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					NEUROBIOLOGIA
     de las
ESQUIZOFRENIAS

 ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
 INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL
                www.ipbi.com.ar
                       Patogenia de psicosis

                                                             Conducta
                                                      Premórbido, Prodromo
                                                      Patofisiología
                                            Sistema Neuronal
                                            Desconexión
                            Expresión genética
                              Síntesis proteica
                          Trancripción, Translación
      Suceptibilidad genética



Manji HK, et al., 00
Esquizofrenia: Estadios de la enfermedad

                  Premórbido                                     Cronicidad/Residual
  Salud                         Prodrómico Inicio Evolución
  
  
  Severidad
  signos y
  síntomas



                  Neurodesarrollo     Desregulación          Neurodegeneración ?
                     anormal
                                      Neuroquímica

  Embarazo/nacimiento        Pubertad       20        30               40    50
                                                   Años
Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.
                                     Genetics
shared DNA               Concordance for Lifetime Risk of Schizophrenia
   100%            identical twins
                   fraternal twins
                         children
     50%
(1st-degree              siblings
  relatives)
                         parents
                     half siblings
                   grandchildren
   25%
                 nephews/nieces
                    uncles/aunts

  12.5%              1st cousins
               general population     1% (independent of culture)

                                 0%         10%        20%          30%   40%   50%
Loci ligados a esquizofrenia
El análisis de la expresión genética revela
disrregulación en genes relacionados a la
mielinización en esquizofrénicos crónicos
►   1.103 esquizofrénicos con más de 40 años de enfermedad no
    respondientes a APS con declinación cognitiva severa
►    Disminución en la expresión de ARNm para:
      HER 3, relacionada a supervivencia de oligodendrocitos
      MAG, regula la mielinización, estimula el crecimiento
       neuronal, compacta mielina
      MOG (glicoproteína de mielina de oligodendrocito)
      OLIG 2
      PMP (proteína de mielina periférica)
      Transferrina, interviene en la producción de mielina
                                                      Kenneth Davis K, 03
                 Hakak Y, Walker JR, Li Ch, Wong W, Davis K, Buxbaum J, 03
Anticipation in schizophrenia
Is the schizophrenic spectrum a
       less severe form of
         schizophrenia?
        Corrales A, Canitrot J, Berenstein D, Freue A,
                  Pollero A, and Tamarit L
             Hospital Alvarez. BS AS. Argentina
 American Journal of Medical Genetics Vol 14 N°7 ; 845. 2002




  Our results are consistent with the hypothesis that
  relatives of schizophrenic patients have higher rates
  of schizotypal personality disorder.
  There was a higher rate of personality disorder
  among relatives of schizophrenic patients;
  thus any personality disorder would
  reflect genetic vulnerability to schizophrenia.
  Los genes no explican todo el riesgo


       Estudios en gemelos explican el riesgo genético
       Estudios en gemelos explican el riesgo no genético

Exposición intrauterina
       Stress Prenatal
       Preeclampsia
       Infecciones
       Malnutricion
Eventos Obstetricos
Eventos vitales
       Abuso de drogas
       Stressores
       Injuria cerebral traumática                     Discordant MZ Twins
 Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.
     Evidencias para la hipótesis del
        neurodesarrollo alterado

►   Anormalidades Neuromotoras en infancia
     Retrasos madurativos, fallas neurológicas mínimas, problemas de
      lenguaje, excesiva torpeza psicomotora entre los 7 y los 11 años.
    
►   Hallazgos conductuales en infancia
     Juego aislado entre los 4 y los 6 años, fobia social en púberes

►   Limitaciones cognitivas premórbidas
     Menor QI, deficit cognitivo, peor desempeño escolar

►   Anomalias congénitas
     Anormalidades físicas menores, hallazgos dermatológicos,
      craneofaciales
    GENETICA                                          EPIGENETICA

►    El ADN no agota la explicación genética

►    Puede haber cambios en expresión génica sin cambios en
     secuencia AND

►    Expresión puede ser modificada por cambios ambientales,
     incluyendo stress y medicación

►    Programación fetal de enfermedades de la adultez
       Un feto no se desarrolla de una huella genética simple sino del
        interjuego entre los genes fetales y el ambiente maternal que puede
        cambiar a lo largo de la vida temprana

Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.
         Evidencias para la hipótesis del
            neurodesarrollo alterado



    Genes
                                    Neuro
                                    desarrollo
                                    alterado
   Exposición prenatal                                esquizofrenia




Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.
Esquizofrenia: Estadios de la enfermedad

             Premórbido                                          Cronicidad/Residual
   Salud
                       Prodrómico Inicio Evolución
   
   Severidad
   signos y
   síntomas



                  Neurodesarrollo     Desregulación          Neurodegeneración ?
                     anormal
                                      Neuroquímica

  Embarazo/nacimiento        Pubertad       20        30               40    50
                                                   Años
Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.
Evidencia para la neuro-degeneración


►    Data Postmortem
       Estructura celular alterada en hipocampo y corteza prefrontal

►    Data de Neuroimágenes
       Cambios neuronales durante la evolución en sustancia gris y
        blanca

►    Evolución clínica deteriorante
       Funciones con creciente alteración
       Síntomas de agravación negativos y afectivos
       Disminución de habilidad cognitiva


Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.
         RMN en primer episodio


                     23 Años
                  1° Episodio



                     29 Años
                  4° Episodio


Courtesy of JA Lieberman
Esquizofrenia: Estadios de la enfermedad

   Salud     Premórbido                                          Cronicidad/Residual
                       Prodrómico Inicio Evolución
   
   Severidad
   signos y
   síntomas




                  Neurodesarrollo     Desregulación          Neurodegeneración ?
                     anormal
                                      Neuroquímica

  Embarazo/nacimiento        Pubertad       20        30               40    50
                                                   Años
Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.
   Mecanismos fisiopatológicos
  involucrados en esquizofrenia

► Alteración del neurodesarrollo con alteración
  en la red de interneuronas GABA
► Alteración en la neuroplasticidad mediada
  por DA y GLU
► Neurotoxicidad por procesos celulares de pérdida
  y atrofia celular mediados por apoptosis
► Rol potencial de la sustancia blanca
Neurotransmisores implicados en la
 patofisiología de la esquizofrenia

                        Dopamine
                                    Acetylcholine
             Nicotine


 Serotonin                               Norepinephrine



 -Aminobutyric acid                     Neuropeptides
                                        (NT, Sub P, CCK)
                        Glutamate
Impacto de los síntomas
de la esquizofrenia en el
funcionamiento general


                                                   Síntomas
 Síntomas positivos
                 :                                 negativos
 ideas delirantes   Social       Ocupacional aplanamiento afectivo
 alucinaciones                                    alogia
lenguaje desorganizado
                                                  avolición
 catatonia
                                                  anhedonia

        Síntomas
        cognitivos                Interpersonal
                     Laboral                    Síntomas
        Atención                                Afectivos
        Memoria                              disforia
     Funciones ejecutivas                    suicidio
          abstracción          Autocuidado   desesperanza

                                                              Gorman
SINTOMAS POSITIVOS
  EN ESQUIZOFRENIA
          Dopamina (DA)
     Hipótesis en esquizofrenia
► Agonistas  DA producen síntomas psicóticos en
  esquizofrénicos y controles
► Drogas antipsicóticas antagonizan DA
► Hay evidencia directa de incremento de la
  neurotransmisión DA
► Desrregulación presináptica?
► Sensibilización neuroquímica?
► Stress oxidativo o formación de radicales libres?
            Esquizofrenia
      Acido Homovanílico (AHV)
► Los niveles plasmáticos aumentados de AHV están
  asociados con síntomas positivos en pacientes
  esquizofrénicos Davis, 1985
► En pacientes con trastornos de personalidad
  esquizoide los niveles altos de AHV correlacionan
  con sintomatología psicótica. Siever, 1993
► Los niveles plasmáticos de AVH disminuídos
  pueden asociarse con síntomas de tipo deficitario.
  (Amin, 1997
        Vias dopaminérgicas
Mesocortical tract

                              Nigrostriatal tract




                                           A9
               A10
 Mesolimbic tract
                                     A12


                     Tuberoinfundibular tract
      Afinidad por receptores Dopa
 En esquizofrénicos vs. controles:
 D2 (s. límbico): disminución o hiperactividad? Farde, 97
 D4 (cortex frontal):   2 a 6 veces Seeman et al., 93; 95

                                        Clozapina        <1
Haloperidol                                                       Rango afinidad
                   Constantes de
Clorpromaz.       disociación (nM)     Olanzapina <1                 D2/D4

                    receptor D2        Risperidona
Ziprasidona

Risperidona                            Haloperidol

Olanzapina                             Quetiapina

 Clozapina                             Ziprasidona

Quetiapina                             Clorproma.

              0   100    200     300                 0        5    10   15   20    25
 Desplazamiento del ligando D2 por DA en
    pacientes estabilizados y agudos
                                                               Pacientes     Pacientes
                                                Controles      estables       agudos
                                           50
             Amphetamine (% of Baseline)
              [123I]IBZM Displacement by



                                           40

                                           30

                                           20

                                           10

                                           0
                                                            p=.3        p <.001
                                                                   p<.001

Laruelle M, et al, 99.
     PCP (hipofunción NMDA)
     Hipótesis en esquizofrenia

► Antagonistas  NMDA causan síntomas positivos,
  negativos y cognitivos en controles
► Pacientes esquizofrénicos son más sensibles
  efectos esquizofrénicos
► Antipsicóticos Atípicos pueden antagonizar efectos
  esquizofrénicos
► Hipofunción del R NMDA induce la neurotoxicidad
  GLU y de AAE ? Liberman, 00
Papel del glutamato en sínt. positivos
                                          Krystal et al., 1994; Duncan et al., 1999




 Fenciclidina (PCP) o Ketamina inhiben r. NMDA =
          síntomas positivos, negativos, alteraciones del pensamiento y
 déficits neuropsicológicos

      Efecto en los cambios inducidos por Ketamina con el pretratamiento
                         con diferentes antipsicóticos:
     Clozapina = bloqueo; Haloperidol = respuesta cataléptica - no bloqueo
      Risperidona = no bloqueo; Olanzapina = bloqueo dosis-dependiente


"La reducción de la activación del metabolismo cerebral inducido por
ketamina con los antipsicóticos atípicos sugiere que el antagonismo de
las consecuencias de una función reducida del receptor NMDA puede
contribuir a los efectos terapéuticos de estos agentes "
ARBORETUM
    DE
SEROTONINA
RECEPTOR 5-HT 6 y 7
       Antagonismo de 5-HT6
    Receptores clonados humanos
                            120

                            100
       Stimulated Binding
       % Control of 5-HT-




                            80
                            60

                            40          Olanzapine       Ziprasidone
                            20          Clozapine        Quetiapine
                                        Risperidone      Haloperidol
                             0
                                 -11   -10    -9         -8      -7        -6   -5   -4
                                                   Log Concentration (M)

Bymaster FP, et al, 01
  Antipsicoticos atípicos modulan la carga
   sensorial para la eficacia terapéutica
mPFC/Limbic CTX




                                Y
                            5-HT
                     Y
                    NE
            Y


          DA                                         Filtered
                          GLU                        Cortical
                                                        Input
                                           ACH

            GLU                                           Thalamus
                                   +        GABA
                                                          —
                         GABA      —      Striatal
                                          Complex
                                    DA
                               —                                   Normalized Cortical
                            Midbrain DA                             Outflow Across
                                Nuclei                     Sensory Multiple Domains
                                                            Inflow
Kinon BJ. August 2000.
PET esquizofrenia
- 19 años - Esquizofrenia Paranoide   en estado de brote -
sin haber recibido tratamiento antipsicótico previo.

- Activación metabólica frontal lateralizada con
hipometabolismo izquierdo
- Aumento del metabolismo frontal dorsolateral derecho
en relación al izquierdo
- Mayor activación metabólica de la ínsula izquierda en
relación a derecha
Posterior a 45 días de tratamiento con un Antipsicótico
atípico, disminución de las asimetrías metabólicas
observadas en situacion basal.
-Evolución psicopatológica favorable.
 PET - ESQUIZOFRENIA - Antipsicótico Atípico


   BASAL




  4 5 días




                                                                             CASO O P
                      DRA. ROXANA GALENO            DR. MANUEL GUIRAO     ESCUELA DE
Inst. NEUROCIENCIAS
 y SALUD MENTAL                   MENDOZA   v   ARGENTINA               MEDICINA NUCLEAR
Neuronal activity occurs during
hallucinations

 Specific neuronal circuits involving the
 thalamus, caudate-putamen, anterior
 cingulate, limbic cortex,

 auditory cortex,

 hippocampus and parahippocampal
 gyrus are activated in schizophrenics
 during auditory hallucinations.




                                            Part of Figure 60-2
                                                                  35
                Neurotensina

► NT   es un neuropéptido que modula
  específicamente sistemas de NT implicados en la
  fisiopatogenia de la SQZ.
► SQZ tienen baja concentración de NT en LCR.
► Antipsicóticos normalizan los niveles asociado a la
  mejoría clínica.
► La administración de antipsicóticos sistémicos y NT
  central tienen un efecto neuroconductual similar.
       NT ES COMO UN ANTIPSICÓTICO
                ENDÓGENO
              Neurotensina

► Se demostró una alteración en la densidad de R
  de NT en hipocampo y en núcleos DA en ratas
  adultas que habían sido lesionadas en amígdala
  7 y 21 días postnatales Bouwmeester, 03
► Antipsicóticos aumentan la expresión de NT en
  ratas adultas con lesión neonatal en hipocampo
  ventral Lipska, 03
                Neurotensina
► En  SQZ hay disminución de la densidad de R de NT
  en la capa II de la corteza entorrinal. Hamid,2002
► AP típicos o atípicos modifican la NT de Neurotensina
  de manera difencial a nivel nigroestriatal y
  mesolímbica, pudiendo funcionar como predictores
  de los efectos colaterales y de la eficacia resp.
► En ratas:
    En estriado Haloperidol y no Risperidona
     aumentan los niveles de NT
    En hipocampo Haloperidol y Risperidona aumentan
     los niveles de NT
                                Gruber, 02
         Otros Neuropéptidos

► Hipocretinas    1y2
 Se relacionarían con la fisiopatogenia de la SQZ por:
   Poder modular la actividad NMDA
   Aumentar la actividad GABA


► Sustancia   P
   Comodula serotonina y CCK
   IL6 aumenta SP, que puede disminuirse con Clozapina y
    Ac Valproico
SINTOMAS DEPRESIVOS
     Y NEGATIVOS
  EN ESQUIZOFRENIA
               Síntomas depresivos

►   La depresión es frecuente tanto en la fase aguda como de
    mantenimiento de la esquizofrenia (17.5/30% Prev)
►   Los síntomas depresivos persistentes responden a ATD
►   Predicen pobres resultados/recaídas y suicidio
►   Tasa de suicidios del 8-15% (20 v. mayor que pp)
                                       Roy, 86; Mason et al., 95; Harrow et al., 95



► Podrían    ser secundarios a:
     Síntomas negativos
     Medicación
     Trastornos del movimiento por NLP       Zisook S., 99
     Hipótesis de hipoactividad
  dopaminérgica córtico-prefrontal

• Similitud entre síndromes frontales neurológicos y
síntomas negativos
• Empeoramiento de síntomas negativos por dosis
altas de neurolépticos
• Eficacia de L-Dopa sobre aplanamiento afectivo,
aislamiento emocional y apatía
• Posible mejoría de síntomas negativos con D-
anfetamina
• Comprobación con estudios funcionales con PET
Efecto de los antipsicóticos en los niveles
    de DA y NA en corteza prefrontal
                                                       Li et al. 1998



                      Noradrenalina   Dopamina
                500
                        *             *   *

                400


                                                 Olanzapina 10 mg/kg sc
   % Baseline




                300                              Clozapina 10 mg/kg sc
                                                 Haloperidol 2 mg/kg sc.

                             *                      *p<0.05
                200



                100



                  0
                                                                           43
Volumen ventricular evolutivo
                          22
                               Group by time: F=5.67, p=.005
                          20
Ventricular Volume (cc)




                          18

                          16

                          14
                                      Poor outcome
                          12          Good outcome
                                      Control
                          10
                                         Scan 1                    Scan 2
                                                       Scan Time
                        PET

         -paciente de sexo femenino - 33 años
              -esquizofrenia catatónica -
    con larga historia de tratamientos antipsicóticos.



-   Hipometabolismo generalizado: frontal bilateral,
    temporal bilateral, parietal bilateral y talámico.

- Sólo están activadas las áreas sensorio-motoras
 primarias y núcleos de la base, especialmente el
                    putamen.
          PET - CATATONÍA aguda




                                                                            CASO M J C

                      DRA. ROXANA GALENO            DR. MANUEL GUIRAO     ESCUELA DE
Inst. NEUROCIENCIAS
 y SALUD MENTAL                   MENDOZA   v   ARGENTINA               MEDICINA NUCLEAR
         Colecistokinina (CCK)

►   Neuropéptido que co-localiza con DA
►   La forma molecular más frecuente en SNC es CCK-8
►   Alteraciones de CCK estarían involucrado en SQZ
►   A nivel mesolímbico DA y CCK ejercen una acción inhibitoria
    (tónica o fásica) sobre la liberación de GABA en pálido.
    Los ATP antagonistas D1 y D2 aumentan la NT GABA
    a este nivel. O´Connor, 01
►   Estaría relacionada con síntomas negativos, defectuales y
    desadaptativos
       Colecistokinina (CCK)

► Seplantean mutaciones en la región
 promotora del gen CCK Wang, 02

► Se   conocen dos tipos de R:
   Mutaciones en región promotora para CCKR-A se
    correlacionan positivamente con SQZ paranoide,
    alucinaciones auditivas e historia familiar Tachikawa, 01
   No para CCKR-B Hattori, 01
SINTOMAS COGNITIVOS
  EN ESQUIZOFRENIA
  “La eficiencia mental esta   siempre disminuida en grado
                         considerable.
Los pacientes están distraídos, desatentos, cansados, torpes,
no extraen placer del trabajo, sus mentes divagan, pierden el
                          contacto...
      …fracasan completamente tan pronto se trate de
       una cuestión de actividad mental independiente
             o de la superación de dificultades”


                                           Emil Kraepelin - 1907
        Cognición en Esquizofrenia

                               Afección Moderada
                               ► Distractibilidad.
Afección Leve
                               ► Habilidad viso-motora.
► Habilidad perceptual
                               ► Memoria de evocación.
► Memoria de reconocimiento.
                               ► Memoria automática.
► Nominación.
                               ► Memoria inmediata

Afección Minima
                               Afección Severa
► Reconocimiento de palabras
                               ► Aprendizaje seriado.
  leídas.
                               ► Función ejecutiva.
► Memoria a largo plazo
                               ► Vigilancia. Velocidad Motora.
                               ► Fluencia verbal.
     Alteraciones cognitivas en
           Esquizofrenia

• Datos Neuroanatómicos:
  TAC, RMN, PET

• Datos Neurofisiológicos:
  Mapeo cerebral, EEG, SPECT, P-300

• Datos Neuropsicológicos:
  WISCONSIN, Stroop Test, Test de Recall,
  Tests de evaluación frontal
Imagen de mapeo
     1435
INFORME DE MAPEO
      1445
         Informe neuropsicológico
► Paciente sexo masculino      ► Wais: CI aceptable
► 17 años, soltero               (ejec. disminuida)
► Educación: Interrumpida      ► Matric. prog Raven(21/60)
  hace 4 años
► Consulta:Bajo rendimiento    Déficit Frontal izquierdo
  psico-social, astenia               Déf. razonam. abstracto
► Antecedentes: 3 episodios           Déf. mnésico marcado/
  psicóticos (años 94, 95, 96)   fabulación/perseveración
► Medicación (al momento de la Déficit frontal derecho
  consulta) Haloperidol,            Planif/ Res. probl/Org. sec
  Biperideno, Fluoxetina,
  Levomepromazina
                                      DEFICIT FRONTAL
                                            BILATERAL
                                                          ipbi, 97
                        P 300

► Potencial Cognitivo.
► Aumento de latencia y reducción de amplitud de P 300
  correlaciona con deterioro, gravedad y cronicidad.
► Revela disf. frontal y temporoparietal izquierda.
► Mucha especificidad: pacientes paranoides no
  esquizofrénicos Kostandov. 1995 y cicloides Strik.1993 no
  presentan alteración del P 300.
► Marcador de rasgo
                                            ipbi 98
    Neuroimágenes basales
► Síntomas  Negativos
    < actividad frontal
    < actividad cíngulo anterior

► Síntomas  Positivos
    > actividad gyrus parahipocámpico
    > actividad amigdalina

► Retardo Psicomotor
    > actividad ganglios basales
    alteración cerebelosa ?
    Alteración mayor en el hemisferio izquierdo
    Neuroimágenes funcionales

Durante la performance de pruebas cognitivas

► Controles:
           est. verbal: > flujo izquierdo
     est. espacial: > flujo derecho

► Pacientes   Esquizofrénicos:
  - activación sin predominancia                  -
  disminución de activación prefrontal DL
  - menor disminución de activación prefrontal-OM
                                               ipbi 98
              Brain morphology and
                clinical response
►   Significant association between PANSS scores and
    lateral ventricular volume
      PANSS total (F=4,76, P=.03)
      PANSS negative (F=7,74, P=.006)
►   Significant association between neurocognitive
    function and changes in gray matter volume
      WBGM (F=2,69, P=.10)
      Parietal gray (F=5,24, P=.02)
      Frontal gray (F=5,71, P=.02)


Lieberman JA, et al. Archives of General Psychiatry, 2005
Esquizofrenia. Estudios de memoria


► Patientsperform practiced task with perfect recall
► Nonetheless, they do not acctivate the frontal-
  thalamic-cerebellar circuit
► They perform the recall tasks more slowly
► They may have difficulty in initiating or
  completing retrieval of memory traces
► They may suffer from “cognitive dismetria”
                                             Andreasen N.
           Dismetría cognitiva
► Dismetría:
 Incapacidad cerebelosa de chequear parámetros de
 movimiento.

► Dismetría   cognitiva:
 Incapacidad cerebelosa para captar cognitivamente
 en forma correcta.
 Relación errada entre la realidad objetiva y percibida.
 Intento fallido por parte del cerebelo para corregir
 errores de percepción, pensamiento o conducta
 POR DISRUPCION DE CIRCUIOS FRONTO-TALAMO-
 CEREBELOSOS
                          Modificado de Andreasen
    Cerebelo en esquizofrenia

► Disminución   de células de Purkinje en hemisferios

► Cúmulos   de células inmaduros

► Marcadores    de degeneración glial

► Disminución   vermis cerebeloso en chicos autistas
                                               ipbi, 01
            Funciones del cerebelo
► Control motor, sentido del equilibrio y postura.
► Modulación de la agresión.
► Regulación autonómica y vasomotora.
► Aprendizaje asociativo.
► Capacidad visuoespacial.
► Procesamiento de eventos.
► Procesamiento linguístico
►   Procesamiento funciones sensoriales y cognitivas.
                                                        ipbi, 98
             Agnosia autonoética

►   Los síntomas de la esquizofrenia, particularmente
    los de primer orden de Schneider, sugieren un fracaso
    en la habilidad para identificar el origen propio o
    del medio de los fenómenos mentales.

►   Agnosia autonoética se refiere a la habilidad de
    los pacientes esquizofrénicos para reconocer sus
    pensamientos o sus actos como propios.

►   Agnosia autonoética se debería a desconexiones
    dependientes de circuitos frontales.
                                               Síntomas
Síntomas positivos
               :                               negativos
                    Social    Ocupacional aplanamiento afectivo
  ideas delirantes
 alucinaciones                                alogia
lenguaje desorganizado
                                              avolición
 catatonia
                                              anhedonia

       Síntomas
       cognitivos             Interpersonal
                    Laboral                Síntomas
        Atención                            Afectivos
        Memoria                          disforia
      Funciones ejecutivas               suicidio
          abstracción      Autocuidado   desesperanza

                                                             Gorman14
                                                          B395
Esquizofrenia: Estadios de la enfermedad

                  Premórbido                                     Cronicidad/Residual
 Salud                          Prodrómico Inicio Evolución
 
 
 Severidad
 signos y
 síntomas



                  Neurodesarrollo     Desregulación          Neurodegeneración ?
                     anormal
                                      Neuroquímica

  Embarazo/nacimiento        Pubertad       20        30               40    50
                                                   Años
Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.
SINTOMAS BASICOS
  PREMORBIDOS
Antipsychotic Treatment Effects on Symptomatic Outcome
and Progression of Brain Pathomorphology in First-Episode
                      Schizophrenia:
 ►   Dr. Jeffrey A. Lieberman, University of North Carolina School of Medicine, NC, USA
 ►   Dr. Charles B. Nemeroff, Emory University School of Medicine, GA, USA
 ►   Dr. Bruce Cohen, McLean Hospital, MA, USA
 ►   Dr. Joseph P. McEvoy, John Umstead Hospital, NC, USA
 ►   Dr. Wayne K. Goodman, University of Florida, FL, USA
 ►   Dr. Alan I. Green, Massachusetts Mental Health Center, MA, USA
 ►   Dr. Anthony J. Rothschild, University of Massachusetts Medical Center, MA, USA
 ►   Dr. Raquel E. Gur, University of Pennsylvania Medical Center, PA, USA
 ►   Dr. Robert Zipursky, Clarke Institute of Psychiatry, Canada
 ►   Dr. Stephen M. Strakowski, University of Cincinnati, OH, USA
 ►   Dr. Ira Glick, Stanford University School of Medicine, CA, USA
 ►   Dr. John De Quardo, University of Michigan Medical Center, MI, USA
 ►   Prof. Dr. R.S. Kahn, University Hospital, Utrecht, The Netherlands
 ►   Prof. Robin Murray and Dr. Tonmoy Sharma, Institute of Psychiatry, UK




Lieberman JA, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(8):1396-1404.
    El pretratamiento con Olanzapina impide el efecto
   neurodegenerativo perinatal de la administración de
                PCP (Fragmentación AND)

        Saline                                      OLZ




        PCP                                         OLZ+PCP




Wang C, et al. Neuroscience. 2001;107(4):535-550.
       Inhibition of Complex I Electron Transfer
        Reactions in Rat Liver Mitochondria by
                 Antipsychotic Agents
       ►             NADH-coenzyme Q reductase activity was determined in freeze-thawed preparations of
                     rat liver mitochondria
       ►             Order of potency=chlorpromazine >haloperidol >thioridazine >risperidone >quetiapine
                     >>clozapine >olanzapine
       ►             There are similar data with haloperidol in brain mitochondria


                               Haloperidol                                             Risperidone                                              Olanzapine
            125                                                             125                                                  125
NADH Oxidized




            100                                                             100                                                  100




                                                                                                                 NADH Oxidized
                                                            NADH Oxidized
  % Control




                                                                                                                   % Control
                                                              % Control




                75                                                          75                                                   75
                                        NADH - CoQ1                                                NADH - CoQ1

                50                                                          50                                                   50
                                                                                                                                                             NADH - CoQ1
                25                                                          25                                                   25

                0                                                            0                                                    0
                     0    50      100       150       200                         0   50    100    150    200                          0   50      100       150    200
                                Drug (mM)                                                  Drug (mM)                                             Drug (mM)


Modica-Napolitano et al., Arch Pharm Res. 26:951-959, 2003.
     Effect of 28-Day Olanzapine and
  Haloperidol Treatment on Expression of
 BDNF mRNA in Rat Hippocampus Regions
      Olanzapine, But Not Haloperidol, Increases BDNF

                         200
                                     *
                                               *
   % Control BDNF mRNA




                                                         *   Vehicle
                         150                                 Haloperidol 1 mg/kg
                                                             Olanzapine 2.7 mg/kg
                                                             *p<.05 vs vehicle
                         100
                                *
                         50                          *


                          0
                               CA1       CA3       Dentate
                                                   Gyrus
Bai O, et al. J Neurosci Res. 2003;71(1):127-131.
          Citoarquitectura en SQZ

► La densidad de las espinas dendríticas (conos de
  impulsos excitatorios) se encuentra disminuida
  en la III capa de neuronas piramidales de la CPF DL
► Existe una disminución de sinaptofisina (proteína de
  atracamiento que guían a la vesícula del NT hacia la
  hendidura sináptica) en la corteza prefrontal
  (A-9, A-10 y A-46) Glantz and Lewis, 97
► Los pacientes con más deterioro tienen más
  inmunoreactividad de GFAP (Glial Fibrillary Acid Protein,
  indicador de densidad astrocitaria) en corteza
  orbitofrontal y subículo. Gur, 95
 Alteraciones neurohistológicas
Dismorfismo límbico diencefálico

► Placas  gliales en el hipotálamo
► Reducción leve de hipocampo bilateral con
  disminución de la expresión de ARNm para
  sinaptofisina, CCK y R no-NMDA
► Proliferación fibrilar glial en estructuras límbico -
  diencefálicas
► Cambios neuronales (pérdidas, distorsiones)
     Alteraciones neurohistológicas
          Dismorfismo cortical
►   Pérdida neuronal en ciertas capas de la corteza.
    La densidad de las espinas dendríticas se encuentra disminuida
    en la III capa de neuronas piramidales de la CPFDL Beckman

►   Existe una disminución de sinaptofisina en la corteza prefrontal
    (A-9, A-10 y A-46)    Glantz and Lewis, 97


►   Cuanto más deterioro, más inmunoreactividad de GFAP (Glial
    Fibrillary Acid Protein, indicador de densidad astrocitaria) en
    corteza orbitofrontal y subículo. Gur, 95

►   Alteraciones de las células en “candelabro y en cesto”   Goldar
Ratio of Bax to Bcl-2 proteins in
        temporal cortex
                     6
                         Note:
                         Each sample normalized
                     5   to respective control mean
                          *p=.033
   Bax/Bcl-2 Ratio




                     4

                     3

                     2

                     1

                     0
                                  Control*            Schizophrenia*

                                                                       Jarskog LF, et al., 00
         Evidencias para la hipótesis del
            neurodesarrollo alterado



    Genes
                                    Neuro
                                    desarrollo
                                    alterado
   Exposición prenatal                                esquizofrenia




Malaspina D, Jarskog LF. Distance Learning Network.
Esquizofrenia como enfermedad
           virósica?
Particula tipo virosica en neurona frontal




       Prof Thompson. www.wpanet.org/uploads/Education/...ELN.../human-brain-ii.pdf
Ac antiherpes marcados
Esquizofrenia como enfermedad
       desmielinizante?

►   Anisotropía: alteración en la coherencia de la sustancia
    blanca
►   Disminución de sust blanca en lóbulo frontal y temporal
►   53% de pac con enf desmielinizante empiezan con
    psicosis que desaparece con el avance de la enfermedad.
►   Las enfermedades desmielinizantes empiezan en lóbulo
    frontal
 Esquizofrenia como enfermedad
          autoinmune ?                           Muller N., Riedel M., Gruber R.,
                                                         Ann N Y Acad Sci 2000


 La inmunidad inespecífica o innata muestra una sobreactivación
en SQZ no medicados (por incremento de monocitos y células
gamma-delta)


 El incremento de la IL-2 y IL-6 y la activación del sistema, sería la
resultante de la activación monocito-macrofágica

La inmunidad específica o celular se encuentra disminuida
(descenso de TH-1 - in vivo e in vitro - dando un disbalance TH1-
TH2, tendiente a TH2)

Tratamiento con NLP evidencia activación TH1, pero con
incrementos en linfocitos B y anticuerpos.
     Citoquinas en esquizofrenia
Alteraciones inmunes a nivel de la producción de
IL tras estimulación de monocitos (ELISA) evaluado
según controles.
   IL-2 (aumento) A menor edad valores más elevados
   IL-4 (disminución)
   IL-6 (aumento)
   IL-10 (disminución) A mayor edad valores menores
 IFN gamma (aumento) Los valores elevados se
  correlacionan con el aumento de los índices del BPRS.
                            Cazullo C. WPA - Hamburg 1999
       Interleukinas y psicosis


   IL-2 estaría relacionada con síntomas
► La
 negativos y positivos.
► La   IL-6 con stress (internación o cronicidad).

            LA ALTERACIÓN INMUNE
               ES CORRELACIÓN
                   NO CAUSA
   Interleuquinas y psicosis
*hipótesis genial o parafrenia?*
► La esquizofrenia tiene aumento de IL-2, s IL-2R.
► La IL-2 recombinante puede dar síntomas similares a la
  esquizofrenia.
► Artritis reumatoidea protege de la esquizofrenia
► Presencia de síntomas psicóticos en celíacos.
► Empeoramiento de esquizofrenia con gluten.
► La activación de sistema linfático gastrointestinal sería la
  causa de esquizofrenia.
                                   Smith RS. Med Hypothes, 91
Inhibidores COX en esquizofrenia como
           add-on therapy.
 Implicancias clínicas e inmunológicas
► Esquizofrenia tiene alteración Th2/Th1
► Aumento de IL6 puede ser a expensas de IL2
► Doble ciego randomizado
► 25 risperidona más placebo vs 25 risperidona más
  celecoxib
► Miden sTNF-R1, sIL- 2R sèrica y CD3, CD4, y CD19
  linfocitaria . lymphocytes were estimated
► Mejor PANSS con combinación
► Balanceo de relación TH1 /Th2
► Alteración inmune no seria un epifenómeno sino la causa

                Müller N, Ulmschneider M, Scheppach C, Möller HJ et al,
                European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2002
 Interleuquinas, indolaminas y psicosis

► Aumento de interleuquinas inflamatorias estaría
  relacionada con acumulación de kinureninas
  (mediadores neurodegenerativos) en esquizofrenia y
  stress crónico
► Acción por estimulo de enzima IDO (indolamina 2-4
  dioxigenasa) que deriva triptofano a quinolínico y
  kinurénico y no a serotonina
► Relación entre inmunología y metabolismo indólico



                                Leonard B, Congreso Paris WFSBP 2009
                                               Síntomas
Síntomas positivos
               :                               negativos
                    Social    Ocupacional aplanamiento afectivo
  ideas delirantes
 alucinaciones                                alogia
lenguaje desorganizado
                                              avolición
 catatonia
                                              anhedonia

       Síntomas
       cognitivos             Interpersonal
                    Laboral                Síntomas
        Atención                            Afectivos
        Memoria                          disforia
      Funciones ejecutivas               suicidio
          abstracción      Autocuidado   desesperanza

                                                             Gorman14
                                                          B395
Esquizofrenia: Estadios de la enfermedad

             Premórbido                                          Cronicidad/Residual
   Salud
                       Prodrómico Inicio Evolución
   
   Severidad
   signos y
   síntomas



                  Neurodesarrollo     Desregulación          Neurodegeneración ?
                     anormal
                                      Neuroquímica

  Embarazo/nacimiento        Pubertad       20        30               40    50
                                                   Años
Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-897.
Células en placas de petri replican modelo
        de cerebro esquizofrénico
► Prof Gage F. y equipo. (Salk Inst. for Biological Studies-USA)
► Crearon modelos neuronales in vitro a partir de biopsias de piel
  de 4 pac. esquizofrénicos
► Se indujo a fibroblastos a convertirse en stem cells
► Evaluaron conectividad neuronal.
► El cerebro esquizofrénico tuvo cerca de la mitad de las
  conexiones usuales (comparados a cultivos de piel de
  controles)
► El agregado de loxapina incremento el crecimiento en un 80%
► En el cerebro esquizofrénico casi 600 genes se expresaron en
  mayor o menor medida comparado a cerebros normales.
 (de los cuales solo 300 estaban investigados)
                                             Pain C, ABC Science Online. 2011
         Etiología de las psicosis

Cualquier noxa
(genética, infecciosa, tóxica, tumoral, ambiental,
nutricional, stress temprano materno o experiencia
traumática infantil, etc)
que afecte al SNC o al Sistema PNIE
en sus inicios de diferenciación o de maduración
o de mielogénesis
(que pueden ser desde la etapa IU
hasta los primeros años de vida)
            Etiología de las psicosis
se traducirá cibernéticamente
(por exceso o por defecto)
en fallas de conexión de circuitos

y se traducirá socialmente

en rupturas de la posibilidad de comunicarse
y vincularse en forma armoniosa y congruente
con el contexto

en que el mismo se desarrolla.
                                        Lopez Mato. 04
     LA CLINICA ES SOBERANA..
     Y MUCHO MÁS DIVERTIDA


MUCHAS GRACIAS POR ATENDER...

       PACIENTES

      ANDREA M LOPEZ MATO
           www.aapb.com.ar
           www.ipbi.com.ar

				
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posted:8/16/2011
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