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Cours_Aldosterone

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Cours_Aldosterone Powered By Docstoc
					      ALDOSTERONE


              11/10/05
          Bruno Fouqueray
Service d’Explorations Fonctionnelles
           Hôpital Tenon
         Données classiques sur l’aldostérone


• L’aldostérone est une hormone d’origine surrénalienne
• Qui agit au niveau rénal
• Et a des effets sur l’homéostasie du Na+ et du K+.
          Données récentes sur l’aldostérone



• L’aldostérone a une synthèse extra-surrénalienne (cœur et
  vaisseaux)
• Elle a des effets extra-rénaux (paracrines)
• L’aldostérone a des effets génomiques et non génomiques
  avec des conséquences physiopathologiques importantes
  dans les maladies cardiovasculaires
                          Quelques dates
• 1563: Bartolomeo Eustacchio décrit la surrénale et ses 2 parties
  (cortex et médullaire)
• 1849: Addison décrit l ’insuffisance sécrétoire, syndrome léthal lié à
  la destruction des 2 surrénales
• 1932: Cushing décrit le syndrome d ’excès de glucocorticoïdes
• 1930: la DOC est considérée longtemps comme le « produit actif »
• 1930: Facteur hypophysaire de régulation
• 1937: différence entre glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes
• 1940: mise sur le marché de produits à activité glucocorticoïdes avec
  effets minéralo: désoxycorticostérone et cortisone
• 1948: Deane démontre que l’électrocortine est produite par la zone
  glomérulée du cortex surrénalien après stimulation par un régime
  pauvre en NaCl et riche en K chez le rat
                    Quelques dates

• 1951: le SRA stimule directement l’électrocortine; effet
  augmenté par la restriction sodée
• 1953: Simpson et Tait cristallisent l’électrocortine:
  identification de l’aldostérone
• 1950: Facteur hypothalamique (CRF)
• 1955: Conn décrit le syndrome d’hyperaldostéronisme
  primaire
• Synthèse du facteur hypophysaire 1956
• 1958: Leaf décrit un modèle d’étude de l’activité
  minéralocorticoïde: monocouche de cellules de vessie de
  crapaud et mesure des transports de Na et K en réponse à
  l’aldostérone et ses antagonistes
• Fin des années 60: les voies de biosynthèse sont établies
• Synthèse du facteur hypothalamique CRF 1981
                         Généralités
• 2 surrénales: au pôle supérieur des reins. Environ 4 g.
• 2-3 cm sur 4-6 cm
• Corticosurrénale provient du mésoderme: 90% de la masse
• Médullosurrénale provient de l ’ectoderme
• Les cellules migrent à la 5° semaine et sont en place à la 8°
  semaine, au dessus du rein.
• Naissance:
   – 1) zone fœtale qui a déjà commencé à régresser et
      disparaît dans le courant de la première année
   – 2) zone définitive qui ne sera complètement développée
      que vers 3 ans en ses 3 couches et augmentera en taille
      jusqu ’à l ’âge adulte (glomérulée, réticulée, fasciculée)
• La taille du cortex dépend de la stimulation par l ’ACTH
• Le volume de la glomérulée (15% du cortex) dépend de
  l ’angio II et du K+
La surrénale
         Principaux stéroïdes ayant une activité
                  minéralocorticoïde

• DOC: 11 deoxycorticostérone, Naturel, précurseur de l ’aldo
  21-hydroxypregn 4-ène-3, 20 dione
• CORTICOSTERONE: précurseur immédiat de l’aldo,
  Naturel, 11b, 21-dihydroxypregn 4-ène-3, 20 dione
• TETRAHYDROALDOSTERONE, Naturel, métabolite de
  l ’aldo, 3a, 11b, 21-trihydroxy 20-oxo 5b pregnane-18 al
• 17-HYDROXYPROGESTERONE, Naturel, précurseur du
  cortisol 17a-hydroxypregn-4ène-3, 20 dione
• FLUDROCORTISONE, Synthèse (9a Fluorocortisol)
• CORTISOL, Naturel, 11b-17a-21 trihydroxypregn-4ène 3, 20
  dione
                               Structure

                                       21


                                       20
                                       18


                                  11



                           1
                           1


                       3
                           4




Aldostérone: 11b, 21-dihydroxy-3, 20-dione oxo pregn 4 ène 18 al

Les stéroïdes de synthèse sont identifiés par leur nomenclature
mais ils ont aussi des noms « courants »
                                Synthèse
   Dérivé du CHOLESTEROL


      PREGNENOLONE                      PROGESTERONE

                                                             16a OH-Pro
17a Hydroxypregnenolone

                                 11-DEOXYCORTICOSTERONE
         17a OH Progesterone              (DOC)

Cholestérol:
                                            CORTICOSTERONE
synthétisé dans les cellules surrénaliennes
                                               (composé B)
Prélevé à partir des LDL ou des HDL Foie 80%
Esters de cholestérol intra-cellulaires
                           18 HYDROXYCORTICOSTERONE

                                        ALDOSTERONE
                            Synthèse


• Mécanisme: si LDL , synthèse de novo et utilisation de HDL.
  Les LDL viennent des récepteurs de surface. Les complexes se
  regroupent, passent dans les cellules sous forme de vésicules et
  fusionnent avec des lysosomes qui contiennent des enzymes de
  dégradation et relarguent le cholestérol.
• Activation par l’ACTH qui augmente
   – la libération du cholestérol estérifié
   – La synthèse de novo
   – La captation des LDL par l’augmentation des sites récepteurs
     membranaires
                            Synthèse

• Le Cholestérol est alors converti en Pregnénolone qui est le
  précurseur de toutes les hormones stéroïdiennes des vertébrés.
  Lieu: mitochondrie
   – 1ère étape: soustraction de la chaîne latérale du cholestérol et
     nécessité de NADH, O2 et cytochrome P450
   – Importance: étape limitante dans la synthèse des stéroïdes,
     déterminée par la quantité de cholestérol liée au cytochrome
     P450 et contrôlée par l’ACTH, l’angio II et le K+
• La Pregnénolone est modifiée dans la glomérulée et la
  fasciculée.   Lieu:     reticulum     endoplasmique.      Chimie:
  modification des doubles liaisons 4-5.
   – Pregnénolone         Progestérone         DOC
                            Synthèse

• Aldostérone est dérivée de la Progestérone via
   – DOC
   – Corticostérone
   – 18 hydroxycorticostérone
   Possible uniquement dans la zone glomérulée qui contient seule
      la 18-hydroxystéroïde deshydrogénase qui est responsable de
      la fonction aldéhyde en C18 et contrôlée par le SRA et le K+
• La DOC peut être synthétisée dans toutes les zones de la cortico-
  surrénale et en majeure partie dans la zone fasciculée. Des
  modifications en C18 et C19 aboutissent à des composés à
  activité minéralocorticoïde fabriqués aussi bien dans la
  glomérulée que dans la fasciculée.
                      Synthèse – Résumé

                      2 points importants

• Cholestérol      Pregnénolone = PRECOCE
   – A partir de LDL; si : synthèse de novo (utilisation de HDL)
     peu importante. Activée par ACTH +++, libération d’esters
     de cholestérol, synthèse de novo, captation du HDL par
     récepteurs membranaires dont le nombre augmente.
   – Soustraction de la chaîne latérale après liaison au cytochrome
     P450, activée par l’ACTH, l’angio II et le K+ dans les
     mitochondries de la glomérulée et de la fasciculée.
• DOC – Corticostérone 18 OH Corticostérone Aldostérone
   – Dans la glomérulée seulement ; DOC synthétisée partout,
     activée par SRA et K+ = TARDIF
                   Régulation de la synthèse

• La production d’aldostérone est essentiellement sous la
  dépendance:
   – Du système rénine-angiotensine
   – De la concentration en potassium
• Et plus accessoirement
   – De l’ACTH
   – De la sérotonine
• Certaines étapes de la synthèse, en particulier la synthèse de DOC
  (dans les 3 zones) sont sous la dépendance de l’ACTH et
  l’activité s’exerce sur la fasciculée
• Les composés en C18 qui proviennent de la glomérulée (18-OH-
  Cortisol, 18-OH-Corticostérone, 18-oxo-Cortisol) sont sous la
  dépendance du SRA et de la kaliémie dont l’effet s’exerce aussi à
  la phase initiale de la synthèse dans la glomérulée
           Régulation de la synthèse: angiotensine II
• ANGIOTENSINE II
   – SRA
   – Sécrétion de rénine: Na, Pression artériole afférente, stimulation
      b adrénergique
   – Rénine + angiotensinogène            Angio I + enzyme de
      conversion
   –     Angiotensine II + peptidases          Angiotensine III
• A II et A III: même activité et même ½ vie
• Concentrations différentes (AII 20 fois supérieures à celles d’AIII)
• Stimulent à la fois les stades Précoce et Tardif de la synthèse
• Mode d’action: Angiotensine II se lie aux récepteurs de surface des
  cellules de la zone glomérulée avec une affinité d’environ 0.5 nM,
  le nombre de ces récepteurs augmentant avec la stimulation par
  l’angiotensine II et la kaliémie. L’hypokaliémie diminue la
  concentration des récepteurs
• LA LIAISON HORMONE-RECEPTEUR:
• Ne stimule pas l’adénylate cyclase
• Augmente l’hydrolyse du phosphatidylinositol et entraîne
  la mobilisation du calcium intra et extracellulaire et la
  stimulation de la PKC
• Ce qui entraîne le clivage de la chaîne latérale du
  cholestérol et active les autres étapes de la stéroïdogenèse
  (idem ACTH) en particulier la liaison au cytochrome P450.
• Donc, par une action différente, l’AII arrive au même
  résultat que l’ACTH: la liaison au cytochrome P450.
• Effet trophique de l’AII sur la glomérulée
             Régulation de la synthèse: K+
• L’augmentation de la concentration de potassium stimule
  la production d’aldostérone et inversement quand la
  kaliémie baisse il y a diminution de la production
  d’aldostérone
• Delta 0.1 mEq/l modifie le taux de sécrétion
  indépendamment du contenu en Na et de l’AII; Importance
  chez l’homme anéphrique
• Comme avec l’AII, l’exposition prolongée au K+ a un effet
  trophique sur la glomérulée et entraîne une sensibilité
  accrue au K+. Pas d’effet sur la fasciculée et la production
  de cortisol
• Charge en K+ diminue la production de rénine
• Déplétion en K+ augmente la production de rénine
• Les effets sur la sécrétion de rénine sont inverses de ceux
  sur l’aldostérone qui prévalent toujours
                 Régulation de la synthèse: K+

• Stimule à la fois le stade PRECOCE (Cholestérol---- Pregnénolone)
  et TARDIF (Corticostérone---- Aldostérone) in vivo chez l’animal
  et in vitro sur des cellules en culture d’animaux soumis à une
  surcharge chronique en K+. L’hypokaliémie augmente le rapport
  18-OH-cortisol/Aldo (témoin de la diminution de synthèse).
• Mode d’action probable: dépolarisation de la membrane cellulaire
  entraîne augmentation de la captation du Ca extracellulaire et de
  l’hydrolyse des phosphoinositides avec mobilisation accrue du Ca
  intracellulaire et activation de la PKC et clivage de la chaîne
  latérale du cholestérol et fixation au cytochrome P450.
• Donc, actions de AII et K+ semblables dans la séquence des effets
  et différentes dans la première étape de la régulation
   – K+ augmente la captation du Ca et diminue la synthèse d’acide
      phosphatidique
   – AII augmente l’hydrolyse du phosphatidylinositol
           Régulation de la synthèse: ACTH
• Effet réel: si administration, augmentation transitoire de la
  libération d’aldostérone
• Mais l’hypophysectomie n’a aucun effet immédiat
• L’administration continue d’ACTH chez le chien entraîne
  une diminution de la taille de la glomérulée et de sa
  réponse à l’ACTH et à l’angiotensine II
• Le stress augmente l’ACTH et l’aldo, phénomène
  supprimé par l’hypophysectomie.
• Mécanisme: l’ACTH stimule la conversion cholestérol–
  pregnénolone ainsi que les stades plus tardifs en
  augmentant la liaison du cholestérol au cytochrome P450.
• Mode d’action: récepteur membranaire et activation de
  l’adénylate cyclase et de la PKA.
• A ce point, l’action sur le cholestérol est la même qu’avec
  tous les stimuli de la synthèse des stéroïdes
            Régulation de la synthèse: autres facteurs


• Inhibiteurs: ANP, somatostatine, dopamine, ouabaïne, androgènes,
  glucocorticoïdes
• Activateurs; aMSH, prolactine, vasopressine, H+, NH4+, sérotonine,
  histamine
• Déplétion sodée: l’effet du Na est-il direct ou via l’angio II? La
  synthèse d’aldostérone induite par l’angio II est modulée par l’apport
  sodé. Un régime riche en Na inhibe la réponse aldo à de faibles doses
  d’angio II perfusée, comparée à un régime pauvre en Na. L’effet d’un
  régime pauvre en Na peut être reproduit par l’administration exogène
  de rénine et d’angio II. Le blocage du SRA abolit l’effet stimulant du
  régime pauvre en Na.
• La restriction sodée et la surcharge en K stimulent l’activité de
  l’aldostérone synthase (étape tardive).
                Devenir de l’aldostérone
• Production: jugée sur les urines de 24 heures où on dose le
  18-glycuronide. Par acidification, il libère l’aldostérone
  libre qui est mesurée par RIA
• UV aldo: 5-15 mg/24 h
• Production: 100 à 200 mg/24h, volume de distribution 40%
  Poids Corporel
• Concentration plasmatique mesurée sur sang hépariné ou
  EDTA après extraction et séparation par chromatographie
  puis dosée par RIA. Normale de 40 à 120 pg/ml en
  position couché
• Production influencée par la balance K+ et le régime sodé
• Concentration influencée par la production, la dégradation
  hépatique et l ’excrétion
                Rythme de sécrétion
• Max: 0 à 8h30
• Min: 16h30 à 23h

           Modifications de la sécrétion

• Tout ce qui affecte le SRA, le K+, la concentration
  d ’ACTH quelle que soit l ’heure
   – Déplétion sodée, DEC
   – Position debout
   – l ’occlusion carotidienne
   – l ’exercice physique
   – constriction de la veine cave
                 Modifications de la sécrétion

• Toute stimulation du SRA entraîne une stimulation de la
  sécrétion d ’aldostérone
• L’hyperkaliémie et l’augmentation de l ’ACTH stimulent l ’aldo
• A l ’inverse: l ’hypokaliémie, la charge en sel et l ’insuffisance
  hypophysaire prolongée inhibent la sécrétion d ’aldostérone
                Dégradation de l ’aldostérone
• RAPIDE: 1/2 vie: 15 min max; clearance métabolique = 1.5
  l/min. Epuration hépatique presque totale en 1 passage.
• Clearance métabolique sensiblement égale au débit plasmatique
  hépatique
• environ 0.5% libre dans l ’urine
• 35% excrétés comme glycuronide de tétrahydroaldostérone,
  soluble
• 20% comme glycuronide du composé en 18: « acide-labile
  conjugué » ou « 3-oxo-conjugué »
• L ’aldostéronurie mesure les 3 composés
• Augmente la clearance métabolique: hyper T3, augmentation du
  flux hépatique
• Diminue la clearance métabolique: hypo T3, pathologies
  diminuant le flux sanguin hépatique
       Etat de l ’aldostérone dans la circulation

• Pas de protéine vectrice spécifique connue pour lier
  spécifiquement l ’hormone avec une haute affinité
• Aldo faiblement associée aux protéines plasmatiques:
  albumine 60% et CBG 20% ainsi qu ’aux GR
• La forme libre est active mais la liaison est faible;
  dissociation rapide et disponibilité immédiate dans les
  tissus cibles
• La liaison à la CBG est d’autant plus grande que le cortisol
  est bas et est solide (résiste à la traversée hépatique et
  diminue la clearance métabolique de l ’hormone)
       Action physiologique des Minéralocorticoïdes
• Régulation de la balance Na+ K+ H+
• Tissus cibles: rein, intestin, Glandes salivaires et sudoripares,
  cœur, endothélium vasculaire et cerveau
• REIN: le + important




•   CN « connecting tubule » tube distal
•   CLC collecteur cortical
•   CLM collecteur médullaire
•   Effet permissif sur la réabsorption d’eau due à l ’ADH dans le
    collecteur cortical
 Structure générale des épithéliums transportant des
                     électrolytes
• 1 seule couche cellulaire
• Jonctions serrées
• transports paracellulaires et transports transcellulaires
• Transport transépithélial VECTORIEL
    Action physiologique des minéralocorticoïdes



• Insuffisance en aldo: réabsorption Na+       UNa+

• Déshydratation extracellulaire, Hyperkaliémie Acidose
  métabolique



• Excès d ’aldo      :   sécrétion K+ et H+   UK+

• Volume extracellulaire Hypokaliémie Tendance à
  l ’alcalose
                   Réabsorption du Sodium

• Seulement une faible partie du Na+ filtré est réabsorbée sous
  l ’effet de l ’aldo dans le distal, mais importance capitale. La
  diminution du Na+ excrété ne s ’observe que si la charge en Na+
  est faible car l ’augmentation de la réabsorption est négligeable
  comparée à la quantité de Na+ perfusant le collecteur quand le
  débit de Na+ est important.
• L ’augmentation du Na+ retenu est limitée si le rein et le cœur
  sont normaux en raison du phénomène d ’ »échappement ». Le
  rein diminuant la réabsorption du Na+ filtré: apport Na+ =
  excrétion Na+
• Si oedèmes, I. cardiaque, cirrhose, Sd néphrotique, pas de réponse
  normale et pas d’échappement. L’hyperaldostéronisme secondaire
  augmente la rétention sodée: augmentation du VEC et oedèmes
                 Réabsorption du Sodium


• Le Phénomène d ’Echappement:
• ANF stimulé par l ’expansion du VEC et augmente la
  diurèse sodée
• Augmentation du débit cardiaque:          FSR        DFG
   –   charge Na+ filtré
   – excrétion sodée
•   Réabsorption proximale de Na+ par augmentation de la
  pression interstitielle et diminution de la capacité tubulaire
  de réabsorption du Na+
• Stimulation de la synthèse de Prostaglandines et de la
  Kallicréine qui ont un effet natriurétique
                         Excrétion d ’H+
• La baisse du pH urinaire est indépendante du Na+ et du K+. Elle
  entraîne une augmentation du gradient de pH entre la lumière
  tubulaire et le sang.
• Une partie du Na+ réabsorbé est échangée contre H+, ce qui
  accélère la fuite d ’H+.
• Entrée de H+ dans les cellules contre le K+ perdu dans les urines
• La déplétion en K+ accroît l ’excrétion d ’H+ en augmentant la
  production de NH3 et en diminuant l ’échange Na+-K+ au
  bénéfice de Na+-H+.
• L ’alcalose est masquée par la diminution de la réabsorption
  proximale des HCO3- en raison de l ’expansion volémique. A
  l ’inverse, dans l ’insuffisance en aldo, il y a une augmentation de
  la réabsorption proximale d ’HCO3-, une augmentation du pH
  urinaire et une baisse de l ’AT et du NH3               ACIDOSE
                    Sécrétion de Potassium



• Elle dépend largement de l ’apport en Na+
• MAIS n ’est pas couplée avec la réabsorption de Na+
• La réabsorption de Na+ augmente la DDP entre la lumière et le
  liquide péritubulaire        diffusion passive de K+ vers la
  lumière tubulaire électronégative. Si Na+ diminue, Na+ distal
  diminue ++, pas d ’électronégativité luminale et pas de sécrétion
  de K+
• Ca++ et Mg++: leur excrétion est influencée par les
  minéralocorticoïdes. Elle est augmentée dans l ’excès d ’aldo
  vraisemblablement par réduction de la réabsorption proximale
  par expansion du Volume ExtraCellulaire.
• Ils n ’affectent pas de façon notable directement:
   – l ’excrétion de l ’eau
   – le DFG et le FPR
   – la production de rénine
• Tissus extra-rénaux: les actions sont identiques. Importance
  pour le colon chez le sujet anéphrique dans la lutte contre
  l ’hyperkaliémie
• Régulation de la perméabilité au Na+ de la membrane apicale
   – Canal sodique: conductance faible, interaction avec l’amiloride
   – Aldo active les canaux conductifs par (i) accroissement de la
     synthèse, (ii) activation de canaux inactifs, (iii) augmentation
     de la durée d’ouverture
   – Identification – caractérisation du canal sodique: PM > 700
     kDa avec 6 sous-unités. L’une de 150 kDa est le récepteur de
     l’amiloride
• Régulation de la perméabilité au Na+ de la membrane basolatérale
   – Pompe Na-K ATPase: couple l’énergie libre contenue dans
     ATP à la translocation de Na+ et K+ à travers la membrane.
   – Aldo augmente l’activité de la pompe.
• Transport du K+:
   – En partie via la pompe Na+/K+ dans les cellules principales;
     entrée 3K+/sortie 2Na+ et canaux K+ à la membrane luminale
     et baso-latérale. La sortie est liée à la concentration intra-
     cellulaire donc à l’activité Na-K ATPase
   – Action de l’Aldo 1) augmente l’entrée de Na et la sortie de K+
     par les canaux K+ 2) stimule la Na-K ATPase et 3) accroît la
     conductance luminale au K+
• Transport d’H+:
   – Stimule la génération du tampon NH3
   – Accroît la sécrétion de H+ par les cellules intercalaires de type
     A qui contiennent une H+ATPase luminale
   – Lié à l’activité des cellules principales qui crée le delta
     électrique favorable
                      Mécanisme cellulaire

• Récepteur cytosolique de l’aldostérone: présent dans tous les
  tissus cibles. In vivo, identique à celui des glucocorticoïdes mais
  affinité supérieure pour l’aldostérone et la DOC à celle des
  glucocorticoïdes. Localisé dans le collecteur cortical et
  médullaire (Kd 0.5 nM et 50 nM)
• Stéroïde entre dans la cellule et se lie à son récepteur spécifique
  puis le complexe migre vers le noyau où il se lie à la chromatine
  et entraîne l’augmentation ou la diminution de la transcription de
  gènes.
• L’aldostérone exerce sa réponse par l’intermédiaire de protéines
  synthétisées par les ARNm régulés par les minéralocorticoïdes
• A noter que les cellules cibles rénales possèdent des récepteurs
  glucocorticoïdes et les concentrations en cortisol sont 100 fois
  supérieures à celles d’aldostérone.
Récepteur des stéroïdes
                                  3
                        ATP


                    1
                        N     2


                              R A     A
                                      A
                                      A
Cellules du canal
   collecteur
                 Agonistes et antagonistes
• Nombreux stéroïdes naturels ont une activité agoniste:
  Corticostérone et DOC
• Stéroïdes synthétiques: 9a Fluorocortisol = thérapeutique de
  remplacement de l’aldostérone et de la DOC.
• Antagonistes: composés naturels: Progestérone. Quand les
  concentrations plasmatiques sont élevées: antagoniste.
• Agonistes non stéroïdes:
   – Réglisse (boissons anisées sans alcool, antésite, coco) et
     Carbenoxolone = acide glycyrrhizique = inhibiteur de la
     11b hydroxystéroïde déshydrogénase
• Antagoniste non stéroïdien: spironolactone: bloque synthèse en
  11b et inhibiteur compétitif de l’aldostérone sur son récepteur
Interactions entre Aldostérone et d’autres hormones

• ADH:
   – activité des canaux sodiques apicaux
   – Aide au recrutement de canaux pré-existant dans un
     pool sub-apical; mécanisme inconnu
• ANP:
   – Inhibe la sécrétion de rénine
   – Inhibe la synthèse d’aldostérone directement
   – Intervient dans le phénomène d’échappement
   – Même site d’action
• T3:
   – Inhibe la réponse tardive à l’Aldostérone
   – Altère les propriétés de la membrane luminale
                 Insuffisance en aldostérone


•    réabsorption distale du Na+: VEC
•    réabsorption du K+: hyperkaliémie
•    réabsorption du H+: acidose
• Soit isolée soit associée à une baisse du cortisol (Addison,
  insuffisance hypophysaire, blocs enzymatiques).
• Il s’agit soit d’un défaut de synthèse ou de réponse à la
  stimulation en particulier après intervention pour
  hyperaldostéronisme ou déficit en K+
• Hyporénine-hypoaldo: hyperkaliémie + acidose métabolique. TT
  9a + furosémide.
                       Excès d’aldostérone


•     réabsorption du Na+ filtré VEC
•     excrétion du K+: hypokaliémie
•     excrétion des H+: alcalose
•   Hyperaldostéronisme primaire (Syndrome de Conn). Phénomène
    d’échappement au Na+       HTA
•   Hyperaldostéronisme      secondaire.   Pas      de     phénomène
    d’échappement.
     – Pas d’HTA: toutes les causes de diminution du VEC:
       vomissements, diurétiques, diarrhées, laxatifs, régime désodé.
       Normalisation de la kaliémie si VEC normal
     – Avec HTA: VEC normal ou diminué Mais angiographie et
       hyperrénine-hyperaldo. IEC.
            Effets non épithéliaux de l’aldostérone
• Jusqu’aux années 90, l’aldostérone a une cible: le rein
• 1950: selye et coll.: l’aldo est à l’origine de processus
  inflammatoires, synthèse de collagène, fibrose et nécrose
• 1998: mise en évidence d’une synthèse extra-surrénalienne de
  stéroïdes: cerveau, cœur, vaisseaux avec actions autocrines-
  paracrines (présenced’ARNm d’aldo synthase et du récepteur MR.
  Dans le cœur, synthèse induite par l’angio II et les variations
  d’apport Na et K
• Chez le rat: synthèse d’aldo en post-IDM avec lésions de fibrose
  périvasculaire et cardiaque. L’excès chronique d’aldo avec apport
  sodé augmenté entraîne une fibrose cardiaque. De plus, la
  spironolactone protège de la fibrose cardiaque des rats
  uninéphrectomisés recevant un régime riche en NaCl
• Chez l’homme: HVG et hyperaldo I; activation chronique du SRA
  dans l’insuffisance cardiaque et amélioration du pronostic par IEC
  et ARA2; études RALES et EPHESUS
                     Points importants (1)

• Effecteur du SRA impliqué dans l’homéostasie potassique et
  sodique et en physiopathologie (HTA, insuffisance cardiaque et
  hépatique, maladie rénale chronique)
• Site de sécrétion: glomérulée surrénalienne
• Cholestérol plasmatique: point de départ de la cascade de
  biosynthèse
• L’aldostérone circule sous forme libre
• K+, angiotensine II et ACTH: 3 principaux facteurs régulant la
  sécrétion. ANF, inhibiteur de la sécrétion
• Action minéralocorticoïde sur les tubules distal et collecteur du
  néphron (cellules principales et intercalaires)
• Excrétion de K+ contre réabsorption de Na+
                     Points importants (2)

• Le phénomène d’échappement rénal aux minéralocorticoïdes
• Transfert passif de Cl- et sécrétion d’H+
• Actions du couple aldo-récepteur: synthèse de la SGK,
  augmentation du Na+ intracellulaire et de l’activité de la Na-K
  ATPase
• Spécificité d’action liée à la présence de la 11-b-OH-SD
• Synthèse extra-surrénalienne (cœur et vaisseaux) et actions
  extra-rénales
• Implications de l’inhibition spécifique de l’action de
  l’aldostérone dans le traitement de l’insuffisance cardiaque et de
  la maladie rénale chronique

				
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posted:9/15/2011
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