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08-20-a-VHB

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					       HEPATITE B
              Epidémiologie
             Histoire naturelle
                Traitement
             Co-infection VIH



              Dr Sylvia Males
Service des Maladies Infectieuses et tropicales
                Hôpital Nord
                  Marseille
 Epidémiologie
        et
Histoire Naturelle
     Epidémiologie de l’hépatite B
           dans le monde
2 milliards de sujets ont été en contact avec le VHB

350 millions de porteurs chroniques (5% de la
population)

20- 25% des patients mourront de complications
hépatiques

500.000 - 1.000.000 morts/an

75% des cas de CHC

5-10% des transplantations hépatiques
Distribution géographique de l’infection
          chronique par le VHB
             Prévalence variable
• Prévalence élevée (>8% porteurs AgHBs)
   – 45% de la population mondiale
   – Afrique sub-saharienne, Asie du Sud-Est
   -> infection pendant l’enfance: nouveaux nés et enfants
      (transmissions verticale et horizontale)

• Prévalence intermédiaire (2-7%)
   – 43% de la population mondiale
   – Afrique du Nord, Europe Est et Sud

• Prévalence faible (Ag HBs < 2 %)
   – 12% de la population mondiale
   – USA, Europe de l’Ouest
   -> infection dans les groupes à risque, adolescents et adultes
      (transmission sexuelle, toxicomanie IV, professionnelle)
• Au total:
  88% de la population mondiale vit dans
  des zones de forte (45%) ou moyenne
  (43%) prévalence de l’hépatite B
  chronique

 -> problème de santé publique majeur
       HBV: répartition géographique des
                   génotypes
•   Selon la variabilité génomique, le virus VHB a été classé en 8 génotypes,
    de A à H

•   Ces génotypes ont une répartition géographique particulière
     – A : Europe du Nord et de l’Ouest, Amérique du Nord
     – B et C : Asie
     – D : Europe de l’Est et du Sud, bassin méditerranéen, Moyen-Orient,
       sous-continent indien
     – E : Afrique centrale
     – F : Amérique latine
     – G et H : Amérique du Nord

•   Le génotype a également des conséquences cliniques :
     – A : évolution plus favorable
     – B : survenue plus précoce du carcinome hépato-cellulaire
     – C : évolution plus sévère (moins de séroconversion HBe, plus de
        cirrhose), mais survenue plus tardive du CHC 4
         Epidémiologie de l ’hépatite B
                  en France
5 – 10 % de la population générale ont rencontré le virus
On estime que 300 000 personnes en France ont une hépatite B chronique.
   La moitié l’ignore.

Taux de portage chronique (Ag HBs+) : 0,7 % dans la population générale
  2 fois plus fréquent chez les hommes que chez les femmes (1,1% de la
  population masculine).
  Plus fréquent dans les populations défavorisées : 3% de portage de l’Ag
  HbS chez les bénéficiaires de la CMU

1990-94 :  8000 nouvelles contaminations par an (Réseaux sentinelles)
1000 nouveaux infectés chroniques par an
100 à 1000 décès par an liés à l’hépatite B


 Pb de Santé Publique….dans certaines populations
HBV: Modes de Transmission



• Sexuelle

• Parentérale

• Périnatale
Concentration du VHB dans les fluides corporels



                                                         Basse / non
     Elevée                     Modérée                  détectable
      sang                     sperme                          urines
     sérum              secrétions vaginales                   selles
   exsudats                     salive                         sueur
   blessures                                                  larmes
                                                          lait maternel
  ! Grande résistance dans le milieu extérieur (permettant les transmissions
  horizontales dans l’entourage proche d’un patient contaminé).
          Endémicité et transmission du VHB

     Endémicité                        Basse                   Intermédiaire            Elevée

Prévalence de                         0.1 – 1%                       2 - 7%             8 - 15%
l’infection
chronique
Prévalence de                         4 - 15%                     16 – 55%             40 – 90%
l’infection
Age à l’infection              Adolescence /                Enfance /              Naissance (Asie)
                               adulte                       adolescence /          Petite enfance
                                                            adulte
Mode de                        Parentéral /                 Parentéral /           Périnatal* / ? /
transmission                   sexuel                       sexuel                 parentéral
*Risque de transmission: 70% si mère AgHBe +
                        0-10% si mère AgHBe-
Prévalence de l’AgHBe: 20-30% des mères en Asie, 5-10% en Afrique / Moyen Orient
    Modes de transmission variable selon les
                   régions

Zones de forte prévalence:
• contamination précoce
• soit par transmission de la mère à l’enfant au moment de la naissance
  (transmission « verticale ») lorsque la mère présente une hépatite B
  chronique
• soit par des contacts rapprochés lors de la petite enfance avec des
  porteurs chroniques du VHB (contamination intra-familiale ou scolaire
  essentiellement : transmission « horizontale »)

Zones de prévalence moyenne
• contamination à tout âge
• transmission périnatale représente 10 à 20% de toutes les
  contaminations,

Zones de faible prévalence
•   contamination tardive (à l’âge adulte), par voie sanguine ou sexuelle.
    Modalités de la transmission mère- enfant du
                         VHB
3 modes de transmission périnatale:
    Transmission lors de l’accouchement :
    Il s’agit du mode de transmission le plus fréquent.
    L’enfant est infecté par micro-transfusions de sang maternel pendant le travail, ou par
           contact cutanéo-muqueux .
    Transmission in utero :
     Les mécanismes de ce mode de transmission sont encore mal connus.
    Transmission post-natale :
     le nouveau-né peut être infecté par l’allaitement, ainsi que par des contacts rapprochés
     dans le cercle familial, particulièrement en zone de forte endémie de l’hépatite B

Facteurs associés à un risque de transmission élevé du
    VHB en l’absence de prophylaxie :
•    -Ag HBe positif chez la mère
•    -ADN plasmatique du VHB élevé chez la mère
•    -facteurs obstétricaux : accouchement prématuré, menace d’accouchement
     prématuré, longue durée de travail

-> lorsqu’une prophylaxie correcte est administrée à l’enfant, l’accouchement
      par voie basse et l’allaitement maternel sont possibles.
         Population à risque d’infection
                  par le VHB

• Personnels de santé
• Nouveaux-nés de mères Ag HBs positif
• Usagers de drogues intra-veineuses
• Sujets à partenaires sexuels multiples, rapports non
  protégés
• Exposition à des produits sanguins issus de patients
  infectés par le VHB
• Patients dialysés chroniques
• Individus en contact rapproché (familial) avec des porteurs
  chroniques du VHB
              Histoire naturelle
– Incubation: 6 semaines à 6 mois

– Hépatites aiguës plus fréquentes chez les adultes:
   •   Rares chez les enfants d’âge ≤ 5 ans
   •   10% des enfants d’âge > 5 ans
   •   30% des adultes
   •   Hépatite fulminante: 1 /1000

– Evolution vers la chronicité plus fréquentes chez les
  sujets infectés tôt dans leur vie
   • 90% si infection à la naissance
   • 30% si infection avant l’âge de 5 ans
   • 2 à 10% par la suite

– Risque: cirrhose et carcinome hépatocellulaire
  (RR=94 si AgHBs+)
Figure 1. Acquisition and natural history of HBV.
                                  Cirrhose
•   En moyenne 20 à 30 ans après le contage
•   Plus fréquente en cas d’activité histologique initiale importante, de
    multiplication virale persistante , de réactivations antérieures,
    d’immunodépression, de co-infection par le VHC (virus de l’hépatite C) ou le
    VHD (virus de l’hépatite delta), de consommation excessive d’alcool.

•   Le risque d’évolution vers la cirrhose est de 2 à 5% par an en cas d’Ag HBe+
    (2 fois plus fréquent chez l’homme que chez la femme)
•   En cas d’infection par un virus mutant pré-C, la cirrhose se constitue beaucoup
    plus précocément, avec une incidence de 8 à 20% par an

•   Une fois la cirrhose installée, le risque de décompensation est de 3% par an
•   Les complications sont liées à l’hypertension portale et à l’insuffisance
    hépatocellulaire:
     –   décompensation oedémato-ascitique
     –   encéphalopathie hépatique
     –   syndrome hépato-rénal
     –   rupture de varices oesophagiennes.

•   Après l’apparition de la cirrhose, la survie à 5 ans varie de 52 à 80%.
•   Taux de survie à 5 ans après la première décompensation n’est que de 15%.
 Carcinome hépato-cellulaire (CHC)

• 60 à 80% des cas de CHC dans le monde sont ainsi liés à
  une infection par le VHB

• Le risque d’apparition d’un carcinome hépatocellulaire est
  de 2% par an

• Facteurs favorisants;
   – la persistance d’un antigène HBe +, le sexe masculin (RR=6), l’âge
     élevé, la co-infection par l’hépatite C ou delta, la consommation
     excessive d’alcool, le tabagisme

• Dans 80% des cas, le CHC survient sur une cirrhose sous-
  jacente.
Devenir des hépatites B selon l’âge à l’infection
                          100                                                                100




                                                                                                   Infection symptomatique (%)
Infection chronique (%)




                          80                                                                 80


                          60                                    Infection chronique          60


                          40                                                                 40


                          20                                                                 20

                                      Infection symptomatique
                           0                                                                  0
                                Naissance 1-6 mois     7-12 mois         1-4 ans      Enfants
                                                                                      - adultes
                                                 Age à l’infection
   Hépatite B aiguë suivie de guérison

                     Symptômes
                 AgHBe                 anti-HBe


                                       anti-HBc
Titres


         AgHBs                   IgM anti-HBc            anti-HBs




         0   4   8   12 16 20 24 28 32 36           52      100
                            Semaines après exposition
Progression vers l’hépatite B chronique
               Aiguë                      Chronique
              (6 mois)                     (Années)
                               AgHBe                   anti-HBe
                                        AgHBs
Titre                                   anti-HBc




                              IgM anti-HBc




        0 4 8 12 16 20 24 28 32 36       52
            Semaines après exposition                 Années
               Formes chroniques

• Portage asymptomatique Ag HBs
  –   30 % des porteurs chroniques
  –   Transa normales, pas de sg clinique
  –   Pas de co-infection VHC ni VHD
  –   Pas de réplication virale: Ac HBe+, DNA – ou très faible


• Hépatite chronique
  – Persistance Ag HBs et  transa > 6mois
  – DNA +

  Attention: si Ag HBe- et DNA + : mutant pré-core
   Evolution de l’hépatite chronique B
   Réplication
   (ADN VHB)                                       Réactivation




                                                             3ème phase

     Activité
 (ALT, histologie)




Immunotolérance      Activité immunitaire

  Fréquente si           Fréquente si          Séroconversion HBe (Ac)
contamination tôt    contamination adulte
                                                  Faible réplication
 Durée variable      Evolution de la fibrose
                                               Réactivations possibles
     Evolution de l’hépatite chronique B
• 1. tolérance immunitaire
multiplication virale intense sans réponse immune
période de grande infectiosité, en raison d’un ADN plasmatique du VHB très élevé
durée= de quelques mois à plusieurs années

• 2. phase de rupture de tolérance immunitaire
réponse immunitaire avec élévation des transaminases (ALAT)
histologie = présence d’inflammation et de nécrose
La conséquence est une diminution de la multiplication virale
Pendant cette phase, qui peut durer plusieurs années, se constituent les lésions hépatiques qui font la gravité
     de la maladie.

• 3. troisième phase
arrêt de la multiplication virale
stabilisation des lésions hépatiques et normalisation des transaminases.
séroconversion avec disparition de l’antigène HBe et apparition des anticorps anti-HBe (=séroconversion)
Le taux de négativation de l’Ag HBe est de 10 à 15% par an, 49% à 5 ans
Les facteurs favorisants de cette séroconversion HBe sont des ALAT élevées pendant la phase précédente,
     un génotype B en Asie ou un génotype D

A ce stade, si les lésions hépatiques induites par la phase de réponse immunitaire intense étaient minimes,
    on observe une stabilisation de l’atteinte hépatique.
En revanche, en cas d’altérations hépatiques sévères (fibrose hépatique extensive ou cirrhose), les
    complications classiques de la cirrhose peuvent survenir (rupture de varices oesophagiennes, ascite et
    ses complications…).
 Evolution et marqueurs sériques des
         hépatites chroniques

Phase 1 :tolérance           Très contagieux
   Ag HBe +                  Pas de biopsie
   DNA ++++                  Pas de traitement

    ALAT normales
Phase 2 : clearance immune   Hépatite chronique, lyse des
  Ag HBe +                   hépatocytes
  DNA +                      TRT
  ALAT +++
Phase 3 :                    rémission, portage inactif
 Ag HBe –
 Ac HBe +
 DNA < 104/ml
 ALAT normales
Cas particuliers « virus variant »
• Mutants HBV (core ou pré-core) chez 20 à 30
  % des patients
• Pas d’expression de l’Ag HBe (= hépatites
  chroniques Ag HBe négatif)
• DNA élevé malgré AcHBe
• Taux faible de rémission spontanée
            Virus de l’hépatite delta
• Virus déficient nécessitant la présence du VHB pour se répliquer 
  son épidémiologie se calque sur celle du VHB avec deux
  exceptions:
   – Rare en Asie
   – Peu de transmission sexuelle ou périnatale

• Histoire naturelle:
   – Incubation:
       • 6 à 12 semaines si co-infection VHB-VHD
       • 2 à 6 semaines si surinfection de VHB chronique par VHD
   – Aiguës: 50-70% des cas, avec risque de formes fulminantes
     (10% des co-infections et 20% des surinfections)
   – Chronicité fonction de la chronologie des infections:
       • Seulement 5% d’infections chroniques si co-infection
       • 50 à 90% d’hépatites chroniques si surinfection
Distribution géographique de l’hépatite delta




                                        Taiwan




Prévalence du VHD
     Elevée
     Intermédiaire
     Basse
     Très basse
     No Data
                                 Source: CDC
Prévention de l’infection par le VHB
         Règles d’hygiène


 – Transmission sexuelle:
   •   rapports protégés (préservatif)
   •   vaccination des partenaires sexuels d’un sujet
       infecté
 – Transmission sanguine:
   •   pas d’échanges de seringues chez les
       toxicomanes
   •   sécurisation des dons de sang
 Prévention de l’infection par le VHB
            Vaccination

Schéma vaccinal :
  – trois injections à M0, M1 et
     M6, sans rappel ultérieur.
  – L’efficacité : 98% chez
     l’enfant et l’adolescent, 94%
     chez l’adult
  – Chez l’adulte ou l’enfant non
     immunodéprimé, aucun
     rappel n’est nécessaire
    Prévention de l’infection par le VHB
               Vaccination
• Efficacité des campagnes de vaccination de masse

•   L’exemple de Taïwan est particulièrement significatif : plusieurs études ont
    évalué les bénéfices des campagnes de vaccination systématique des
    nouveau-nés.

    -Diminution du portage chronique de l’Ag HBs : après 10 ans de vaccination de
    tous les enfants, la prévalence de l’Ag HBs + chez les enfants est passé de 9,3
    à 1,3% chez les moins de 12 ans, et de 9,8 à 0,7% chez les moins de 15 ans.

    - Diminution de la prévalence du carcinome hépatocellulaire chez les enfants
    de 6 à 14 ans : (divisée par deux)

    - Diminution de la mortalité infantile par hépatite fulminante, qui a diminué de
    5,36/100000 en 1975-84 à 1,71/100000 en 1985-98 75

•   Résultats comparables en Thaïlande, en Afrique de Sud, ou encore en Arabie
    Saoudite
    Prévention de l’infection par le VHB
      Qui vacciner? Recommandations françaises

•   Nouveau-nés de mère avec Ag HBs positif: vaccination à la naissance et
  administration d’immunoglobulines.
• Enfants accueillis dans les services et institutions pour l’enfance et la
  jeunesse handicapées
•   Enfants et adultes accueillis dans les établissements psychiatriques
•   Personnes ayant des relations sexuelles avec des partenaires multiples
•   Toxicomanes utilisant des drogues par voie parentérale
•   Voyageurs dans les pays de moyenne ou de forte endémie
•   Personnes amenées à résider dans des zones de moyenne ou de forte
    endémie
•   Personnes exerçant une activité professionnelle à risque de contact avec des
    produits biologiques ou du matériel médical contaminé par le VHB
•   Patients susceptibles de recevoir des transfusions massives ou itératives
    (personnes en attente de greffe, dialysés, hémophiles, insuffisants rénaux…)
•   Entourage vivant sous le même toit qu’un sujet infecté par le VHB ou porteur
    chronique de l’antigène HBs
•   Partenaires sexuels d’un sujet infecté par le VHB ou porteur chronique de
    l’antigène HBs
Prévention de l’infection par le VHB

           • Prévention de la transmission
             mère-enfant
             – Taux de transmission
                • jusqu’à 70% sans prévention si mère
                  HBe+
                • env. 10-15% avec vaccination de l’
                  enfant
                • <7% si sérovaccination (vaccination+
                  injection d’Ig)

                   – > Indication à séro-vaccination
                     des enfants nées de mères
                     AgHBs+
       Prévention de l’infection par le VHB
            Recommandations OMS
•   L’OMS propose la vaccination systématique des nouveau-nés en zone de forte
    endémie, indépendamment du statut de la mère pour le VHB car:
     – il n’est pas toujours possible d’effectuer un dépistage systématique chez toutes les
        femmes enceintes.
     – l’enfant, même si sa mère n’est pas infectée par le VHB, court un risque élevé de
        contamination dans la petite enfance par les contacts intra-familiaux ou scolaires.

•   Le vacciner dès la naissance permet d’assurer une immunisation, même si le suivi
    médical est irrégulier par la suite (une seule injection induit en effet un taux protecteur
    d’anticorps anti-HBs chez 70 à 90% des enfants).

•   Le vaccin utilisé est le plus souvent un vaccin dérivé du plasma (moins cher et aussi
    efficace que le vaccin recombinant). Il est administré en 4 injections à la naissance, M1,
    M2 et M6.

•   Lorsque le statut de la mère pour le VHB a pu être déterminé et que celle-ci est Ag HBs
    +, une injection d’HBIG sera effectuée par voie intra-musculaire, sur un autre site que le
    vaccin, dans les 12 heures suivant la naissance. La dose dépend du statut de la mère
    pour l’Ag HBe : 100 UI si la mère a un Ag HBe négatif, 200 UI si la mère a un Ag HBe
    positif . Une deuxième dose d’HBIG sera administrée à l’âge d’un mois.

•   Il est à noter que deux études, en Thaïlande et au Vietnam préconisent, en cas de
    ressources insuffisantes, un protocole de vaccination par vaccin recombinant seul, sans
    HBIG, estimant que la protection obtenue contre le VHB (85%) est suffisante.
    Caractéristiques épidémiologiques
          de la co-infection VIH-VHB

• 2 à 4 millions de personnes dans le monde co-
  infectés VIH – VHB


• Dans les pays industrialisés :
  – 70 à 90% des patients infectés par le VIH ont des
    marqueurs sérologiques témoignant d’un contact
    avec le VHB
  – 6 à 14% ont une infection chronique par le VHB
  – La prévalence de l’hépatite B est 8 fois plus élevée
    parmi les patients infectés par le VIH que dans la
    population générale.
      Caractéristiques épidémiologiques
          de la co-infection VIH-VHB
Pays de faible prévalence de l’hépatite B
• modes de transmissions communs (contamination sanguine et
  sexuelle dans les populations à risque)
• contamination par le VIH et par le VHB rapprochée dans le temps

Pays de forte prévalence de l’hépatite B
• contamination par le VHB généralement ancienne (enfance)
• contamination par le VIH plus tardive.

La présence d’une hépatite B chronique chez un patient co-infecté
   par le VIH peut ainsi correspondre à plusieurs situations :
 Réactivation de l’hépatite B favorisée par l’immunodépression, chez
   un patient qui était jusqu’alors porteur inactif
 Patient infecté en premier lieu par le VIH qui, lors d’une contamination
   ultérieure par le VHB, présente un risque accru de passage à la
   chronicité (risque plus élevé si taux de CD4 bas au moment du
   contage)
 Contamination simultanée VIH et VHB
    Caractéristiques épidémiologiques
        de la co-infection VIH-VHB

• Amélioration du pronostic de l ’infection par le VIH grâce
  aux ARV

• Emergence des problèmes liés aux VHB et VHC chez les
  patients VIH

• Les infections virales hépatiques (essentiellement par les
  virus de l’hépatite B et de l’hépatite C), sont la 5ème
  cause de décès chez les patients infectés par le VIH en
  Europe en 2001
Effet du VIH sur l’histoire naturelle du VHB


 Plus fréquente chronicité
 Augmente la réplication virale (±liée aux CD4)
 Diminution des arrêts spontanés de réplication
 Plus de réactivations du VHB
 Hépatites fibrosantes cholestatiques
 Accélère la fibrose et le risque de cirrhose




VIH                                     VHB
Traitement de l’hépatite B
   et de la co-infection
         VIH-VHB
I.    Traitement du VHB
     chez le mono- infecté
Pourquoi traiter?
Buts (théoriques) du traitement

• Suppression virale (arret sinon diminution de la
  réplication du VHB)

• Limitation des lésions hépatiques et de la
  progression de la fibrose

• Limitation des complications (CHC), de la
  morbidité et de la mortalité.
Buts du traitement (en pratique)

• Diminution de l’ADN VHB

• Normalisation des transaminases

• Stabilisation, voire régression des lésions
  histologiques

• Obtention d’une séroconversion HBe si
  hépatite Ag HBe positif, et (plus rare) d’une
  séroconversion HBs.
Comment traiter?
      Traitements disponibles

                         Interféron (INF)
                  Interféron pégylé (Peg-INF)




Analogues nucléosidiques             Analogues nucléotidiques
– Lamivudine (3TC)                   – Adéfovir
– Entécavir                          – Ténofovir
      2 stratégies thérapeutiques
               différentes
1. Traitement de durée limitée + réponse prolongée après
   la fin du traitement
    = interféron
     effet antiviral et effet immunomodulateur
  2. Traitement de longue durée + réponse maintenue
     = analogues nucléosidiques ou nucléotidiques
      effet antiviral sans effet immunomodulateur

     2 problèmes : le risque de développement d’une
résistance avec un phénomène d’ « échappement » et le
 risque de réactivation rapide après l’arrêt du traitement
Les molécules disponibles
                  INF standard
• Effet antiviral et immuno modulateur
• INF a2a: 2.5-5 MU/m2 x 3 /semaine en SC
  (ROFERON A®: 26 € dose 3MU, 71 € dose 9MU)
• INF a2b: 5-10 MU x 3 semaine en SC
  (INTRONA ®: 138 € 18MU)
• Durée
   – 24 semaines (AgHBe+)
   – 48 à 72 semaines (AgHBe-)
• Intérêt de poursuivre le TTT 2 à 3 mois après la
  séroconversion pour limiter les réactivations ?
 INF/ Hépatite chronique AgHBe+ (virus
                sauvage)

 Taux de réponse prolongée (séroconversion
HBe, 24 semaines après l’arrêt du traitement)
et ADN VHB indétectable = 20 à 40 %
                          Wong et al. Ann Intern Med.
                          1993

                          (Méta-analyse incluant 15
                          études randomisées contrôlées,
                          comparant l’interféron en
                          monothérapie
                          à un placebo
                          total de 837 patients atteints
                          d’hépatite chronique B AgHBe+)
    INF/ Hépatite chronique AgHBe-


Taux de réponse prolongée équivalents
(20 à 40 %)

NB: seul facteur prédictif de réponse connu =
 durée de traitement
  – réponse 20 % pour TTT 1 an
  – 40 % pour TTT de 2 ans
              INF pégylé

= IFN standard conjugué à du polyéthylène
  glycol (PEG)
 diminuant ainsi la clairance rénale de l’IFN
 aboutissant à une augmentation de sa
  demi-vie
concentration plasmatique d’IFN plus stable
  et prolongée permettant une injection par
  semaine

• INF pégylé 2a : Dose de 180 μg/semaine en
  SC, 48 semaines (198 euros la dose…)
       PegINF/ Hépatite chronique AgHBe+
• Etude chez des malades asiatiques montrant
  une supériorité de l’IFN-PEG α-2a par rapport à
  l’IFN standard (37 % de séroconversion HBe
  contre 25 %)
  – Cooksley et al. , Journal of Viral Hepatitis, 2003


• Large étude contrôlée (800 malades) avec un
  taux de séroconversion HBe de 33 %
  – Lau et al, NEJM, 2005
   PegINF/ Hépatite chronique AgHBe-


• Etude contrôlée randomisée récente incluant
  537 malades (Marcellin, NEJM, 2004)

  – IFN-PEG α-2a 180 μg/semaine en monothérapie
    sur une durée de 48 semaines.
  – Résultats: 24 semaines après la fin du traitement
     • 59 % : normalisation des transaminases
     • 43 % : réponse virologique (définie par un ADN
       viral < 20000 copies/mL)
     • 5 % en termes de négativation de l’AgHBs
Worldwide Distribution of HBV Genotypes
                                             Genotype A          Genotype E
                                             Genotype B          Genotype F
                                             Genotype C          Genotype G
 Asia   1
                                             Genotype D
                           Europe 1
  46%                                       Mediterranean 1
                                                                        USA 2
                                                          14%
                                     40%                               10%
                          35%
            9%                                                               35%
42%                                                 83%              31%
                               15%                                          22%


                         Afrique: D et E
        1 Westland,   Gastroenterology 2003; 2 Chu, Gastroenterology 2003
PEG alpha 2a: Effect of HBV Genotype on
   HBeAg seroconversion Week 52

               Genotype
    70

    60   52
    50

    40         30         31
    30                            22

    20

    10

    0
         A     B          C      D

                               Cooksley G et al EASL 2005
     Effets secondaires INF et Peg INF
• Sd pseudo-grippal, asthénie, anorexie, diarrhées,
  rashs,…(40-85%)
      • ttt syptomatique et poursuite du ttt
• Troubles psy : irritabilité à Sd dépressif sévère
  (30%)
      • Avis spécialisé, ttt antidépresseur
• Dysthyroïdie
      • TSH/ 3 mois
• Hématologiques: neutropénie, thrombopénie
      • NFS x2 /mois, puis 1x/mois
      • Ttt symptomatique: GSF
• INF contre-indiqué si grossesse !
       LAMIVUDINE (3TC)
      (Zeffix® et Epivir® )

• analogue nucléosidique qui inhibe
  directement l’ADN polymérase du VHB
• d’abord développée comme inhibiteur de
  la reverse transcriptase du VIH
• agit à faible concentration sur le VHB
• Avantages
  – administration per os
  – 100 mg/j=1 gélule /j
  – excellente tolérance
  – effet antiviral rapide
• Inconvénient: fréquence de la résistance
  liée à des mutations (dans le motif YMDD
  du gène de l’ADN polymérase)

  – fréquence d’apparition du virus résistant
    augmente avec le temps: 24 % à un an, 38 %
    à 2 ans, 50 % à 3 ans et 67 % à 4 ans (=
    élévation de l’ADN VHB de 1 log)
  – FDR de mutation: CV initiale élevée

  – retour progressif de l’activité de l’hépatite
    chronique rendant inutile la poursuite du
    traitement.
    Efficacité de la LAMIVUDINE
    Hépatite chronique B AgHBe+ou AgHBe-


Après un an de traitement
– taux de séroconversion HBe de l’ordre de 20 % (pb des
  rechutes à l’arrêt-> ttt de durée illimitée)

Même en l’absence de séroconversion= bénéfices
  • la majorité des patients >70% = réponse virologique
    avec diminution ou disparition prolongée de l’ADN
    VHB
  • diminution de l’activité histologique chez environ la
    moitié des patients traités diminution de la fibrose
    ADEFOVIR (Hepsera®)


• analogue nucléotidique de l’adénosine
  monophosphate, bloque la synthèse de
  l’ADN VHB
• 10mg/jour per os
• Bonne tolérance
• Efficace chez les patients naïfs
  – hépatite chronique AgHBe+ ou –
     • Après 1 an de TTT: 21% de DNA -
     • Séroconversion HBe dans 12%
   – incidence de la résistance à l’adéfovir
      • nulle à 1 an de traitement, faible à 2 ans
        (2,5 %) et 3 ans (5,9 %), atteint 29% à 5
        ans (AgHBe-)
• Efficace chez les patients avec résistance à
  la lamivudine
• Attention risque de rechute à l’arrêt !
      ENTECAVIR (Baraclude®)
• analogue structural de la guanosine nucléoside ,
  inhibe l’ADN polymérase
• efficacité supérieure à la lamivudine
• efficace chez les malades AgHBe+ et AgHBe-
• moins efficace si virus résistant à la lamivudine
• posologie PO:
  – 0,5 mg/J pour les malades naifs
  – 1 mg/J pour les malades ayant développé une
    résistance à la lamivudine
• molécule bien tolérée
• 1.2% de resistance après 5 ans de ttt
      TENOFOVIR (Viread®)
• AMM en 2008 dans l’hépatite B
• 1 cp/j
• Efficacité à 48S (1 an) de ttt si AgHBe+
  – 76% : DNA neg
  – 67% : Amélioration histologique
  – 3% séroconversion HBs
          » Heathcote, J Hepatol 2008
• Efficacité aussi si AgHBe-
• Toxicité rénale
   En développement: 2 analogues
           nucléosidiques
    Telbivudine
• Chez le patient mono-infecté par le VHB, la telbivudine (600 mg/j) a
  une efficacité significativement supérieure à la lamivudine,
  notamment en termes de réponse virologique et biochimique.
• La telbivudine ne semble pas avoir d’action anti-VIH
• taux de résistance à cette molécule assez élevé : 18 p. 100 de
  résistance chez les patients Ag HBe positifs et 7 p. 100 chez les
  patients Ag HBe négatifs après deuxans de traitement.
• Cette résistance, qui est la même que celle de la lamivudine, doit
  conduire à utiliser cette molécule en association avec l’analogue
  nucléotidique (adéfovir) qui n’a pas de résistance croisée.

• Clévudine (phase III)
Qui traiter ?
          Indications du traitement:
       sévérité de la maladie hépatique

• Hépatite chronique histologiquement prouvée: Ponction
  biopsie hépatique +++
   – Score METAVIR: activité (A0-> A3) et fibrose (F0->
     F4)
   – Traitement recommandé si >A1 et/ou F1
• Multiplication virale détectable
   – ADN VHB >20 000 IU/ml pour les patients AgHBe
     positif (20.000 UI <=> 100.000 cp)
   – et >2000 IU/ml les patients AgHBe negatif
• Transaminases: mauvaise corrélation entre transa et
  degré des lésions hépatiques
      Facteurs prédictifs de réponse

• surtout été étudiés pour l’INF
• meilleure réponse dans la phase de réaction
  immunitaire
• probabilité de réponse plus élevée en cas de
  maladie active (transaminases > 3N, score
  d’activité histologique A ≥ 2) avec une charge
  virale relativement faible (< 107 copies/mL)
• Réponse mauvaise si : infection pendant
  l’enfance, homme, VIH+, VHD+, mutants VHB
En pratique: bilan de base
     avant de traiter
• Diagnostic du portage chronique du VHB et de
  la positivité Ag HBe
  – Ag HBs persistant plus de 6 mois.
  – Ac IgM HBc pour distinguer une hépatite aiguë (IgM
    HBc positifs) d’une hépatite chronique (IgM HBc
    négatifs).
  – Ag HBe, Ac anti-HBe


• Évaluation de l’activité virale de l’infection
  – ADN du VHB


• Activité de l’hépatite chronique
  – Transaminases (ASAT, ALAT).
  – PBH avec établissement du score METAVIR.
• Diagnostic des co-infections
  – Sérologies VIH, VHC, VHD
  – Sérologie VHA

• Autres examens biologiques et
  paracliniques
  – Gamma-GT, phosphatases alcalines,
    bilirubine, taux de prothrombine (TP), NFS,
    Alpha-foetoprotéine.
  – Échographie abdominale.
• Recherche de comorbidités
  – Dosage de la TSH et recherche d’auto-anticorps
    antithyropéroxydase, d’autoanticorps antinucléaires,
    antimuscle lisse et anti-LKM1
  – Créatininémie, protéinurie, clairance de la créatinine,
    albuminémie.
  – Glycémie.
  – Cholestérol total, triglycérides, HDL-cholestérol
  – Mesure du coefficient de saturation de la transferrine
    pour le dépistage de l'hémochromatose.
• Recherche de contre-indications à
  l’INF
   – Diagnostic biologique de grossesse.
  – ECG chez les patients de plus de 40 ans
    ou en cas de cardiopathie connue.
  – Examen ophtalmologique à la recherche
    d'une xérophtalmie en cas de
    symptomatologie évocatrice.
  – Avis psychiatrique
Quel traitement choisir ?
       Choix du traitement

• Selon la forme d’hépatite chronique B
  (AgHBe+ ou AgHBe-), l’efficacité, les
  chances de réponse, le risque de
  résistance, la tolérance, le coût, le
  terrain..

• Patient jeune, fibrose modérée, ALAT
  élevés, Genotype A
  – IFN standard ou Peg INF
• Autres situations: Adéfovir/ Tenofovir
  et/ou lamivudine/entécavir
  – Schéma et durée du traitement pas clairement établis….
  – Intérêt des associations ++++
  – En fonction des médicaments disponibles…et du ttt
    antérieur (attention aux mutations !)
     •   Lamivudine (Zeffix ou Epivir) seul
     •   Adefovir seul
     •   (Entecavir seul)
     •   Lamivudine + Adefovir (Hepsera)
     •   Lamivudine + Tenofovir
     •   Entecavir + Tenofovir
          Proper Patient Selection
        Pegylated Interferon                       Nucleoside
Age < 60, otherwise healthy       Any age adult

Baseline HBV DNA < 109            Baseline HBV DNA > 1010
 copies/mL                         copies/mL
Baseline ALT at least 2-3 x ULN   Baseline ALT > 5 x ULN

Genotype A or B preferentially    Any genotype

Non-cirrhotic                     Cirrhosis, w/wo decompensation

                                  Chemotherapy




                                       Perrillo, Hepatology, 2006
           Choix du traitement
• En cas de séroconversion HBe
   – poursuivre le traitement pendant 3 à 6 mois pour
     diminuer le risque de réactivation à l’arrêt du
     traitement.

• En l’absence de séroconversion HBe dans l’hépatite
  chronique AgHBe+ et dans l’hépatite chronique
  AgHBe-
   – poursuivre le traitement tant qu’il est efficace
     (absence de réactivation liée à l’apparition d’une
     résistance) puisque l’on sait qu’en cas d’arrêt la
     réactivation est de règle.
             Exemple d’Algorithme
          (âge, origine) plaquettes, TP, ASAT/ALAT, ADNVHB, écho

TP, plaquettes, transa : N,                 TP, plaquettes, transa : aN,
ADN VHB <2 103 UI/ml                        et/ou ADN VHB > 2 103 UI/ml

                                                    Histologie ?
         Surveillance


               Immunotolérant
                                                       Réponse Immune
               ALAT = N, F0/1
                                                          ALAT >2 N
               ADN VHB >108
                                                        ADN VHB < 108


                     oui        à M6 réponse viro             IFN pegylé
   AgHBe +
     1 an

                                  non                            3TC/ADV
                 Ac HBe +
                                                (Dr Gervais, Hépatologue Hop . Bichat)
                  2 ans
           Gestion de l’échec
• Surveiller DNA / 3 à 6 mois sous ttt
• Mutations génotypiques corrélées au rebond
  viral sous ttt ( du DNA de 1 log à plus de 2
  mesures)
• FR de résistance: monothérapie, durée de ttt
Gestion de l’échec
            En conclusion
• TTT PREVENTIF +++
• Limiter facteur aggravant: ALCOOL
• Choix de la stratégie thérapeutique en
  fonction de l’hôte et du virus
• Consensus de traitement nécessaire
  II. Co-infection VHB-VIH

1ère Conférence Européenne de consensus
     sur le traitement des co-infections
                 VIH/VHC/VHB
                (mars 2005)
           VIH fg VHB et/ou VHC


hPassage à la chronicité, hcharge virale = hinfectiosité
Evolution plus rapide de l'hépatite (cirrhose, hépatocarcinome)
Cofacteurs de gravité (stéatose, diabète, médicaments)
 Interactions traitement antiVHC/B et antiVIH
Prise en charge spécifique de la cirrhose (surveillance,
antirétroviraux)



Prévention du VHC et VHB chez les patients VIH
     Recommandations générales


– Mettre tout en œuvre pour l’arrêt de l’intoxication
  alcoolique si elle existe et toxicomanie intra-veineuse
  active
– Tous les patients VIH doivent avoir un contrôle
  sérologique régulier vis-à-vis de VHB et VHA afin de
  les vacciner si les sérologies sont négatives
– Les patients doivent être testés vis-à-vis du VHD

– Jamais de ttt ARV sans sérologies VHC/VHB
  (inverse valable)
           Vaccination VHB
• CD4 > 500/mm3 = meilleure réponse
• Contrôle sérologique 4 semaines après la
  vaccination
• indication de vaccination
  – Sérologie négative
  – Ac anti HBs < 10 UI/l => re-vaccination
        Pour tous les patients

• Examen clinique pour rechercher des
  symptômes d’atteinte hépatique sévère
• Ag HBe , AcHBe, DNA VHB
• PBH (stade de fibrose et activité nécrotico-
  inflammatoire) et échographie hépatique
  (cirrhose, stéatose et surveillance HCC)
             Traitement du VHB
• But du traitement
  – Clearance Ag HBs et séroconversion Ac anti-HBs
    (obtenue chez < 10% mono-infectés VHB)
  – Suppression de la réplication virale
  – Arrêt ou ralentissement de la progression de la fibrose
• Les médicaments
  –   IFN-α 2a et 2b                           Attention! Aussi
  –   Peg IFN-α2a                              actifs sur le VIH
  –   Lamivudine=3TC (Zeffix® et Epivir®)
  –   Adefovir (Hepsera®)
  –   Tenofovir (Viread®) et emtricitabine (Emtriva®)
  –   En développement : clevudine, telbivudine …
  –   Entecavir (Baraclude) -> non recommandé chez le
      co-infecté
Qui et comment traiter ?

  Pas d’indication de HAART
    Indication de HAART
         1ère situation:

     VHB/VIH sans indication de
traitement du VIH= CD4>500/mm3
• Hépatite modérée, non ou peu progresseur
  – SURVEILLANCE

• TRAITEMENT si
  – HBV-DNA > 20 000 UI si Ag HBe + (ou 2000 si Ag
    HBe –)
  – Score Metavir A ≥ 2 et/ou F ≥ 2
  – Transaminases élevées
  par Peg-IFNα 2a (180µg/s, 48s) +++
  Par IFN standard
      5-6MU/j ou 10MU/3x/s 4 à 6 mois si AgHBe +
      3-6MU/j 3x/s 12 mois si AgHBe -
  AgHBe + et ALAT élevées => meilleure réponse à
    l’IFN
Stratégie si pas d’indication au TARV
           2ème situation:
     HBV/HIV avec indication de
traitement du VIH = CD4< 350/mm3
• Débuter précocement une HAART incluant
  ténofovir et lamivudine (3TC)/emtricitabine
  (FTC): interêt du TRUVADA
• Eviter d’utiliser seules les drogues ayant une
  activité anti-VIH (risque de résistance)
• Si HBV résistant à la lamivudine introduire le
  ténofovir
• Ne pas arrêter les antiviraux efficaces sur le
  VHB = risque d’hépatite fatale
Stratégie si double indication VIH-VHB
        Réponse au ttt

• Séroconversion Ac HBe
• Normalisation des transaminases
• Suppression de l’ADN VHB
 Peut on arrêter le traitement ?
• Si ttt mixte VIH/VHB
• Interruption de TTT non recommandée !!
             Prévention
Alcool, dépister le VHD


Informations transmission sexuelle, partage
petit matériel, dépistage annuel VHC ?


Vaccination VHB

				
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posted:9/22/2011
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