Sporanox

Document Sample
Sporanox Powered By Docstoc
					                                 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.       NÁZEV PŘÍPRAVKU

SPORANOX
tvrdé tobolky


2.       KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Itraconazolum 100 mg v jedné tvrdé tobolce.
Pomocné látky: zrněný cukr, tekutá glukóza
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3.       LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky.
Popis přípravku: tvrdé želatinové tobolky se spodní částí průhlednou, růžovou a vrchní částí
neprůhlednou, modrou, obsahující slabě nažloutlé drobné pelety.
(Dále v textu pouze tobolky).


4.       KLINICKÉ ÚDAJE

4.1      Terapeutické indikace

SPORANOX, tobolky jsou určeny k léčbě pacientů u stavů:

     Gynekologické indikace:
           vulvovaginální kandidóza.
     Dermatologické / mukózní / oftalmologické indikace:
           dermatomykóza;
           pityriasis versicolor;
           orální kandidóza;
           mykotická keratitida.
     Onychomykóza způsobená dermatofyty a/nebo kvasinkami.
     Systémové mykózy
           systémová aspergilóza a kandidóza;
           kryptokokóza (včetně kryptokokové meningitidy): u imunodeficitních pacientů
              s kryptokokózou a u všech pacientů s kryptokokózou centrálního nervového systému je
              SPORANOX indikován pouze, pokud není vhodná léčba první volby nebo tato léčba
              nebyla účinná;
           histoplazmóza;
           blastomykóza;
           sporotrichóza;
           parakokcidioidomykóza;
           další vzácně se vyskytující systémové nebo tropické mykózy.

4.2      Dávkování a způsob podání


                                                  1/15
Pro dosažení optimální absorpce se užívají tobolky SPORANOX bezprostředně po hlavních jídlech.

Tobolky musí být polknuty celé.

                                     Gynekologické indikace

             Indikace                           Dávka                         Trvání léčby

Vulvovaginální kandidóza                   200 mg 2x denně                        1 den
                                                nebo                              nebo
                                           200 mg 1x denně                        3 dny

                        Dermatologické / mukózní / oftalmologické indikace

            Indikace                            Dávka                         Trvání léčby

Dermatomykózy                               200 mg 1x denně                         7 dní
                                                  nebo                              nebo
                                            100 mg 1x denně                        15 dní
Vysoce keratinizované oblasti               200 mg 2x denně                         7 dní
jako plantární tinea pedis a                      nebo                              nebo
palmární tinea manus                        100 mg 1x denně                        30 dní
Pityriasis versicolor                       200 mg 1x denně                         7 dní
Orální kandidóza                            100 mg 1x denně                        15 dní
U některých imunodeficitních pacientů, např. neutropenických, u AIDS nebo u pacientů
s transplantovanými orgány může být snížena perorální biologická dostupnost itrakonazolu. Z tohoto
důvodu může nastat potřeba zdvojnásobit dávkování.
Mykotická keratitida                        200 mg 1x denně                        21 dní
                                                                      Trvání léčby by mělo být
                                                                      upraveno dle léčebné odezvy.


                    Onychomykózy způsobené dermatofyty a/nebo kvasinkami

Onychomykózy                                                  Dávka a trvání léčby
Pulzní terapie

                                            Pulzní terapie spočívá v užívání 2 tobolek 2x denně
                                            (200 mg 2x denně) po dobu jednoho týdne s následnou
                                            třítýdenní přestávkou. Tento pulz se doporučuje opakovat
                                            2x u postižení nehtů na rukou a 3x u postižení nehtů na
                                            nohou. Klinická odpověď se stane evidentní po obnově
                                            nehtů, která následuje po ukončení léčby.




                                                2/15
     Lokalizace       Týden    Týden     Týden Týden         Týden       Týden       Týden Týden      Týden
   onychomykózy         1        2         3     4             5           6           7     8          9
 Onychomykóza         pulz 1           vynechání             pulz 2                vynechání          pulz 3
 nehtů nohou bez
 nebo včetně
 postižení nehtů
 rukou
 Izolovaná            pulz 1           vynechání              pulz 2
 onychomykóza
 pouze nehtů
 rukou


Onychomykózy                                              Dávka                        Trvání léčby
Kontinuální terapie

Onychomykóza nehtů nohou bez nebo                200 mg 1x denně                         3 měsíce
včetně postižení nehtů rukou

Eliminace itrakonazolu z kožní a nehtové tkáně je pomalejší než z plazmy. Optimální klinické a
mykologické odezvy je tedy dosaženo za 2 – 4 týdny po ukončení léčby kožních infekcí a za 6 -
9 měsíců po ukončení léčby infekcí nehtů.

                                            Systémové mykózy

         Indikace                        Dávka                       Průměrné                 Poznámky
                                                                   trvání léčby1
Aspergilóza                        200 mg 1x denně                  2 - 5 měsíců       Zvýšení dávky na 200 mg
                                                                                       2x denně v případě
                                                                                       invazivní nebo
                                                                                       diseminované choroby.
Kandidóza                       100 - 200 mg 1x denně                3 týdny -        Zvýšení dávky na 200 mg
                                                                     7 měsíců         2x denně v případě invazivní
                                                                                      nebo diseminované choroby.
Nemeningeální                      200 mg 1x denně                2 měsíce - 1 rok
kryptokokóza
Kryptokoková meningitida           200 mg 2x denně                2 měsíce - 1 rok    Udržovací léčba:
                                                                                      viz bod 4.4 Zvláštní
                                                                                      upozornění a opatření pro
                                                                                      použití.
Histoplazmóza                     200 mg 1x denně -                  8 měsíců
                                   200 mg 2x denně
Blastomykóza                      100 mg 1x denně -                  6 měsíců
                                   200 mg 2x denně
Lymfokutánní a kutánní             100 mg 1x denně                   3 měsíce
sporotrichóza




                                                   3/15
Parakokcidioidomykóza                 100 mg 1x denně             6 měsíců        Údaje o účinnosti léčby
                                                                                  parakokcidioidomykózy
                                                                                  tobolkami SPORANOX v
                                                                                  uvedeném dávkování nejsou
                                                                                  k dispozici pro pacienty
                                                                                  s AIDS.
Chromomykóza                     100 - 200 mg 1x denně            6 měsíců


1
    Trvání léčby by mělo být upraveno dle léčebné odezvy.


Léčba dětí

Klinická data týkající se léčby pediatrických pacientů tobolkami SPORANOX jsou omezená. Tobolky
SPORANOX by měly být použity u dětí pouze, pokud potenciální přínos léčby převýší možná rizika.
Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.

Léčba pacientů s jaterním poškozením

O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s jaterním poškozením jsou k dispozici omezené údaje.
Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů by měla být věnována zvýšená pozornost. (Viz bod 5.2
Farmakokinetické vlastnosti, Zvláštní skupiny pacientů, Jaterní poškození).

Léčba pacientů s ledvinovým poškozením

O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s ledvinovým poškozením jsou k dispozici omezené údaje.
Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů by měla být věnována zvýšená pozornost.

4.3       Kontraindikace

     Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

     Současné užívání následujících léčiv je s tobolkami SPORANOX kontraindikováno (viz rovněž bod
      4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce):

      -   Substráty metabolizované CYP3A4, které mohou prodloužit QT interval, např. astemizol,
          bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetylmethadol (levomethadyl), mizolastin, pimozid, chinidin,
          sertindol a terfenadin, jsou s tobolkami SPORANOX kontraindikovány.
          Současné užívání může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací těchto substrátů, což může
          vést ke QT prolongaci a vzácnému výskytu torsade de pointes.

      -   Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované CYP3A4 jako simvastatin a lovastatin

      -   Triazolam a perorální midazolam

      -   Námelové alkaloidy jako dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin a
          methylergometrin (methylergonovin)

      -   Nisoldipin




                                                    4/15
     Tobolky SPORANOX by neměly být užívány pacienty s prokázanou ventrikulární dysfunkcí jako je
      např. městnavá srdeční slabost (CHF) nebo CHF v anamnéze, kromě život ohrožujících nebo jiných
      závažných infekcí. Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.

     Tobolky SPORANOX nesmí být užívány v těhotenství (kromě život ohrožujících situací). Viz bod
      4.6 Těhotenství a kojení.

Pokud užívají SPORANOX ženy ve fertilním věku, měly by používat antikoncepční opatření. V
účinných antikoncepčních opatřeních je nezbytné pokračovat až do příští menstruace po ukončení léčby
přípravkem SPORANOX.

4.4      Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kardiální účinky

Ve studii s intravenózní formou přípravku SPORANOX u zdravých dobrovolníků bylo pozorováno
přechodné asymptomatické snížení ejekční frakce levé srdeční komory. Ejekční frakce se do aplikace
další infúze normalizovala. Klinický význam tohoto nálezu pro perorální lékové formy není znám.

U itrakonazolu byl prokázán negativní inotropní účinek a v souvislosti s podáním přípravku
SPORANOX byly hlášeny případy městnavé srdeční slabosti. Srdeční slabost byla častěji hlášena při
spontánních hlášeních u celkové denní dávky 400 mg než u nižších celkových denních dávek, což
naznačuje, že riziko srdeční slabosti se může s celkovou denní dávkou itrakonazolu zvyšovat.

SPORANOX by měl být užíván u pacientů s městnavou srdeční slabostí nebo městnavou
srdeční slabostí v anamnéze pouze, pokud prospěch léčby zřetelně převýší riziko. Při tomto
individuálním posouzení prospěchu a rizika by měly být zohledněny faktory jako závažnost indikace,
dávkovací režim (např. celková denní dávka) a individuální rizikové faktory svědčící pro rozvoj
městnavé srdeční slabosti. K těmto rizikovým faktorům patří srdeční onemocnění jako např. ischemická
choroba srdeční a chlopenní vady; závažné plicní onemocnění jako např. chronická obstrukční choroba
bronchopulmonální; renální selhání a další stavy provázené otoky. Tito pacienti by měli být
informováni o známkách a příznacích městnavé srdeční slabosti, měli by být léčeni s opatrností,
v průběhu léčby by měly být monitorovány známky a příznaky městnavé srdeční slabosti a pokud se
tyto známky nebo příznaky během léčby objeví, SPORANOX by měl být vysazen.

Blokátory kalciového kanálu mohou mít negativní inotropní účinky, které mohou být aditivní k účinkům
itrakonazolu. Itrakonazol může dále inhibovat metabolismus blokátorů kalciového kanálu. Z tohoto
důvodu je zapotřebí opatrnosti při současném užívání itrakonazolu a blokátorů kalciového kanálu
z důvodu zvýšeného rizika CHF.

Potenciál k interakcím

SPORANOX vykazuje potenciál pro klinicky důležité lékové interakce (viz bod 4.5 Interakce s jinými
léčivými přípravky a jiné formy interakce).

Snížená žaludeční acidita

Při snížené žaludeční aciditě je narušena absorpce itrakonazolu z tobolek SPORANOX. Pacientům,
kteří jsou léčeni současně léky neutralizujícími žaludeční kyselost (např. hydroxidem hlinitým), je
nezbytné podávat tyto léky nejméně 2 hodiny po užití tobolek SPORANOX. U pacientů trpících
achlorhydrií, jako je tomu u některých pacientů s AIDS a pacientů užívajících supresory žaludeční
sekrece (např. H2-antagonisty, inhibitory protonové pumpy), lze doporučit užívání tobolek SPORANOX
společně s kolou nebo obdobným nápojem.



                                                 5/15
Léčba dětí

K dispozici je pouze omezené množství klinických dat týkajících se použití tobolek v pediatrii.
Pediatričtí pacienti by měli SPORANOX užívat pouze, pokud prospěch léčby převýší možná rizika.

Účinky na činnost jater

V souvislosti s užíváním přípravku SPORANOX se velmi vzácně vyskytly případy závažné
hepatotoxicity, včetně fatálního akutního jaterního selhání. Většinu z těchto případů tvoří pacienti
s předchozím jaterním onemocněním, kteří byli léčeni pro systémové indikace, vykazovali další závažná
onemocnění a/nebo užívali jiné hepatotoxické léky. U některých pacientů nebyly patrné zřejmé rizikové
faktory jaterního onemocnění. Některé z těchto případů byly pozorovány během prvního měsíce léčby,
z toho některé v prvním týdnu. U pacientů léčených přípravkem SPORANOX by mělo být uváženo
monitorování jaterních funkcí. Pacienti by měli být poučeni o tom, že mají bezodkladně hlásit svému
lékaři známky a příznaky svědčící pro hepatitidu, k nimž patří anorexie, nauzea, zvracení, únava, bolest
v břiše nebo tmavá moč. U těchto pacientů by měla být neprodleně ukončena léčba přípravkem
SPORANOX a mělo by být provedeno vyšetření jaterních testů. U pacientů se zvýšenými hodnotami
jaterních enzymů nebo s aktivním jaterním onemocněním nebo po předchozí zkušenosti
s hepatotoxicitou jiných léků by měla být léčba zahájena pouze, pokud očekávaný přínos převýší riziko
jaterního poškození. V těchto případech je monitorování jaterních funkcí nezbytné.

Jaterní poškození

O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s jaterním poškozením jsou k dispozici omezené údaje.
Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů by měla být věnována zvýšená pozornost (viz bod 5.2
Farmakokinetické vlastnosti, Zvláštní skupiny pacientů, Jaterní poškození).

Ledvinové poškození

O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s ledvinovým poškozením jsou k dispozici omezené údaje.
Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů by měla být věnována zvýšená pozornost.

Imunodeficitní pacienti

U některých imunodeficitních pacientů (např. neutropenických, pacientů s AIDS nebo po
transplantacích orgánů) může být po perorálním podání snížena biologická dostupnost.

Pacienti s život bezprostředně ohrožujícími systémovými mykózami

Vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti) se nedoporučuje
zahájit léčbu tobolkami SPORANOX u pacientů s život bezprostředně ohrožujícími systémovými
mykózami.

Pacienti s AIDS

U pacientů s AIDS léčených pro systémové mykózy jako např. sporotrichózy, blastomykózy,
histoplazmózy nebo kryptokokózy (meningeální a nemeningeální) a u kterých hrozí riziko relapsu, by
měl ošetřující lékař posoudit potřebu udržovací léčby.

Zkřížená hypersenzitivita




                                                  6/15
Informace o zkřížené hypersenzitivitě mezi itrakonazolem a ostatními azolovými antimykotiky nejsou
k dispozici. U pacientů s přecitlivělostí k ostatním azolům je při předepisování tobolek SPORANOX
zapotřebí zvýšené opatrnosti.

Neuropatie

V případě neuropatie, která může souviset s tobolkami SPORANOX, by měla být léčba vysazena.

Vypadávání vlasů

U pacientů léčených itrakonazolem bylo hlášeno přechodné nebo trvalé vypadávání vlasů. Mnoho těchto
hlášení zahrnovalo současné podávání chinidinu, které je kontraindikováno (viz body 4.3
Kontraindikace a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Ztráta vlasů se
většinou vrátí k normálu po ukončení léčby, ale u některých pacientů může přetrvávat.

Tobolky SPORANOX obsahují glukózu a sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharázo-izomaltázovou deficiencí by
tento přípravek neměli užívat.

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

1. Léčiva narušující absorpci itrakonazolu

Léčiva snižující žaludeční aciditu narušují absorpci itrakonazolu z tobolek SPORANOX (viz bod 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

2. Léčiva působící na metabolismus itrakonazolu

Itrakonazol je převážně metabolizován prostřednictvím cytochromu CYP3A4. Byly provedeny studie
interakcí s rifampicinem, rifabutinem a fenytoinem, silnými induktory CYP3A4. Vzhledem k tomu, že
biologická dostupnost itrakonazolu a hydroxy-itrakonazolu byla v těchto studiích snížena v takovém
rozsahu, že může být podstatně redukována účinnost léčiva, nedoporučuje se kombinovat itrakonazol
s těmito silnými induktory enzymatického systému. Formální údaje pro další enzymové induktory jako
např. karbamazepin, fenobarbital a izoniazid nejsou k dispozici, lze však očekávat obdobné účinky.
Silné inhibitory tohoto enzymu např. ritonavir, indinavir, klarithromycin a erythromycin mohou zvýšit
biologickou dostupnost itrakonazolu.

3. Vliv itrakonazolu na metabolismus léčiv

3.1 Itrakonazol může inhibovat metabolismus léčiv metabolizovaných cytochromem skupiny 3A. To
může vést ke zvýšení a/nebo prolongaci jejich účinků, včetně nežádoucích. Při současné medikaci je
zapotřebí zjistit příslušné informace o způsobu metabolismu. Po ukončení léčby klesají plazmatické
koncentrace itrakonazolu postupně, v závislosti na dávce a trvání léčby (viz bod 5.2 Farmakokinetické
vlastnosti). To by mělo být vzato v úvahu při hodnocení inhibičního účinku itrakonazolu na současně
podávané léky.

Příklady:
Léčiva, která jsou kontraindikována s itrakonazolem:

     Astemizol, bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetylmethadol (levomethadyl), mizolastin, pimozid,
      chinidin, sertindol a terfenadin jsou kontraindikovány, protože současné užívání může způsobit
      zvýšení plazmatických koncentrací těchto substrátů, což může vést ke QT prolongaci a vzácnému
      výskytu torsade de pointes.



                                                 7/15
     Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované CYP3A4 jako lovastatin a simvastatin.
     Triazolam a perorální midazolam.
     Námelové alkaloidy jako dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin a
      methylergometrin (methylergonovin).
   Nisoldipin
Pozornost by měla být zvýšena při současném užívání itrakonazolu s blokátory kalciového kanálu
z důvodu zvýšeného rizika CHF. Kromě možných farmakokinetických interakcí týkajících se enzymu
CYP3A4 metabolizujícího léčivo mohou mít blokátory kalciového kanálu negativní inotropní účinky,
které mohou být aditivní k účinkům itrakonazolu.

Léčiva, která by měla být užívána s opatrností a u nichž by měly být monitorovány plazmatické
koncentrace, účinky nebo nežádoucí účinky. Při případném současném podání s itrakonazolem by mělo
být jejich dávkování dle potřeby redukováno:

     perorální antikoagulancia;
     inhibitory HIV proteázy např. ritonavir, indinavir, sachinavir;
     některá cytostatika jako busulfan, docetaxel, trimetrexát a alkaloidy vinca;
     blokátory kalciového kanálu metabolizované CYP3A4 jako např. dihydropyridiny a verapamil;
     některá imunosupresiva: cyklosporin, rapamycin (známý rovněž jako sirolimus) a takrolimus;
     některé inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované CYP3A4 jako je atorvastatin;
     některé glukokortikoidy jako je budesonid, dexamethason, flutikason a methylprednisolon;
     digoxin (inhibice P-glykoproteinu);
     ostatní: alfentanil, alprazolam, brotizolam, buspiron, karbamazepin, cilostazol, disopyramid,
      ebastin, eletriptan, fentanyl, halofantrin, intravenózní midazolam, reboxetin, repaglinid, rifabutin.

3.2 Nebyly pozorovány interakce itrakonazolu se zidovudinem (AZT) a fluvastatinem. Nebyl
pozorován induktivní účinek itrakonazolu na metabolismus ethinylestradiolu a norethisteronu.

4. Vliv na vazbu na proteiny

Studie in vitro prokázaly, že neexistují interakce ve vazbě na plazmatické proteiny mezi itrakonazolem
a imipraminem, propranololem, diazepamem, cimetidinem, indometacinem, tolbutamidem a
sulfadimidinem.

4.6    Těhotenství a kojení

Těhotenství

SPORANOX nesmí být užíván v těhotenství kromě život ohrožujících situací, kdy potenciální přínos
pro matku převýší možné riziko poškození plodu (viz bod 4.3 Kontraindikace).
Ve studiích se zvířaty prokázal itrakonazol reprodukční toxicitu (viz bod 5.3 Předklinické údaje
vztahující se k bezpečnosti).
Informace o užívání přípravku SPORANOX během těhotenství jsou omezené. V rámci
postmarketingového sledování byly hlášeny případy kongenitálních abnormalit, zahrnujících skeletální,
urogenitální, kardiovaskulární a oftalmologické malformace včetně chromozomálních a mnohočetných
malformací. Kauzální vztah s přípravkem SPORANOX nebyl prokázán.
Epidemiologické údaje o použití přípravku SPORANOX během prvního trimestru gravidity - většinou u
krátkodobě léčené vulvovaginální kandidózy - nesvědčí o zvýšeném riziku malformací ve srovnání
s kontrolními subjekty, které nebyly podrobeny žádné známé teratogenní látce.

Ženy ve fertilním věku




                                                   8/15
Ženy ve fertilním věku, které užívají tobolky SPORANOX, by měly používat antikoncepční opatření. V
účinných antikoncepčních opatřeních je nezbytné pokračovat až do příští menstruace po ukončení léčby
přípravkem SPORANOX.

Kojení

Velmi malé množství itrakonazolu je vylučováno do mateřského mléka. Očekávaný prospěch léčby
tobolkami SPORANOX by měl být proto posouzen oproti možnému riziku kojení. V případě
pochybností by pacientka neměla kojit.

4.7      Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly pozorovány.

4.8      Nežádoucí účinky

Klinické hodnocení

Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky hlášené u pacientů v placebem kontrolovaných studiích (souhrnná
data) tobolek SPORANOX zaměřených na léčbu dermatomykóz a onychomykóz. Jsou zde obsaženy
všechny nežádoucí účinky (s incidencí 1 % nebo více) hlášené u pacientů léčených přípravkem
SPORANOX. Přibližně u 28 % pacientů léčených itrakonazolem a přibližně u 23 % pacientů s
placebem se vyskytl nejméně jeden nežádoucí účinek. Hlášené nežádoucí účinky jsou shrnuty nezávisle
na kauzalitě hodnocené investigátory. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky během klinického hodnocení
byly gastrointestinálního původu.

Tabulka 1:
Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených přípravkem SPORANOX s incidencí  1 %.

                                                                   SPORANOX           PLACEBO
                                                                     n  929           n  661
                                                                        %                 %
Celkové poruchy                                                        5,8               5,9
Zranění                                                                2,9               3,0
Poruchy centrálního a periferního nervového systému                    5,7               6,4
Bolesti hlavy                                                          4,0               5,0
Gastrointestinální poruchy                                             9,0               6,5
Nauzea                                                                 2,4               2,6
Průjem                                                                 2,3               2,0
Abdominální bolesti                                                    1,8               1,4
Dyspepsie                                                              1,7               0,9
Flatulence                                                             1,3               0,5
Poruchy jater a žlučových cest                                         2,2               1,1
Abnormální jaterní funkce                                              1,0               0,3
Respirační poruchy                                                     6,0               5,7
Rinitida                                                               2,0               2,1
Infekce horních cest dýchacích                                         1,8               1,1
Sinusitida                                                             1,7               1,2
Poruchy kůže a podkožní tkáně                                          5,1               2,1
Vyrážka                                                                2,5               0,6

Postmarketingové sledování



                                                9/15
Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení postmarketingového sledování všech lékových forem
přípravku SPORANOX, které splňují prahové hodnoty, jsou uvedeny v tabulce 2. Nežádoucí účinky
jsou řazeny podle častosti výskytu dle konvenční klasifikace:
velmi časté ≥ 1/10;
časté ≥ 1/100 a < 1/10;
méně časté ≥ 1/1000 a < 1/100;
vzácné ≥ 1/10 000 a < 1/1000;
velmi vzácné < 1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Hlášení častosti výskytu nežádoucích účinků je založeno na spontánních hlášeních a nepředstavuje
přesnější odhady incidence, které mohou být získány z klinických a epidemiologických studií.




                                                10/15
                   Tabulka 2: Postmarketingové hlášení nežádoucích účinků

                   Poruchy krve a lymfatického systému
                   Velmi vzácné Leukopenie, neutropenie, trombocytopenie

                   Poruchy imunitního systému
                   Velmi vzácné Sérová choroba; angioneurotický edém; anafylaktické,
                                 anafylaktoidní a alergické reakce

                   Poruchy metabolismu a výživy
                   Velmi vzácné Hypertriglyceridemie, hypokalemie

                   Poruchy nervového systému
                   Velmi vzácné Periferní neuropatie, parestezie, hypestezie, bolest
                                 hlavy, závrať

                   Poruchy oka
                   Velmi vzácné     Poruchy vidění včetně rozostřeného a zdvojeného vidění

                   Poruchy ucha a labyrintu
                   Velmi vzácné Tinitus, přechodná nebo trvalá ztráta sluchu

                   Srdeční poruchy
                   Velmi vzácné Městnavé srdeční selhání

                   Respirační, hrudní a mediastinální prouchy
                   Velmi vzácné Plicní edém

                   Gastrointestinální poruchy
                   Velmi vzácné Abdominální bolest, zvracení, dyspepsie, nauzea,
                                   průjem, zácpa, dysgeuzie

                   Poruchy jater a žlučových cest
                   Velmi vzácné Závažná hepatotoxicita (včetně několika případů
                                  fatálního akutního selhání jater), hepatitida, reverzibilní
                                  zvýšení hodnot jaterních enzymů

                   Poruchy kůže a podkožní tkáně
                   Velmi vzácné Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův
                                  syndrom, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida,
                                  leukocytoklastická vaskulitida, kopřivka, alopecie,
                                  fotosenzitivita, vyrážka, svědění

                   Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
                   Velmi vzácné Myalgie, artralgie

                   Poruchy ledvin a močových cest
                   Velmi vzácné Polakiurie, inkontinence moči

                   Poruchy reprodukčního systému a prsu
                   Velmi vzácné Menstruační poruchy, erektilní dysfunkce

                   Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
                   Velmi vzácné Otok

4.9    Předávkování

Žádné údaje nejsou k dispozici.


                                                    11/15
V případě předávkování je nutné přistoupit k podpůrným opatřením. Během první hodiny po požití je
možné provést výplach žaludku a v případě potřeby podat aktivní uhlí.

Itrakonazol nelze odstranit hemodialýzou.

Specifické antidotum není k dispozici.


5.      FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina
Antimykotika pro systémové použití, triazolové deriváty
ATC kód: J02AC02
Itrakonazol, triazolový derivát, vykazuje široké spektrum účinnosti.

Studie in vitro prokázaly, že itrakonazol narušuje v buňkách mikromycet syntézu ergosterolu.
Ergosterol představuje životně důležitou membránovou komponentu mykotických buněk. Narušení jeho
syntézy vede v konečném důsledku k antimykotickému účinku.

Hraniční hodnoty itrakonazolu byly stanoveny pouze pro Candida spp. z povrchových mykotických
infekcí (CLSI M27-A2, hraniční hodnoty pro metodiku EUCAST nebyly stanoveny). Metodou CLSI
byly stanoveny tyto hraniční hodnoty: citlivé ≤ 0,125 µg/ml, citlivé, závislé na dávce 0,25 – 0,5 µg/ml a
rezistentní  1 µg/ml. Interpretační hraniční hodnoty nebyly stanoveny pro vláknité mikromycety.

Studie in vitro prokazují, že itrakonazol inhibuje růst širokého spektra plísní patogenních
pro člověka obvykle v koncentracích  1 g/ml. K nim patří:

dermatofyty (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), kvasinky (Candida
spp. včetně C. albicans, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum
spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii;
Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria
boydii; Penicillium marneffei; a různé další kvasinky a plísně.

Candida krusei, Candida glabrata a Candida tropicalis jsou všeobecně nejméně susceptibilní druhy
Candida, včetně některých izolátů, které vykazují in vitro průkaznou rezistenci k itrakonazolu.

Hlavní druhy plísní, které nejsou inhibovány itrakonazolem, jsou Zygomycetes (např. Rhizopus spp.,
Rhizomucor spp., Mucor spp. a Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. a Scopulariopsis spp.

Ukazuje se, že rezistence k azolům se vyvíjí pomalu a je často výsledkem několika genetických mutací.
Popsaný mechanizmus zahrnuje nadměrnou expresi ERG11, který kóduje cílový enzym 14α-
demethylázu, bodové mutace v ERG11, vedoucí ke snížené cílové afinitě a/nebo nadměrnou expresi
přenašeče vedoucí ke zvýšenému efluxu. Zkřížená rezistence mezi jednotlivými azoly byla pozorována
v rámci Candida spp., přestože rezistence k jednomu azolu neznamená nutně rezistenci k ostatním
azolům. Byly hlášeny kmeny Aspergillus fumigatus rezistentní k itrakonazolu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické údaje




                                                  12/15
Farmakokinetika itrakonazolu byla studována u zdravých subjektů, zvláštních populačních skupin a
pacientů po jednorázovém a opakovaném podání. Itrakonazol je obecně dobře absorbován. Vrcholových
plazmatických koncentrací je dosaženo za 2 až 5 hod po perorálním podání. Itrakonazol je podroben
rozsáhlé jaterní metabolizaci na četné metabolity. Hlavním metabolitem je hydroxy-itrakonazol
s plazmatickými koncentracemi přibližně dvojnásobnými než u nezměněného léčiva. Výsledný
biologický poločas itrakonazolu je přibližně 17 hod po jednorázovém podání a zvyšuje se na 34 až
42 hod po opakovaném podání. Farmakokinetika itrakonazolu je nelineární a v důsledku toho vykazuje
po opakovaném podání kumulaci v plazmě. Rovnovážného stavu je dosaženo za 15 dní s hodnotami cmax
0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml a 2,0 µg/ml po perorálním podání 100 mg 1x denně, 200 mg 1x denně a 200 mg 2x
denně. Do 7 dní po ukončení léčby klesají plazmatické koncentrace až na nedetekovatelné koncentrace.
Clearance itrakonazolu klesá ve vysokých dávkách díky saturačnímu mechanizmu jaterního
metabolismu. Itrakonazol je vylučován ve formě neúčinných metabolitů močí (~ 35 %) a stolicí
(~ 54 %).

Absorpce

Po perorálním podání je itrakonazol rychle absorbován. Vrcholových plazmatických koncentrací
nezměněného léčiva je dosaženo po perorálním podání za 2 - 5 hodin. Pozorovaná absolutní biologická
dostupnost itrakonazolu je přibližně 55 %. Biologická dostupnost perorálního itrakonazolu je
maximální při užití tobolek bezprostředně po hlavním jídle.

Distribuce

Většina itrakonazolu přítomného v plazmě je vázána na plazmatické proteiny (99,8 %), hlavní vazebnou
složkou je albumin (99,6 % pro hydroxylované metabolity). Itrakonazol vykazuje rovněž značnou
afinitu k lipidům. Pouze 0,2 % itrakonazolu přítomného v plazmě se vyskytuje ve volné formě.
Itrakonazol je distribuován do rozsáhlého kompartmentu ( 700 l), což svědčí o jeho extenzivní
distribuci do tkání: koncentrace v plicích, ledvinách, játrech, kostech, žaludku, slezině a ve svalech byly
nalezeny 2 - 3x vyšší než odpovídající plazmatické koncentrace. Poměr hodnot v mozku a plazmě byl
přibližně 1.
Vychytávání v keratinových tkáních, zvláště v kůži, je až 4x vyšší než v plazmě.

Metabolismus

Itrakonazol je extenzivně metabolizován játry na velký počet metabolitů. Hlavním metabolitem je
hydroxy-itrakonazol, který má in vitro antimykotický účinek srovnatelný s itrakonazolem. Plazmatické
koncentrace hydroxylovaných metabolitů jsou dvojnásobné než u itrakonazolu. Ze studií in vitro
vyplývá, že hlavním enzymem zodpovědným za metabolismus itrakonazolu je CYP3A4.

Vylučování

Itrakonazol je vylučován do jednoho týdne ve formě neúčinných metabolitů přibližně z 35 % močí a
přibližně z 54 % stolicí. Renální exkrece nezměněného léčiva představuje méně než 0,03 % dávky,
zatímco exkrece nezměněného léčiva stolicí se pohybuje mezi 3 - 18 % dávky.
Redistribuce itrakonazolu z keratinových tkání se zdá být zanedbatelnou, eliminace z těchto tkání je
závislá na epidermální regeneraci. Na rozdíl od plazmy přetrvávají koncentrace v kůži 2 – 4 týdny po
ukončení 4týdenní léčby a v nehtovém keratinu - kde může být itrakonazol prokázán již 1 týden po
zahájení léčby - přetrvávají nejméně 6 měsíců po ukončení tříměsíční léčby.

Zvláštní skupiny pacientů

Jaterní poškození




                                                  13/15
Itrakonazol je metabolizován převážně v játrech. Jednotlivá perorální dávka (tobolka 100 mg) byla
podána 12 pacientům s cirhózou a šesti zdravým kontrolním subjektům; cmax, AUC a výsledný
biologický poločas itrakonazolu byly u obou skupin měřeny a porovnány. Střední cmax itrakonazolu byla
u pacientů s cirhózou významně snížena (o 47 %). Střední eliminační poločas byl prodloužen ve
srovnání se subjekty bez jaterního poškození (37 vs 16 hodin). Celková expozice itrakonazolu založená
na AUC byla stejná u cirhotických pacientů a zdravých subjektů. U cirhotických pacientů nejsou
k dispozici údaje během dlouhodobého užívání itrakonazolu (viz body 4.2 Dávkování a způsob podání a
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Ledvinové poškození

O perorálním užívání itrakonazolu pacienty s ledvinovým poškozením jsou k dispozici omezené údaje.
Užívání tohoto léku touto skupinou pacientů by měla být věnována zvýšená pozornost.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Itrakonazol byl testován standardním souborem preklinických studií.

Studie akutní toxicity itrakonazolu u myší, laboratorních potkanů, morčat a psů prokázaly široké
bezpečnostní rozmezí. Studie (sub)chronické toxicity po perorálním podání u laboratorních potkanů a
psů byly zaměřeny na některé cílové orgány nebo tkáně: kůru nadledvinek, játra a mononukleární
fagocytární systém a rovněž na poruchy lipidového metabolismu projevující se přítomností
xantomových buněk v různých orgánech.

Histologická vyšetření kůry nadledvinek prokázala u vysokých dávek reverzibilní otok s buněčnou
hypertrofií retikulární a fascikulární zóny, někdy doprovázené ztenčením glomerulární zóny. Při
vysokých dávkách byly nalezeny reverzibilní jaterní změny. Mírné změny byly pozorovány
v sinusoidních buňkách a byla pozorována vakuolizace hepatocytů, která svědčí o buněčné dysfunkci,
avšak bez zjevné hepatitidy nebo hepatické nekrózy. Histologické změny mononukleárního
fagocytárního systému jsou charakterizovány zejména makrofágy se zvýšeným bílkovinným materiálem
v různých parenchymatózních tkáních.

Nebyly zjištěny známky mutagenního potenciálu itrakonazolu.

Itrakonazol není primární karcinogen u laboratorních potkanů nebo myší. U samců laboratorních
potkanů se však vyskytla vyšší incidence sarkomu měkkých tkání, která je přičítána zvýšení
nenádorových chronických zánětlivých reakcí pojivové tkáně, jako důsledku zvýšených hladin
cholesterolu a cholesterolóze pojivové tkáně.

V průběhu léčby itrakonazolem nebylo zjištěno primární ovlivnění fertility. Na dávce závislé zvýšení
maternální toxicity, embryotoxicity a teratogenity u laboratorních potkanů a myší bylo nalezeno při
vysokých dávkách itrakonazolu. U laboratorních potkanů spočívá teratogenita v rozsáhlých skeletálních
defektech; u myší spočívá ve výhřezu mozku a makroglosii.

Po dlouhodobém podávání itrakonazolu u juvenilních psů byla pozorována všeobecná nižší kostní
minerální denzita.

Ve třech toxikologických studiích s laboratorními potkany vyvolal itrakonazol kostní defekty. Vyvolané
defekty zahrnují sníženou aktivitu kostních plotének, ztenčení zona compactata dlouhých kostí a
zvýšení kostní fragility.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE



                                                14/15
6.1 Seznam pomocných látek

Zrněný cukr (sacharóza), kukuřičný škrob, tekutá glukóza, hypromelóza 2910 a makrogol 20 000
Samotná tobolka: indigokarmín, oxid titaničitý, erythrosin a želatina.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě 15 - 30 C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Blistr, krabička
Velikost balení: 4, 14, 15 nebo 28 tobolek
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Výdej přípravku vázán na lékařský předpis.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag s.r.o., Karla Engliše 3201/6, 150 00 Praha 5, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

26/194/90-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

18. 6. 1990/20.9.2006


10. DATUM REVIZE TEXTU

24.3.2010




                                                 15/15