03 by linzhengnd

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									吉川医薬研究所メモ                                                      ADHD 治療薬 Strattera について


                                                                               03.06.28.
[謹呈]
            様
                                                                                吉川 徹

 皆様,お元気にご活躍のことと存じます.7 月号をお届けします.梅雨前線が行きつ戻りつし,アジサイがそ
の花色を濃くしつつの昨今です.早いもので今年も前半を終わろうとしており,いよいよ後半へ向けての出発
準備というところでしょうか?

 今年後半の薬業界の関心事は DPC(特定機能病院の入院包括化)ではないでしょうか? 薬剤処方がどう
変化するのか? 一処方あたりの薬剤数の変化は? 後発品採用はどう変化するのか? など,さまざまに取
り沙汰されているようですが,この年末から年度末あたりまでに,その結果が明らかになってくるのではないで
しょうか?

  最近,おもしろい本が刊行されました.町田忍『懐かしの家庭薬大全(家庭常備本)』(2003.05. 角川書店)
です.(この本の存在は,尊敬する知人の斉尾武郎氏から教えていただきました.) 著者町田忍氏は,本書
のカバー裏の紹介によると「庶民文化探究家.グリコのおまけから始まった幼少からの収集癖が高じ,マッチ
箱,清涼飲料水の缶やビン,チョコレートのラベル,納豆のパッケージなどを集め,伝統薬に関するものは
2,000 点を超す.」とあります.キンカン,ういろう,正露丸,メンタム,ケロリン,赤チン,陀羅尼助,六神丸,仁
丹,などなどの外包の収集からはじまり,新聞広告を求め,その製造元を訪問しての由来の聞き取りと徹底し
た調査,それらの経過を興味深く述べておられます.今から少し前まで,高度成長の前まで,あるいは GMP の
強化の前まで,巷にあふれていた「懐かしの家庭薬」のまさに「大全」といったところでしょうか?

 口絵は,彩色のページで,大正~昭和前期と昭和 30 年代の売薬のパッケージ,売薬版画,売薬のおまけ,
店の顔と看板,人気の伝統薬,家庭薬いろいろ,見ていても楽しくなります.
 巻頭 口上書き,一之巻 ワザありの薬名,二之巻 練りに練った広告戦略,三之巻 修験道と伝統薬,四之
巻 薬の伝統が息づく町,五之巻 近代家庭薬秘話,おまけ こんな薬も出ています.
 目次はこんな具合です.一之巻 ワザありの薬名を開いてみると,「うどんや風一夜薬」という薬がうどん屋で
購入できた話,「首より上の薬」という名前の便秘薬,「おにみみ(鬼耳)」という名前の風邪薬,「たこの吸出し」
という名前のオデキの薬,などなどの製造元を探し尋ねて命名の秘話を綴っておられます.筆者は最後まで
一気に読んでしまいました.
 懐古趣味的面白さに浸りつつ読み終えて,薬とはなんだったのか? 薬事法の規制が強化される以前に公
然と流通し,庶民に愛用されていた伝統薬と家庭薬の果たしていた役割はなんであったのか? などを改め
て考えさせられました.
 銷夏の, 暑気払いの一冊としてお勧めしたいと思います.

 さて,今回のメモは米国で発売された ADHD(注意欠陥・多動性障害)治療薬 Strattera について書いてみま
した.いままで,中枢興奮薬や覚醒剤が使用されていた ADHD に対する待望の新薬です.

 今年の後半戦でのご活躍を祈念申し上げます.                                                           不一



            336-0021 さいたま市南区別所 2-32-13 吉川医薬研究所 吉川 徹
                FAX(専用):048-865-1346   E-mail:yoshkawa@ra2.so-net.ne.jp
吉川医薬研究所メモ                                                             ADHD 治療薬 Strattera について


                                                                                        03.06.28.
                                  ADHD 治療薬 Strattera について
                                                                                         吉川 徹

1.Strattera の概要
 今まで注意欠陥・多動性障害(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)の治療薬として,为に精神刺
激薬・向精神薬である Ritalin,Concerta(methylphenidate)と Adderall(amphetamine)が使用されてきたが,非
精神刺激性・非向精神薬の ADHD 治療薬 Strattera (atomoxetine hydrochloride)が米国で 2003 年 1 月に発
売された.概要を表で示す.


        項目                                                概要
商品名                   Strattera
治験コード                 LY139603
一般名                   atomoxetine hydrochloride (tomoxetine hydrochloride)
オリジン                  Eli Lilly(当初抗うつ薬として開発,P-3 で中止,後に ADHD への有効性発見)
開発企業                  Eli Lilly
薬効分類(疾患)              注意欠陥・多動性障害(ADHD)治療薬
薬効分類(薬理)              選択的ノルエピネフリン再取込み阻害薬
剤形                    カプセル剤(10mg,18mg,25mg,40mg,60mg)
適応症                   注意欠陥・多動性障害(小児および成人)
用法,用量                 1.2mg/kg/日,朝 1 回または 2 回に分割投与
特徴                    非精神刺激性・非向精神薬の ADHD 治療薬
                      嘔吐,および鎮静の副作用がある.長期安全性,特に成長に及ぼす作用は未確認
                      である.
治療コスト                 1 日 1 カプセル,30 日分の治療コスト:90.00 米ドル(米国)
           北米         米国(2002.11.承認,2003.01.発売),カナダ(申請中)
開発状況       欧州         EU(2003 年末申請予定)
           日本         P-1 終了(日本 Eli Lilly)
構造式
化学名




                      (-)-N-methyl-3-phenyl-3-(o-tolyloxy)-propylamine hydrochloride
The Medical Letter (日本語版),19(3),(2003.02.03.),11~12 ページ. Drugs of the Future,27(9),(2002.09.),912
~914 ページ. New Current,13(23),(2002.10.10.),54~56 ページ. PharmaProjects, (2003.05.) a3645 ページによ
る.


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吉川医薬研究所メモ                                          ADHD 治療薬 Strattera について


2.ADHD とその治療法,特に今までの薬物療法
 ADHD は最近いわゆる学級崩壊の一因ではないかとして注目されている.
 『今日の治療指針 2002 年版』(2002.01. 医学書院)は,小児の注意欠陥・多動性障害の項目を設けている.
それによると,ADHD は,不注意,多動性,衝動性の 3 症状を核とする症候群で脳の機能性障害が背景にあ
ると考えられており,学童の 3~5%がこの概念にあてはまると推定されるという.治療に際しては,保護者の育
て方の問題ではないことを理解させ,患児の自尊心と向上心を高める環境作りと,薬物療法の併用が必要で
あるとしている.
 薬物療法は,つぎのいずれかを用いる.
 1. リタリン散(1%),または錠(10mg)(一般名:methylphenidate) 5~15mg 分 1 朝食後 または 10~20mg
     分 2 朝,昼食後.
 2. ベタナミン錠(一般名:pemoline) 20~50mg 分 1 朝食後
両者ともに保険適用外であるので,適用外使用医薬品として用いる必要がある(以上は同書 895 ページの記
載を一部改変して記述).なお,日本では前者は向精神薬I類に,後者は向精神薬 III 類に指定されている.

 『The Merck Manual 第 17 版 日本語版』(1999.12. 日経 BP 社.2254~2258 ページ)は,注意欠陥障害の
項目を設け多動性のない場合も含めて記述している.病因は不明であるが,神経伝達物質異常が示唆される
ほか,毒性物質,神経未熟性,感染,子宮内での毒物暴露,頭部損傷,環境上の問題も病因仮説として挙が
っているという.就学年齢に達した小児の 5~10%が罹患していると推定されるという.治療は精神刺激薬とカ
ウンセリングの組み合わせにより症状を最適にコントロールできるとしている.
 薬物療法は,同書につぎのように記載されている.(一部改変)
 1. 精神刺激薬が,3 環性抗うつ薬(imipramine など),カフェイン,精神興奮薬(pemoline,deanol など)よりも
     効果的である.
 2. 精神刺激薬では,methylphenidate が dextroamphetamine よりも副作用がすくなく,推奨される.しかし,
     methylphenidate の副作用は,睡眠障害,悲壮感,頭痛,胃痛,食欲減退,血圧上昇があり,大量持続
     投与で慢性的食欲減退,成長障害がみられる.
 3. methylphenidate と amphetamine の併用は,長期間脳内で効果を発揮するため投与量が少なくてすみ,食
     欲などへの影響も少ないといわれているが,真偽不明である.

 以上のように,ADHD は小児において見逃せない規模で存在する症候群であるばかりでなく,成人にも少な
からぬ存在が知られてきている.これまではカウンセリングとともに,薬物療法として,为に methylphenidate(日
本では適用外使用)が,また近年米国では amphetamine がかなりの規模で投与されている.
  さらに近年日本では,小児神経科領域で注目を集め,日本小児神経学会総会でイブニング・トーク(2001
年),公開討論会(2002 年)で討議されている(脳と発達,33(2001),S105~S109 ページ.34(2002),S303~
S310 ページ).薬物療法について,筑波大の宮本信也氏は,イブニング・トークで「ADHD 児のあらゆる症状が
すべて methylphenidate の対象ではないことと,薬物療法は対症療法の範囲を超えていないことに留意すべ
き」としてつぎの表のように整理している.
その上で,宮本氏は「ADHD 児の受診が増加し,小児神経外来で薬物投与が珍しくなくなった現在,何のた
めに薬物を使用するのかを反芻しながら診察を行っていく姿勢が重要と考えている.」と結んいる.この報告か
ら ADHD の薬物療法には,きめの細かい対応が必要と示唆される.そればかりか,かなり多種類の薬物が使
用されていることに驚かされる.小児への反復投与の影響など,今後慎重にフォローが必要ではないかと思わ
れる.




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ADHD 本来の          多動・注意力障害                methylphenidate,pemoline
行動特性              衝動性                     carbazepam,valproate,haloperidol,levomepromazine,lithium
合併症               興奮性・攻撃性(反抗挑             carbazepam,valproate,haloperidol,levomepromazine,lithium
                  戦性障害・行為障害)
                  不安                      抗不安薬(alprezolam など)
                  抑うつ                     抗うつ薬(amitriptyline など)
                  固執性・強迫性                 clomipramine,fluvoxamine,bromazepam,pimozide,
                                          haloperidol
                  チック                     bromazepam,pimozide,haloperidol
                  てんかん                    抗てんかん薬
宮本信也,脳と発達,33(2001),S108 ページより作成.チックはチック症,攣揺とも言い,顔面,肩に生じる不随意性,強
迫性,反復性,常同性運動であるという(ドーランド図説医学大辞典,日本語版,第 28 版,2888 ページ,1998.01. 広川
書店.による.).


3. Strattera と Ritalin
 両者の比較表を作った.米国において Adderall(amphetamine)が使用されているが,資料が不足のため表
示しなかった.


        項目                    Strattera(atomoxetine)           Ritalin,Concerta(methylphenidate)
規制区分                     習慣性は報告されていない.                       向精神薬
                         非向精神薬                               日本ではI類
有効性                      methylphenidate との比較臨床試験で           臨床使用で ADHD への有効性が確か
                         ADHD に対し同等の有効性                      められている.
安全性                      嘔吐,鎮静の副作用がある.                       覚醒作用による不眠が生じる.
                         長期使用による成長への影響の可能性                   連用により薬物依存を生じる.
                         がある.                                不眠,過敏症,その他精神神経系の副
                         習慣性はないと期待されている.                     作用がある.
日本での状況                   日本では未発売                             日本では適用外使用
                                                             (難治性うつ病・遅延性うつ病,ナルコレ
                                                             プシーの治療薬)


4.ADHD 治療薬市場の現状と予測
 Shire 社は製品別売上高,年成長率,世界市場でのシェアーを発表している.これによって 2002 年の ADHD
治療薬市場は 1,710 百万米ドルと推定された.Johnson & Johonson 社は製品別売上高を発表しておらず,
Novartis 社は为要製品のみ売上を発表しているが,Ritalin はそてに漏れている.種々の資料から,この 3 社合
計のシェアーが 75%程度と推定され,これによって,2002 年の製品別市場を推定した.その他の 25%は
methylphenidate のジェネリックと pemoline などであり,pemoline などはシェアー10%前後と推定される.
 次に,methylphenidate と amphetamine は Strattera の参入で成長率が鈍化し,2005 年頃ピークを迎え,以後
漸減する.Strattera は急速にシェアーを上げていく.新製品で大型化するものは見たらないので品名は挙げ
ず,その他の製品群に売上上乗せする.
 以上のようなシナリオを設定し,methylphenidate と amphetamine については成長率パターンあてはめ法によ
って,Strattera については,2003 年第 1 四半期売上が 55 百万米ドルと発表されているので,これを出発点と
して類似薬効成長率あてはめ法によって,それぞれ予測をおこなった.
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                                                                             単位:百万米ドル
          商品名         一般名                     企業      2002         2003     2005     2007
Concerta        methylphenidate   Johnson & Johnson     515          620      680      585
Adderall        amphetamine       Shire                 428          515      565      485
Ritalin         methylphenidate   Novartis              340          410      450      385
Strattera       atomoxetine       Eli Liily                  0       270      780     1,215
全市場                                                    1,710        2,140    2,895    3,120


 2007 年の ADHD 治療薬の全世界市場は 3,100 百万米ドル程度と予測され,その中で Strattera は 1,200 百
万米ドル程度,シェアーは 38.9%,約 40%弱にまで成長すると予測される.

5.ADHD 治療薬の開発動向
  2000 年以降,ADHD を適応症として,米国で methylphenidate(先発品商品名 Ritalin)の経口徐放剤が
Johnson & Johnson と Celltech から発売され,Noven の技術による経皮吸収徐放剤を Shire が FDA に申請し
ている.光学活性体である dextro-methylphenidate が Celgene から,覚醒剤である amphetamine の経口徐放
剤が Shire から発売されている.
  このように,米国では従来は習慣性があるとして規制対象であった methylphenidate や amphetamine が
ADHD を持つ人々に広く使われてる.筆者の知人である寺岡章雄氏からのご教示によれば,英国ではこのよ
うな状況に批判的であるとのことである.
  その他の開発品目の中で,Merck の cipralisant,Sepracor の (R)-sibutramine は非習慣性の薬物と考えられ
る.Strattera に続く品目として今後の動向に注目したい.
   成分名を明らかにしていないその他の開発品目の中には,習慣性薬物が少なからず含まれていると考えら
れる.これらの発売後に市場が拡大しないように望んでいる.
  それだけに,Strattera(atomoxetine)の発売は画期的なことと受け止められる.
  もう一つの選択肢として,既存の中枢神経系作用薬剤の効能追加が進んでいる.bupropion と modafinil が
P-3,CX-516,Aricept,Risperdal が P-2,ABT-089 が P-1 である.一部为薬効で開発中の品目もあるが,概
ね発売後数年の経験があり,安全性を含めた使用法の熟練が進んでいると考えられる.Strattera とともに適切
な使用が進むことを期待したい.
   ADHD 治療薬は製薬企業にとって,将来性のある戦略的疾患である.井上良一氏の名著『日本医薬品企
業の構造改革』(2002.07. 薬事日報社)は unmet medical needs に対応する戦略的領域を,精神障害,老人
病,ライフ・スタイル病,生活習慣病と措定しておられる(同書,31~57 ページ).そして,精神障害の中に抑う
つ,OCD(強迫性障害),PTSD(心的外傷後ストレス障害)とともに ADHD を挙げておられ,ADHD を含めてこ
れらの疾患に対する安全性の高い治療薬が求められていると述べておられる.

6.おわりに
 ADHD 治療における薬物療法は,「ADHD を持つ子が自分の良いところを見つけ伸ばし,良好な社会生活
ができるようにするために用いる.大人が子供を扱いやすくするために使用するのではなく,子供が学習障害
や集団で問題を起こして不利益をこうむらないために使用する.」(安原昭博,脳と発達,34(2002),S305 ペ
ージ)といわれている.日本においても,薬物療法は徐々に増加しているという.
 Strattera(atomoxetine)は,待望の ADHD 新薬として期待が高い.日本では P-1 を終了した段階であるので,
早ければ 2006~2007 年(平成 18~19 年)には承認,上市されるであろう.習慣性に関する報告がなく,向精
神薬に該当しないため,取り扱いが面倒な Ritalin(methylphenidate)に替わって一挙に使用が拡大する可能
性がある.しかし,Strattera の開発臨床試験は少数にとどまっており,投与方法も充分には検討されていると

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吉川医薬研究所メモ                                                          ADHD 治療薬 Strattera について


はいえず,未確認の副作用の出現もあるかもしれない.これらを含めて慎重な投与と慎重な経過観察が求め
られよう.
 せっかく入手した貴重な新薬である.大切に育て,医療に貢献し,さらには,企業にも次の開発のための投
資回収を可能にしたいものである.育薬は Strattera にとって重要であると考える.

                                      開発中の ADHD 治療薬
      一般名                商品名                 開発企業              開発段階                 備考
                         治験番号
methylphenidate   Concerta              J&J                  発売(2000)米国 OROS 徐放錠
                                                                 P-1,日本
methylphenidate   Metadate CD           Celltech             発売(2001)米国 1 日 1 回,2 層剤
d-methylphenidate Focalin               Celgene              発売(2001)米国
d-methylphenidate Ritalin LA            Celgene              発売(2002)米国 1 日 1 回
amphetamine       Adderall XR           Shire                発売(2001)米国 1 日 1 回
                  SLI-381
atomoxetine       Strattera             Eli Lilly            発売(2003)米国 非中枢刺激性
                                                              P-1 終了,日本
methylphenidate   MethylPatch           Noven,Shire                  申請中 経皮吸収パッチ
                  SPD-503,SLI-503       Shire                           P-3 中枢刺激剤
cipralisant       Perceptin,GT-2331     Merck(Gliatech)                 P-2 H3 antagonist
(R)-sibutramine                         Sepracor                        P-2 非中枢刺激性
                  GW-320659             GSK                             P-2
                  CVT-E033              CV Technologies                 P-2
                  SPD-465               Shire                           P-1
                  SPD-473,BTS-74398     Shire                           P-1
bupropion                               GSK                             P-3 効能追加
modafinil                               Cephalon                        P-3 効能追加
                  AMPAlex,CX-516        Cortex                          P-2 効能追加
donepezil         Aricept               エーザイ                            P-2 効能追加
risperidone       Risaperdal            J&J                             P-2 効能追加
                  ABT-089               Abbott                          P-1 効能追加
Drugs of the Future, 27(9), (2002.09.), 880~882 ページ. PharmaProjects, (2003.05.) のほか各社ウェブサイトを参照し
て作成した.J & J は Johnson & Johnson,GSK は Glaxo SmithKline の略である.Gliatech は倒産し GT-2331 の開発は
Merck に引き継がれた


付.注目される解説書
 一般読者向けの優れた解説書が 2 点刊行されている.
 榊原洋一,『「多動性障害」児――「落ち着きのない子」は病気か?』,2000.08. 講談社+α新書
 上野一彦,『LD(学習障害)と ADHD(注意欠陥・多動性障害)』,2003.05. 講談社+α新書
このメモで言い尽くせなかったことと,このメモの欠とを補うために参照くださるようお勧めしたい.
                                                  (YPC.03.06.28.)



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