico, ya
cuyas enzimas disgregarán e hidrolizarán los distintos com-                  que existen partículas que contienen exclusivamente apo-AI
ponentes de la partícula LDL. El colesterol liberado en el                   (Lp-AI) y otras con apo-AI y apo-AII (Lp-AI/AII). Algunas partícu-
interior de la célula ejerce una serie de acciones de autorre-               las contienen apo-E, cuyo significado funcional es poco preci-
gulación muy importantes para su homeostasis. Inhibe la hi-                  so, aunque quizá colabora en la distribución de colesterol por
droximetilglutaril-CoA-reductasa (HMG-CoA-reductasa), que                    los distintos tejidos. Múltiples estudios epidemiológicos mues-
es la enzima limitante de la síntesis de colesterol. Asimismo,               tran una relación inversa entre las concentraciones del coles-
inhibe la síntesis de receptores LDL y, finalmente, parece ac-               terol vehiculizado por las HDL, específicamente por las HDL2,
tivar la ACAT que esterificará el colesterol libre intracelular              y la predisposición a sufrir ateromatosis coronaria, por lo que
(fig. 15.24). Las LDL pueden ser catabolizadas por otras vías                los mecanismos capaces de regular la síntesis y el catabolismo
independientes a las del receptor LDL que adquieren impor-                   de las HDL revisten un alto interés científico.
tancia en ciertas circunstancias patológicas.
                                                                             Clasificación de los trastornos del metabolismo
Transporte centrípeto de colesterol
                                                                             de las lipoproteínas*
   El transporte desde los tejidos periféricos al hígado se deno-
mina centrípeto y está mediado principalmente por las HDL                       El metabolismo de las lipoproteínas es complejo y está es-
(fig. 15.25). Las HDL nacientes, de forma discoidal, sólo son                trechamente regulado por factores genéticos y ambientales.
detectadas en plasma de pacientes con déficit de lecitin-coles-              Si bien las elevaciones de colesterol y triglicéridos son las al-
terol-aciltransferasa (LCAT); se convierten inmediatamente en                teraciones con mayor trascendencia clínica, éstas suelen ser
esféricas por acción de la LCAT que esterifica el colesterol de              en general manifestaciones de trastornos diversos de dicho
la superficie de la partícula discoide bilamelar, desplazando                metabolismo. El conocimiento más preciso de los mecanis-
dichos lípidos apolares al centro de aquélla. Las partículas cir-            mos involucrados en el transporte lipídico permite definir con
culantes más densas se denominan HDL3, las cuales, con la in-                mayor exactitud las alteraciones patológicas subyacentes en
corporación de más ésteres de colesterol por la acción conti-                las distintas dislipemias. Las alteraciones del metabolismo de
nuada de la LCAT, se convierten en HDL2; incluso se pueden                   las lipoproteínas podrían clasificarse en primer lugar como
identificar partículas mayores que algunos autores denominan                 cuantitativas y cualitativas. Las alteraciones cuantitativas son
HDL1. Las HDL2, como ya hemos mencionado, transfieren éste-                  las mejor conocidas y de las que se dispone de mayor núme-
res de colesterol a otras partículas lipoproteicas, siendo de                ro de evidencias que las asocian a la predisposición a pade-
gran importancia para ello la acción de la PTEC, y a cambio                  cer ciertas enfermedades, especialmente vasculares; sin em-
reciben triglicéridos desde las VLDL e incluso de los quilomi-
crones. La lipasa hepática hidroliza dichos triglicéridos e in-
crementa la densidad de las partículas, reconvirtiendo las                   *L. Masana Marín.

                                                                                                                                              1903
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


                                                                               TABLA 15.38. Clasificación de las hiperlipoproteínas (OMS, 1970)
                                   LCAT, LPL                                                          Lipoproteína           Hiperlipemia
                                                                                  Fenotipo
           Tejidos                                                                                     acumulada             predominante
       extrahepáticos
                                                                               Tipo I                Quilomicrones       Hipertrigliceridemia
                                                                               Tipo IIA                   LDL            Hipercolesterolemia
                                                                               Tipo IIB               LDL y VLDL         Hipercolesterolemia
                                                     HDL1                                                                Hipertrigliceridemia
         CL                                                                    Tipo III                   IDL            Hipercolesterolemia
                                                        Captación AI                                                     Hipertrigliceridemia
                                   1                                           Tipo IV                   VLDL            Hipertrigliceridemia
                                                                               Tipo V             Quilomicrones y VLDL   Hipertrigliceridemia
                             Receptor
                 HDL          apo-E 2
              “naciente”
       HDL3                            Hígado                          HDL2
                                                                              TABLA 15.39. Clasificación terapéutica básica de las hiperlipemias
                        Receptor
                        apo-B,E                    LH                          Hipercolesterolemia
                                               3
                                          4                                    Colesterol total  > 200 mg/dL (5,2 mmol/L)
                                                QR          CE                 Triglicéridos     < 200 mg/dL (2,3 mmol/L)
                                                        VLDL
                                                                  EC           Hiperlipemia mixta
                                                        IDL    PT
                                                        LDL                    Colesterol total   > 200 mg/dL (5,2 mmol/L)
                                                                               Triglicéridos      > 200 mg/dL (2,3 mmol/L)

                                                                               Hipertrigliceridemia
                                          LH                                   Triglicéridos      > 200 mg/dL (2,3 mmol/L)
                                                                               Colesterol total   < 200 mg/dL (5,2 mmol/L)

Fig. 15.25. El transporte reverso centrípeto del colesterol, desde la
periferia hacia el hígado, es llevado a cabo por las HDL. El hígado sin-
tetiza la HDL naciente, de estructura discoide, que contiene apo-AI
y que adquiere la forma esférica al recibir colesterol de los tejidos y       de el punto de vista clínico aporta poco a la clasificación de
transformarse en HDL3. La HDL3 capta el colesterol libre (CL) de las          las hiperlipemias que distingue las hipercolesterolemias, las hi-
membranas celulares y, mediante la acción de la enzima lecitín-coles-         pertrigliceridemias y las hiperlipemias mixtas, de gran utilidad
terol-aciltransferasa (LCAT) lo esterifica (CE), convirtiéndose en HDL2       ante el enfoque terapéutico (tabla 15.39). El siguiente paso en
(1). El enriquecimiento de esta partícula con apo-E da lugar a la HDL1        la clasificación de las hiperlipemias sería su diferenciación
(antiguamente HDLc), que es captada por los receptores apo-E del hí-          etiopatogénica. En este sentido, la primera distinción debe es-
gado (2). Las HDL ricas en apo-AI pueden ser captadas directamente            tablecerse entre las formas primarias y las secundarias, enten-
por el hepatocito (3). Existe también la posibilidad de captación direc-
ta de los ésteres de colesterol, mediada por la enzima lipasa hepática        diéndose por estas últimas aquellas en las que el aumento en
(LH). Por último (4) la proteína transportadora de ésteres de coleste-        la concentración lipídica no se debe a la presencia de altera-
rol (PTEC) permite la cesión de CE desde la HDL2 a partículas ricas en        ciones propias en el metabolismo lipoproteico. Sin embargo,
triglicéridos [quilomicrones residuales (QR) y VLDL] y a IDL                  se debe tener presente que, dada la frecuencia de las altera-
y LDL, que serán captadas por los receptores apo-B,E del hepatocito.          ciones lipoproteicas, es común la coexistencia de una enfer-
Véase que las HDL2 pueden también convertirse en HDL3 por acción              medad capaz de provocar hiperlipemia secundaria (diabetes,
de la lipasa hepática, al perder CE. LPL: lipoproteinlipasa. (Modificada      hipotiroidismo, etc.) y un trastorno primario de dicho metabo-
de G. ASSMANN et al, 1989 tomada de la edición anterior.)                     lismo, que suele, en este caso, estar exacerbado. El mayor co-
                                                                              nocimiento del metabolismo de las lipoproteínas permite
                                                                              identificar entidades nosológicas basándose en su etiología o
bargo, cada vez se dispone de más datos que demuestran que                    patogenia. En la tabla 15.40 se indica la clasificación de las hi-
incluso las concentraciones de lípidos consideradas dentro                    perlipoproteinemias primarias y su mecanismo patogénico. En
del intervalo de la normalidad pueden asociarse a alteracio-                  la tabla 15.41 se expone la clasificación de los trastornos espe-
nes en la composición relativa de las partículas lipoproteicas                cíficos causantes de hipercolesterolemias, hipertrigliceride-
o a acumulación de ciertas subclases de lipoproteínas que                     mias e hiperlipemias mixtas primarias. Desde el punto de vista
pueden tener trascendencia clínica en cuanto a la predisposi-                 clínico es importante precisar el diagnóstico de las dislipemias
ción a enfermedad vascular, como puede ser el predominio                      por cuanto las diversas entidades pueden implicar tratamien-
de LDL pequeñas y densas y las concentraciones elevadas de                    tos, evoluciones y pronósticos distintos, al mismo tiempo que
Lp(a) o de apo-B. Los trastornos mejor conocidos y con ma-                    la detección de formas familiares permite la identificación pre-
yor impacto clínico por su fácil detección son los que se aso-                coz de individuos afectos.
cian a aumentos o disminuciones de lípidos o lipoproteínas.
   No existen cifras umbral de concentraciones de colesterol y
triglicéridos que permitan separar la normalidad de la anorma-
lidad. Los límites del percentil 95 de la distribución de los valo-
res lipídicos en una población determinada no son útiles para                 Hipercolesterolemias primarias*
esta definición pues excluiría a los individuos con riesgo vas-
cular de poblaciones con cifras medias elevadas, como
EE.UU. o los países nórdicos de Europa, y consideraría hiperli-               Hipercolesterolemia familiar
pémicas a personas con concentraciones normales en países
con valores medios bajos como Japón. Las cifras aconsejables,                 Concepto. La hipercolesterolemia familiar es una enferme-
más que normales, para la población general son colesterol to-                dad hereditaria, de transmisión autosómica dominante, debi-
tal inferior a 200 mg/dL (5,2 mmol/L) y triglicéridos inferiores a            da a mutaciones del gen del receptor de las LDL (o apo-
200 mg/dL (2,3 mmol/L) según las recomendaciones de la so-                    B100/E), lo que provoca su alteración funcional y, en
ciedad española, europea y americana de arteriosclerosis (vé-                 consecuencia, la acumulación de LDL en el plasma.
ase Detección y control de las hiperlipemias). La tabla 15.38
muestra la clasificación de las hiperlipemias propuesta por la
OMS en 1970, que tuvo la virtud de sustituir el concepto de hi-
perlipemia por el de hiperlipoproteinemia. Sin embargo, des-                  *L. Masana Marín.

1904
                                                                                           ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS


      TABLA 15.40. Clasificación de las hiperlipoproteinemias
           según su etiopatogenia y su base metabólica
          Entidad             Etiopatogenia            Base metabólica                                            1. ZONA DE UNIÓN
                                                                                                                     292 aminoácidos
  Hipercolesterolemia     Mutación del receptor       ↓ catabolismo LDL
    familiar               LDL                        ↑ síntesis LDL
                                                                               NH2
  Apoproteína B100      Mutación del gen       ↓ catabolismo LDL
    defectuosa familiar  apo-B por             ↓ interacción LDL
                                                                                                              A
                         afectación del residuo receptor                                                  B       2. ZONA CON ALTA
                         3.500 de la apo-B                                                                           HOMOLOGÍA CON
                                                                                                                     EL PRECUSOR EGF
  Hipercolesterolemia     Multifactorial genética     ↓ catabolismo                                                  ~ 400 aminoácidos
    poligénica             y ambiental                ↑ síntesis LDL
  Hiperlipemia familiar Desconocida                 ↑ síntesis apo-B                                 C
    combinada
  Disbetalipoproteinemia Fenotipo apo-E2/2            ↓ catabolismo IDL                                           3. ZONA DE UNIÓN
    tipo III             Otras mutaciones                                       Cisteína                             GLUCÍDICA
                                                                                                                     58 aminoácidos
                           de la apo-E
                                                                                                                  4. ZONA TRANSMEMBRANA
  Déficit de LPL          Mutaciones del gen LPL ↓ catabolismo                                                       22 aminoácidos
                                                   quilomicrones
                                                                                                                  5. ZONA CITOPLASMÁTICA
  Déficit de apo-CII      Mutaciones del gen          ↓ catabolismo                                                  50 aminoácidos
                                                                                                 COOH
                           apo-CII                      quilomicrones
  Hipertrigliceridemia    Desconocida                 ↓ catabolismo
    familiar moderada                                   VLDL
                                                                          Fig. 15.26. Modelo de la estructura del receptor LDL (apo-B100/E).
  Hipertrigliceridemia    Desconocida. En ciertos ↓ catabolismo           EGF = factor de crecimiento epidérmico.
    familiar grave          casos, defectos         quilomicrones
    (tipo V familiar)       de la LPL               y VLDL
                                                  ↑ síntesis
                                                    quilomicrones         el gen que codifica su síntesis. El receptor LDL es una proteína
                                                    y VLDL                ubicada en la membrana de la mayoría de las células del orga-
                                                                          nismo y tiene un papel clave en la regulación del metabolis-
LPL: lipoproteinlipasa.
                                                                          mo del colesterol y de las lipoproteínas en general. Es una pro-
                                                                          teína de 839 aminoácidos perfectamente caracterizada, que se
                                                                          subdivide en cinco zonas o dominios estructuralmente distin-
                                                                          tos y que se esquematizan en la figura 15.26. El gen del recep-
TABLA 15.41. Clasificación de las hiperlipoproteinemias primarias         tor LDL se halla en la porción distal del brazo corto del cromo-
                    Entidad                         Prevalencia           soma 19 (p13.1-p13.3) y está estructurado en 18 exones y sus
                                                                          correspondientes 17 intrones, en una disposición paralela a la
  Hipercolesterolemias primarias                                          de los dominios proteicos (fig. 15.27). Se han descrito alrede-
  Hipercolesterolemia familiar
    Heterocigota                           1/500                          dor de un centenar de mutaciones del gen que derivan en al-
    Homocigota                             1/1.000.000                    teraciones funcionales del receptor y se manifiestan con cua-
  Apoproteína B100 defectuosa familiar     Probablemente 1/500            dros clínicos prácticamente idénticos, si bien en algunos
  Hipercolesterolemia poligénica           Probablemente 2/100            casos pueda variar la intensidad de su expresión o la respues-
  Hiperlipemia familiar combinada          1/100                          ta terapéutica. Algunas de dichas mutaciones son más fre-
  Hiperalfalipoproteinemia familiar                                       cuentes en unas áreas geográficas que en otras, lo que facilita
                                                                          relativamente su detección. En la tabla 15.42 se clasifican las
  Hiperlipemias mixtas                                                    distintas mutaciones en cinco clases funcionales.
  Disbetalipoproteinemia                   1/10.000
    familiar (tipo III)                                                      Se deben distinguir las formas heterocigotas de las homoci-
  Hiperlipemia familiar combinada          1/100                          gotas. En este segundo caso, en muchas ocasiones no se trata
  Hiperlipemia mixta esporádica                                           de pacientes homocigotos reales (herencia del mismo defecto
                                                                          en ambos alelos) sino de lo que podría denominarse heteroci-
  Hipertrigliceridemias primarias                                         gotos compuestos (defectos en ambos alelos, pero distintos);
  Déficit de lipoproteinlipasa             1/1.000.000                    sin embargo, debido a los numerosos defectos detectados en
  Déficit de apo-CII                       Probablemente 1/1.000.000      el gen, por lo general se los designa como homocigotos. La
  Hipertrigliceridemia                     1/100                          prevalencia de los pacientes heterocigotos se estima en 1/500
    familiar (moderada)
  Hipertrigliceridemia                                                    individuos de la población general y en alrededor de 1/20 su-
    familiar grave (tipo V)                                               pervivientes de un infarto de miocardio prematuro, antes de
  Hiperlipemia familiar combinada          1/100                          los 55 años. Los homocigotos son menos frecuentes y se calcu-
  Hipertrigliceridemia esporádica                                         la que su prevalencia es de 1/1.000.000 de recién nacidos.

                                                                          Patogenia. Los pacientes heterocigotos expresan alrededor
   Es la enfermedad monogénica más frecuente. Una serie de                de la mitad de los receptores que los individuos normales,
datos clínicos, como la presencia de xantomas y xantelas-                 mientras que en los homocigotos prácticamente no se detec-
mas asociados a la incidencia prematura de arteriosclerosis,              ta su actividad. Diariamente se produce el catabolismo del
propició, hace más de un siglo, la descripción de la entidad,             45% del total de partículas LDL. En los pacientes afectos de
que se denominó hipercolesterolemia xantomatosa familiar;                 hipercolesterolemia familiar heterocigota este catabolismo
sin embargo, dado que dichos signos no siempre están pre-                 se reduce a la mitad y en los homocigotos es inferior al 5%.
sentes en los pacientes afectos, no deben considerarse los                La carencia de receptores también altera la captación de IDL
únicos signos definitorios de la enfermedad.                              por los hepatocitos, con lo que un mayor número de dichas
                                                                          partículas son convertidas a LDL. Asimismo, se ha postulado
Etiología. La causa de esta hipercolesterolemia es una altera-            que existe un incremento de la síntesis de LDL directamente
ción funcional del receptor LDL secundaria a mutaciones en                desde el hígado. Ello determina que no sólo el catabolis-

                                                                                                                                           1905
METABOLISMO Y NUTRICIÓN




                                                                                      Transmembrana

       Péptido            Zona de                   Zona con alta homología Zona de                    Zona
        sefial             unión                     con el precursor EGF glucosilación           citoplasmática




           1     2    3       4     5    6      7    8   9 10      11   12   13 14   15      16    17      18
   Exón


   5                                                                                                               3




                                                                                                                       Fig. 15.27. Estructura del gen del recep-
          Exón       Secuencia ALU                  Intrón                                                             tor de LDL. Se señala la disposición de las
                                                                                                                       zonas que codifican los distintos domi-
                                                                                                                       nios del receptor.
                                                                                                                       EGF = factor de crecimiento epidérmico.



        TABLA 15.42. Clasificación de las mutaciones del gen                              do por la captación masiva por los macrófagos localizados
                        del receptor LDL                                                  en ellos, sobre todo piel, vainas tendinosas y endotelio vascu-
                                                                                          lar (véase Patogenia de la ateromatosis). La mayor perma-
   Clase de mutación                    Origen étnico              Mutación               nencia de las partículas LDL en el plasma probablemente fa-
 1 Ausencia de síntesis                 Franco-      Deleción de más de                   cilita su desnaturalización por mecanismos como la oxida-
   de la proteína                         canadiense   10 kb en región                    ción, lo que incrementa su capacidad aterogénica.
   del receptor y del                                  promotora y exón 1
   precursor                                                                              Cuadro clínico. El dato clínico más característico de la hi-
 2a Procesamiento lento                 Cristiano-           Aparición codón stop         percolesterolemia familiar es la detección de valores eleva-
   o ausente de                           libanesa             mutación del
   la proteína                                                 exón 14
                                                                                          dos de colesterol en plasma. En las formas heterocigotas, las
 2b Procesamiento                       Conejos              Deleción de 12 pb            más frecuentes, esta elevación puede detectarse en la sangre
   lento y unión                          Watanabe             en exón 4                  del cordón umbilical; sin embargo, dado que el 50% del co-
   defectuosa a LDL                                                                       lesterol en el cordón umbilical es transportado por las HDL,
 3 Unión                                Sudáfrica            Aparición codón stop         este método es poco preciso para detectar la forma heteroci-
   defectuosa a LDL                                            mutación del               gota de la enfermedad. La determinación de LDL-colesterol y
                                                               exón 4                     de apo-B permite una detección con una mayor sensibilidad
 4a Síntesis, procesamiento             Arabia Saudí         Aparición codón stop         y especificidad. Los pacientes con afección heterocigota pre-
    y unión normales.                                          mutación exón 17
    No agrupamiento en
                                                                                          sentan concentraciones medias de colesterol total en sangre
    pozos cubiertos ni                                                                    de cordón de 100 mg/dL (2,6 mmol/L) y de LDL-colesterol de
    internalización                                                                       62 mg/dL (1,6 mmol/L). Los pacientes con concentraciones
 4b Síntesis, procesamiento             Japón                Deleción de 8 kb             de LDL-colesterol en cordón umbilical superiores a 41 mg/dL
    y unión normales. No                                       exón 16 a 18               (1,06 mmol/L) deben ser monitorizados para descartar la
    anclaje a la membrana.                                                                enfermedad. Hasta la adolescencia el LDL-colesterol suele
    Receptor secretado                                                                    presentar valores medios de 230 mg/dL (5,9 mmol/L), debién-
 5 Síntesis, procesamiento              Holanda              Deleción 2,5 kb              dose plantear el diagnóstico ante valores superiores a 164
    y unión normales,                                          exón 7 y 8                 mg/dL (4,2 mmol/L) de LDL-colesterol. En los individuos
    pero el receptor no es
    reciclado y se degrada                                                                adultos los valores medios de colesterol total son de alrede-
    rápidamente                                                                           dor de 330 mg/dL (8,5 mmol/L) y pueden oscilar entre menos
                                                                                          de 270 (7 mmol/L) hasta más de 400 mg/dL (10,3 mmol/L), lo
                                                                                          que equivale a unas cifras de LDL-colesterol entre 220 y 320
mo de las LDL esté afectado sino también su síntesis. El resul-                           mg/dL (5,7 y 8,3 mmol/L). Las técnicas de biología molecular
tado de dicho trastorno metabólico es la acumulación de par-                              que permiten un diagnóstico genético seguro del trastorno
tículas LDL detectables clínicamente por un aumento de la                                 del receptor han permitido detectar portadores de la altera-
concentración plasmática de colesterol y apo-B100. También                                ción sin hipercolesterolemia, cuyas causas son desconocidas.
se produce acumulación de IDL, de las subpoblaciones más                                     Las concentraciones de HDL-colesterol suelen ser norma-
pequeñas y densas de VLDL y de las HDL con apo-E. El im-                                  les, aunque con tendencia a ser más bajas, lo que empeora
portante impacto metabólico del defecto del receptor LDL se                               el pronóstico de estos pacientes. La concentración plasmáti-
traduce en un depósito de colesterol en diversos tejidos, en-                             ca de triglicéridos suele ser normal, aunque el 10% de los
tre los cuales el de mayor trascendencia es el vascular, que                              pacientes afectos de hipercolesterolemia familiar heterocigo-
propicia el desarrollo de lesiones ateromatosas. En condicio-                             ta presentan hipertrigliceridemia lo que dificulta su distin-
nes normales, el 80% de las LDL son catabolizadas por la vía                              ción con la hiperlipoproteinemia familiar combinada (véase
dependiente del receptor LDL, mientras que el 20% restante                                más adelante). Las concentraciones de LP(a) elevadas son
lo hace por vías independientes de aquél, representadas por                               también un elemento de mal pronóstico. Los pacientes con
los receptores barrendero (scavenger) del sistema mononu-                                 hipercolesterolemia familiar heterocigota suelen mantenerse
clear fagocítico (SMF) (véase Metabolismo de las lipoproteí-                              asintomáticos hasta que presentan un accidente vascular co-
nas) no sometidos a mecanismos de contrarregulación. En                                   ronario. Suelen acudir al médico debido al hallazgo de for-
los pacientes afectos de hipercolesterolemia familiar, el por-                            ma casual o tras la práctica de un estudio familiar, de una
centaje de LDL catabolizada por las vías independientes al                                elevación de la concentración de colesterol plasmático. En
receptor se incrementa proporcionalmente a la magnitud del                                ocasiones son las manifestaciones cutáneas (véase más ade-
defecto funcional, siendo de prácticamente el 100% en los                                 lante) las que motivan su diagnóstico por el dermatólogo. La
sujetos homocigotos. Este hecho tiene importancia decisiva                                importancia clínica de la hipercolesterolemia familiar radica
en el depósito de colesterol en los tejidos periféricos, media-                           en su potencial aterógeno. Los pacientes afectos con la for-

1906
                                                                                       ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS




Fig. 15.28. Múltiples xantomas tendinosos y planos en muñecas y          Fig. 15.29. Xantomas en el tendón de Aquiles en un paciente varón
articulaciones de la mano. Los xantomas de los pliegues interdigitales   de 14 años con hipercolesterolemia familiar homocigota. (Cedida por
son típicos de la hipercolesterolemia familiar homocigota. (Cedida por   el Prof. R. Carmena.)
el Prof. R. Carmena.)




                                                                         Fig. 15.31. Xantomas planos en glúteos en el mismo paciente. (Ce-
                                                                         dida por el Prof. R. Carmena.)
Fig. 15.30. Xantomas tendinosos y planos localizados en codos y
muñecas en el mismo enfermo de la figura anterior. (Cedida por el
Prof. R. Carmena.)


ma heterocigota tienen un mayor riesgo de sufrir cardiopatía
isquémica. Estos pacientes suelen permanecer asintomáticos
hasta los 30-40 años. El 50% de los individuos de 30-40 años
han presentado manifestaciones clínicas de cardiopatía is-
quémica o anomalías en el ECG o en los estudios ergométri-
cos. Este porcentaje asciende al 80% a los 50 años. En las mu-
jeres, la presentación de la enfermedad coronaria suele
retrasarse unos 10 años con respecto a los varones, siendo el
porcentaje de afectas algo menor. La mayor incidencia de
enfermedad vascular cerebral y periférica en los pacientes
con hipercolesterolemia familiar heterocigota es menos evi-
dente. No existe tampoco un incremento en la tendencia a la
obesidad, diabetes o intolerancia a la glucosa ni a la hiper-            Fig. 15.32. Arco corneal (banda clara) en un varón de 32 años con
tensión. Sí, en cambio, se ha comprobado una mayor ten-                  hipercolesterolemia familiar heterocigota. (flechas). (Cedida por el
dencia a presentar hiperagregabilidad plaquetaria e hipercoa-            Prof. R. Carmena.)
gulabilidad. Los pacientes con la forma heterocigota de la
enfermedad pueden presentar lesiones cutáneas secundarias
al depósito de ésteres de colesterol en la piel y los tendones.          observarse en la hiperlipoproteinemia familiar combinada y
Los xantomas tendinosos pueden ser el primer signo clínico               en otras enfermedades por depósito de esteroles más raras.
de este trastorno; suelen localizarse en los tendones de los             También se observan xantelasmas, depósitos lipídicos en for-
músculos extensores de los dedos de las manos, por lo que                ma de pequeñas tumoraciones aplanadas y amarillentas en
para explorarlos se indica al paciente que abra y cierre los             los párpados, y el denominado arco corneal debido al depó-
dedos, mientras se palpa la superficie dorsal de las manos               sito de colesterol alrededor de la córnea (fig. 15.32). Estos
(fig. 15.28). Es característico el engrosamiento del tendón de           dos últimos signos de la enfermedad son inespecíficos, por
Aquiles, que puede detectarse por simple observación o por               cuanto pueden observarse en personas normolipémicas. La
palpación (fig. 15.29). El grado de engrosamiento medido                 prevalencia de lesiones cutáneas depende del tiempo de
mediante xerografía o ecografía se ha utilizado como factor              evolución del proceso y del grado de hiperlipemia, por lo
pronóstico y evolutivo. También es característica la presen-             que jamás debe descartarse el diagnóstico de hipercolestero-
cia de xantomas tuberosos en codos, rodillas o nalgas                    lemia familiar heterocigota por la ausencia de dichas mani-
(figs. 15.30 y 15.31). La presencia de estos xantomas es prác-           festaciones. En grupos de pacientes no tratados y que han al-
ticamente patognomónica de la enfermedad, si bien pueden                 canzado concentraciones de colesterol superiores a 400

                                                                                                                                       1907
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


mg/dL (10,3 mmol/L) la prevalencia de xantomas oscila en-            das de colesterol; sin embargo, estas circunstancias no se
tre el 5% antes de los 20 años y el 60% después de los 50            dan siempre y debe realizarse el diagnóstico diferencial con
años. Los pacientes pueden presentar otras manifestaciones           otras entidades. En primer lugar, éste ha de plantearse con las
clínicas, como poliartralgias y verdaderas poliartritis migrato-     formas secundarias de hipercolesterolemia, especialmente
rias. El resto de la exploración física suele ser normal, y no se    con el hipotiroidismo y el síndrome nefrótico. La ausencia
detecta hepatomegalia o esplenomegalia, ni tampoco altera-           de antecedentes familiares apoya el diagnóstico de hiperco-
ciones neurológicas.                                                 lesterolemia poligénica, mientras que la presencia de hiperli-
   La forma homocigota de hipercolesterolemia familiar es            pemia mixta en el paciente o en familiares de primer grado
mucho más grave. Las concentraciones de colesterol total sue-        orienta hacia la hiperlipoproteinemia familiar combinada. La
len ser superiores a 500 mg/dL (12,9 mmol/L) en la infancia          apolipoproteinemia B100 defectuosa familiar (véase más
y es habitual que alcancen los 1.000 mg/dL (25,9 mmol/L), a          adelante) sólo puede descartarse mediante el análisis del
expensas de las partículas LDL. Todas las manifestaciones            gen de la apo-B y del receptor LDL. Aunque las formas homo-
mencionadas para los pacientes afectos de la forma heteroci-         cigotas suelen presentar cuadros clínicos bien definidos,
gota se producen en los homocigotos de manera acelerada.             debe establecerse el diagnóstico diferencial con formas de
La primera manifestación suele ser la aparición de xantomas          hiperabsorción de esteroles procedentes de plantas, como la
tuberosos y tendinosos en las localizaciones citadas. El proble-     sitosterolemia xantomatosa, y también con una entidad no
ma clínico más importante es el desarrollo precoz de cardio-         bien definida denominada hipercolesterolemia seudohomo-
patía isquémica, que provoca manifestaciones antes de los            cigota, que es indistinguible desde el punto de vista clínico
10 años. Se han comunicado casos en los que la cardiopatía           de la hipercolesterolemia familiar homocigota, pero que se
isquémica se presentó a los 2 años. Sin tratamiento, la mayoría      caracteriza por una actividad normal de los receptores LDL y
de los pacientes fallecen antes de los 20 años a causa de la en-     una buena respuesta al tratamiento farmacológico.
fermedad coronaria. También pueden presentarse lesiones
valvulares por depósitos lipídicos en la raíz de la aorta. Se han    Tratamiento. Todo trastorno del metabolismo de las lipo-
comunicado casos anecdóticos de xantomas en el SNC que si-           proteínas debe tratarse inicialmente con la prescripción de
mulaban tumores neurológicos primarios.                              una dieta apropiada y recomendaciones para el control
                                                                     de otros factores de riesgo vascular, como la hipertensión, el
Diagnóstico. El diagnóstico de certeza de la hipercolesterole-       tabaquismo, el sedentarismo, la obesidad, etc. En el caso de
mia familiar heterocigota se basaría en la demostración de la        la hipercolesterolemia familiar heterocigota se recomendará
existencia de una mutación en el gen del receptor LDL; sin           una dieta basada en los principios generales que se detallan
embargo, esto es actualmente inviable, no sólo para los labo-        más adelante. En resumen, se debe proceder a una restric-
ratorios clínicos, sino también para los dedicados a la investi-     ción de la ingestión de grasas saturadas, que no deben apor-
gación en este campo, ya que el elevado número de mutacio-           tar más del 10% de las calorías totales, y un incremento de
nes que puede presentar el gen dificulta su exploración. En          las insaturadas. También se evitará que la ingesta de coleste-
zonas geográficas en las que se ha detectado una mutación            rol supere los 300 mg/día. El cumplimiento de la dieta debe
como la responsable del mayor número de casos, el papel de           ser riguroso, pero la aplicación de dietas más restrictivas no
la biología molecular en el diagnóstico es más claro. También        aporta grandes beneficios terapéuticos y pueden ser la causa
se utilizan técnicas aproximativas, como la detección de poli-       del abandono terapéutico por parte del paciente. La mayoría
morfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP)            de los enfermos con hipercolesterolemia familiar requerirán
mediante Southern blotting o reacción en cadena de la polime-        tratamiento farmacológico adicional. Los inhibidores de la
rasa (PCR), que se cosegregan con el defecto metabólico.             HMG-CoA-reductasa, lovastatina, simvastatina y pravastatina
Otros sistemas de escasa utilidad clínica son la determinación       son los fármacos de elección por su eficiencia y buena tole-
de la actividad de los receptores LDL medida en cultivos de          rancia. Con dosis plenas, de 20-80 mg/día según el prepara-
fibroblastos o linfocitos, y los estudios de cinética de las lipo-   do, se consiguen reducciones de las cifras de colesterol LDL
proteínas. Actualmente, el diagnóstico sigue basándose en            de hasta un 30-40%. Las resinas quelantes de los ácidos bilia-
las características clínicas de los pacientes. El diagnóstico se     res colestiramina y colestipol son también útiles y fueron el
considera de certeza cuando el paciente presenta hipercoles-         tratamiento de elección hasta la aparición de los fármacos
terolemia con concentraciones superiores a 300 mg/dL                 anteriormente mencionados. Aún constituyen el tratamiento
(7,8 mmol/L) a expensas de las LDL, un progenitor afecto y           de elección en niños y en mujeres en edad fértil que no uti-
xantomas o el 50% de los familiares de primer grado hiperco-         licen métodos anticonceptivos. Se administran a dosis de
lesterolémicos. El diagnóstico es probable si, en ausencia de        12-30 g/día. La asociación de inhibidores de la HMG-CoA-
xantomas, al menos un familiar de primer grado es hipercoles-        reductasa y resinas actúa sinérgicamente y constituye la
terolémico o ha padecido una cardiopatía isquémica antes de          combinación terapéutica con mayor potencia hipocolestero-
los 60 años. En caso de carecer de información familiar debe         lemiante, alcanzándose descensos de hasta el 50% de los va-
practicarse la determinación de las concentraciones de coles-        lores iniciales. El ácido nicotínico, solo o asociado a resinas
terol, triglicéridos y HDL-colesterol a todos los familiares de      (su asociación a inhibidores de la HMG-CoA-reductasa está
primer grado. Es importante que el diagnóstico sea lo más pre-       contraindicada por los efectos colaterales, especialmente la
coz posible; por lo tanto, la detección de la enfermedad en un       miotoxicidad), puede ser una alternativa en algunos pacien-
paciente debe conducir al estudio de todos los familiares de         tes, aunque los efectos tóxicos y la intolerancia debida a la
primer grado mediante las determinaciones lipídicas mencio-          vasodilatación que produce limita actualmente su utiliza-
nadas. A diferencia de otras alteraciones del metabolismo li-        ción. Las dosis hipolipemiantes oscilan entre 3 y 9 g/día. Se
poproteico, la hipercolesterolemia familiar se manifiesta des-       ha demostrado que el tratamiento farmacológico de estos pa-
de el nacimiento, por lo que los niños también deben ser             cientes reduce la incidencia de episodios coronarios e inclu-
examinados. El diagnóstico prenatal de pacientes homocigo-           so induce la regresión de lesiones coronarias preexistentes.
tos puede realizarse mediante la detección de las mutaciones         Asimismo, en muchos casos se produce la remisión de los
en células obtenidas del líquido amniótico o de vellosidades         depósitos cutáneos. El tratamiento de los pacientes homoci-
coriónicas, mediante el estudio de RFLP en caso de conocerse         gotos es mucho más complejo, puesto que no responden a la
previamente la cosegregación de alguno de ellos en el seno           terapia farmacológica. Si bien se ha descrito algún caso de
de la familia afecta o mediante la determinación de la activi-       buena respuesta a la combinación de inhibidores y resinas,
dad de receptores en las células mencionadas.                        dado que su efecto consiste en incrementar la actividad de
                                                                     los receptores LDL, este hecho debe considerarse una excep-
Diagnóstico diferencial. El diagnóstico del trastorno es sen-        ción. El tratamiento se basa en la eliminación de partículas
cillo cuando existen claros antecedentes familiares de hiper-        LDL del plasma mediante sistemas de extracción. En la ac-
colesterolemia o cardiopatía isquémica y cifras muy eleva-           tualidad es posible realizar LDL-aféresis específicas que per-

1908
                                                                               ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS


miten reducir las concentraciones de LDL-colesterol hasta va-     de los receptores LDL. Asimismo, el hecho de ser porta-
lores normales, pero que se recuperan progresivamente al          dor de la fenocopia de apo-E, E4, también predispone a la hi-
cabo de unas 2 semanas. Otra alternativa terapéutica, utiliza-    percolesterolemia. En los últimos años la tecnología de la
da con éxito, es el trasplante de hígado cuya efectividad se      genética molecular ha permitido identificar variaciones poli-
basa en el aporte de receptores de LDL por el nuevo órgano.       mórficas del gen de la apo-B100 asociadas a hipercolesterole-
                                                                  mia e, incluso, a un mayor riesgo vascular. De ellas, los RFLP
Pronóstico. El pronóstico de los pacientes está supeditado        de dicho gen definidos por la endonucleasa XbaI parecen
al grado de control de las concentraciones de LDL-colesterol      identificar a individuos con predisposición a presentar hiper-
que se consigan mediante las medidas dietéticas y farmaco-        colesterolemia. Probablemente estos factores genéticos inte-
lógicas. El riesgo de cardiopatía isquémica es el mismo para      raccionan con factores ambientales, especialmente con la
las diversas concentraciones de LDL-colesterol independien-       dieta, facilitando la expresión de la alteración lipídica.
temente de la entidad que lo provoque. Sin tratamiento, el
50% de los pacientes a los 40 años y el 80% a los 50 años pre-    Cuadro clínico. La hipercolesterolemia poligénica se detec-
sentan manifestaciones de cardiopatía isquémica. Concen-          ta mediante la determinación de las concentraciones de co-
traciones bajas de HDL-colesterol y elevadas de Lp(a) empeo-      lesterol total y LDL-colesterol en plasma. No es una enferme-
ran el pronóstico. Las mujeres tienen mejor pronóstico. En        dad per se, sino que debe considerarse un factor de riesgo
los pacientes homocigotos el impacto de las nuevas terapéu-       para padecer una afección isquémica coronaria. Así pues,
ticas, LDL-aféresis y trasplante hepático, no puede evaluarse     los individuos afectos suelen estar asintomáticos hasta que
todavía con amplitud dado que su aplicación es reciente; sin      presentan manifestaciones de la cardiopatía isquémica. En
embargo, ha cambiado el signo de una enfermedad que con-          general suelen acudir a consulta médica tras el hallazgo ca-
ducía a la muerte del paciente en general en la primera o la      sual en pruebas sistemáticas realizadas en el ámbito laboral
segunda décadas de la vida.                                       de unas concentraciones de colesterol total elevadas. A dife-
                                                                  rencia de los pacientes con hipercolesterolemia familiar, di-
                                                                  chas concentraciones no suelen ser muy superiores a los 300
Apolipoproteína B100 defectuosa familiar                          mg/dL (7,8 mmol/L) y la media es de alrededor de 265
                                                                  mg/dL (6,8 mmol/L). Estas concentraciones están elevadas a
   Recientemente se ha identificado una nueva entidad cau-        expensas de las LDL. Los niveles de triglicéridos suelen ser
sante de hipercolesterolemia primaria. Su etiología reside en     normales y la fracción HDL puede estar algo disminuida. En
un defecto estructural de la apo-B100 debido a la sustitución     general no se observan xantomas. No se ha demostrado su
de una adenina por una guanina en el exón 26 del gen que          asociación a otras formas de arteriosclerosis, como la cere-
codifica la síntesis de la apo-B100, lo que conduce a la susti-   bral o la periférica.
tución del aminoácido glutamina por arginina en la posición
3.500 de la proteína madura. Esta región es probablemente la      Diagnóstico. El diagnóstico se establece tras descartar otras
responsable de la unión de la LDL con el receptor. Este de-       formas de hipercolesterolemia aislada. En primer lugar debe
fecto produce una alteración en el reconocimiento del re-         diferenciarse de las formas secundarias y, después, de for-
ceptor LDL por la apo-B100, lo que determina una situación        mas primarias mencionadas previamente.
similar a la de la hipercolesterolemia familiar. Este trastorno
se transmite de forma autosómica dominante.                       Tratamiento. El tratamiento debe dirigirse a disminuir el
   Clínicamente el cuadro es indistinguible del de la hiperco-    riesgo coronario, por lo que la primera medida ha de ser una
lesterolemia familiar heterocigota, por lo que sólo el análisis   evaluación completa de los factores de riesgo vascular aso-
genético permite establecer el diagnóstico.                       ciados presentes en el individuo. Así, deben controlarse la hi-
   Los pacientes afectos responden al tratamiento con inhibi-     pertensión arterial, el tabaquismo, la diabetes, la obesidad y
dores de la HMG-CoA-reductasa y a las resinas quelantes de        el sedentarismo. La mayoría de los pacientes suelen respon-
ácidos biliares, al igual que los pacientes con hipercolestero-   der correctamente a las medidas higienicodietéticas y muy
lemia familiar (véase ésta).                                      pocos requieren tratamiento farmacológico (véase más ade-
                                                                  lante).

Hiperlipemia familiar combinada                                   Pronóstico. Depende del grado de hipercolesterolemia, del
                                                                  tiempo de evolución y de la presencia de otros factores de
   Esta entidad puede expresarse con hipercolesterolemia          riesgo concomitantes. Se ha demostrado que la disminución
aislada; sin embargo, se describe en detalle en Hiperlipemias     de la hipercolesterolemia por medios dietéticos o farmacoló-
mixtas primarias.                                                 gicos mejora el pronóstico vascular de estos individuos.


Hipercolesterolemia poligénica                                    Hiperalfalipoproteinemia familiar
Concepto. De los individuos que presentan concentraciones            El hallazgo de unas concentraciones plasmáticas elevadas
de colesterol superiores al percentil 95 de la distribución, el   de colesterol en plasma no siempre traduce una elevación
5% está afecto de hipercolesterolemia familiar, el 15% de hi-     de las LDL. En ciertas circunstancias el incremento de los ni-
perlipoproteinemia familiar combinada y los restantes, tam-       veles del colesterol transportado por las HDL puede también
bién afectos de hipercolesterolemia primaria, se agrupan en       ser responsable de hipercolesterolemia. Este hecho debe te-
la entidad denominada hipercolesterolemia poligénica. Con         nerse en cuenta al evaluar ciertos grupos de población, espe-
este nombre se designa una entidad mal definida, caracteri-       cialmente los niños y las mujeres en edad fértil. Asimismo,
zada por una especial predisposición a presentar hipercoles-      existen ciertas formas de elevaciones de HDL secundarias a
terolemia aislada, en la que probablemente intervienen fac-       la ingestión abundante de ácidos grasos monoinsaturados y
tores ambientales en interacción con diversos factores            cantidades moderadas de alcohol, la práctica de ejercicio fí-
genéticos (poligénica).                                           sico, intoxicaciones con pesticidas organofosforados y cier-
                                                                  tos fármacos como los estrógenos o fibratos.
Patogenia. La hipercolesterolemia poligénica es una enti-            Se han descrito formas primarias familiares de hiperalfali-
dad mal definida y, por tanto, es difícil definir una patogenia   poproteinemia. Probablemente existen, al menos, dos meca-
única. Se ha demostrado que los pacientes afectos presentan       nismos patogénicos: una hiperproducción de apo-AI y un dé-
una mayor síntesis de LDL y una menor tasa catabólica, fenó-      ficit de PTEC. En el segundo caso se han identificado ciertas
menos que se atribuyen a una menor capacidad funcional            mutaciones del gen que codifica su síntesis. En el primer

                                                                                                                            1909
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


caso se produciría un estímulo en la producción de partícu-                  TABLA 15.43. Causas de hipertrigliceridemia secundaria
las HDL, mientras que en el segundo disminuiría el catabolis-               que exacerban la hipertrigliceridemia familiar y esporádica
mo de las partículas HDL2, que en estos pacientes predomi-
nan sobre las HDL3. Los valores de HDL-colesterol pueden                 Diabetes mellitus
                                                                         Consumo de alcohol (incluso en cantidades pequeñas)
oscilar entre 100 y 200 mg/dL (2,6 y 5,2 mmol/L). Es impor-              Obesidad
tante su identificación puesto que estos trastornos parecen              Tercer trimestre del embarazo
asociarse a un menor riesgo vascular y a longevidad y, por               Administración de estrógenos
tanto, no requieren tratamiento.                                         Administración de glucocorticoides
                                                                         Administración de diuréticos
                                                                         Administración de bloqueadores beta
Bibliografía especial
DEFESCHE JC, LANSBERG PJ. Epidemiology, treatment and molecular
   diagnosis of familial hypercholesterolemia. En: DEFESCHE JC, LANS-   Síndrome quilomicronémico
   BERG PJ (eds). The molecular basis and treatment of familial hy-
   percholesterolemia. Amsterdam, Thesis Publishers, 1993; 11-51.          Este síndrome se presenta en las hipertrigliceridemias su-
INNERARITY TL, MAHLEY RW, WEISGRABER KH, BERSOT TP, KRAUSS RM,          periores a 2.000 mg/dL (23,0 mmol/L), aunque algunas de
   VEGA GL et al. Familial defective apolipoprotein B-100: A mutation   sus manifestaciones pueden aparecer cuando la concentra-
   of apolipoprotein B that causes hypercholesterolemia. J Lipid Res    ción de triglicéridos plasmáticos alcanza los 500 mg/dL (5,7
   1990; 31: 1.337-1.349.                                               mmol/L). El dolor abdominal, de intensidad variable, locali-
INTERNATIONAL COLLABORATIVE STUDY GROUP. Metabolic epidemiology of      zado en el epigastrio y en la región umbilical con irradiación
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MOTULSKY AG. Genetic aspects of familial hypercholesterolemia and       lumbar es uno de los síntomas cardinales de la quilomicro-
   its diagnosis. Arteriosclerosis 1989; 9: I-3, I-7.                   nemia y obliga siempre a efectuar el diagnóstico diferencial
SHEPHERD J, PACKARD CJ. Lipoprotein metabolism in familial hypercho-    con la pancreatitis aguda. Esta es, por otra parte, la complica-
   lesterolemia. Arteriosclerosis 1989; 9: I-39, I-42.                  ción más temible de la quilomicronemia, tiene carácter recu-
                                                                        rrente y, de forma característica, cursa con ausencia de calci-
                                                                        ficaciones pancreáticas. El diagnóstico de pancreatitis aguda
                                                                        en estos pacientes se halla dificultado por la normalidad de
                                                                        la amilasemia y la amilasuria, debido a la presencia de un
                                                                        inhibidor de la enzima o bien a que la masiva hipertrigliceri-
Hipertrigliceridemias primarias*                                        demia per se interfiere en la determinación de la actividad
                                                                        amilasa en el suero. La esteatosis hepática es común en la
                                                                        quilomicronemia persistente, aunque también puede obser-
Hipertrigliceridemia familiar                                           varse en pacientes hipertrigliceridémicos sin quilomicrone-
                                                                        mia. La esplenomegalia es un hallazgo menos frecuente en
                                                                        la quilomicronemia y se debe al depósito de triglicéridos
   La hipertrigliceridemia familiar es una afección de la que           en las células del SMF. Por el mismo mecanismo puede ha-
no se conoce el mecanismo molecular responsable. Su pre-                ber células espumosas en la médula ósea, sin que ello tenga
valencia es del 1% en la población adulta y del 5% entre los            repercusión clínica. La acumulación de triglicéridos en los
pacientes que sobreviven a un infarto de miocardio. El estu-            macrófagos de la piel determina la aparición de los típicos
dio de las familias afectas ha permitido establecer que la en-          xantomas eruptivos en forma de pequeñas pápulas amari-
fermedad es monogénica y que se transmite por mecanismo                 llentas e indoloras, localizadas preferentemente en las nal-
autosómico dominante, con una penetrancia del rasgo muy                 gas, las rodillas y, en general, en las zonas de la piel someti-
variable.                                                               das a presión, aunque también pueden ser generalizados
                                                                        (fig. 15.33). En las hipertrigliceridemias que superan los 2.000
Etiopatogenia. El mecanismo responsable de la enferme-                  mg/dL (23,0 mmol/L) es posible observar la lipemia retinalis,
dad es un aumento en la síntesis hepática de triglicéridos,             caracterizada por una retina pálida y vénulas y arteriolas del
que determina que las VLDL vertidas al plasma sean de ma-               fondo de ojo de color blanco (fig. 15.34), que no originan al-
yor tamaño y con un mayor contenido de triglicéridos que                teraciones de la función visual. Además de las manifestacio-
en los individuos sanos. En algunos pacientes se ha observa-            nes mencionadas, en el síndrome quilomicronémico se han
do también una disminución del catabolismo de las VLDL.                 descrito de forma excepcional y sin explicación patogénica
                                                                        aparente, enrojecimiento facial después de la ingesta de al-
Cuadro clínico. La enfermedad es asintomática en la mayo-               cohol, depresión, demencia, pérdida de la memoria reciente
ría de los casos y se detecta después de la pubertad por el             y disnea.
aumento de los triglicéridos plasmáticos, cuya concentra-                  La quilomicronemia interfiere en las determinaciones de
ción suele oscilar entre los 200 y los 500 mg/dL (2,3 y 5,7             distintos parámetros de laboratorio, como la hemoglobina, la
mmol/L), con un fenotipo IV de la clasificación de la OMS.              bilirrubina y la cloremia entre otros, originando valores falsa-
En esta entidad, como sucede en general en todas las hiper-             mente elevados. Por otra parte, la acumulación de quilomi-
trigliceridemias, suele haber una disminución en la concen-             crones en el plasma desplaza el agua y, por cada 1.000
tración plasmática de HDL-colesterol. La hipertrigliceridemia           mg/dL (11,4 mmol/L) de triglicéridos plasmáticos, la concen-
familiar se asocia a menudo a hipertensión arterial, hiperuri-          tración de sodio “disminuye” 2-4 mEq/L, aunque ello no tie-
cemia, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus y obesi-            ne repercusión clínica debido a que la concentración del
dad. La hipertrigliceridemia puede ser masiva, con acumula-             ion con respecto a la masa acuosa del plasma es normal. El
ción de quilomicrones en el plasma además del aumento de                almacenamiento del suero en la nevera permite observar
las VLDL, y expresarse por tanto con un fenotipo V de la cla-           la capa cremosa debida a la presencia de quilomicrones
sificación de la OMS en relación con la coexistencia de fac-            (fig. 15.35).
tores agravantes de la hipertrigliceridemia (tabla 15.43), con
una mayor penetrancia del gen responsable o bien sin causa              Diagnóstico. No se dispone de prueba o marcador diagnós-
aparente que lo justifique. En estas circunstancias, los pa-            tico alguno de la hipertrigliceridemia familiar.
cientes presentarán, de forma más o menos completa, el flo-                El diagnóstico de la enfermedad se establece por el hallaz-
rido cuadro clínico del síndrome quilomicronémico.                      go de hipertrigliceridemia en el paciente y en sus familiares
                                                                        con un patrón hereditario autosómico dominante. La detec-
                                                                        ción de hipercolesterolemia en algún momento de la evo-
*J. Rubiés Prat.                                                        lución en el paciente o en un familiar de primer grado debe

1910
                                                                                   ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS




Fig. 15.33. Xantomatosis eruptiva en un paciente con quilomicrone-
mia.




                                                                     Fig. 15.35. Aspecto del suero obtenido en ayunas de un paciente
                                                                     con hiperlipemia tipo V después de ser almacenado en la nevera a
                                                                     4 °C durante 12 h. Obsérvense la capa superior cremosa correspon-
                                                                     diente a los quilomicrones y la inferior opalescente por acumulación
                                                                     de VLDL.(flechas).


                                                                        Dado que no se ha establecido que la hipertrigliceridemia
                                                                     per se represente un factor de riesgo independiente para la
                                                                     enfermedad cardiovascular, la indicación de tratamiento far-
                                                                     macológico después del oportuno tratamiento dietético
                                                                     cuando los triglicéridos plasmáticos se hallan entre 200 y 500
                                                                     mg/dL (3,3 y 5,7 mmol/L) debe sopesarse considerando la
                                                                     concurrencia de otros factores de riesgo para la enfermedad
                                                                     cardiovascular y la existencia de antecedentes familiares o
                                                                     personales de ésta. Por otra parte, la disminución o la norma-
                                                                     lización de la concentración plasmática de triglicéridos en
Fig. 15.34. Lipemia retinalis en un paciente con quilomicronemia     relación con el tratamiento hipotrigliceridemiante no siem-
en la que se aprecia un intenso color amarillo de los vasos.         pre se acompaña del deseado aumento en la concentración
                                                                     de HDL-colesterol.

sugerir el diagnóstico de hiperlipemia familiar combinada.
Cuando la hipertrigliceridemia familiar se exprese con un fe-        Deficiencia familiar de lipoproteinlipasa
notipo V de la clasificación de la OMS debe establecerse,
además, el diagnóstico diferencial con la deficiencia de apo-           La deficiencia familiar de LPL, transmitida por un mecanis-
CII. En todos los casos hay que excluir las causas de hipertri-      mo autosómico recesivo, se define por la ausencia de la acti-
gliceridemia secundaria, principalmente la alcohólica.               vidad catalítica de la enzima, que causa una acumulación
                                                                     de quilomicrones en el plasma. Es una afección infrecuente,
Tratamiento. El tratamiento de la hipertrigliceridemia fami-         cuya prevalencia se estima que es inferior a un caso por
liar consiste en una restricción calórica en los individuos          cada millón de individuos de la población general.
obesos o con sobrepeso. Los monosacáridos y disacáridos
de la dieta deben sustituirse por polisacáridos y hay que res-       Etiopatogenia. Se han descrito más de una veintena de mu-
tringir también la ingestión de grasa, en particular la que          taciones en el gen que regula la síntesis de la enzima en el
contiene ácidos grasos saturados. Por otra parte, se deben           cromosoma 8 como mecanismo molecular responsable de
evitar o tratar oportunamente las causas agravantes de hiper-        la deficiencia familiar de LPL. Un hecho destacable es que la
trigliceridemia (tabla 15.43) y, en especial, proscribir la          mayoría de las alteraciones moleculares se agrupan en los
ingesta de alcohol y de anticonceptivos hormonales. Para             exones 4, 5 y 6, que son los que codifican las secuencias de
evitar el riesgo de pancreatitis aguda, el tratamiento far-          aminoácidos implicados en la unión de la LPL con los lípi-
macológico con un derivado del ácido fíbrico, como bezafi-           dos y con la función catalítica.
brato, fenofibrato o gemfibrozilo, a las dosis de 600 mg, 300           Recientemente se ha propuesto una clasificación de la de-
mg y 1.200 mg diarios, respectivamente, está indicado cuan-          ficiencia de LPL basada en la actividad y la masa de la enzi-
do la trigliceridemia sea superior a 500 mg/dL (5,7 mmol/L).         ma en el plasma. El defecto de clase I se define por la ausen-
En los pacientes con fenotipo V de la clasificación de la OMS        cia de proteína LPL en el plasma antes de la inyección de
que no respondan a los fibratos, cabe ensayar la administra-         heparina y después de ésta. En el defecto de clase II hay una
ción de cápsulas de aceite de pescado rico en ácidos grasos          virtual ausencia de la proteína LPL en condiciones basales,
poliinsaturados de la serie n-3.                                     pero ésta se detecta después de la inyección de heparina.

                                                                                                                                   1911
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


Por último, en el defecto de clase III se encuentran en el plas-   quilomicronémico. Sin embargo, en la deficiencia familiar
ma niveles variables de LPL inmunorreactiva en condiciones         de apo-CII, a diferencia de la deficiencia familiar de LPL, la
basales, con cambios mínimos en el plasma postheparina.            enfermedad se detecta algo más tardíamente y, en general, el
   En los pacientes heterocigotos la actividad LPL plasmática      cuadro clínico es menos grave. Por otra parte, en la deficien-
es normal o se halla disminuida, mientras que la masa de           cia de apo-CII, además de la quilomicronemia en ayunas y de
proteína en el plasma de los heterocigotos obligados es inter-     la disminución de las LDL y las HDL, suele haber un aumen-
media entre la de los homocigotos y los individuos sanos.          to de las VLDL plasmáticas, expresándose por tanto con un
   Además de las formas clásicas de la enfermedad, se han          fenotipo V de la clasificación de la OMS. Los individuos hete-
descrito algunos casos en los que la ausencia de la actividad      rocigotos se hallan asintomáticos, aunque en algunas fami-
enzimática no es universal, sino que sólo se expresa en algu-      lias se ha observado que pueden presentar una hipertriglice-
nos tejidos en relación probablemente con alteraciones de la       ridemia moderada.
regulación traduccional o postraduccional de la LPL. Por úl-          El diagnóstico diferencial de la deficiencia de apo-CII debe
timo, se ha descrito una familia con actividad LPL disminui-       hacerse con las otras causas de hiperlipoproteinemia tipo I y
da con un patrón autosómico dominante, debido a la pre-            tipo V. El diagnóstico definitivo se establece por la demostra-
sencia de un inhibidor termostable no dializable de la             ción de la ausencia de actividad lipolítica postheparina en el
enzima en la fracción no lipoproteica del plasma.                  plasma, que se corrige con la adición de apo-CII. Mediante
                                                                   isoelectroenfoque de las proteínas de las VLDL puede objeti-
Cuadro clínico. En base al patrón hereditario, la deficiencia      varse la ausencia de apo-CII.
de LPL se expresa en los individuos homocigotos. La clínica
se inicia en la infancia con episodios de dolor abdominal,         Tratamiento. El tratamiento es esencialmente el mismo que
pancreatitis recurrente, xantomatosis eruptiva y todo el corte-    se ha descrito para la deficiencia de LPL. La transfusión de
jo clínico del síndrome quilomicronémico (véase éste).             plasma normal por el aporte de apo-CII que representa indu-
   Si bien clásicamente se ha considerado que los heteroci-        ce una remisión de los síntomas en los episodios de pancrea-
gotos están libres de padecer la enfermedad, en los últimos        titis aguda.
años se han acumulado evidencias que indican que los indi-
viduos heterocigotos obligados para la deficiencia familiar
de LPL pueden presentar un aumento de los lípidos plasmáti-        Otras hipertrigliceridemias primarias
cos con un patrón indistinguible del de la hiperlipemia fami-
liar combinada.                                                       La denominada hipertrigliceridemia esporádica es una en-
                                                                   tidad de observación frecuente y etiología desconocida que
Diagnóstico. El diagnóstico de la deficiencia familiar de LPL      se diagnostica en los individuos que presentan un cuadro su-
se basa en el cuadro clínico, el estudio familiar y la presencia   perponible al de la hipertrigliceridemia familiar pero en los
constante de quilomicrones en el plasma en ayunas. La con-         cuales no hay antecedentes familiares y en los que por otra
centración de VLDL suele ser normal o ligeramente elevada y        parte se han excluido las causas de hipertrigliceridemia se-
las LDL y HDL están disminuidas. El diagnóstico diferencial        cundaria.
debe establecerse con las causas secundarias de quilomicro-           En los últimos años, los avances en biología molecular
nemia y con la deficiencia de apo-CII. El diagnóstico definiti-    han permitido reconocer una serie de anomalías congénitas
vo exige el estudio de la actividad LPL en el tejido adiposo o     que cursan con aumento de las VLDL asociado a distintas
en el plasma postheparina, y en este último caso, debe dife-       alteraciones en la composición y concentración de otras fa-
renciarse la actividad LPL de la actividad lipasa hepática.        milias lipoproteicas. Por lo que hace referencia a formas con
                                                                   hipertrigliceridemia aislada, se ha descrito un RFLP poco co-
Tratamiento. Dado que la quilomicronemia no entraña un             mún en el gen que regula la síntesis de apo-CIII, que cursa
aumento del riesgo para la enfermedad cardiovascular, el           con aumento de la concentración plasmática de esta apo-
objetivo del tratamiento en la deficiencia de LPL es disminuir     proteína una de cuyas funciones es inhibir la activación de
la concentración plasmática de triglicéridos lo suficiente         la LPL lo que origina hipertrigliceridemia y, en ocasiones, au-
para que el paciente quede libre de síntomas y evitar el ries-     mento del riesgo cardiovascular. Con respecto a otros poli-
go de pancreatitis aguda. Dado el origen exógeno de los qui-       morfismos, hay datos que sugieren que la variante común
lomicrones, el tratamiento consiste en una reducción drásti-       apo-E4 en los individuos homocigotos podría ser también en
ca de la grasa de la dieta a menos del 20% del total de las        algunos casos responsable de hipertrigliceridemia primaria
calorías ingeridas. La adición de triglicéridos de cadena me-      con un fenotipo V de la clasificación de la OMS.
dia a la dieta es una buena alternativa, ya que se absorben
por el sistema portal y no se incorporan a los quilomicrones.
                                                                   Bibliografía especial
                                                                   BABIRAK SP, BROWN BG, BRUNZELL JD. Familial combined hyperlipide-
Deficiencia familiar de apoproteína CII                               mia and abnormal lipoprotein lipase. Arterioscler Thromb 1992;
                                                                      12: 1.176-1.183.
   La deficiencia familiar de apo-CII es una afección de obser-    BRUNZELL JD. Familial lipoprotein lipase deficiency and other causes
vación excepcional, con una prevalencia probablemente in-             of the chylomicronemia syndrome. En: SCRIVER CR et al (eds). The
ferior a la de la deficiencia de LPL. La deficiencia de apo-CII       Metabolic Basis of Inherited Disease. Nueva York, McGraw Hill,
se transmite por mecanismo autosómico recesivo. La caren-             1989; 1.165-1.180.
                                                                   FOJO SS, BREWER HB. Hypertriglyceridaemia due to genetic defects in
cia de apo-CII funcionante es responsable de la falta de acti-        lipoprotein lipase and apolipoprotein C-II. J Intern Med 1992; 231:
vación de la LPL.                                                     669-677.
                                                                   LALOUEL J-M, WILSON DE, IVERIUS P-H. Lipoprotein lipase and hepatic
Etiopatogenia. Se han descrito más de una decena de muta-             triglyceride lipase: Molecular and genetic aspects. Curr Opin Lipi-
ciones del gen que regula la síntesis de la apo-CII en el cro-        dol 1992; 3: 86-95.
mosoma 19. En la mayoría de los casos hay una deficiencia          MAHLEY RW, HUSSAIN MM. Chylomicron and chylomicron remnant ca-
absoluta de apo-CII, pero en algunos se ha observado una no-          tabolism. Curr Opin Lipidol 1991; 2: 170-176.
table reducción de la síntesis de proteína y, por último, la en-   ORDOVÁS JM. Genetic polymorphism associated with dyslipidemia
                                                                      and coronary artery disease risk. Clin Invest Arteriosclerosis 1993;
fermedad puede ser debida también a la síntesis de una apo-           5: 31-32.
CII no funcionante.                                                PATSCH W, PATSCH JR, GOTTO AM. The hyperlipoproteinemias. Med
                                                                      Clin North Am 1989; 73: 859-893.
Clínica y diagnóstico. Las manifestaciones clínicas en la          RALL SC, MAHLEY RW. The role of apolipoprotein E genetic variants in
deficiencia familiar de apo-CII son las propias del síndrome          lipoprotein disorders. J Intern Med 1992; 231: 653-659.

1912
                                                                                      ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS


RUBIÉS-PRAT J. Hiperlipemias: concepto, clasificación y clínica. Medi-
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Hiperlipemias mixtas primarias*
Disbetalipoproteinemia familiar
(hiperlipoproteinemia tipo III)
   Es una hiperlipemia caracterizada por la acumulación
plasmática de partículas residuales de los quilomicrones y               Fig. 15.36. Xantomas planos en las manos de un paciente afecto de
VLDL, conocidas también como lipoproteínas beta-VLDL. Se                 dislipoproteinemia tipo III.
destaca así la movilidad electroforética de estas partículas en
la banda beta (propia de las LDL), en vez de en la prebeta
característica de las VLDL normales, justificando el término
disbetalipoproteinemia o enfermedad de la beta ancha con el
que se conoce al proceso.
   Las partículas residuales de los quilomicrones transportan
grasa exógena y contienen apo-B48, mientras que las de las
VLDL (IDL) procedentes del hígado llevan apo-B100; ambos
tipos de partículas son ricas en apo-E, triglicéridos y ésteres
de colesterol. Su acumulación en el plasma eleva simultánea-
mente el colesterol y los triglicéridos dando lugar a una hi-
perlipemia mixta.

Patogenia. La elevación de las partículas beta-VLDL se debe
a un fallo en sus mecanismos de aclaramiento plasmático
posteriores a la acción de la LPL, cuya actividad es normal,
causado por una mutación de la apo-E. Esta apolipoproteína
es imprescindible para la unión de las lipoproteínas ricas en
triglicéridos al postulado receptor hepático de quilomicrones            Fig. 15.37. Xantomas tuberoeruptivos en codos, en un varón de
(denominado proteína relacionada con el receptor LDL o                   50 años con fenotipo III. (Clínica de J. DAVIGNON, Montreal.)
LRP) y al receptor LDL (receptor apo-B/E) y para su aclara-
miento de la circulación. El gen que codifica la apo-E es poli-
mórfico, existiendo tres alelos (ε4, ε3 y ε2) que codifican una          el genotipo E2/2 es condición necesaria pero no suficiente
molécula distinta de apo-E y dan origen a seis genotipos, tres           para dar expresión clínica al proceso. Los factores genéticos
homocigotos (E4/4, E3/3 y E2/2) y tres heterocigotos (E4/3, E3/2 y       y ambientales mencionados desenmascaran la disbetalipo-
E4/2). La molécula de apo-E3 es una glucoproteína con 299                proteinemia porque reducen la actividad del receptor LDL
aminoácidos sintetizada en hepatocitos, astrocitos cerebrales            hepático o estimulan una mayor síntesis de VLDL y colesterol
y macrófagos. La apo-E3 contiene cisteína en la posición 112             en el hígado. Salvo en los casos donde coexista hipercoleste-
y arginina en la 158, lo que facilita su unión a los receptores          rolemia familiar u otra hiperlipoproteinemia, los niveles de
antes mencionados; es la isoforma más frecuente (el 60% de               LDL son bajos al estar reducida la conversión de IDL en LDL.
la población caucasiana es homocigota E3/3) y se la conside-
ra la forma normal o ancestral de esta apoproteína. La apo-E4            Cuadro clínico. La forma más frecuente de disbetalipo-
lleva arginina en las posiciones 112 y 158 y tiene una afini-            proteinemia familiar se produce en los homocigotos E2/2 con
dad de unión a los receptores superior a la de la apo-E3, por            mutación en la posición 158 y se transmite de forma recesi-
lo que las partículas portadoras de E4 son aclaradas rápida-             va, requiriendo la interacción de alguno de los factores ante-
mente de la circulación. La apo-E2, con cisteína en las posi-            riormente mencionados.
ciones 112 y 158, posee una capacidad de unión a los recep-                 La elevación plasmática de partículas beta-VLDL produce
tores prácticamente nula. La forma más frecuente (95% de                 un aumento de colesterol y triglicéridos a valores que oscilan
los casos) de disbetalipoproteinemia ocurre en los homoci-               entre 300 y 1.000 mg/dL. Al estar bloqueado su aclaramiento
gotos para el alelo ε2 (genotipo E2/2) con mutación en posi-             hepático, las beta-VLDL son captadas por los macrófagos,
ción 158; las partículas beta-VLDL portadoras de este defecto            causando una acumulación masiva de ésteres de colesterol y
no son aclaradas por el hígado y se acumulan en el plasma.               la aparición de células espumosas. Los rasgos clínicos de la
La frecuencia del genotipo E2/2 en la población es del 1%,               disbetalipoproteinemia guardan relación con este hecho y
pero la de la disbetalipoproteinemia familiar es de 1 por                consisten en:
cada 10.000 habitantes. El hecho de que sólo el 1% de los ho-               1. Aparición de dos tipos característicos de xantomas cutá-
mocigotos E2/2 padezca la enfermedad se explica por la nece-             neos, los xantomas planos estriados en las palmas y los plie-
sidad de que coexistan interacciones gen-gen o gen-medio                 gues interdigitales, de coloración anaranjada (fig. 15.36) y
ambiente, como sucede en la diabetes, la obesidad, el hipoti-            los xantomas tuberoeruptivos en codos y rodillas (fig. 15.37).
roidismo, la herencia independiente de otra hiperlipoprotei-             Es también frecuente la existencia de arco corneal prematu-
nemia primaria, el alcoholismo, el déficit de estrógenos o el            ro y xantelasmas.
consumo de determinados fármacos. Sin su participación,                     2. Aterosclerosis generalizada, prematura y grave, que afec-
                                                                         ta las coronarias, carótida interna, aorta abdominal, femoral
                                                                         y sus ramas. Son muy frecuentes las manifestaciones de car-
*R. Carmena Rodríguez..                                                  diopatía isquémica, insuficiencia vascular cerebral, claudica-

                                                                                                                                     1913
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


ción intermitente y gangrena de las extremidades. En los va-
rones, la sintomatología clínica aparece a partir de los 20
años y en las mujeres a partir de la menopausia. Es conve-
niente siempre descartar la existencia de hipotiroidismo,
obesidad, diabetes, etc. en estos pacientes.
   Existen otras causas, poco frecuentes, de disbetalipoprotei-
nemia, con transmisión de tipo dominante, en individuos he-
terocigotos para otras mutaciones de la apo-E (posición 142,
145, 146, apo-ELeiden, etc.) que no requieren la asociación a fac-
tores genéticos o ambientales para expresar la enfermedad.
Las manifestaciones clínicas son similares a las ya descritas.
Diagnóstico. Debe considerarse cuando se detecte una ele-
vación en paralelo de las concentraciones plasmáticas de co-
lesterol y triglicéridos. A menudo oscilan entre 300-400
mg/dL (colesterol 7,8-10,3 mmol/L; triglicéridos 3,39-4,5
mmol/L), pero durante una exacerbación pueden superar
los 1.000 mg/dL (11,3 mmol/L) y en tales circunstancias la tri-
gliceridemia se eleva más que la tasa de colesterol. La hiper-
lipemia se debe al aumento de las partículas beta-VLDL y las         Fig. 15.38. La hiperlipemia familiar combinada se solapa clínica
                                                                     y fisiopatológicamente con otros síndromes dislipémicos y plurimeta-
concentraciones de LDL y HDL permanecen normales o dis-              bólicos.
minuidas. La presencia de xantomas palmares y tuberoerup-
tivos, detectados en más del 80% de los pacientes, deben
también hacer pensar en el diagnóstico.                                 La prevalencia de la hiperlipemia familiar combinada es
   El diagnóstico se confirma por isoelectroenfoque, que de-         casi 5 veces superior a la de la hipercolesterolemia familiar,
muestra la homocigosidad para el alelo ε2 en las apo-E de las        llegando a afectar al 0,5-1% de la población general. Aproxi-
partículas residuales. La existencia en el plasma de partículas      madamente el 10-20% de los pacientes con cardiopatía isqué-
residuales (beta-VLDL) se demuestra por la anormal compo-            mica presentan hiperlipemia familiar combinada, lo que le
sición de las VLDL, con elevación del cociente VLDL-coleste-         confiere gran importancia clínica, convirtiéndola en la causa
rol/VLDL-triglicéridos, que es el típico del tipo III.               metabólica más frecuente de aterosclerosis prematura.
   Otros procesos, poco frecuentes, que causan disbetalipo-
proteinemia son las variantes de apo-E con herencia domi-            Patogenia. La etiología de la hiperlipemia familiar combina-
nante ya citadas, el déficit de apo-E (la denominada apo-E0/0,       da se desconoce; la alteración fundamental consiste en un
por alelos nulos), el déficit de lipasa hepática y la seudodis-      aumento de la síntesis hepática de apo-B y VLDL, a menudo
betalipoproteinemia por falta de receptores para partículas          asociado al aclaramiento defectuoso de los triglicéridos plas-
residuales.                                                          máticos. Los niveles plasmáticos de apo-B están elevados, re-
Tratamiento. La disbetalipoproteinemia responde satisfacto-          flejando el aumento de partículas LDL, que suelen ser del
riamente al tratamiento con dieta y fibratos (bezafibrato, fe-       tipo LDL3 (pequeñas y densas).
nofibrato, gemfibrozilo; véase Indicaciones de terapia farma-           La hiperapobetalipoproteinemia es un defecto bioquímico
cológica). Por sus repercusiones terapéuticas, conviene              básico de la hiperlipemia familiar combinada y se debe al
siempre descartar la existencia de hipotiroidismo; si éste se        aporte exagerado de ácidos grasos libres al hígado, que esti-
confirma, el tratamiento con levotiroxina normaliza la hiper-        mula la síntesis de apo-B. La hipersecreción de VLDL origina
lipemia. La obesidad y la diabetes deben también tenerse en          una hipertrigliceridemia y las variaciones del metabolismo
cuenta y tratarse adecuadamente, así como la posible coexis-         de estas partículas explican los distintos fenotipos. Si la hi-
tencia de otra hiperlipoproteinemia primaria. La terapia susti-      perproducción se acompaña de un aumento paralelo de la
tutiva con estrógenos es un tratamiento eficaz para la disbe-        lipólisis habrá aumento de LDL (fenotipo IIA), cuando la li-
talipoproteinemia que aparece en la menopausia.                      pólisis no puede compensar la hipersecreción de VLDL, se
                                                                     origina una hipertrigliceridemia pura (fenotipo IV), mientras
                                                                     que si la compensación es parcial, hay un aumento de am-
Hiperlipemia familiar combinada                                      bas partículas, con fenotipo IIB. La hipertrigliceridemia pue-
                                                                     de interferir en el aclaramiento plasmático de los quilomicro-
   La hiperlipemia familiar combinada fue descrita por               nes residuales, llegando a producir su acumulación y au-
GOLDSTEIN et al en 1973 como un síndrome dislipidémico               mentando el riesgo de aterosclerosis.
identificado al estudiar las familias de jóvenes supervivientes         Determinados factores exógenos, como la dieta, el consu-
a un infarto de miocardio. Los individuos afectos pueden             mo de alcohol, el ejercicio físico, ciertos fármacos, etc., o la
presentar tres fenotipos distintos: elevación de LDL (hiperco-       asociación a obesidad o diabetes pueden contribuir a las va-
lesterolemia aislada, fenotipo IIA), de VLDL (hipertrigliceri-       riaciones del fenotipo a lo largo del tiempo, al influir sobre la
demia aislada, fenotipo IV) o de ambas lipoproteínas (hiper-         producción y/o el aclaramiento de las VLDL.
lipemia mixta o combinada, fenotipo IIB). Los niveles de
HDL colesterol son con frecuencia inferiores a los normales.         Cuadro clínico. Es frecuente la aparición de cardiopatía is-
   No se dispone todavía de un marcador específico de esta           quémica a edades precoces, en general a lo largo de la cuarta
enfermedad, lo que dificulta su diagnóstico. Es característico       década en los varones y una década más tarde en las mujeres.
que los distintos fenotipos se detecten entre los miembros de        La hiperlipemia familiar combinada suele asociarse a obesidad
una misma familia y que el fenotipo de un mismo individuo            centrípeta, diabetes, gota, hipertensión arterial y síndrome plu-
pueda modificarse a lo largo del tiempo. La enfermedad se            rimetabólico, con resistencia a la acción de la insulina, descen-
transmite de forma autosómica dominante, aunque su base              so del HDL-colesterol y elevación de los niveles plasmáticos
genética parece ser muy heterogénea y no se descarta una             del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1). Por otra
herencia poligénica. Para algunos, la hiperlipemia familiar          parte, la composición y el tamaño de las VLDL, LDL y HDL es
combinada podría formar parte de un síndrome dislipidémi-            anormal, lo que origina partículas de mayor poder aterogénico.
co más amplio, que se solaparía (fig. 15.38) con la hiperapo-           La hiperapobetalipoproteinemia y las elevaciones de los lí-
betalipoproteinemia, LDL pequeñas y densas (patrón B o               pidos plasmáticos suelen presentarse a partir de la segunda
LDL-3), hipertensión familiar dislipidémica y síndrome pluri-        década de la vida, siendo excepcional su aparición en la in-
metabólico o síndrome X, con resistencia a la insulina.              fancia. Por lo general, una tercera parte de los pacientes pre-

1914
                                                                               ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS


sentan hipercolesterolemia (tipo IIA), otra tercera parte hi-     de Lp(a) se asocia a cardiopatía isquémica precoz, reesteno-
pertrigliceridemia (IV) y el resto hiperlipemia mixta IIB.        sis posderivación coronaria, enfermedad vascular cerebral y
Aproximadamente, el 50% de los familiares de primer grado         otras formas clínicas de arteriosclerosis. La Lp(a) es una lipo-
muestran alguno de los tres fenotipos y, en al menos un fami-     proteína heterogénea compuesta por una glucoproteína, la
liar, el fenotipo es distinto al del probando. Los considerados   apolipoproteína (a), unida de forma covalente a una mo-
homocigotos (ambos progenitores con la enfermedad) sue-           lécula de apo-B100. La apo (a) posee una homología consi-
len presentar hipertrigliceridemia (fenotipo IV), mientras que    derable con la molécula del plasminógeno y los genes de
la unión de un paciente con hiperlipemia familiar combinada       ambas proteínas se han identificado en el cromosoma 6 muy
fenotipo IV y un individuo sano da origen a descendientes         próximos entre sí. La composición dominante de la apo(a)
con elevación predominante de las LDL y fenotipo IIA.             son unas estructuras anulares especiales denominadas krin-
   Los signos semiológicos (xantomas, xantelasmas, arco cor-      gles, por su parecido a este típico pastel danés.
neal) de la dislipidemia son menos frecuentes que en otras           Se conocen más de 30 isoformas de la apo(a), dependien-
hiperlipemias.                                                    do de alelos que varían de tamaño según el número de repe-
                                                                  ticiones del kringle 4 que posean. Los niveles plasmáticos
Diagnóstico. Al carecer de un marcador bioquímico especí-         de Lp(a) guardan una relación inversa con el tamaño de la
fico, el diagnóstico se establece teniendo en cuenta las ca-      apo(a). Los valores elevados de Lp(a) parecen heredarse de
racterísticas señaladas en la definición (hiperapobetalipo-       forma autosómica dominante, aunque hay factores poligéni-
proteinemia y fenotipos IIA, IIB y IV en los miembros de una      cos relacionados. La distribución de la Lp(a) en la población
misma familia) y por el estudio del árbol genealógico. Su fre-    es continua, no existiendo otra lipoproteína con mayor am-
cuente asociación a obesidad centrípeta, diabetes, hiperten-      plitud de distribución (de 0 a más de 100 mg/dL). Según los
sión, etc., ayuda también al diagnóstico. La detección de         resultados de estudios epidemiológicos y clínicos, el riesgo
xantomas tendinosos en miembros de la familia o la existen-       de arteriosclerosis se eleva a partir de niveles de Lp(a) supe-
cia de hipercolesterolemia en un familiar menor de 10 años        riores a 20-30 mg/dL.
deben sugerir el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar.        El hígado es la fuente de producción de Lp(a), que es in-
                                                                  dependiente de la de VLDL. El catabolismo de la Lp(a) no es
Tratamiento. La valoración global de todas las alteraciones       bien conocido; el receptor LDL no parece intervenir de ma-
antes mencionadas constituye el primer paso para instaurar        nera importante. Los niveles plasmáticos de Lp(a) permane-
un programa terapéutico. Normalizar la hipertensión, contro-      cen bastante estables a lo largo de la vida y no guardan rela-
lar la diabetes y corregir la obesidad son siempre objetivos      ción con el tipo de dieta. La Lp(a) puede comportarse como
complementarios del tratamiento de las alteraciones lipídi-       un reactante de fase aguda, elevándose transitoriamente en
cas. Las medidas dietéticas no suelen bastar para ello, por lo    el infarto de miocardio, intervenciones quirúrgicas, descom-
que en general hay que recurrir a la asociación de fármacos       pensación diabética, etc., y en el síndrome nefrótico.
hipolipemiantes.                                                     Los aumentos de Lp(a), además de incrementar el riesgo
   Dependiendo del fenotipo predominante, los inhibidores         de arteriosclerosis, producen unos xantomas subcutáneos
de la enzima reductasa, los fibratos o resinas de intercambio,    característicos que no se han observado en ninguna otra for-
como monoterapia o en forma combinada, son los pilares            ma de hiperlipoproteinemia y que suelen asociarse a xanto-
del tratamiento farmacológico (véase Indicaciones de tera-        mas tendinosos.
pia farmacológica).                                                  El tratamiento de los aumentos de Lp(a) es poco satisfac-
                                                                  torio. La dieta no influye sobre los niveles plasmáticos de
                                                                  Lp(a), y los hipolipemiantes habituales (fibratos, resinas, es-
Hiperlipemias mixtas esporádicas                                  tatinas) carecen de efectos importantes. Según algunos estu-
                                                                  dios, el ácido nicotínico podría reducirlos en un 30%. La utili-
   Comprenden un grupo heterogéneo de individuos afectos          zación de sistemas de aféresis reducen de forma transitoria
de una hiperlipemia mixta no detectada entre sus familiares       los niveles plasmáticos de Lp(a).
de primer grado y para la que no se encuentra otra etiología.
Clínicamente se comportan igual que las hiperlipoproteine-
mias genéticas primarias –con riesgo de arteriosclerosis pre-     Hiperapobetalipoproteinemia
coz o de pancreatitis si existe hiperquilomicronemia–, con la
importante diferencia de que no hay antecedentes familiares          El concepto de hiperapobetalipoproteinemia, aumento de
de hiperlipoproteinemia. Es posible que buena parte de es-        las concentraciones de apo-B (hiperapo-B), engloba distintas
tos pacientes fueran diagnosticados de alguna forma de hi-        entidades. En la hiperapo-B normolipémica, los niveles de LDL-
perlipoproteinemia genética primaria si fuese factible estu-      colesterol son inferiores a 160 mg/dL (4,13 mmol/L), los triglicé-
diar a un número mayor de familiares. Dependiendo de la           ridos inferiores a 200 mg/dL (2,3 mmol/l) y los de apo-B supe-
gravedad de la alteración lipídica, deben tratarse con dieta y    riores a 135 mg/dL. Si la trigliceridemia sobrepasa los 200
fármacos hipolipemiantes, igual que en el caso de las otras       mg/dL (2,3 mmol/L) se habla de hiperapo-B hipertrigliceridé-
hiperlipoproteinemias primarias.                                  mica, que se corresponde con la variante hipertrigliceridémica
                                                                  (fenotipo IV) de la hiperlipemia familiar combinada descrita
                                                                  anteriormente; con frecuencia, los niveles de LDL-colesterol os-
                                                                  cilan entre 160 y 200 mg/dL, con elevación de apo-B, en cuyo
                                                                  caso se la designa hiperapo-B hipercolesterolémica. Esta última
Otras hiperlipoproteinemias                                       situación se debe al aumento plasmático de LDL de pequeño
                                                                  diámetro y mayor densidad (por contener menos ésteres de
normolipémicas*                                                   colesterol), denominadas LDL3 o patrón B y son altamente ate-
                                                                  rogénicas. Esta situación puede solaparse con los fenotipos IIA
                                                                  o IIB descritos en la hiperlipemia familiar combinada.
Aumento de lipoproteína (a)                                          Los mecanismos causales de hiperapo-B se explican por
                                                                  un aumento de la síntesis hepática de apo-B y VLDL. No pa-
   La Lp(a) es un complejo macromolecular circulante en el        rece existir defecto alguno en el gen de la apo-B situado en
plasma que combina elementos estructurales de las lipopro-        el brazo corto del cromosoma 2, pero sí se han descrito alte-
teínas y del sistema de coagulación sanguínea. El aumento         raciones en el metabolismo de los ácidos grasos libres. Los
                                                                  individuos con hiperapo-B muestran una elevación pospran-
                                                                  dial prolongada de ácidos grasos libres debido a su menor
*R. Carmena Rodríguez.                                            captación por el tejido adiposo. Ello provoca su aumento

                                                                                                                              1915
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


plasmático y origina un flujo de ácidos grasos hacia el hígado,     caracterizado por concentraciones plasmáticas bajas de co-
estimulando la producción de apo-B y VLDL. Las razones por          lesterol total, LDL-colesterol y apo-B, debido a mutaciones en
las cuales el tejido adiposo incorpora menos ácidos grasos li-      el gen de la apo-B que interfieren en la transcripción de una
bres de lo normal no son bien conocidas, pero se ha postula-        molécula normal de esta apolipoproteína. Se han identifica-
do el déficit de una proteína especial (acylation-stimulating       do más de dos docenas de mutaciones, algunas de las cuales
protein o proteína estimuladora de la acetilación) promotora        dan lugar a formas truncadas de apo-B que pueden identifi-
de la incorporación de ácidos grasos libres al tejido adiposo.      carse en el plasma. Los individuos heterocigotos, que here-
   Clínicamente, la hiperapo-B es importante debido a que re-       dan un alelo mutante y otro normal, muestran niveles plas-
presenta un factor de riesgo coronario. En algunos estudios, la     máticos de apo-B y LDL-colesterol un 25-40% más bajo de
hiperapo-B normolipémica es la dislipidemia asociada con ma-        lo normal, permaneciendo clínicamente asintomáticos. Se
yor frecuencia a arteriosclerosis coronaria antes de los 50 años.   piensa que podrían estar protegidos frente al desarrollo de la
   El tratamiento de la hiperapo-B se basa en una dieta con         arteriosclerosis y gozar de mayor longevidad.
bajo contenido en grasa total, para evitar la elevación pos-           Los homocigotos muestran niveles plasmáticos de apo-B y
prandial de los ácidos grasos libres, con reducción del conte-      LDL-colesterol extremadamente bajos o ausentes por com-
nido en grasa saturada y colesterol, para estimular la activi-      pleto. En este último caso (homocigotos por alelos nulos), el
dad de los receptores LDL.                                          fenotipo resulta indistinguible del de la abetalipoproteine-
   Si la dieta no resulta suficiente, deben asociarse fármacos      mia, y las manifestaciones clínicas de malabsorción intesti-
hipolipemiantes, fibratos, resinas o estatinas, solos o en com-     nal, retinitis pigmentaria, acantocitosis, etc., son las mismas.
binación, según el fenotipo que presente el paciente.               El diagnóstico de la abetalipoproteinemia y de la hipobetali-
                                                                    poproteinemia debe sospecharse al detectar valores plasmá-
                                                                    ticos extremadamente bajos de colesterol y triglicéridos, estea-
                                                                    torrea, arreflexia tendinosa (como primera manifestación
                                                                    neurológica), acantocitosis, etc. La confirmación exige de-
Hipolipoproteinemias primarias*                                     mostración, en laboratorios especializados, de ausencia de
                                                                    apo-B, formas truncadas en plasma, etc.
                                                                       El tratamiento de la abetalipoproteinemia y de los homoci-
Abetalipoproteinemia e                                              gotos con hipobetalipoproteinemia familiar es similar y se
hipobetalipoproteinemia                                             basa en la restricción de grasa de la dieta y la administración
                                                                    de vitaminas liposolubles.
   La abetalipoproteinemia es una rara enfermedad autosómica           El uso de triglicéridos de cadena media puede resultar de
recesiva, de presentación infantil, conocida desde 1950 (BASSEN     utilidad en algunos casos bajo supervisión. En los niños
y KORNZWEIG) y caracterizada por la ausencia total de produc-       se aconseja suplementarlos con ácidos grasos esenciales
ción de quilomicrones, VLDL, IDL y LDL, es decir, las lipoprote-    (5 g/día de aceite de maíz o girasol). La capacidad intestinal
ínas que contienen apo-B. La síntesis de apo-B100 en el hígado      para absorber grasa aumenta con la edad; así, los adultos
y de apo-B48 en el intestino están normalmente conservadas y        con abetalipoproteinemia a menudo toleran dietas con 60-
los estudios genéticos han demostrado que el gen de la apo-B y      70 g de grasa al día. Por ello, se recomienda que el paciente
su expresión (mRNA) son normales. El defecto radica en la au-       ingiera tanta grasa como sea tolerable sin provocar esteato-
sencia de la proteína microsomal transportadora de triglicéri-      rrea. El tratamiento con vitamina E a dosis altas (100-300
dos (microsomal triglyceride transfer protein, MTP), localizada     mg/kg/día) es eficaz para prevenir las complicaciones neuro-
normalmente en el retículo endoplásmico de enterocitos y he-        lógicas, siendo fundamental su administración precoz. Aun
patocitos, y necesaria para el acoplamiento y secreción intesti-    cuando no son frecuentes las manifestaciones clínicas de
nal y hepática de las lipoproteínas que contienen apo-B.            avitaminosis A o K, se recomienda administrar preparados hi-
   Los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol son ex-    drosolubles de vitamina A y, en caso de hipotrombinemia o
tremadamente bajos. Los triglicéridos apenas se detectan en         diátesis hemorrágica, añadir suplementos de vitamina K.
ayunas y no se elevan después de la ingestión de grasa; el co-         Los heterocigotos con hipobetalipoproteinemia suelen
lesterol total oscila entre 20 y 40 mg/dL (0,5 y 1 mmol/L).         permanecer asintomáticos, si bien en casos de larga evolu-
   Las manifestaciones clínicas consisten en esteatorrea,           ción con valores muy bajos de lípidos se han descrito com-
malabsorción de vitaminas liposolubles y graves alteraciones        plicaciones neurológicas. Por ello se recomienda adminis-
neurológicas (ataxia espinocerebelosa, polineuritis, retraso        trarles 200 mg/día de vitamina E.
mental), musculares (miopatía cérea), oculares (retinitis pig-
mentaria) y hematológicas (acantocitosis). Las manifestacio-
nes neuromusculares parecen secundarias a defectos en el            Hipoalfalipoproteinemias
transporte plasmático de tocoferol. Se han descrito también
depósitos de triglicéridos en los enterocitos y en el hígado.          Aproximadamente, el 5% de los pacientes con cardiopatía
Los heterocigotos obligatorios mantienen lípidos normales y         isquémica antes de los 50 años presentan hipoalfalipoprotei-
carecen de manifestaciones clínicas.                                nemia como única anomalía lipídica, que en el 20-30% de los
   Se distinguen dos variantes de abetalipoproteinemia: en la       casos se asocia a hipertrigliceridemia. El estudio de las hipo-
primera, conocida como abetalipoproteinemia normotriglice-          alfalipoproteinemias es interesante en la prevención de la
ridémica, el proceso de incorporación de la apo-B48 a los qui-      enfermedad coronaria.
lomicrones es normal, detectándose estas partículas en el perío-       En la tabla 15.44 se indican las hipoalfalipoproteinemias
do posprandial, pero falla la producción hepática de VLDL y         más importantes. Además de las entidades que se describen
no se detectan LDL en plasma. Clínicamente predominan la            en este apartado, hay que recordar que las deficiencias de
ataxia y la acantocitosis. En la otra forma clínica, denominada     LPL y apo-CII cursan con un descenso de LDL, como se ha
enfermedad por depósito de quilomicrones, el hígado secreta         descrito previamente.
VLDL con apo-B100 pero falla la producción intestinal de qui-
lomicrones por un defecto selectivo en la incorporación de
apo-B48. La clínica se caracteriza por malabsorción, con inten-
                                                                    Enfermedad de Tangier
sa esteatorrea y depósito de grasa en la mucosa intestinal.            Es una rara enfermedad autosómica recesiva, caracteriza-
   La hipobetalipoproteinemia familiar es un síndrome auto-         da por un profundo déficit o la ausencia total de HDL en el
sómico dominante, también de presentación en la infancia,           plasma, que origina la acumulación de ésteres de colesterol
                                                                    en numerosos tejidos. La enfermedad parece debida a un de-
                                                                    fecto genético autosómico que afecta el metabolismo de las
*R. Carmena Rodríguez.                                              HDL; su expresión clínica ocurre en los individuos homo-

1916
                                                                                ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS


 TABLA 15.44. Causas más frecuentes de hipoalfalipoproteinemias   Variantes de la apolipoproteína AI
                    (disminución de HDL)
                                                                     Se conocen más de una veintena de variantes estructura-
  Hipoalfalipoproteinemias primarias                              les de la molécula de la apo-AI, algunas de las cuales se aso-
  Errores congénitos del metabolismo de las HDL
    Enfermedad de Tangier
                                                                  cian a niveles muy bajos de HDL en plasma. La mejor cono-
    Déficit de apo-AI                                             cida es la denominada apo-AI-Milano por sustitución de arginina
    Variantes de apo-AI                                           por cisteína en el aminoácido 173. Los valores de HDL
    Déficit de lipoproteinlipasa                                  son un 33% más bajos de lo normal, y los de apo-AI y apo-AII,
    Déficit de LCAT                                               un 60%; no obstante, la variante se asocia a longevidad y au-
    Déficit de apo-CII                                            sencia de cardiopatía isquémica. En otras variantes, como
    Hipoalfalipoproteinemia familiar                              la AI-Munster o la AI-Giessen, tampoco se ha descrito arteriosclero-
                                                                  sis prematura a pesar de los niveles muy bajos de HDL en
  Hipoalfalipoproteinemias secundarias
  Ingesta de fármacos
                                                                  plasma.
    Probucol
    Progestágenos                                                 Déficit de lecitín-colesterol-aciltransferasa (LCAT)
    Andrógenos
    Anabolizantes                                                    Enfermedad autosómica recesiva caracterizada por opaci-
    Bloqueadores beta                                             dades corneales, anemia hemolítica, proteinuria y arterios-
    Derivados del ácido retinoico                                 clerosis prematura. La relación colesterol libre/esterificado
  Otras                                                           en plasma está muy elevada, ya que el 80-100% del colesterol
    Sexo masculino
    Obesidad, sedentarismo
                                                                  plasmático es no esterificado. Las HDL se hallan descendi-
    Diabetes no insulinodependiente                               das, con acumulación de HDL discoidales, lo que señala la
    Tabaquismo                                                    importancia de la LCAT para la transformación de las HDL
    Hipertrigliceridemia                                          nacientes en partículas esféricas maduras.
    Dieta baja en grasa y rica en hidratos de carbono                En el plasma normal existen dos formas distintas de activi-
LCAT: lecitin-colesterol aciltransferasa
                                                                  dad de esta enzima, conocidas como α-LCAT y β-LCAT. El
                                                                  déficit conjunto de ambas origina el cuadro clínico descrito.
                                                                  Cuando el déficit afecta exclusivamente a α-LCAT, causa la
                                                                  denominada enfermedad de los ojos de pez, con graves opa-
cigotos para el alelo mutante. La estructura del gen de la        cidades corneales a partir de la segunda década de vida, va-
apo-AI es normal, al igual que su síntesis a partir de la proa-   lores plasmáticos de HDL descendidos al 10% de los norma-
po-AI. El defecto característico es el catabolismo acelerado      les y descenso de apo-AI. No todos los pacientes descritos
de las HDL por alteración de su transporte intracelular en los    hasta la fecha con esta rara enfermedad han padecido arte-
macrófagos. Los precursores de las HDL son erróneamente           riosclerosis prematura.
degradados en los lisosomas de los macrófagos, lo que expli-
ca la histopatología característica de la enfermedad, la acu-
mulación de ésteres de colesterol en dichas células y los ha-
                                                                  Hipoalfalipoproteinemia familiar
llazgos exploratorios. Las manifestaciones clínicas consisten        La importancia de los factores genéticos en el metabolis-
en hipertrofia amigdalar, con coloración anaranjada, esple-       mo de las HDL queda una vez más demostrada por la exis-
nomegalia (a veces acompañada de hiperesplenismo), hepa-          tencia de familias con hipoalfalipoproteinemia transmitida
tomegalia, adenopatías, cuya histopatología es similar a la       por herencia autosómica recesiva. Los niveles de HDL-coles-
de las amígdalas, opacidades corneales, polineuritis y de-        terol están por debajo del percentil 10, mientras que el coles-
pósito de ésteres de colesterol en la mucosa intestinal, que      terol y los triglicéridos quedan por debajo del percentil 90.
puede demostrarse mediante biopsia rectal. Los hallazgos          No existen características clínicas propias de esta enferme-
de laboratorio consisten en niveles muy bajos o ausentes de       dad. Algunas de las familias estudiadas presentan arterioscle-
HDL, generalmente de 5-10 mg/dL (0,13-0,26 mmol/L), y             rosis coronaria prematura. El diagnóstico requiere un amplio
de apo-AI (1-3% de sus valores normales), con triglicéridos       estudio familiar del metabolismo lipídico y la exclusión de
normales o elevados; la cifra de colesterolemia es baja por la    otras causas, entre ellas (tabla 15.44) la ingestión de algunos
ausencia de HDL y a los niveles normales-bajos de LDL-coles-      fármacos.
terol.
   No se conocen casos de enfermedad de Tangier con arte-         Diagnóstico de las hipoalfalipoproteinemias. La mayoría
riosclerosis coronaria antes de los 40 años, debido probable-     de las personas con niveles de HDL-colesterol inferiores a 35
mente al escaso número de pacientes descritos y a las cifras      mg/dL (0,9 mmol/L) tienen un riesgo aumentado de padecer
bajas de colesterolemia total. La enfermedad carece de trata-     arteriosclerosis coronaria, por lo que es importante efectuar
miento.                                                           su diagnóstico y, cuando sea factible, instaurar tratamiento.
                                                                  La gran mayoría (alrededor del 90%) de las hipoalfalipopro-
                                                                  teinemias son secundarias, siendo la obesidad y el tabaquis-
Déficit de apolipoproteína AI                                     mo las causas más frecuentes. Para establecer el diagnóstico
   La apo-AI constituye el 70% del componente proteico de         es de gran ayuda el estudio de los antecedentes familiares.
las HDL y sus déficit se traducen en importantes descensos        En la tabla 15.45 se resumen las manifestaciones clínicas más
de la tasa plasmática de estas partículas. Se han descrito va-    importantes de las hipoalfalipoproteinemia que hemos ex-
rios casos de déficit de apo-AI asociados a niveles muy bajos     puesto.
de HDL plasmáticos, entre 0 y 7 mg/dL (0-0,18 mmol/L). Las
alteraciones clínicas consisten en arteriosclerosis coronaria     Tratamiento de las hipoalfalipoproteinemias. En la ma-
prematura, opacidad corneal y, más rara vez, xantomas             yoría de los procesos genéticos descritos no es posible el tra-
planos en la piel. No existen alteraciones de las amígda-         tamiento y, en otros, como en la variante apo-AI-Milano, éste es
las. Se han identificado varias mutaciones en el gen de la        innecesario. Hay que tener en cuenta las situaciones expues-
apo-AI que, en algunas familias, se asocian a alteraciones en     tas en la tabla 15.44, y tratar las hipoalfalipoproteinemias se-
el gen de la apo-CIII. También puede ocurrir una deleción         cundarias a obesidad, tabaquismo, diabetes tipo II, dieta
completa del complejo genético AI-CIII-AIV. En todos los casos,   muy baja en grasa y rica en hidratos de carbono, fármacos,
la herencia parece ser autosómica codominante; los indivi-        etc. El ejercicio físico habitual eleva las HDL. Entre los fárma-
duos heterocigotos permanecen clínicamente libres de enfer-       cos hipolipemiantes, los fibratos elevan las HDL y pueden ser
medad.                                                            útiles en algunos casos.

                                                                                                                                1917
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


                                TABLA 15.45. Manifestaciones clínicas más importantes en las hipoalfalipoproteinemias
                                            Arteriosclerosis        Opacidad           Anemia           Xantomas            Hepatosplenomegalia
                                              prematura              corneal
  Enfermedad de Tangier                            +                    +                 +                  –                         +
  Déficit de LCAT                                  +                    ++                +                  –                         –
  Enfermedad de los ojos de pez                   –                    +++                +                  –                         –
  Deficiencia de apo-AI                           ++                    +                 –                  +                         –
  Variantes AI                                    –                     –                 –                  –                         –
  Hipoalfalipoproteinemia familiar                 +                    –                 –                  –                         –
LCAT: Lecitin-colesterol aciltransferasa.



Bibliografía especial                                                        población general e influye en la respuesta a los cambios die-
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   grafías Clínicas en Cardiología vol. Lípidos y Corazón. Barcelona,        LDL, aunque la respuesta individual es muy variable.
   Doyma, 1993; 6: 57-64.                                                       Tan importante o más que el efecto del colesterol de la
KWITEROVICH PO JR: Genetics and molecular biology of familial combi-         dieta es el de los distintos ácidos grasos; así, la ingestión de
   ned hyperlipidemia. Current Opinion in Lipidology 1993; 4: 133-143.       ácido butírico y de ácidos grasos saturados de cadena me-
LINTON MF, FARESE RV, YOUNG SG. Familial hypobetalipoproteinemia. J          dia, con la excepción del esteárico, aumentan el colesterol
   Lipid Res 1993; 34: 521-541.                                              total y el LDL-colesterol. El estudio de la cinética de las lipo-
MAHLEY RW, RALL SC JR. TYPE III Hiperlipoproteinemia (Dysbetalipo-           proteínas dentro de una población y entre poblaciones dis-
   proteinemia): The role of apolipoprotein E in normal and abnor-
   mal lipoprotein metabolism. En: CR SCRIVER et al (eds.). The Meta-        tintas ha revelado que hay una relación directa entre el ma-
   bolic Basis of Inherited Disease, 6.a edición. Nueva York, McGraw         yor contenido de ácidos grasos saturados en la dieta y la
   Hill, 1989; 1.195-1.213.                                                  producción de LDL, así como una relación directa entre el
WADE DP. Lipoprotein (a). Curr Opin Lipidol 1993; 4: 244-249.

                                                                                TABLA 15.46. Principales hiperlipoproteinemias secundarias*
                                                                               Quilomicronemia
Hiperlipoproteinemias secundarias*                                               Lupus eritematoso sistémico
                                                                               Hipercolesterolemia (LDL)
                                                                                 Anorexia nerviosa
Concepto y clasificación. Las alteraciones del perfil lipo-                      Colestasis**
                                                                                 Glucocorticoides
proteico plasmático o fenocopias con las que se manifiestan                      Hepatoma
las denominadas hiperlipemias secundarias son superponi-                         Hipotiroidismo
bles a los distintos fenotipos de la OMS con los que se expre-                   Porfiria aguda intermitente
san las hiperlipemias primarias (tabla 15.38).                                   Síndrome de Cushing
   Aunque el número de entidades clínicas y situaciones ca-                      Síndrome nefrótico
paces de inducir una hiperlipemia secundaria es relativa-                        Síndrome de Werner
mente amplio (tabla 15.46), en este apartado se describirán                    Hiperlipemia mixta (LDL, VLDL)
los aspectos diagnósticos y terapéuticos de las más frecuen-                     Deficiencia de hormona de crecimiento
                                                                                 Glucocorticoides
tes en la práctica clínica o las que tienen especial trascen-                    Síndrome nefrótico
dencia por su relación con el riesgo cardiovascular. No se in-                   Síndrome de Cushing
cluyen la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia del                    Patrón lipoproteico tipo III (IDL)
embarazo, que revierten tras el parto, dado que pueden con-                      Gammapatías monoclonales
siderarse como un hecho en cierta manera fisiológico.                            Hipotiroidismo***
                                                                               Hipertrigliceridemia (VLDL)
                                                                                 Acromegalia
Dieta, alcohol y obesidad                                                        Alcohol
Dieta                                                                            Anticonceptivos hormonales
                                                                                 Diabetes mellitus
   La dieta es probablemente el factor no genético que ejer-                     Diuréticos
ce mayor influencia en la regulación de la concentración                         Enfermedad de Von Gierke
plasmática de lípidos y lipoproteínas en la población gene-                      Estrés
ral. Sin embargo, al analizar las alteraciones del metabolismo                   Gammapatías monoclonales
lipoproteico, no es posible separar la interacción de los fac-                   Hepatitis aguda (no fulminante)
tores genéticos y la dieta. En este sentido, la concentración                    Insuficiencia renal crónica
plasmática de colesterol en los individuos afectos de una for-                   Isotretinoína
                                                                                 Lipodistrofias
ma de hiperlipemia genética tan común como la hipercoles-                      Quilomicronemia y aumento de VLDL
terolemia poligénica es especialmente sensible a los cam-                        Alcohol***
bios dietéticos.                                                                 Anticonceptivos hormonales***
   El polimorfismo genético de la apo-E desempeña un papel                       Diabetes mellitus***
importante en la regulación del colesterol plasmático en la                      Enfermedad de Von Gierke***
                                                                             *Nótese que una misma entidad puede expresarse con fenocopias distintas.
                                                                             **Presencia de LP-X y otras lipoproteínas anormales.
*J. Rubiés Prat.                                                             ***Rara o poco frecuente.

1918
                                                                                 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS


mayor contenido en ácidos grasos monoinsaturados en la              hay una estrecha relación entre obesidad y alteraciones en la
dieta y la fracción catabólica de las LDL. Una dieta rica en        composición de las lipoproteínas plasmáticas. La existencia
ácidos grasos saturados aumenta pues el LDL-colesterol por          de esta relación es fácil de intuir dado que la obesidad consis-
dos mecanismos: por el incremento de la producción de es-           te en un almacenamiento excesivo de triglicéridos en las célu-
tas partículas y, por otra parte, por la disminución de la acti-    las adiposas. Los pacientes obesos presentan una correlación
vidad de los receptores hepáticos para ellas, lo que retrasa su     positiva entre la masa grasa del organismo y la concentración
eliminación del plasma.                                             plasmática de triglicéridos, VLDL-triglicéridos y LDL-colesterol
   Por el contrario, los ácidos grasos poliinsaturados en su        e inversa con la concentración de HDL-colesterol. El nexo de
configuración cis y los monoinsaturados cuando sustituyen           unión entre los mecanismos que regulan el almacenamiento
isocalóricamente a ácidos grasos saturados disminuyen la            de triglicéridos y su relación con las lipoproteínas plasmáticas
concentración de LDL-colesterol. El mecanismo por el cual           sería la enzima LPL, a la cual se ha denominado “guardián del
el ácido oleico y los ácidos grasos poliinsaturados disminu-        adipocito”. El aumento de peso que sigue al exceso de ingesta
yen la concentración de LDL-colesterol reside en que facilita       alcohólica, principalmente de hidratos de carbono, produce
la captación de estas partículas por los receptores hepáticos       un aumento de la síntesis hepática de triglicéridos y de VLDL
para ellas; en el caso de los poliinsaturados de la serie n-3       y, por consiguiente, un incremento de su producto metabóli-
hay además una disminución de la secreción hepática de              co, las LDL. Este efecto de la dieta sobre las lipoproteínas plas-
VLDL, con lo cual inducen una reducción en la concentra-            máticas es más patente en los individuos genéticamente pre-
ción plasmática de triglicéridos.                                   dispuestos a sufrir distintas formas de hiperlipemia, en
   Un aspecto de gran importancia práctica en relación con          particular, la hiperlipemia familiar combinada. La pérdida de
los ácidos grasos de la dieta concierne a las HDL; la ingestión     peso que sigue a la reducción de la ingestión calórica revierte
de ácidos grasos poliinsaturados reduce la concentración de         las alteraciones lipoproteicas. Por su relación con el riesgo car-
HDL-colesterol en relación con una disminución en la sínte-         diovascular aumentado, en los últimos años se ha destacado
sis de apo-AI. Por su parte, el ácido oleico ha demostrado en       el papel de la asociación de la obesidad con la intolerancia a
diversos estudios que no influye o que induce un aumento            la glucosa, la hipertensión arterial, la hipertrigliceridemia y la
en las HDL, lo que le confiere un efecto protector frente al        disminución de la concentración de HDL-colesterol, conocida
riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular.                         como síndrome X o síndrome de Reaven y cuyo primum mo-
   Otros componentes de la dieta, como el contenido de im-          vens sería una resistencia a la insulina con hiperinsulinismo.
portantes cantidades de fibra, favorecen una disminución de
los lípidos plasmáticos. Estos efectos de la dieta están modu-
lados, además, por el efecto del ejercicio físico, que induce
                                                                    Diabetes mellitus
una disminución de los triglicéridos, del colesterol total y del       En el estudio de las anormalidades lipoproteicas en la
LDL-colesterol, a la par que aumenta el HDL-colesterol.             diabetes mellitus se diferencian tres situaciones distintas: la
                                                                    denominada “lipemia diabética” y las complejas altera-
Alcohol                                                             ciones lipoproteicas que suelen asociarse a la diabetes melli-
    Los efectos del alcohol etílico sobre el metabolismo lipo-      tus insulinodependiente (DMID) y no insulinodependiente
proteico son bien conocidos; el consumo y abuso de alcohol          (DMNID).
y la diabetes mellitus son las causas más frecuentes de hipertri-      La lipemia diabética, relacionada con la carencia intensa
gliceridemia en la práctica clínica. El consumo de NAD que se       de insulina, es excepcional y se debe a un aumento de la sín-
produce durante la oxidación del alcohol hace que las reser-        tesis de triglicéridos asociada a una acusada disminución de
vas de la enzima disminuyan, con lo que se bloquea parcial-         la actividad LPL. La acumulación de VLDL y quilomicrones
mente la oxidación de ácidos grasos en el hígado. Esta mayor        en el plasma configura un patrón lipoproteico tipo V con ma-
oferta de ácidos grasos se deriva a la síntesis de triglicéridos,   nifestaciones clínicas propias del síndrome quilomicronémi-
que se almacenan en el propio hígado originando esteatosis, y       co. Este cuadro clínico revierte con el incremento de la acti-
por otra parte se incorporan a las VLDL, ocasionando una hi-        vidad LPL que sigue al tratamiento intensivo con insulina.
pertrigliceridemia con un patrón lipoproteico tipo IV de la cla-       Los pacientes con DMID no bien controlada presentan un
sificación de la OMS. A medida que se acumulan en el plasma         aumento del LDL-colesterol y de los triglicéridos plasmáticos,
partículas de VLDL, comienzan a competir con los quilomicro-        con disminución de las HDL. Estos pacientes tienen además
nes para ser hidrolizados por la LPL; el resultado es que en al-    diversas anormalidades cualitativas como el predominio de
gunos individuos se desarrolla una hiperlipemia masiva con          una subpoblación de partículas de LDL más pequeñas y den-
una fenocopia tipo V y con manifestaciones clínicas propias         sas, que junto a los cambios descritos y a la acumulación de
del síndrome quilomicronémico. Los individuos con formas            partículas de IDL configuran el denominado fenotipo B con
genéticas de hipertrigliceridemia y, en particular por su eleva-    un elevado potencial aterogénico. Por otra parte, la situación
da prevalencia, los pacientes con hipertrigliceridemia familiar     de hiperglucemia es responsable de la glucosilación no enzi-
y esporádica son especialmente susceptibles a los efectos del       mática y la oxidación de las LDL que hacen que estas par-
alcohol, incluso ingerido en cantidades pequeñas. Por otra          tículas sean deficientemente aclaradas por sus receptores en
parte, el consumo de alcohol en pequeñas cantidades induce          las células parenquimatosas y, en cambio, sean ávidamente
un aumento en la concentración plasmática de HDL a expen-           captadas por los macrófagos, los cuales se transforman en
sas de las subfracciones HDL2 y HDL3. Esta acción sobre las         células espumosas, desempeñando un importante papel
HDL podría explicar en parte el efecto protector del alcohol        en la iniciación del proceso aterogénico. Por otra parte, la
sobre el riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular. Sin em-        concentración plasmática de Lp(a) está aumentada en los
bargo, teniendo en cuenta los graves efectos perniciosos del        pacientes con DMID cuando presentan microalbuminuria
alcohol en distintos órganos y tejidos, no es posible recomen-      y lo mismo sucede en los pacientes con mal control meta-
dar su uso en virtud de los posibles efectos beneficiosos sobre     bólico. El estricto control metabólico en los pacientes con
el riesgo cardiovascular.                                           DMID consigue, en la mayoría de los casos, que el perfil lipo-
    El tratamiento de la hipertrigliceridemia alcohólica consiste   proteico se mantenga dentro de los límites deseables.
en la supresión del tóxico. Sin embargo, en los pacientes con          En la DMNID hay una disminución en la concentración
quilomicronemia y riesgo de pancreatitis en los que no puede        plasmática de HDL-colesterol, especialmente de la subfrac-
conseguirse que abandonen el hábito alcohólico estará indi-         ción HDL2. Esta disminución de las HDL se asocia a un au-
cada la administración de un derivado del ácido fíbrico.            mento de VLDL debido a un incremento de la síntesis hepáti-
                                                                    ca de triglicéridos y, en menor grado, a una disminución del
Obesidad                                                            catabolismo de las VLDL. La hipertrigliceridemia en estos pa-
  Aunque la obesidad de tipo abdominal es per se un factor          cientes guarda relación con la obesidad de tipo abdominal,
de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular,          con la glucemia y con la actividad de insulina inmunorreacti-

                                                                                                                                1919
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


va. Por lo que respecta a las LDL, en la DMNID su concentra-         La disminución de la actividad LPL y lipasa hepática de-
ción plasmática es similar a la de la población general de la     sempeña un papel clave tanto en la catabolización de las
misma edad y con igual grado de obesidad. De manera simi-         lipoproteínas ricas en triglicéridos como en la maduración de
lar a como sucede en la DMID, los pacientes con DMNID             las HDL. Por otra parte, el hiperinsulinismo de estos pacientes
muestran con una frecuencia mayor que en la población ge-         contribuye al aumento de la síntesis hepática de ácidos gra-
neral un predominio de partículas de LDL pequeñas y densas        sos y, por tanto, al aumento en la producción de VLDL. En el
que, junto a la glucosilación y oxidación, contribuyen a au-      caso de las HDL, sus bajos niveles plasmáticos se han relacio-
mentar el riesgo aterogénico. Por otra parte, los relativamente   nado también con una actividad LCAT disminuida.
pocos estudios que se han llevado a cabo indican que la con-         El trasplante precoz es la mejor terapéutica para las altera-
centración plasmática de Lp(a) en la DMNID no está elevada.       ciones lipoproteicas en los pacientes con insuficiencia renal
   En todos los pacientes afectos de diabetes mellitus con al-    crónica, aunque los glucocorticoides y la ciclosporina después
teraciones lipoproteicas asociadas debe extremarse el con-        del trasplante pueden contribuir a la persistencia de alteracio-
trol metabólico de la enfermedad mediante dieta, ejercicio        nes del perfil lipoproteico. En espera del trasplante renal, debe
físico e insulina o hipoglucemiantes orales. Si después de        promoverse la práctica de ejercicio físico que per se mejora las
adoptar estas medidas persisten las alteraciones lipoprotei-      anormalidades lipoproteicas y muy probablemente contribuye
cas, debe instaurarse tratamiento con fármacos hipolipe-          también a disminuir el hiperinsulinismo. Estas medidas genera-
miantes. Las resinas de intercambio catiónico deben evitarse      les deben complementarse con una dieta restrictiva en mono-
porque favorecen la hipertrigliceridemia, y el ácido nicotíni-    sacáridos y disacáridos y, si es necesaria la administración de
co y las cápsulas de aceite de pescado rico en PUFA de la se-     fármacos hipolipemiantes, recurrirá a los derivados del ácido
rie n-3 están contraindicados por su potencial efecto hiper-      fíbrico a dosis reducidas; entre ellos, el bezafibrato, administra-
glucemiante en estos pacientes. Los fármacos de elección en       do a dosis de 200 mg 3 veces a la semana, consigue controlar
la dislipemia de los pacientes diabéticos son los fibratos y,     las alteraciones lipoproteicas en la mayoría de los casos.
especialmente, el bezafibrato; en las elevaciones aisladas de
LDL-colesterol se escogerá un inhibidor de la HMG-CoA-re-         Síndrome nefrótico
ductasa.                                                             La hiperlipemia es uno de los hallazgos semiológicos que
                                                                  definen y caracterizan el síndrome nefrótico. La alteración li-
                                                                  poproteica más llamativa es la hipercolesterolemia con una fe-
Hipotiroidismo                                                    nocopia tipo IIA de la clasificación de la OMS. La concentra-
   La hipercolesterolemia con una fenocopia tipo IIA es la al-    ción plasmática aumentada de LDL se debe sobre todo a la
teración más común y se debe a una disminución de la sínte-       sobreproducción de apo-B-LDL con una tasa catabólica nor-
sis de receptores hepáticos para las LDL y, por lo tanto, a un    mal, si bien una disminución en la actividad de los receptores
aclaramiento deficiente de esta lipoproteína. Aproximada-         para las LDL también podría contribuir a la hipercolesterole-
mente la mitad de los pacientes con hipercolesterolemia aso-      mia. Ésta puede asociarse a hipertrigliceridemia debida tanto
ciada a hipotiroidismo primario presentan también hipertri-       a un aumento de la síntesis hepática de VLDL como a una re-
gliceridemia con un patrón lipoproteico tipo IIB; asimismo,       ducida catabolización de estas partículas por carencia de LPL,
en ellos es frecuente la acumulación de partículas de IDL. El     pérdida urinaria de apo-CII o exceso relativo de apo-CIII, que
aumento de los triglicéridos se debe a una disminución de la      tiene un efecto inhibidor sobre la LPL. Debido a su menor ta-
actividad LPL que no llega a compensar la reducida síntesis       maño, las partículas de HDL y, especialmente, las de HDL3 se
hepática de VLDL en relación con una menor movilización           pierden por la orina; este hecho, junto a la reducción de la ac-
de ácidos grasos desde el tejido adiposo al hígado. Por otra      tividad LCAT, explicaría la disminución de las HDL. Por últi-
parte, los individuos homocigotos para la apo-E2 podrán ex-       mo, la concentración plasmática de la Lp(a) está aumentada
presar el florido cuadro de la disbetalipoproteinemia o hiper-    en el síndrome nefrótico, hecho que contribuye a explicar el
lipoproteinemia tipo III si en algún momento a lo largo de su     mayor riesgo aterogénico y trombogénico en estos pacientes.
vida desarrollan un hipotiroidismo.                                  El ácido nicotínico y los derivados del ácido fíbrico deben
   Desde un punto de vista práctico, y teniendo en cuenta         evitarse por el riesgo de rabdomiólisis en los pacientes con
que el hipotiroidismo primario es una enfermedad frecuente        síndrome nefrótico. Las resinas de intercambio catiónico re-
y a menudo paucisintomática, es imperativa la determina-          ducen las LDL pero tienen el inconveniente que pueden in-
ción de la TSH plasmática en todo paciente con hipercoles-        ducir un aumento de los triglicéridos. Aunque la experiencia
terolemia de causa no aclarada, en particular entre la pobla-     acumulada es limitada, los inhibidores de la HMG-CoA-re-
ción de edad avanzada en la cual la prevalencia del               ductasa, a la dosis reducida del 40% de la máxima permitida
hipotiroidismo es mayor. Si después de conseguir el estado        en la población general, se perfilan como el grupo farmaco-
eutiroideo, con el oportuno tratamiento sustitutivo, persisten    lógico idóneo para el tratamiento de las alteraciones lipopro-
anormalidades lipoproteicas debe pensarse en una altera-          teicas asociadas al síndrome nefrótico.
ción subyacente de causa genética o de otra naturaleza. Por
otra parte, hay que tener bien presente en los pacientes hipo-
tiroideos la potencial toxicidad de los fármacos hipolipe-
                                                                  Enfermedades hepáticas
miantes sobre el músculo estriado.                                Insuficiencia hepatocelular
                                                                     En la insuficiencia hepatocelular crónica avanzada se ha-
                                                                  llan reducidas la síntesis y la secreción hepática de VLDL, lo
Enfermedades renales                                              que determina una menor producción de LDL y, como conse-
Insuficiencia renal crónica                                       cuencia, una disminución de la concentración plasmática de
   Del 20 al 70% de los pacientes con insuficiencia renal cró-    triglicéridos y de manera muy acusada de colesterol; éste últi-
nica, tratados o no con hemodiálisis, presentan hipertriglice-    mo se reduce a expensas fundamentalmente de la fracción
ridemia con una fenocopia tipo IV de la clasificación de la       esterificada debido a una disminución paralela de la activi-
OMS. Este aumento de los triglicéridos plasmáticos es a ex-       dad LCAT. La deficiencia de esta enzima contribuye también
pensas de las VLDL, pero también de las IDL y de partículas       a reducir los niveles de HDL. Dado que la Lp(a) se sintetiza
residuales de los quilomicrones con un alto potencial atero-      en el hígado, disminuye también su concentración plasmáti-
génico, lo que explicaría al menos en parte la elevada morbi-     ca entre los pacientes con insuficiencia hepatocelular. La hi-
mortalidad por enfermedad cardiovascular en estos pacien-         pocolesterolemia intensa, con concentraciones inferiores a
tes. A este mayor riesgo cardiovascular contribuiría también      100 mg/dL (2,6 mmol/L), en la cirrosis hepática explica muy
la disminución en la concentración de las HDL en los pa-          probablemente la menor prevalencia de lesiones ateromato-
cientes con insuficiencia renal crónica, así como el aumento      sas halladas en las necropsias de estos pacientes, a la par que
en la concentración plasmática de Lp(a).                          es un signo de mal pronóstico de la enfermedad hepática.

1920
                                                                                 ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS


  Algunos pacientes con hepatitis aguda vírica o alcohólica
presentan una hipertrigliceridemia moderada que sería pro-
ducida por una actividad disminuida de la lipasa hepática y
de la LCAT y por una menor captación de las partículas resi-
duales de los quilomicrones y VLDL por parte del hígado.
  Como es evidente, las alteraciones lipoproteicas en el cur-
so de la insuficiencia hepatocelular no requieren trata-
miento.

Colestasis
   La disminución de la actividad LCAT, la presencia en el
plasma de un inhibidor de la lipasa hepática y la propia re-
gurgitación de lípidos biliares al plasma son los mecanismos
fundamentales que explican las complejas alteraciones lipo-
proteicas en la colestasis. El resultado de todo ello, modula-
do además en cada paciente por el mayor o menor grado de
insuficiencia hepatocelular, es el aumento de la concentra-
ción plasmática de colesterol y triglicéridos, a veces con xan-
tomatosis tuberoeruptiva y xantomas planos en los pliegues        Fig. 15.39. Microfotografía electrónica en la que se observan par-
de las palmas de las manos. Hay que destacar el descenso de       tículas discoides con agrupación en pilas de monedas de la denomi-
las HDL plasmáticas y, principalmente, la presencia en el         nada LP-X, característica de la colestasis y de la deficiencia familiar de
plasma de la LP-X que es característica tanto de la colestasis    LCAT. (Cortesía de J.P. BLOMHOFF, R. HOLME y S. RITLAND , Laboratorio
como de la deficiencia familiar de LCAT. La LP-X es una lipo-     de Microscopia Electrónica e Instituto de Patología de la Universidad
proteína de composición anormal que se aísla en los límites       de Oslo.)
de densidad de las LDL y cuya característica más relevante
es que tiene un alto contenido en colesterol no esterificado
y que la partícula presenta una morfología discoidal que          hormonales en mujeres premenopáusicas fumadoras aumen-
la diferencia de las restantes lipoproteínas plasmáticas          ta sustancialmente el riesgo de sufrir complicaciones agudas
(fig. 15.39).                                                     de la enfermedad cardiovascular.
   En el caso de obstrucción mecánica de las vías biliares, las       En la mujer posmenopáusica es cada vez más frecuente la
alteraciones lipoproteicas revierten con el oportuno trata-       administración de estrógenos asociados a un progestágeno
miento quirúrgico y sólo en la cirrosis biliar está indicado el   para el tratamiento del complejo síndrome menopáusico y,
tratamiento con resinas de intercambio catiónico, que redu-       sobre todo, para la prevención de la pérdida de masa ósea.
cen el colesterol plasmático a la vez que alivian el prurito.     Los estrógenos administrados en estas condiciones inducen
                                                                  un aumento de la concentración plasmática de triglicéridos
Hepatocarcinoma                                                   con eliminación del LDL-colesterol, efectos que, teóricamen-
   Menos del 5% de los pacientes afectos de hepatocarcino-        te, serían en parte neutralizados por el progestágeno. Sin em-
ma pueden presentar hipercolesterolemia, cuyo mecanismo           bargo, estudios recientes revelan que la asociación de estró-
radicaría en una desrepresión de la actividad HMG-CoA-re-         genos con acetato de medroxiprogesterona consigue un
ductasa en las células tumorales. También se ha descrito la       buen perfil lipoproteico. Aunque los resultados de diversos
presencia de LP-X en el plasma de pacientes con hepatoma,         estudios coinciden en el efecto de beneficioso del tratamien-
hecho que se relaciona probablemente con la ocupación de          to hormonal sustitutivo sobre los lípidos plasmáticos con re-
espacio y la consiguiente colestasis. Se ha descrito ocasional-   ducción de la mortalidad por enfermedad cardiovascular en
mente en el hepatocarcinoma una hiperlipemia tipo V con           la mujer posmenopáusica, los potenciales efectos indesea-
normalización de los lípidos plasmáticos después de la exé-       bles obligan a ser cautos y a no recomendar su administra-
resis quirúrgica del tumor.                                       ción universal hasta que se disponga de los resultados de es-
                                                                  tudios a muy largo plazo.
                                                                      Por lo que respecta a los antihipertensivos, los diuréticos
Hiperlipemias inducidas por fármacos                              tiazídicos y, en menor grado, los del asa, tienden a aumentar
   La lista de fármacos que se han relacionado con cambios        los triglicéridos y el LDL-colesterol. Los bloqueadores beta in-
en los lípidos plasmáticos puede ser relativamente amplia,        ducen un aumento de los triglicéridos y una disminución del
aunque en muchas ocasiones anecdótica. Algunos de ellos           HDL-colesterol, efecto que es menor en los más selectivos.
están incluidos en la tabla 15.46; aquí se hará referencia sólo   Los bloqueadores alfa tienen un efecto positivo sobre el per-
a los de mayor importancia clínica: las hormonas sexuales y       fil lipoproteico, ya que aumentan las HDL y disminuyen las
los antihipertensivos.                                            VLDL y las LDL. El labetalol, con efecto alfa y beta, no modifi-
   Entre las hormonas sexuales es bien conocido el papel de       ca los lípidos plasmáticos, lo mismo que otros antihipertensi-
los andrógenos, que en condiciones fisiológicas disminuyen        vos, como los antagonistas de los canales del calcio, los inhi-
la actividad LPL y aumentan la actividad lipasa hepática. El      bidores de la enzima conversora de la angiotensina y la
resultado de la administración de andrógenos es un aumen-         hidralazina.
to de las LDL, a la vez que disminuyen las HDL.
   El efecto de los anticonceptivos hormonales sobre los lípi-
dos plasmáticos depende de la cantidad de estrógenos y del
tipo de progestágeno. El efecto más común es el aumento de        Bibliografía especial
los triglicéridos debido a un incremento de la producción         AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Detection and management of lipid di-
hepática de VLDL y un aumento de las HDL a causa de la dis-          sorders in diabetes. Diabetes Care 1993; 16: 828-834.
minución de la actividad lipasa hepática. La hipertrigliceride-   AUGUET T, SENTÍ M, RUBIÉS-PRAT J, PELEGRÍ A, PEDRO-BOTET J, NOGUÉS X et
mia en las mujeres que toman anticonceptivos hormonales              al. Serum lipoprotein (a) concentration in patients with chronic
guarda relación, además de con el contenido del preparado            renal failure receiving haemodyalisis: Influence of apolipoprotein
                                                                     (a) genetic polymorphism. Nephrol Dial Transplant 1993; 8: 1.099-
en estrógenos, con la concentración de triglicéridos previa al       1.103.
tratamiento. La administración de estrógenos se incluye en-       FLIER JS, UNDERHILL LH. Lipoprotein lipase. A multifunctional enzyme
tre las causas que pueden desencadenar o exacerbar las ma-           relevant to common metabolic diseases. N Engl J Med 1989; 320:
nifestaciones de hipertrigliceridemia primaria. Por otra parte,      1.060-1.068.
hay que señalar que la administración de anticonceptivos          JOVEN J, VILLABONA G, VILELLA E, MASANA L, ALBERTÍ R, VALLÉS M. Abnor-

                                                                                                                                      1921
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


   malities of lipoprotein metabolism in patients with nephrotic syn-       vascular y complementarse con la anamnesis y la explora-
   drome. N Engl J Med 1990; 323: 579-584.                                  ción física del paciente.
MARTIN KA, FREEMAN MW. Postmenopausal hormone-replacement the-                 La anamnesis ha de seguir las pautas habituales en clínica
   rapy. N Engl J Med 1993; 328: 1.115-1.117.
MASANA L, CAMPRUBÍ M, SARDÁ P, SOLÁ R, JOVEN J, TURNER P. The medite-
                                                                            médica, con especial hincapié en los siguientes puntos:
   rranean-type diet: Is there a need for further modification? Am J           1. Investigar los hábitos personales en relación con consu-
   Clin Nutr 1991; 53: 886-889.                                             mo de tabaco y alcohol, dieta, estilo de vida, estrés, variacio-
REAVEN GM. Role of insulin resistence in human disease. Diabetes            nes del peso corporal y ejercicio físico practicado.
   1988; 37: 1.595-1.607.                                                      2. Detallar los medicamentos que se han consumido o con-
REVERTER JL, SENTI M, RUBIÉS-PRAT J, LUCAS A, SALINAS I, PIZARRO E et al.   sumen, especialmente los que pueden influir sobre los lípi-
   Relationship between lipoprotein profile and urinary albumin ex-         dos, la glucemia y la presión arterial (p. ej., bloqueadores
   cretion in type II diabetic patients with stable metabolic control.      beta, tiazidas, glucocorticoides, etc.).
   Diabetes Care 1994; 17: 189-194.
SENTÍ M, ROMERO R, PEDRO-BOTET J, PELEGRÍ A, NOGUÉS X, RUBIÉS-PRAT J.
                                                                               3. Revisar sistemáticamente los antecedentes personales en
   Lipoprotein abnormalities in hyperlipidemic and normolipidemic           busca de manifestaciones subjetivas de isquemia (angina,
   men on hemodialysis with chronic renal failure. Kidney Int 1992;         claudicación intermitente, isquemia cerebral transitoria), hi-
   41: 1.394-1.399.                                                         pertensión arterial (cefalea matutina, epistaxis, manifestacio-
SU I, SHATEN BJ, CUTLER JA, KULLER LH. (Multiple Risk Factor Interven-      nes renales o cardíacas), diabetes mellitus y otros procesos
   tion Trial Research Group) Alcohol use and mortality from coro-          causantes de hiperlipemias secundarias (hipotiroidismo, sín-
   nary heart disease: The role and high-density lipoprotein choleste-      drome nefrótico, cirrosis biliar primaria, etc.).
   rol. Ann Intern Med 1992; 116: 881-887.                                     4. Buscar antecedentes familiares de arteriosclerosis, hiper-
                                                                            lipemia, hipertensión arterial, diabetes y obesidad. La exis-
                                                                            tencia de enfermedad coronaria en la familia constituye un
                                                                            factor de riesgo para el paciente.
                                                                               La exploración física incluirá la determinación del pulso y
Detección y control                                                         la presión arterial, peso, talla y perímetro cintura/cadera,
                                                                            para valorar la distribución de la grasa corporal, prestando
de las hiperlipemias*                                                       atención especial a los aspectos siguientes: presencia de
                                                                            arco corneal, especialmente significativo en las personas me-
                                                                            nores de 50 años, xantelasmas, lipemia retinalis, y xantomas
Actitud para la detección de las hiperlipemias                              eruptivos, xantomas tuberosos o tendinosos.
                                                                               Hay que prestar especial atención, además, a la palpación
    La detección de las hiperlipemias tiene como finalidad                  de los pulsos periféricos, la auscultación de soplos arteriales
instaurar un tratamiento adecuado que permita retrasar o                    y la palpación de aneurismas de aorta abdominal, comple-
prevenir el desarrollo de la arteriosclerosis, especialmente de             mentando estas exploraciones con Doppler y otras, según se
la cardiopatía isquémica, en personas no diagnosticadas has-                considere indicado.
ta entonces de dislipemia. Además, la detección y el trata-                    El hallazgo de una hiperlipemia obliga también a plantear-
miento de las hipertrigliceridemias graves evita el riesgo de               se unos objetivos terapéuticos, que dependerán de la valora-
pancreatitis aguda.                                                         ción global del riesgo cardiovascular en cada paciente. Un
    La detección de las hiperlipemias se puede llevar a cabo                punto importante es establecer si se trata de prevención pri-
siguiendo dos estrategias: a) la detección oportunista, que                 maria, en individuos clínicamente libres de complicaciones
consiste en analizar los lípidos sanguíneos a los adultos ma-               de la arteriosclerosis, o de prevención secundaria cuando di-
yores de 20 años durante una visita médica motivada por                     chas complicaciones ya se han producido (p. ej., supervi-
una enfermedad intercurrente, examen preempleo, etc.; la                    vientes a un infarto de miocardio, operados de derivación
medicina primaria y la laboral tienen aquí un destacado pa-                 coronaria, etc.).
pel, y b) detección de individuos de alto riesgo, mediante el                  En la tabla 15.47 se resumen los objetivos terapéuticos con
análisis de los lípidos sanguíneos en pacientes que ya pade-                respecto a los lípidos plasmáticos, en cada una de estas dos
cen alguna complicación arteriosclerótica o tienen antece-                  situaciones. La actitud terapéutica es más enérgica en la pre-
dentes familiares positivos de hiperlipemia o de arteriosclero-             vención secundaria, donde con frecuencia se administran
sis precoz, son hipertensos o diabéticos o presentan xan-                   fármacos hipolipemiantes. La relación riesgo/beneficio es es-
tomas o arco corneal prematuro.                                             pecialmente favorable en este grupo de pacientes, a los que
    El diagnóstico de hiperlipemia debe basarse en, al menos,               un tratamiento enérgico puede mejorar la calidad de vida
dos análisis lipídicos compatibles realizados durante un perío-             (disminución de accidentes coronarios) e inducir la regre-
do de 2-3 semanas. En la detección oportunista, si se trata de
individuos sanos y libres de cualquier factor de riesgo cardio-
vascular, algunos autores consideran que basta con medir la
colesterolemia, para la que no hace falta estar en ayunas,
                                                                              TABLA 15.47. Objetivos terapéuticos para el tratamiento de las
completando el perfil lipídico en caso de resultados anorma-                 hiperlipoproteinemias (recomendaciones de la Sociedad Europea
les. En las restantes situaciones citadas se aconseja determi-                                   de Aterosclerosis, 1992)
nar, en ayunas, colesterol total, triglicéridos y HDL-colesterol,                                     Ausencia de     Riesgo global Más de 2
calculando el LDL-colesterol mediante la fórmula de Friede-                                           otros factores moderadamente factores
wald.                                                                                                   de riesgo          alto     de riesgo
    En individuos asintomáticos y sin factores de riesgo car-
                                                                             Prevención primaria
diovascular, si los resultados son normales no hay que repe-                 Colesterol total (mg/dL)     195-230         195-200        175-195
tir el análisis hasta transcurridos 5 años; si son anormales, se             LDL-colesterol (mg/dL)       135-175         135-155        115-135
deben repetir para confirmarlos y seguir el esquema de ac-                   Triglicéridos (mg/dL)         < 200           < 200          < 200
tuación que se muestra en la figura 15.40. En el grupo de alto               El índice de colesterol total/HDL-colesterol debe ser < 5,0
riesgo, si los resultados lipídicos son anormales se seguirán
                                                                                                        Objetivos mínimos      Objetivos ideales
los mismos pasos descritos en el grupo anterior y en la figura
15.40.                                                                       Prevención secundaria
    La detección de una hiperlipemia debe enfocarse como                     Colesterol total (mg/dL)        175-195               155-175
un aspecto más de la valoración global del riesgo cardio-                    LDL-colesterol (mg/dL)          115-135                95-110
                                                                             HDL-colesterol (mg/dL)        varones >39
                                                                                                           mujeres > 42
                                                                             Triglicéridos (mg/dL)            < 200
*R. Carmena Rodríguez

1922
                                                                                          ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS




                                                                             • Determinación de colesterol total
                                                                             • Valoración global del riesgo
                                                                               cardiovascular
                                                                             • Si hay otros factores de riesgo
                                                                               o antecedentes familiares
                                                                               positivos, realizar perfil lipídico
                                                                               (triglicéridos, HDL y LDL-coles-
                                                                               terol)




                                            Colesterol deseable                          Colesterol                           Colesterol elevado
                                               < 200 mg/dL                            moderadamente                             > 230 mg/dL
                                                                                          elevado
                                                                                      200 - 230 mg/dL




                                                       Ausencia de enfermedad                              Existencia de enfermedad
                                                       coronaria y otros factores                             coronaria o de otros
                                                               de riesgo                                       factores de riesgo




                                            Repetir la determinación           Educación dietética                   Tras 12 h de ayuno
                                             de colesterol a los 5 años         y sobre factores                       y abstinencia de bebidas
                                            Educación dietética y sobre         de riesgo                              alcohólicas durante 48 h
                                             factores de riesgo                Valorar la situación                    practicar perfil lipídico:
                                                                                del paciente a los                       Colesterol total
                                                                                3 años, determinar                       Triglicéridos
                                                                                colesterol y reiterar                    HDL y LDL-colesterol
                                                                                la educación dietética               Descartar causas secundarias
                                                                                y sobre factores de
                                                                                riesgo
Fig. 15.40. Esquema de actuación para
la detección de las hiperlipemias.


sión de las lesiones. En la prevención primaria se intentará              mujer menopáusica reduce los niveles de LDL-colesterol y
primero modificar los factores del estilo de vida conducentes             eleva los de HDL, pero puede inducir hipertrigliceridemia, lo
a aumentar el riesgo coronario (dieta, tabaco, sedentarismo);             que se obvia con los parches transdérmicos aunque su efec-
sólo cuando estas medidas no produzcan los efectos desea-                 to sobre las LDL y HDL es también menor.
dos y la valoración del riesgo cardiovascular así lo aconseje,               El ejercicio físico aeróbico (marcha, carrera, natación, ci-
se utilizarán fármacos hipolipemiantes. La edad avanzada no               clismo, etc.) influye favorablemente sobre el metabolismo
constituye una contraindicación para su empleo.                           lipídico porque estimula la actividad de la LPL y facilita la li-
   Finalmente, la frecuencia con que se deben repetir las de-             pólisis. La transferencia de colesterol desde los quilomicro-
terminaciones de lípidos dependerá de la situación concreta               nes y las VLDL a las HDL aumenta, elevándose el nivel de
de cada paciente. En adultos sanos y con normolipemia co-                 HDL-colesterol. Se ha demostrado que el ejercicio físico
nocida se determinarán cada 5-10 años hasta cumplidos los                 practicado de forma habitual contribuye a elevar el HDL-co-
60. En individuos con hiperlipemia límite que estén siguien-              lesterol y reducir la trigliceridemia y el LDL-colesterol, dismi-
do una dieta se medirán los lípidos anualmente o cada                     nuyendo, posiblemente, el riesgo coronario.
5 años, dependiendo de la edad y de los resultados. En los                   En ausencia de contraindicaciones derivadas de una afec-
pacientes con hiperlipemia moderada [colesterol total 250-                ción sistémica, un programa de ejercicio físico adaptado a la
300 mg/dL (6,5-7,8 mmol/L); triglicéridos 200-400 mg/dL (2,3-             edad y las condiciones personales del paciente es un buen
4,6 mmol/L)] que reciban tratamiento dietético reglado se                 método para ayudar a normalizar los lípidos plasmáticos y el
medirán los lípidos cada 3 meses y, una vez alcanzados los                peso corporal, reduciendo o eliminando otros factores de
objetivos, cada 6-12 meses. En los pacientes tratados con fár-            riesgo coronario.
macos hipolipemiantes se efectuarán análisis cada 6-8 sema-
nas y luego, una vez verificada la eficacia de la respuesta te-
rapéutica y la ausencia de efectos secundarios, cada 3-6
                                                                          Recomendaciones dietéticas
meses.                                                                       La dieta es el principal factor exógeno que influye sobre
                                                                          los lípidos plasmáticos, y el tratamiento inicial de toda disli-
Recomendaciones generales sobre el tratamiento                            pemia debe ser la modificación de la dieta. En la tabla 15.48
                                                                          se resumen los alimentos recomendados y los no aconseja-
de las hiperlipemias                                                      dos.
   El tratamiento de las hiperlipemias debe acompañarse de
la detección y el control de otros factores de riesgo. Algunos,           Aporte calórico. Las dietas hipocalóricas estimulan la pro-
como la diabetes, agravan la hiperlipemia, y otros contribu-              ducción hepática de triglicéridos y VLDL-apo-B al aumentar
yen al riesgo cardiovascular. Por mecanismos distintos, la                el pool intrahepático de colesterol esterificado y de ácidos
obesidad, la hipertensión arterial y el tabaquismo potencian              grasos libres. Es importante ajustar el contenido calórico ade-
la lesión cardiovascular de las hiperlipemias, por lo que de-             cuado a cada paciente; la reducción ponderal en los obesos
ben corregirse para que el tratamiento hipolipemiante pro-                es una medida muy eficaz para corregir la hipertrigliceride-
duzca el máximo beneficio. Para la elección de hipotensores               mia y elevar el HDL-colesterol.
se tendrá en cuenta que los más recomendables, porque no
afectan negativamente el metabolismo lipídico, son los anta-              Colesterol. La absorción intestinal del colesterol aportado
gonistas del calcio y los inhibidores de la enzima conversora             en la dieta es, aproximadamente, del 50%, pero presenta
de la angiotensina. La administración oral de estrógenos a la             amplias oscilaciones (20-60%) de un paciente a otro y un lí-

                                                                                                                                                   1923
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


                                                            TABLA 15.48. Dieta hipolipemiante
          Alimentos                                                               Consumo limitado
                                      Permitidos (todos los días)                                                     Desaconsejables (excepcionalmente)
   (frescos o congelados)                                                    (máximo 2 veces por semana)
  Cereales                     Pan*, arroz*, pastas italianas*,             Pastas italianas con huevo*             Bollería: croissants, donuts, ensaimadas,
                                 harinas, cereales (preferencia                                                       madalenas
                                 integrales), galletas integrales                                                   Galletas

  Frutas, verduras             Todas (legumbres* especialmente              Frutos secos*                           Patatas “chips”
    y legumbres                  recomendadas)                              Aguacate*                               Coco
                               Aceitunas*

  Huevos, leche                Leche, yogures desnatados                    Queso fresco bajo en grasa o tipo Leche entera, nata, cremas y flanes
   y derivados                 Productos comerciales                         requesón                         Quesos duros o cremosos
                                 elaborados con leche descremada            Huevo entero
                               Clara de huevo

  Pescado y marisco            Pescado blanco                               Bacalao salado                          Huevas de pescado
                               Pescado azul*
                               Atún o sardinas en lata*
                               Marisco fresco o en lata

  Carnes                                                                    Ternera, buey, caballo, cordero,        Embutidos en general, hamburguesas,
                                                                              cerdo y jamón                           frankfurt, salchichas
                                                                              (sólo partes magras)                  Vísceras

  Aves y caza                  Pollo, pavo (sin piel)                       Conejo, venado, caza                    Ganso, pato

  Grasas                       Aceite de oliva, girasol y maíz*                                                     Manteca de cerdo, mantequilla,
                                                                                                                     margarina

  Postres                      Mermelada*, miel*, azúcar*                   Flan sin huevo                          Chocolates y pastelería
                               Repostería casera preparada                  Caramelos*                              Postres con leche entera, huevo,
                                 con leche descremada                                                                 nata o mantequilla
                               Frutos en almíbar*

  Bebidas                      Agua mineral, zumos, infusiones              Refrescos azucarados*
                               Café, té: 3 por día                          Bebidas alcohólicas de alta
                               Vino*, cerveza: 2 por día                      graduación*
Recomendaciones adicionales
Salsas. Preparadas con caldos vegetales, leche descremada y aceite en crudo. Evitar las elaboradas con mantequilla, margarina, leche entera, huevo o grasa de cer-
do.
Condimentos. Utilizar todo tipo de condimentos, sal con moderación.
Frecuencia aconsejable de ingesta de carnes y volatería. Carnes, 2-3 días por semana; pollo, pavo sin piel o conejo, 2-3 días por semana. Ingesta recomendada: no
más de una vez al día, sin superar los 200 g. Es importante retirar la grasa visible de la carne o la piel del pollo antes de cocinarla.
Modificación de la dieta base en caso de hipertrigliceridemia o sobrepeso. En estas frecuentes situaciones hay que limitar además los alimentos marcados con un as-
terisco (*).



mite de absorción de 700 mg/día. Ello explica que el paso                           saturadas, 10-12% de las poliinsaturadas y el resto de las mo-
de una dieta rica en colesterol (p. ej., 500 mg/día) a otra de                      noinsaturadas. Con una dieta de estas características y conte-
contenido superior no eleve la colesterolemia significativa-                        niendo menos de 300 mg/día de colesterol cabe esperar,
mente. Para el tratamiento de las dislipemias se recomienda                         aproximadamente, una reducción de la colesterolemia de
que el contenido dietético de colesterol sea inferior a 300                         10-15%.
mg/día. Las vísceras, la yema de huevo, las carnes grasas y
algunos mariscos son fuentes importantes de colesterol dieté-                       Hidratos de carbono. Su acción sobre la colesterolemia se
tico.                                                                               considera neutra, si bien las dietas muy ricas en hidratos de
                                                                                    carbono reducen las concentraciones de HDL-colesterol. El
Grasas de la dieta. Al contrario de lo que ocurre con el co-                        paso de una dieta normal a otra muy rica en hidratos de car-
lesterol, la capacidad del intestino para absorber la grasa de                      bono puede elevar la trigliceridemia, aunque en la mayoría
la dieta es prácticamente del 100%. Los trabajos de KEYS, AN-                       de los individuos sólo de forma transitoria.
DERSON y GRANDE demostraron que las modificaciones del co-                             Con una ingestión de hidratos de carbono dentro de lími-
lesterol dietético dependen del contenido de la dieta en gra-                       tes adecuados (50-60% del aporte calórico diario) no se ob-
sas saturadas, monoinsaturadas o poliinsaturadas. Las pri-                          servan efectos adversos sobre los lípidos plasmáticos.
meras (grasas animales y de coco y palma) elevan el LDL-co-
lesterol, mientras que las grasas poliinsaturadas (pescados y                       Fibra dietética. Con este término se designan diversos hi-
grasas vegetales) lo reducen. La grasa monoinsaturada más                           dratos de carbono complejos (celulosa, hemicelulosa, ligni-
importante en nuestra alimentación es el ácido oleico (acei-                        na, pectina, etc.) no digeribles por el intestino humano y que
te de oliva), que eleva el HDL-colesterol y puede reducir el                        se encuentran, sobre todo, en las frutas y verduras. Las dietas
LDL-colesterol, sin modificar la colesterolemia total. Hay dos                      ricas en fibra reducen el LDL-colesterol y pueden evitar la hi-
tipos de ácidos grasos poliinsaturados, los n-6 (linoleico,                         pertrigliceridemia inducida por hidratos de carbono. El au-
aceite de maíz) y los n-3, en los que son especialmente ricos                       mento del consumo de los alimentos ricos en fibra, hasta 30-
los pescados y animales marinos. Los ácidos grasos n-3 de ca-                       40 g/día en la dieta, es altamente recomendable.
dena larga (20 átomos de carbono o más) reducen la síntesis
hepática de VLDL y son eficaces para el tratamiento de las hi-                      Proteínas. No se ha demostrado que las proteínas modifi-
pertrigliceridemias graves.                                                         quen significativamente la concentración de lípidos plasmá-
   Se recomienda que la dieta no contenga más de un 30-35%                          ticos en la especie humana. Se aconseja que el 10-15% de las
de las calorías derivadas de las grasas, menos del 8% de las                        calorías de la dieta procedan de proteínas.

1924
                                                                                  ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS


Alcohol. El alcohol etílico es una causa importante de hiper-        Probucol. Reduce el LDL-colesterol en un 10-15% y el HDL-
lipemia secundaria y, además, contribuye a la aparición de           colesterol en un 15-20% y es un potente antioxidante. Carece
obesidad. La ingesta de etanol produce hipertrigliceridemia          de efecto sobre los triglicéridos. Se administra a dosis de
al bloquear la oxidación hepática de ácidos grasos libres y          500 mg 2 veces al día; el descenso de HDL-colesterol no pare-
estimular, al mismo tiempo, la lipólisis. Los individuos con al-     ce incrementar el riesgo coronario. Al ser su efecto sobre el
teraciones primarias del metabolismo de los triglicéridos, es-       LDL-colesterol menor que el de otros fármacos, se emplea so-
pecialmente por déficit del aclaramiento plasmático de               bre todo en terapia combinada buscando sus efectos antioxi-
VLDL, son particularmente sensibles al etanol y su trigliceri-       dantes de las lipoproteínas. El probucol hace regresar los
demia se eleva incluso con un consumo moderado. En indi-             xantomas tendinosos y cutáneos.
viduos normales, un consumo inferior a 30 g de etanol por
día (una copa de vino o 250 mL de cerveza contienen unos             Resinas de intercambio. Grupo de sustancias (colestirami-
12 g de etanol) no eleva el riesgo coronario ni produce alte-        na, colestipol, filicol y dietilaminoetildextrano) que actúan
raciones lipídicas.                                                  reduciendo el LDL-colesterol al unirse, en el intestino del-
                                                                     gado, a los ácidos biliares y al colesterol interrumpiendo la
                                                                     circulación enterohepática. La excreción fecal de ácidos
Indicaciones de terapia farmacológica                                biliares aumenta entre 3 y 15 veces y el pool hepático de co-
   La dieta es siempre básica para el tratamiento de las hiper-      lesterol se reduce, lo que estimula la síntesis de receptores
lipemias; los fármacos hipolipemiantes deben asociarse a la          LDL y acelera el aclaramiento plasmático de estas lipopro-
dieta y nunca sustituirla. Con el tratamiento dietético cabe         teínas.
esperar una reducción de la colesterolemia del 10-15% sobre             La colestiramina y el colestipol se han empleado extensa-
las cifras basales, siendo mayor la respuesta de los triglicéri-     mente; se ha demostrado que, al reducir el LDL-colesterol,
dos. Esta respuesta puede ser suficiente en algunas personas         también lo hace la morbimortalidad coronaria. Al no absor-
para alcanzar las cifras deseadas de lípidos plasmáticos. Si al      berse en el intestino, las resinas carecen de toxicidad sistémi-
cabo de 6-12 semanas de dieta no se han alcanzado los obje-          ca. Sin embargo, provocan frecuentes intolerancias digesti-
tivos terapéuticos [LDL-colesterol inferior a 160 mg/dL (4,2         vas (estreñimiento, flatulencia, náuseas) e interfieren en la
mmol/L) o, si coexisten dos o más factores de riesgo, menos          absorción de algunos fármacos (ácido fólico, tiroxina, digo-
de 130 mg/dL (3,4 mmol/L)] se puede pasar a una dieta más            xina, warfarina y vitaminas liposolubles), que deben admi-
estricta (menos del 7% de las calorías derivadas de grasa sa-        nistrarse 2 h antes o después de la toma de las resinas.
turada y menos de 200 mg/día de colesterol) y esperar varias            Las resinas están indicadas en las hipercolesterolemias. El
semanas más. Estas orientaciones son modificables (empleo            tratamiento debe iniciarse a dosis bajas (4 g de colestiramina
precoz de hipolipemiantes) de acuerdo con el riesgo cardio-          o 5 g de colestipol, 2 veces al día), aumentándolas progresi-
vascular del paciente y según se trate de prevención primaria        vamente si la tolerancia es buena; se recomienda su inges-
o secundaria.                                                        tión antes de las comidas principales. La dosis habitual es de
   La administración de hipolipemiantes debe estar precedi-          3-4 sobres por día (12-16 g de colestiramina o 15-20 g de co-
da de una prudente valoración de sus indicaciones (diagnós-          lestipol), con lo que se logra un 25-30% de reducción del
tico correcto de la hiperlipemia) y requiere controles sucesi-       LDL-colesterol. Los niveles de HDL-colesterol y de triglicéri-
vos para monitorizar la respuesta y la tolerancia. Algunos de        dos pueden aumentar discretamente.
ellos (colestiramina, colestipol, gemfibrozilo, ácido nicotíni-         El tratamiento combinado de resinas y otros hipolipemian-
co y lovastatina) se han administrado, solos o en combina-           tes (fibratos, estatinas y ácido nicotínico) resulta muy eficaz
ción, en ensayos controlados que han demostrado que, junto           y permite reducir la dosis de la resina, mejorando la toleran-
con el descenso de la colesterolemia, disminuyen los acci-           cia.
dentes coronarios y producen una regresión de las lesiones              Su asociación a fibratos está indicada en la hiperlipemia
coronarias en la angiografía.                                        familiar combinada con fenotipo IIB y a estatinas en los hete-
                                                                     rocigotos con hipercolesterolemia familiar.
Fibratos. Los más empleados en España son el bezafibrato,
el fenofibrato y el gemfibrozilo. Actúan estimulando la activi-      Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (estatinas). Son el
dad de la LPL, lo que favorece la hidrólisis de partículas ricas     grupo de hipolipemiantes (lovastatina, simvastatina y pravas-
en triglicéridos y la cesión de colesterol de las VLDL a las         tatina) de introducción más reciente. Las estatinas son capta-
HDL. Su principal efecto es disminuir las concentraciones            das por el hígado, donde actúan inhibiendo competitiva-
plasmáticas de VLDL y triglicéridos en un 40% o más, en tan-         mente, de forma parcial y reversible, la HMG-CoA-reductasa,
to que sus efectos sobre las LDL son variables; los niveles de       enzima limitante de la síntesis del colesterol. De esta forma
HDL-colesterol aumentan un 10-20%. Son eficaces en la disli-         reducen el contenido de colesterol en el hígado, activan la
pemia diabética, puesto que reducen los niveles de ácidos            síntesis de receptores LDL y aumentan el aclaramiento de las
grasos libres y mejoran el control glucémico. La fibrinogene-        LDL por su receptor, reduciendo la concentración plasmáti-
mia suele disminuir y, en el caso del fenofibrato, también la        ca de estas lipoproteínas. También disminuyen algo la pro-
uricemia.                                                            ducción hepática de VLDL, lo que explica su moderado efec-
   Las dosis recomendadas de bezafibrato son 200 mg 3 ve-            to hipotrigliceridemiante, y contribuyen al descenso de las
ces al día o 1 comprimido/día del compuesto retard; las              LDL al faltar las partículas precursoras.
de fenofibrato, 100 mg 3 veces al día o una cápsula de                  Las dosis recomendadas de lovastatina son 10-80 mg/día,
250 mg/día, y las de gemfibrozilo, 600 mg 2 veces al día. Los        de simvastatina, y de pravastatina, 5-40 mg/día; la respuesta
fibratos son generalmente bien tolerados y los efectos secun-        terapéutica es dependiente de la dosis. En líneas generales,
darios incluyen intolerancia digestiva, potenciación del efec-       la colesterolemia disminuye en un 25-40% y el LDL-colesterol
to de la warfarina y elevaciones de la creatinfosfocinasa            en un 35-45%, lo que convierte a las estatinas en los hipoco-
(CPK), rara vez acompañadas de miopatía reversible. El efec-         lesterolemiantes más potentes. Los triglicéridos pueden des-
to litogénico característico de los antiguos fibratos (clofibra-     cender 10-20% y el HDL-colesterol se eleva un 5-10%. La aso-
to) es menor con estos compuestos. Su dosis debe reducirse           ciación de estatinas y resinas posee un efecto sinérgico y
si se emplean para tratar la hiperlipemia secundaria a nefro-        permite alcanzar reducciones de LDL-colesterol aún mayo-
patías.                                                              res, siendo una pauta especialmente útil en los heterocigotos
   Sus principales indicaciones son la disbetalipoproteinemia        con hipercolesterolemia familiar. Las estatinas son en gene-
familiar (tipo III), las hipertrigliceridemias primarias (tipos IV   ral bien toleradas. Raras veces, las transaminasas hepáticas
y V), la hiperlipemia familiar combinada con fenotipo IIb o          se elevan de forma discreta y transitoria, siendo recomenda-
IV y la dislipemia diabética. Asociados a las resinas son efica-     ble la monitorización de estas enzimas a las 6 semanas de
ces en las hiperlipemias mixtas (fenotipo IIB).                      iniciar el tratamiento, a los 3 meses y luego cada 6 meses; no

                                                                                                                                1925
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


es necesario interrumpir la medicación, excepto si se tripli-       España), mantiene la eficacia como hipolipemiante y causa
can las cifras normales, hecho que ocurre en menos del 1%           menos efectos indeseables.
de los casos. La elevación es reversible al interrumpir la esta-
tina y no se han descrito casos de hepatitis crónica. Pueden        Bibliografía especial
observarse elevaciones leves y transitorias de la CPK; raras        CARMENA R (ed). Hiperlipoproteinemias, clínica y tratamiento, 2.a ed.
veces (0,1% con la lovastatina) aparece una miopatía, con               Barcelona, Ediciones Doyma, 1990.
mialgias, debilidad muscular y elevación de la CPK hasta 10         CARMENA R. Tratamiento dietético y farmacológico de las dislipemias.
                                                                        En: NAVARRO F (ed). Lípidos y enfermedad coronaria. Madrid, IMC,
veces por encima de sus límites normales. La asociación a ci-           1992; 155-182.
closporina, gemfibrozilo, eritromicina o ácido nicotínico ele-      CARMENA R, GRUNDY SM. Dietary Management of Hypertriglyceridemic
va al 5% las probabilidades de aparición de miopatía, que               Patients. Am J Cardiol 1991; 68: 35A-38A.
puede complicarse con rabdomiólisis y necrosis tubular agu-         DURRINGTON PN (ed). Hyperlipidemia, diagnosis and management.
da. No es necesario monitorizar regularmente la CPK pero sí             Londres, Wright, 1989.
debe hacerse cuando aparecen dolores musculares.                    ILLINGWORTH DR. Clinical complications of new drugs for lowering
   El empleo de las estatinas en menores de 16 años y en mu-            plasma cholesterol concentrations. Drugs 1991; 2: 151-160.
jeres fértiles no es aconsejable mientras no se disponga de         MASANA L. Evaluación clínica de las alteraciones lipídicas. En: NAVA-
                                                                        RRO F (ed). Lípidos y enfermedad coronaria. Madrid, IMC, 1992;
más datos sobre su seguridad a largo plazo.                             135-153.
                                                                    NATIONAL CHOLESTEROL EDUCATIONAL PROGRAM EXPERT PANEL ON DETEC-
Ácido nicotínico. A dosis farmacológicas es un eficaz agen-             TION, EVALUATION, AND TREATMENT OF HIGH BLOOD CHOLESTEROL IN
te hipolipemiante, que reduce los niveles de VLDL y de LDL              ADULTS. Adult Treatment Panel II. JAMA 1993; 269: 3.015-3.023.
y eleva los de HDL. En algunos estudios se ha demostrado            OBERMAN A, KREISBERG RA, HENKIN Y (eds). Principles and manage-
también reducción de la Lp(a). Su empleo plantea proble-                ment of lipid disorders. Baltimore, Williams and Wilkins, 1992.
mas debido a que en dosis terapéuticas (más de 2 g/día)             RUBIÉS-PRAT J (ed). Temas actuales en hiperlipemias y arteriosclero-
pueden aparecer crisis de sofocación, exantema, urticaria,              sis. Barcelona, Espaxs, 1992.
                                                                    SCHAEFER EJ. Hyperlipoproteinemias and other lipoprotein disorders.
intolerancia digestiva, hiperuricemia, hiperglucemia, hepati-           En: BECKER KL (ed). Principles and practices of endocrinology and
tis colestásica y otras alteraciones. Es recomendable la moni-          metabolism. Filadelfia, JB Lippincott, 1990; 1.229-1.449.
torización de enzimas hepáticas y de la uricemia. Un deri-          STEINER G, SCHAFRIR E (eds). Primary hyperlipoproteinemia. Nueva
vado del ácido nicotínico, el acipimox (no disponible en                York, McGraw-Hill, 1991.




        Glucogenosis y otras alteraciones del metabolismo
                  de los hidratos de carbono
                                            P. Briones Godino y M.a L. Girós Blasco

   Antes de describir las alteraciones del metabolismo de los
hidratos de carbono es necesario destacar su importancia y
la necesidad de que esté estrechamente regulado. Por una
                                                                    Trastornos del metabolismo
parte, la glucosa es el sustrato de la glucólisis, única vía para
obtener energía (ATP) en condiciones de anaerobiosis o en
                                                                    del glucógeno
ausencia de mitocondrias, como ocurre en los hematíes.
Además, la glucosa es la principal fuente energética del cere-         Se incluyen bajo esta definición los trastornos genéticos
bro, por lo que una disminución de la glucosa disponible            que afectan la vía de formación del glucógeno y las de su uti-
puede dañarlo significativamente. Esto justifica los comple-        lización.
jos mecanismos de control que el hígado ha desarrollado                El glucógeno es un polisacárido formado por moléculas
para mantener una glucemia constante.                               de glucosa unidas entre sí predominantemente por enlaces
   La mayoría de los hidratos de carbono de la dieta provie-        α-1,4 y en un 7-10% por enlaces α-1,6. Estas uniones confie-
nen del almidón, la sacarosa y la lactosa, que son hidroliza-       ren a la molécula de glucógeno una estructura arbórea que
dos a los monosacáridos libres, glucosa, fructosa y galactosa,      permite acumular millones de moléculas de glucosa sin va-
en la pared intestinal. La galactosa y la fructosa son rápida-      riación de la presión osmótica. El contenido de glucógeno es
mente metabolizadas por el hígado mediante su conversión            superior en el hígado que en el músculo (unos 70 mg/g de te-
a glucosa. Este metabolismo no está sujeto a regulación. La         jido y unos 15 mg/g de tejido, respectivamente). Sin embar-
glucosa es utilizada como fuente de energía por todos los te-       go, este contenido fluctúa notablemente como consecuen-
jidos. Sin embargo, el hígado sólo emplea una mínima parte          cia de la alimentación y de los estímulos hormonales. En el
de la glucosa para obtener energía, ya que para ello consu-         hígado, el glucógeno tiene como misión mantener la gluce-
me principalmente ácidos grasos. Su función fundamental es          mia, y en el músculo, se utiliza para la obtención de energía
la conservación de la concentración plasmática de glucosa.          (ATP) durante la contracción muscular.
Cuando ésta aumenta, por ejemplo tras la ingestión, el híga-           Las vías metabólicas de síntesis y degradación del glucó-
do capta glucosa y la almacena en forma de glucógeno.               geno se esquematizan en la figura 15.41. La internalización
Cuando la glucemia disminuye, como ocurre en el ayuno, el           de la glucosa en los tejidos requiere su fosforilación a gluco-
hígado libera glucosa a la sangre en beneficio del cerebro,         sa-6-fosfato (G-6-P), mediante una hexocinasa –que en el
los hematíes y otros tejidos. Esta glucosa proviene de la hi-       hígado es específicamente una glucocinasa–. La G-6-P se
drólisis del glucógeno o de la gluconeogénesis a partir de          convierte en glucosa-1-fosfato (G-1-P) mediante la fosfogluco-
precursores no hidratos de carbono (piruvato, lactato, glice-       mutasa. La G-1-P utilizando uridintrifosfato (UTP) y mediante
rol y algunos aminoácidos).                                         la pirofosforilasa de glucosiluridildifosfato se transforma en
   En este capítulo se estudiarán los trastornos genéticos que      uridindifosfato glucosa (UDPG). Seguidamente, a partir de
afectan el metabolismo del glucógeno, de la galactosa y de          un polímero preexistente, se van añadiendo restos de gluco-
la fructosa.                                                        sa a través de enlaces α-1,4 por acción de la glucógeno-sinte-

1926
                                                         GLUCOGENOSIS Y OTRAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO




                                             Lisosoma                                                          α-glucosidasa
                                                                                          Glucógeno                                    Glucosa
                                                                                                                     (ΙΙ)
                                             Citosol
                                                                                              Glucógeno
                                                  Enzima ramificante
                                                                 (IV)
                                                           Glucógeno-               (G) n+1              Pi
                                                           sintetasa
                                                                     (0)                                            Fosforilasa
                                                                       (G)                                            (V, VI)
                                                                                      UDP-G
                                                                             PPi                                   H20

                                                                                UTP                                      Amilo α-1, 6-glucosidasa
                                                                                                                                    (III)
                                                       Galactosa                         Glucosa-6-fosfato

                                                                                Translocasa
                                             Glucosa    Glucosa-6-fosfato               Glucosa-6-fosfato                         Glucosa
                                              Glucosa-6-fosfato-fosfatasa         (Ib)
                                                         (Ia)
                                                                                        Fructosa-6-fosfato
                                             Retículo endoplásmico                                 Fosfofructocinasa
                                                                                                           (VII)
                                                                                       Fructosa-1,6-fosfato


                                                         Glicerol                       Fosfato de triosa                             Fructosa


                                                                                        Fosfoenolpiruvato

                                                                                                                            Lactato
                                                                                              Piruvato
                                             Citosol                                                                        Alanina

                                             Mitocondria
                                                                                              Piruvato


                                                                                              Acil-CoA
Fig. 15.41. Glucogenosis y otras altera-
ciones del metabolismo de los hidratos de
carbono. Los números romanos indican el                                      Ciclo de Krebs               Síntesis de ácidos grasos
tipo de glucogenosis causado por la defi-
ciencia de la enzima correspondiente.



tasa. Mediante la enzima ramificante α-1,4-glucano (α -1,4-                  como dador o captador de glucosa, dependiendo de los ni-
glucano-6-glucosiltransferasa), que transfiere un oligosacári-               veles extracelulares. Las enzimas clave para la regulación
do con uniones α-1,4 a una posición α-1,6, se completa la es-                son la fosforilasa y la sintetasa. Hormonas como el glucagón
tructura normal del glucógeno.                                               activan la glucogenólisis a través de una serie de reacciones
   La degradación del glucógeno se lleva a cabo mediante dos                 en cascada que utilizan el AMPc para la activación de la fos-
sistemas enzimáticos: la fosforilasa y la enzima desramifican-               forilasa y la inhibición de la sintetasa. Por su parte, la insuli-
te. La fosforilasa hidroliza los enlaces α-1,4 liberando G-1-P.              na activa la síntesis de glucógeno.
Esta enzima se presenta en una forma activa a, fosforilada, y                   En el músculo no existe la regulación del metabolismo del
una inactiva b. El paso de la forma b a la a requiere la partici-            glucógeno a través de la glucosa. El calcio estimula la fosfori-
pación de la enzima fosforilasa-b-cinasa. La enzima desrami-                 lasa-b-cinasa, y es el mismo glucógeno el que actúa inhibien-
ficante es una proteína bifuncional. Su actuación incluye dos                do la síntesis excesiva. Al igual que en el hígado, la insulina
pasos. En el primero transfiere tres restos de glucosa de una                favorece la síntesis de glucógeno.
cadena lateral en degradación a una central (actividad de                       Atendiendo a las manifestaciones clínicas, a los criterios
transferasa de glucano), dejando un único resto de glucosa                   de diagnóstico y a su tratamiento, los trastornos genéticos
unido a la cadena central por un enlace α-1,6. Éste es hidroli-              que afectan el metabolismo del glucógeno pueden dividirse
zado en un segundo paso a glucosa libre (actividad α-1,6-                    en dos categorías: las que tienen una fisiopatología hepática
amilasa).                                                                    hipoglucémica y las musculares. Dentro del primer grupo es-
   Esta degradación del glucógeno se traduce en la forma-                    tarían las glucogenosis tipos Ia, Ib, III, VI y VIa, y dentro del
ción de glucosa libre en un 8-10% y de G-1-P en un 90%. La G-                segundo las glucogenosis tipos V, VII y los defectos de la glu-
1-P es convertida en G-6-P por acción de la fosfoglucomutasa.                cólisis que no causan acumulación de glucógeno. Sin em-
Para poder ser liberada al torrente sanguíneo y de este modo                 bargo, existen entidades que presentan una fisiopatología pe-
mantener la glucemia, la G-6-P debe ser desfosfatada a gluco-                culiar, como las glucogenosis tipos II y IV.
sa mediante la enzima glucosa-6-fosfatasa. En el músculo, la                    Si bien la nomenclatura más difundida de las glucogenosis
G-1-P y la G-6-P entran en la glucólisis para la obtención de                es la de la numeración romana, existen ciertas confusiones
ATP durante la contracción muscular.                                         por la asignación de diferente numeración para una misma
   La regulación del metabolismo del glucógeno en el híga-                   entidad. Por ello es recomendable nombrarlas utilizando el
do se lleva a cabo a través de la concentración de glucosa                   defecto enzimático. El uso de los nombres propios se mantie-
extracelular. Para mantener la glucemia, el hígado actúa                     ne por razones históricas (tabla 15.49).

                                                                                                                                                    1927
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


                                         TABLA 15.49. Trastornos del metabolismo del glucógeno
 Tipos          Sinónimos                Déficit enzimático       Datos de laboratorio   Órganos afectados          Síntomas clínicos
 Ia      Enfermedad de Von Gierke Glucosa-6-fosfato-fosfatasa Hipoglucemia              Hígado               Hepatomegalia y nefromegalia
                                                              Acidemia láctica          Riñón                Retraso en el crecimiento
                                                              Hiperuricemia             Intestinos
                                                              Hiperlipemia
                                                              ↑ glucógeno eritrocitario

 Ib                                 Glucosa-6-fosfato-         Igual que en el tipo Ia   Igual que el tipo Ia Más grave que el tipo Ia con
                                      translocasa                más neutropenia                               esplenomegalia e
                                                                                                               infecciones recurrentes

 Ic                                 Fosfotranslocasa                                                         Hepatomegalia

 II      Enfermedad de Pompe        α-glucosidasa lisosomal    Oligosacariduria          Todos               Cardiomegalia
                                                               ↑ glucógeno eritrocitario                     Hepatomegalia
                                                                                                             Hipotonía muscular
                                                                                                             Formas infantiles, juveniles
                                                                                                               y adultas

 III     Enfermedad de Cori         Amilo α-1,6-glucosidasa Hipoglucemia y acidemia Hígado                   Hepatosplenomegalia
                                     (enzima desramificante) láctica no tan grave     Músculo                Hipotonía muscular
                                                              como en el tipo I       Corazón                Miocardiopatía
                                                            Oligosacariduria
                                                            ↑ glucógeno eritrocitario

 IV      Enfermedad de Andersen     α-1,4-glucano-6                                      Hígado              Hepatosplenomegalia
                                      glucosiltransferasa                                                    Cirrosis hepática
                                      (enzima ramificante)                                                   Hipotonía muscular

 V       Enfermedad de McArdle      Fosforilasa muscular        Mioglobinuria            Músculo             Debilidad y calambres durante
                                                                                          esquelético          el ejercicio muscular
                                                                                                             Formas leves y graves

 VI      Enfermedad de Hers         Fosforilasa hepática        Oligosacariduria         Hígado              Hepatomegalia

 VIa                                Fosforilasa-b-cinasa       Hipoglucemia durante      Hígado              Hepatomegalia
                                      hepática                   el ayuno                                    Retraso en el crecimiento
                                                               ↑ glucógeno eritrocitario                     Formas autosómicas recesivas
                                                                                                               y ligadas al cromosoma X
                                    Fosforilasa-b-cinasa                                 Corazón             Cardiopatía
                                      (corazón)                                                              Hepatosplenomegalia
                                    Fosforilasa-b-cinasa                                 Músculo             Hipotonía muscular
                                    (muscular)

 VII     Enfermedad de Tauri        Fosfofructocinasa          Hemólisis                 Músculo             Intolerancia al ejercicio
                                                               Hiperuricemia              esquelético          e insuficiencia respiratoria

 0                                  Glucógeno-sintetasa        Acidemia láctica                              Hepatomegalia
                                                               Hipoglucemia en ayunas



   En conjunto, la prevalencia de las glucogenosis es de                 insuficiencia renal, adquiere gran importancia en los indivi-
1:20.000-1:25.000, siendo los tipos I, II, III y IV los más frecuen-     duos afectos a partir de la adolescencia. Suelen desarrollarse
tes. Todas ellas se transmiten de forma autosómica recesiva,             adenomas hepáticos, que en algunos casos pueden maligni-
con excepción de la deficiencia de fosforilasa-b-cinasa que              zarse. Aparecen anemia moderada, debido a hemorragias fre-
está ligada al cromosoma X.                                              cuentes, y diátesis hemorragípara, a causa de trastornos de la
                                                                         función plaquetaria. Son frecuentes las diarreas por la malab-
                                                                         sorción intestinal de la glucosa y osteoporosis por las acide-
Glucogenosis tipo Ia o enfermedad                                        mias crónicas y la insuficiencia renal que presentan estos pa-
de Von Gierke                                                            cientes. El diagnóstico definitivo se lleva a cabo mediante
                                                                         valoración de la glucosa-6-fosfato-fosfatasa en el hígado y la
                                                                         demostración de los agregados de glucógeno en el citoplas-
   Esta entidad se debe a la deficiencia de la enzima glucosa-           ma de los hepatocitos. En los pacientes en los que la hipoglu-
6-fosfato-fosfatasa, que conduce a la incapacidad para la ob-            cemia y la acidosis láctica no son tan patentes, puede efec-
tención de glucosa a través de la glucogenólisis y la gluco-             tuarse la prueba del glucagón en ayunas, que consiste en
neogénesis.                                                              determinar el incremento de los niveles de lactato superiores
   Este trastorno se manifiesta ya en el primer año de vida por          a 2,4 mmol/L frente a una respuesta normal de glucosa.
hipoglucemia sintomática, hepatomegalia, nefromegalia, fa-                  El tratamiento se basa en evitar las hipoglucemias y la aci-
cies redondeada e hipotrofia muscular. Las hipoglucemias,                dosis láctica mediante una alimentación frecuente durante
más o menos graves, se acompañan de acidosis láctica e hi-               el día y continua por sonda nasogástrica durante la noche. El
perlipemia, que incluye tanto la elevación de los triglicéridos          régimen debe incluir un 60% de hidratos de carbono que no
como del colesterol. Esta hiperlipemia puede producir xan-               contengan galactosa o fructosa. Es apropiado el empleo de
tomas eruptivos y cambios retinianos típicos. La hepatome-               harina de maíz crudo como base dietética. Dado que con la
galia y la nefromegalia son importantes, en tanto que la                 edad los niveles de ácido úrico tienden a ser muy elevados,
esplenomegalia es discreta. La hiperuricemia, como conse-                deben controlarse con alopurinol (inhibidor de la xantina-
cuencia del aumento del metabolismo de las purinas y de la               oxidasa). Sin embargo, no está claro si con este régimen se

1928
                                                    GLUCOGENOSIS Y OTRAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO


evita el riesgo de la degeneración maligna del hígado, así        ción de glucógeno, de la deficiencia de amilo alfa-1,6-gluco-
como el de aterosclerosis consecuente a la hiperlipemia. En       sidasa en hematíes y de la presencia de oligosacáridos ricos
algunos casos se han practicado anastomosis portocava, aun-       en glucosa en la orina. Sin embargo, dada la gran variabili-
que no siempre con éxito. El trasplante hepático debe consi-      dad fenotípica, en los pacientes que presentan manifestacio-
derarse tras el fracaso de las otras posibilidades terapéuticas   nes clínicas muy sugerentes y normalidad enzimática en los
y para evitar las complicaciones, como la aparición de ade-       hematíes se recomienda la investigación de la actividad enzi-
nomas y su malignización. No es posible en la actualidad el       mática en otros tejidos (fibroblastos, hígado y músculo). El
diagnóstico prenatal.                                             tratamiento es el mismo que para la glucogenosis tipo I, pero
                                                                  dado que las hipoglucemias no son tan intensas, sólo en los
Glucogenosis tipo Ib o deficiencia                                casos más graves se requiere la alimentación nocturna naso-
                                                                  gástrica. En la mayoría de los casos es suficiente una comida
de la actividad translocasa microsomal                            nocturna. Se puede añadir galactosa y fructosa y también
                                                                  proteínas, siempre que el 40-50% del aporte calórico total
   La función de esta enzima es el transporte de la G-6-P den-    proceda de los hidratos de carbono.
tro del retículo endoplásmico, para su posterior hidrólisis por
la glucosa-6-fosfato-fosfatasa. Los individuos que padecen
esta enfermedad presentan una clínica similar a la del tipo       Glucogenosis tipo IV, enfermedad
Ia, algo más grave y con dos rasgos típicos, la neutropenia y     de Andersen o amilopectinosis
las infecciones recurrentes. Las pruebas de laboratorio,
como las de tolerancia, son las mismas que se utilizan para          Esta glucogenosis está causada por la deficiencia de la en-
el tipo Ia. En estos pacientes se observa una actividad normal    zima ramificante amilo α-1,4-1,6-glucotransferasa. Clínica-
glucosa-6-fosfato-fosfatasa en hígado congelado o en presen-      mente estos pacientes presentan, en el período de lactancia,
cia de detergentes (debido a la rotura de membranas, que li-      hepatosplenomegalia progresiva, hipotonía muy intensa y
beran las enzimas particuladas). La actividad es nula cuando      atrofia muscular, con desarrollo consiguiente de cirrosis he-
se mide en tejido fresco. Se puede determinar el transporte       pática a causa de la acumulación de glucógeno de estructu-
de la glucosa en los neutrófilos polimorfonucleares. El trata-    ra anormal, sin ramificaciones. Los pacientes fallecen en el
miento es el mismo que para la Ia. Tampoco es posible el          segundo año de vida por insuficiencia hepática y cardiopa-
diagnóstico prenatal.                                             tía. Presentan una hepatopatía grave, sin hipoglucemias y
                                                                  con unos niveles de glucógeno dentro de la normalidad. El
                                                                  diagnóstico se basa en la demostración del déficit enzimáti-
Glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe                        co en fibroblastos y hematíes y en la acumulación de glucó-
                                                                  geno de estructura anómala en tejidos. El único tratamiento
   Esta glucogenosis se debe a la deficiencia de la enzima        paliativo es, al parecer, el trasplante hepático (efectuado en
α-glucosidasa, encargada de la degradación del glucógeno          un solo paciente pero con resultados muy alentadores). El
intralisosomal. A diferencia de las otras glucogenosis, no pro-   diagnóstico prenatal es posible utilizando tanto amniocitos
voca las anomalías típicas del metabolismo intermediario.         como vellosidades coriónicas cultivadas.
Hay tres formas de presentación: infantil, juvenil y adulta. La
primera se caracteriza por hipotonía con debilidad muscu-
lar, cardiomegalia y hepatomegalia. Las enzimas musculares        Glucogenosis tipo V o enfermedad de McArdle
están aumentadas. Estos pacientes suelen fallecer al año de
vida por insuficiencia cardíaca. La forma juvenil cursa con          Está causada por la deficiencia de la enzima fosforilasa
distrofia muscular de carácter progresivo y anomalías en la       muscular. Clínicamente estos pacientes presentan intoleran-
marcha. La visceromegalia es variable. La evolución es lenta      cia al ejercicio, asociada a mialgias y debilidad muscular,
hasta la muerte por descompensación cardiorrespiratoria. La       que desaparece en el reposo. En la mitad de los casos se pro-
forma adulta se manifiesta en la segunda o la tercera déca-       ducen mioglobinuria e insuficiencia renal. La edad de apari-
das sólo con miopatía. El diagnóstico definitivo se efectúa       ción más frecuente es la infancia. Sin embargo, existe una
mediante la valoración de la α-glucosidasa en fibroblastos        gran variabilidad fenotípica, que comprende desde una mio-
y la acumulación intralisosomal de glucógeno en hígado y          patía infantil fatal hasta una miopatía moderada de aparición
músculo. Estos pacientes presentan además una oligosacari-        en la cuarta o la quinta décadas. El diagnóstico definitivo
duria típica. No existe tratamiento. Es posible el diagnóstico    se establece mediante la determinación de fosforilasa en
prenatal mediante la valoración enzimática en vellosidades        músculo obtenido por biopsia.
coriónicas y amniocitos.

                                                                  Glucogenosis tipo VI o enfermedad de Hers
Glucogenosis tipo III o enfermedad de Cori
                                                                     En este grupo se incluyen los pacientes que presentan dé-
   Esta entidad se debe a la deficiencia de la enzima desra-      ficit de la actividad fosforilasa no muscular. Esta enzima se
mificante, amilo-α-1,6-glucosidasa. Clínicamente estos pa-        presenta en dos formas: una inactiva, b, que se transforma en
cientes pueden presentar hipoglucemias a partir del primer        activa, a, por fosforilación de un resto de serina, catalizado
año de vida, junto con una clínica muy similar a la del tipo Ia   por la enzima fosforilasa-b-cinasa. La fosforilasa-b-cinasa es
pero más leve. Sin embargo, se diferencia de esta última por      una proteína heteropolimérica formada por cuatro subunida-
la presencia de esplenomegalia y porque ésta disminuye,           des diferentes (α, β, γ y δ) codificadas por genes diferentes.
al igual que la hepatomegalia, con la edad. Hay diferentes        La subunidad α está codificada en el cromosoma X. La sub-
formas fenotípicas. En general evolucionan con la edad a          unidad δ es una calmodulina que permite que la fosforilasa-
miopatía muscular, que puede causar incapacidad en los            cinasa sea regulada a través del calcio. La actividad catalítica
adultos. Alrededor del 80% de los pacientes presentan hipo-       se sitúa en la subunidad γ, que confiere además especifici-
glucemia en ayunas, con elevación de colesterol y triglicéri-     dad tisular. Las subunidades α y β son las que regulan la acti-
dos mucho más atenuada que en el tipo Ia; nunca se detecta        vidad catalítica en función del grado de fosforilación. Por lo
hiperuricemia. Después de la administración de adrenalina o       tanto, el déficit de fosforilasa puede estar causado tanto por
glucagón en ayunas, la respuesta de la glucosa es anormal,        una alteración de la fosforilasa per se como por una muta-
aunque puede ser normal si se realiza la prueba posprandial.      ción en los genes que codifican cada una de las cuatro sub-
No hay aumento de ácido láctico, pero la cetosis es manifies-     unidades de la fosforilasa-b-cinasa. Así pues, dentro de este
ta. El diagnóstico se basa en la demostración de la acumula-      grupo se incluyen: a) déficit de fosforilasa hepática, de he-

                                                                                                                             1929
METABOLISMO Y NUTRICIÓN


rencia autosómica recesiva; b) déficit de fosforilasa-b-cinasa     diales. El hígado está ligeramente aumentado de tamaño
hepática, ligada al cromosoma X o autosómica recesiva, y           y las manifestaciones clínicas son similares a las de las hi-
c) déficit de la fosforilasa-b-cinasa hepática y muscular de       poglucemias cetósicas. La prueba del glucagón es anormal,
herencia autosómica recesiva.                                      con obtención de una curva plana de glucosa. La prueba de
   Aunque clínicamente existe una gran variabilidad fenotípi-      las hexosas produce un aumento de lactato. Al igual que la
ca, las manifestaciones más frecuentes son la hepatomegalia,       glucogenosis tipo III, el déficit se demuestra en el hígado
el retraso motor y del crecimiento y la hiperlipemia. Algunos      y en los hematíes. El tratamiento consiste en comidas fre-
pacientes presentan hipoglucemia cetósica en ayunas. En            cuentes ricas en proteínas para prevenir la hipoglucemia y la
ciertos pacientes la prueba de la galactosa se halla alterada,     cetosis.
con aumento del ácido láctico, mientras que en otros es nor-
mal. La prueba de estimulación del glucagón es muy variable
y poco informativa. Se han descrito algunos pacientes con dé-      Otros defectos en la glucólisis que no causan
ficit sólo de la fosforilasa-cinasa muscular y con una presenta-   acumulación de glucógeno
ción clínica variable desde una miopatía grave en la infancia
hasta una intolerancia al ejercicio en un paciente adulto. Se         Se han descrito casos aislados con déficit de fosfoglicera-
han descrito 2 pacientes que presentaron un déficit de fosfori-    to-cinasa, fosfoglicerato-mutasa o láctico-deshidrogenasa
lasa-cinasa exclusivamente en el miocardio, de curso mortal.       muscular. Estos pacientes presentan un cuadro clínico simi-
   El diagnóstico de la deficiencia de fosforilasa hepática        lar al de aquellos con glucogenosis tipo V.
puede realizarse en hematíes, aunque éstos no siempre refle-
jan la actividad hepática, como consecuencia de las numero-
sas isoenzimas de este tipo celular. El diagnóstico diferencial
con las glucogenosis tipos I y III se basa en la sintomatología,
mucho más benigna, que en ocasiones ni siquiera justifica la       Trastornos del metabolismo
biopsia hepática. En los déficit de fosforilasa-b-cinasa ligados
al cromosoma X, la demostración del estado homocigoto o            de la galactosa
heterocitogo puede establecerse por la medición enzimática
en hematíes. Para la forma autosómica recesiva, mucho más             Se conocen tres trastornos del metabolismo de la galacto-
grave, es necesaria la valoración de la enzima en tejido hepá-     sa que producen galactosemia: las deficiencias de galactoci-
tico. En las formas musculares, tanto de músculo esquelético       nasa, galactosa-1-fosfato-uridiltransferasa y uridindifosfoga-
como de miocardio, es necesario remitirse a dichos tejidos.        lactosa-4-epimerasa. Estas tres entidades son de herencia
En las formas hepáticas se ha detectado la presencia de oli-       autosómica recesiva y causan algún tipo de síndrome tóxico.
gosacáridos ricos en glucosa. En la mayoría de los casos no        Por ello, es esencial establecer un diagnóstico y un trata-
se requiere una terapia especial.                                  miento rápidos.
                                                                      La fuente más importante de galactosa en la dieta es el di-
                                                                   sacárido lactosa, principal azúcar de la leche. La hidrólisis
Glucogenosis tipo VII o enfermedad de Tauri                        de la lactosa por la lactasa intestinal la desdobla en sus dos
                                                                   componentes, glucosa y galactosa. La galactosa es metaboli-
    Se debe a la deficiencia de la enzima fosfofructocinasa,       zada en el hígado mediante una serie de reacciones enzimá-
cuya función es fosforilar la fructosa-6-fosfato a fructosa-1,6-   ticas que tienen como objetivo su isomerización a glucosa,
difosfato (fig. 15.41). Por lo tanto, un bloqueo de este paso      para su posterior utilización. El metabolismo de la galactosa
determina la incapacidad para la obtención de energía a par-       y sus trastornos tienen particular importancia en el recién na-
tir de la glucosa libre o del glucógeno. La enzima es un tetrá-    cido, cuya nutrición está basada en la ingesta de leche.
mero, que en el músculo está formado por un único tipo de             La primera reacción es la fosforilación de la galactosa por
subunidades. En los hematíes se expresan dos subunidades           la galactocinasa. El gen para esta enzima se localiza en la
diferentes, la del músculo y la hepática. Los pacientes afec-      zona q21-22 del cromosoma 17:
tos de esta deficiencia presentan una miopatía muscular con
intolerancia al ejercicio acompañado de calambres, mioglo-            Galactosa + ATP Galactocinasa → Galactosa-1-fosfato + ADP
binuria e hiperuricemia. Estos dos últimos síntomas son me-
nos acusados que en la glucogenosis tipo V, entidad clínica-          El segundo paso es catalizado por la galactosa-1-fosfato-
mente muy similar. Se diferencia, además, de esta última           uridiltransferasa (gal-PUT), cuyo gen está localizado en la
porque los pacientes presentan anemia hemolítica (como             zona 9p13:
consecuencia del déficit parcial de la fosfofructocinasa eri-
trocitaria). El diagnóstico se basa en la demostración del dé-             Galactosa-1-fosfato + UDP-glucosa Gal-1-PUT →
ficit enzimático en el músculo y el déficit parcial en los he-                 UPD Galactosa + Glucosa-1-fosfato
matíes. Aunque la acumulación de glucógeno es moderada,
éste presenta una estructura lineal parecida a la que se de-          Finalmente, la conversión de UDP-galactosa en UDP-gluco-
tecta en la glucogenosis tipo IV. Esto se debe al incremento       sa es llevada a cabo por acción de una epimerasa cuyo locus
de la G-6-P que se produce como consecuencia del bloqueo.          se sitúa en 1pter-p32:
Este incremento activa la glucógeno-sintetasa, lo que ocasio-
na un desequilibrio de la relación entre la actividad de esta          UDP-galactosa ← UDP-galactosa-4-epimerasa → UDP-glucosa
última enzima y la ramificante. Estos pacientes no requieren
una terapia específica, pero es recomendable, a diferencia            Esta reacción, aparte de su intervención en el metabolis-
de las otras glucogenosis, no tomar hidratos de carbono an-        mo de la galactosa, tiene un amplio significado biológico en
tes del ejercicio, ya que provocan