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Le Meilleur de l'IAC 2008

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Le Meilleur de l'IAC 2008 Powered By Docstoc
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 meilleur
                                             L’équipe de rédaction
…de IAC 2008




                                Jacques Reynes
                                CHU Montpellier
                                                   Bernard Masquelier
                                                         CHU Bordeaux
               François Raffi
                  CHU Nantes

                                                   Bruno Hoen
                                                  CHU Besançon
                     Gilles Peytavin
                          CHU Bichat
    le
 meilleur

…de IAC 2008




                Ce diaporama a été réalisé sous la seule
                 responsabilité des rédacteurs-auteurs
            et reflète le plus fidèlement possible le contenu
                     des présentations de l’IAC 2008
                               (Du 3 au 8 août 2008, Mexique)

            Ainsi que pour la Pharmacologie, du 9th International Workshop on Clinical
            Pharmacology of HIV Therapy (IWCPHIVT) [New Orleans, du 7 au 9 avril
                                                2008]
              pour la Virologie, du XVII International HIV Drug Resistance Workshop
                              (IHDRW) [Sitges, du 10 au 14 juin 2008]
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…de IAC 2008




           Traitement antirétroviraux
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   le
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…de IAC 2008




           Traitement antirétroviraux

               Stratégies antirétrovirales
                Nouvelles recommandations 2008
                                                    89
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…de IAC 2008    pour le traitement antirétroviral


            Recommandations françaises,
            rapport d’experts 2008

            Recommandations IAS-USA 2008

            Recommandations EACS Juin 2008
                                                                                                                                                    90
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 meilleur                  Recommandations 2008 pour l’initiation
…de IAC 2008                      du traitement ARV
                         Traitement ARV                          Traitement ARV                                     Traitement ARV
                          recommandé                             peut s’envisager                                   doit être différé
                                                   CD4 350-500/mm3 et :                                    CD4 > 500/mm3
                                                   • CV > 100 000 c/ml                                     (toutefois, le traitement ARV
                        SIDA                       • baisse CD4 rapide ou % CD4 < 15 %                     peut être envisagé si le
     France     (1),    CDC stade B                • âge > 50 ans                                          patient le demande,
    Juillet 2008                                   • co-infection VHB ou VHC                               notamment pour réduire le
                        CD4 < 350/mm3              • néphropathie associée au VIH                          risque de transmission
                                                   • facteurs de risque cardio-vasculaire                  sexuelle du VIH)
                                                   • patient motivé et prêt
                                                   CD4 > 350/mm3 et :
                                                   • CV > 100 000 c/ml
                        Infection VIH              • baisse CD4 > 100/mm3/an
    IAS-USA      (2),   symptomatique              • hépatite B ou C active
     Août 2008                                     • néphropathie associée au VIH
                        CD4 < 350/mm3              • facteurs de risque cardio-vasculaire
                                                   ou d’autres maladies
                                                   • patient motivé et prêt
                                                   CD4 350-500/mm3 et :                                    CD4 > 500/mm3 quelle que
                        Stades B et C              • CV > 100 000 c/ml                                     soit la charge virale
      EACS (3)
                                                   • baisse CD4 > 50-100/mm3/an                            (toutefois, le traitement ARV
     Juin 2008
                        CD4 < 350/mm3              • âge > 55 ans                                          peut être proposé si le patient
                                                   • co-infection VHC                                      le demande et est prêt,)

            (1) Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport 2008 ; (2) Hammer S. JAMA 2008;300:555-70 ; (3) http://www.eacs.eu/
                                                                                                                                                    91
    le
 meilleur                     Recommandations pour le traitement
…de IAC 2008                      antirétroviral initial en 2008
                                                   1 ARV de cette colonne               +                           2 INTI

     France (1), Juillet 2008                   Recommandé            Alternative                Recommandé                    Alternative
                                                                                                   ABC/3TC
     Schéma avec INNTI                               EFV                  NVP           +          TDF/FTC                     ZDV/3TC
                                                                                              ddI + (3TC ou FTC)
                                                   ATV/r qd
                                                                                                    ABC/3TC
     Schéma avec IP/r                              FPV/r bid           SQV/r bid        +           TDF/FTC
                                                                                                                               ZDV/3TC
                                                   LPV/r bid


     IAS-USA (2), Août 2008                     Recommandé                                       Recommandé                    Alternative

     Schéma avec INNTI                               EFV
                                                 ATV/r qd                                           ABC/3TC
                                                 DRV/r qd                               +           TDF/FTC                    ZDV/3TC
     Schéma avec IP/r                          FPV/r qd ou bid
                                               LPV/r qd ou bid
                                                 SQV/r bid


     EACS (3), Juin 2008                        Recommandé            Alternative                Recommandé                    Alternative
                                                     EFV
     Schéma avec INNTI                               NVP
                                                                            -

                                                 ATV/r qd                                           ABC/3TC                   ZDV/3TC
                                                                                        +           TDF/FTC              ddI + (3TC ou FTC)
                                               FPV/r qd ou bid
     Schéma avec IP/r                          LPV/r qd ou bid
                                                                         DRV/r
                                               SQV/r qd ou bid



            (1) Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport 2008 ; (2) Hammer S. JAMA 2008;300:555-70 ; (3) http://www.eacs.eu/
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…de IAC 2008




           Traitement antirétroviraux

                 Première ligne
                 de traitement
                                                                                        93
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                  Essai ACTG 5202 : ABC/3TC versus TDF/FTC,
                          associé à EFV versus ATV/r,
…de IAC 2008
                          en traitement de 1ère ligne (1)


                                 A       TDF/FTC qd
                                              +            +     EFV qd
            CV ≥ 1000 c/ml           Placebo ABC/3TC qd
             CD4
            > 16 ans
                                 B       ABC/3TC qd
                                              +            +     EFV qd
    1 858 patients naïfs d’ARV       Placebo TDF/FTC qd
      Randomisation 1:1:1:1
         stratifiée sur CV
        < ou ≥ 100 000 c/ml              TDF/FTC qd
                                 C
                                              +            +     ATV/r qd
                                     Placebo ABC/3TC qd


                                         ABC/3TC qd
                                 D
                                              +            +     ATV/r qd
                                     Placebo TDF/FTC qd
                                                          P.E. Sax, IAC 2008, Abs. THAB0303
                                                                                          94
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                    Essai ACTG 5202 : ABC/3TC versus TDF/FTC,
                            associé à EFV versus ATV/r,
…de IAC 2008
                            en traitement de 1ère ligne (2)

      • Critères principaux d’évaluation

               – Efficacité : délai de survenue de l’échec virologique
                  • échec précoce (semaines 16-24) : CV confirmée ≥ 1000 c/ml
                  • échec tardif (S24 ou au delà) : CV confirmée ≥ 200 c/ml

               – Toxicité : délai de survenue du 1er événement de
                 grade 3 ou 4, symptôme ou anomalie biologique d’un
                 grade plus élevé qu’à l’inclusion

               – Tolérance : délai de modification du traitement




                                                            P.E. Sax, IAC 2008, Abs. THAB0303
                                                                                              95
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                 Essai ACTG 5202 : ABC/3TC versus TDF/FTC,
                         associé à EFV versus ATV/r,
…de IAC 2008
                         en traitement de 1ère ligne (3)

      • Comité indépendant (février 2008)
         – excès d’échec virologique très significatif dans les bras
           ABC/3TC chez les patients avec CV > 100 000 c/ml à l’inclusion
               • recommandation de lever l’aveugle chez les patients à CV élevée et
                 de réunir, pour l’analyse, les bras ABC/3TC et TDF/FTC

      • Présentation des résultats ABC/3TC versus TDF/FTC restreinte aux
        patients avec CV > 100 000 c/ml à l’inclusion
         – n = 797, suivi médian = 60 semaines
         – sortie d’étude = 10 %, pas de différence entre les 2 bras
         – âge moyen = 39 ans, 85 % d’hommes
         – moyenne CV à J0 = 5,1 log10 c/ml, CD4 = 181/mm3 (identique
            dans les 2 bras)
         – génotype de résistance réalisé au screening chez 43 % des
            patients
         – test HLA-B*5701 non requis par le protocole

                                                                P.E. Sax, IAC 2008, Abs. THAB0303
                                       le
                                                      Essai ACTG 5202 chez patients à CV > 100 000 c/ml                                   96

 meilleur                                                                    :
…de IAC 2008                                                délai échec virologique (ITT) = critère de jugement
                                                                                 principal
                                              1,0
 Probabilité d’absence d’échec virologique




                                              0,8


                                              0,6

                                                                ABC/3TC (57 événements)         log rank test, p = 0,0003
                                              0,4               TDF/FTC (26 événements)         HR (IC 95 %) = 2,33 (1,46-3,72)


                                              0,2
                                                    Nombre à risque
                                                     398          363   313   267   222   188   137    87          49        20   ABC/3TC
                                                     399          361   321   284   236   204   160    104         65        23   TDF/FTC
                                              0,0

                                                     0 4         16     24    36    48    60    72     84         96        108
                                                                                                                             Semaines
                                             Analyse sous traitement
                                             ABC/3TC : 50 événements versus TDF/FTC : 25 événements
                                             HR : 2,25 (IC 95 % : 1,38 - 3,66) ; p = 0,0008
                                                                                                            P.E. Sax, IAC 2008, Abs. THAB0303
                                                                                                97
    le
 meilleur         Essai ACTG 5202 chez patients à CV > 100 000 c/ml :
…de IAC 2008      descriptions des échecs virologiques (Analyse en ITT)


                                              ABC/3TC (n = 398)       TDF/FTC (n = 399)

      Echec virologique                            57 (14 %)                 26 (7 %)
            CV ≥ 1000 c/ml à S16-S24,
                                                       19                         9
            jamais < 200 c/ml auparavant
            CV ≥ 200 c/ml à S24 ou au delà,
                                                       9                          2
            jamais < 200 c/ml auparavant
            CV ≥ 200 c/ml à S24 ou au delà,
                                                       29                        15
            après obtention CV < 200 c/ml
      HSR suspectée                                 27 (7 %)                 27 (7 %)
      dont associée à échec virologique                 4                        3

      Pour les patients ayant atteint 2 CV < 50 c/ml sous traitement, pas de différence
      significative entre les 2 bras pour le risque de rebond virologique (p = 0,247)


                                                                  P.E. Sax, IAC 2008, Abs. THAB0303
                                                                                                                                                  98
                                     le                 Essai ACTG 5202 : délai arrêt traitement (ITT)
 meilleur
                                                                 Critère secondaire : survenue échec virologique ou
…de IAC 2008
                                                                modification INTI (prise en compte du 1er événement)

                                                1,0
  Probabilité d’absence d’échec thérapeutique




                                                                                                        ABC/3TC (114 événements)
                                                                                                        TDF/FTC (68 événements)
                                                0,8


                                                0,6

                                                                                                       log rank test, p < 0,0001
                                                0,4                                                    HR (IC 95 %) = 1,87 (1,38-2,54)


                                                0,2
                                                      Patients à risque
                                                       396         341    290   247   206      173      124    78          46        19   ABC/3TC
                                                       397         355    316   281   235      204      158    101         63        21   TDF/FTC
                                                0,0

                                                       0 4         16     24    36    48       60       72     84         96        108
                                                                                            Semaines

                                                                                                                    P.E. Sax, IAC 2008, Abs. THAB0303
                                                                                                      99
    le
 meilleur
                     Essai ACTG 5202 chez patients à CV > 100 000 c/ml
                                              :
…de IAC 2008
                           CV < 50 c/ml [IC 95 %] (analyse en ITT)
                %
                                                ABC/3TC = 75 % [69 - 80 %]
      100                           S48                                      p = 0,20
                                                TDF/FTC = 80 % [74 - 85 %]

         80


         60

                    N avec CV
         40         disponible
                    ABC/3TC   388   357   324     293    245    212    163      114        59
                    TDF/FTC   393   352   325     285    244    211    169      109        69
         20

                                                                                         Semaines
            0

                              4     16    24       36    48      60     72       84        96
   Critère secondaire : dans cette analyse, les changements de traitement
   avant échec virologique sont inclus dans l’analyse
                                                                        P.E. Sax, IAC 2008, Abs. THAB0303
                                                                                          100
    le
 meilleur
                Essai ACTG 5202 chez patients à CV > 100 000 c/ml
                                        :
…de IAC 2008
                         Evolution CD4 (Médiane, [IQR])
   CD4/mm3


  600




  400




  200                                                               ABC/3TC
                                                                    TDF/FTC

            ABC/3TC 398 385   356   327   291   248   215   162      115        62
     0      TDF/FTC 399 389   355   326   292   248   212   169      109        69


                     0   4    16    24    36    48    60    72        84      96
                                                                            Semaines


                                                             P.E. Sax, IAC 2008, Abs. THAB0303
                                                                                                                                      101
                                   le                      Essai ACTG 5202 : délai survenue
 meilleur

…de IAC 2008
                                                              du 1er événement indésirable
                                                         Analyse sous l’association d’INTI initiale
                                    1,0
 Probabilité absence de toxicité




                                    0,8


                                    0,6


                                    0,4
                                                      ABC/3TC (130 événements)           log rank test, p < 0,0001
                                                      TDF/FTC (78 événements)            HR (IC 95 %) = 1,89 (1,43-2,50)
                                    0,2   Patients à risque

                                          397   311    258    219   177   148      118       82     49          27        5    ABC/3TC
                                          397   333    299    272   233   188      156       112    71          35        12   TDF/FTC
                                    0,0

                                          0 4 8        16     24    36    48      60         72     84         96        108
                                                                                Semaines


                                                                                                         P.E. Sax, IAC 2008, Abs. THAB0303
    le
 meilleur
                 Essai ACTG 5202 chez patients à CV > 100 000                               102


                                     c/ml :
…de IAC 2008
                 événements indésirables et événements d’intérêt
         Evénements indésirables de grade 3 ou 4, n (%)   ABC/3TC        TDF/FTC
         Total (tous événements)                          130 (33)        78 (19)
         Métaboliques (lipides)                           41 (10)          11 (3)
         Hépatiques, gastro-intestinaux                    26 (7)          17 (5)
         • ALAT                                              7               5
         • ASAT                                             12               4
         • Diarrhée/selles molles                            7               7
         • Nausées/vomissements                              3               3
         Généraux                                         58 (14)         38 (10)
         • Douleur                                          24              14
         • Démangeaison/prurit                               9               2
         • Asthénie                                          6              10
         • Céphalées                                         8               6
         Autres événements d’intérêt
         • Suspicion HSR                                   27 (7)          27 (7)
         • Fractures                                        7 (2)          10 (3)
         • IDM                                                0               0
         • Cancer                                           3 (1)           3 (1)
         • Insuffisance rénale                              2 (1)           2 (1)
         • Décès                                            7 (2)           7 (1)
                                                               P.E. Sax, IAC 2008, Abs. THAB0303
                                                                                            103
    le
 meilleur         Essai ACTG 5202 : ABC/3TC versus TDF/FTC
…de IAC 2008       en traitement de 1ère ligne chez les patients
                       avec CV ≥ 100 000 c/ml - Synthèse
      • Conclusions
         – Chez les patients avec CV > 100 000 c/ml, le délai avant l’échec
           virologique est significativement plus court avec ABC/3TC que
           avec TDF/FTC (en association avec ATV/r ou EFV)
         – ABC/3TC est associé à un délai plus court de survenue du
           1er événement indésirable

      • Discussion
         – Le fait que ces résultats n’aient pas été observés dans les études
           antérieures pourrait être expliqué par :
               • le nombre élevé de patients (1 858 dont près de 800 avec
                 CV > 100 000 c/ml) permettant de mettre en évidence des différences
                 ne pouvant pas l’être avec des études de plus petite taille
               • le choix du critère d’échec virologique, avec un suivi médian de
                 60 semaines
               • le choix du 3ème agent (ATV/r ou EFV), versus LPV/r qd dans HEAT

                                                               P.E. Sax, IAC 2008, Abs. THAB0303
    le
 meilleur
                Essai HEAT : (ABC/3TC ou TDF/FTC)+LPV/r                                                   104


                                    qd
…de IAC 2008
                              Résultats à S96
            Essai chez 688 patients naïfs : ABC/3TC versus TDF/FTC en double
            aveugle, randomisation stratifiée sur le niveau de CV à l’inclusion
                                                                            ABC/3TC        TDF/FTC
                             CV < 50 c/ml à S96                              n = 343        n = 345
            ITT-exposé (donnée manquante = échec, switch inclus)
            • Population globale                                              60 %            58 %
            • CV à l’inclusion < 100 000 c/ml                                 63 %            58 %
            • CV à l’inclusion ≥ 100 000 c/ml                                 56 %            58 %
            Analyse sous traitement                                           87 %            91%
                                                                            ABC/3TC        TDF/FTC
            Médiane de l’augmentation des CD4 (/mm3)                           250             247
            Diarrhée / Nausées, grade 2-4                                   19 % / 8 %    19 % / 6 %
            Elévation cholestérol total / TG, grade 2-4                     7%/6%          4%/6%
            Hyperlipidémie, grade 2-4                                          4%              1%
            Diminution débit filtration glomérulaire, grade 2-4                5%              5%
            Evénement indésirable grave*                                       5%              3%
            * ABC/3TC : 14 suspicions HSR, 2 IRIS, 1 anémie ;
              TDF/FTC : 3 suspicions HSR, 1 anémie, 2 insuffisance rénale       K.Y. Smith, IAC 2008, LBPE1138
    le
 meilleur
                    ABC/3TC chez les patients naïfs d’ARV :                          105


                     réponse virologique selon la CV initiale
…de IAC 2008
                           (> ou < 100 000 c/ml) (1)
      • Ré-analyse de 5 essais GSK ayant comporté ABC + 3TC chez les
        patients naïfs
      • Evaluation de la réponse virologique (délai de survenue de l’échec
        virologique) selon les critères de l’essai ACTG 5202 :
         – échec précoce (semaines 16-24) : CV confirmée ≥ 1000 c/ml
         – échec tardif (S24 ou au delà) : CV confirmée ≥ 200 c/ml

      • Résultats :
         – probabilité de non-échec virologique à S48 comparable selon le
           niveau de CV à l’inclusion
         – probabilité de non-échec virologique comparable entre ABC/3TC
           et TDF/FTC à S96 dans l’essai HEAT (non-infériorité démontrée)

      • Commentaires :
         – dans les essais ré-analysés il existe toutefois globalement, une
           probabilité de non-échec virologique à S48 de 2 à 5 % inférieure
           chez les patients mis sous ABC + 3TC avec CV initiale
           > 100 000 c/ml
         – ceci est également retrouvé dans l’essai HEAT à S96
                                                             K. Pappa, IAC 2008, THAB0304
    le
 meilleur
                              ABC/3TC chez les patients naïfs d’ARV :                                         106


                               réponse virologique selon la CV initiale
…de IAC 2008
                                     (> ou < 100 000 c/ml) (2)

          Probabilité d’absence d’échec virologique (définition ACTG 5202) à S48
          %                                                                  %
                    CV < 100 000 c/ml           CV > 100 000 c/ml                       Essai HEAT
   100                                                                 100

                        95        95 95    95                                                ABC/3TC
    95        94             93                      94        94 93   95
                                                92        92                                 TDF/FTC
                                                                                 90                    90
    90
                   89                                                  90
                                                                                        87        87

    85                                                                 85


    80                                                                 80




      0                                                                 0
             CNA     CNA            ESS     KLEAN KLEAN        SHARE   CV < 100 000 c/ml        > 100 000 c/ml
            30021   30024          30009     LPV/r   FPV/r
       n = 218 166 198 126        123 46   209 237 197 235     49 62         n = 188 205          155 140
                                                                                      K. Pappa, IAC 2008, THAB0304
                                                                                                  107
    le
 meilleur            Essai PEARLS : échec de l'association
…de IAC 2008    ddI+3TC+ATV en traitement de première ligne (1)

      • Essai randomisé comparant 3 schémas
               – A : ZDV/3TC bid + EFV qd (bras de référence)
               – B : ddI EC + FTC + ATV qd
               – C : TDF/FTC + EFV qd

      • 1 571 sujets infectés par le VIH (dont 1 361 recrutés dans des pays
        à faibles ressources), CD4 < 300/mm3, inclus entre mai 2005 et août
        2007

      • Critère de jugement : échec du traitement, défini comme le temps
        jusqu'au premier de ces événements
               – échec virologique (CV > 1 000 c/ml à partir de S16)
               – progression de l'infection à VIH
               – décès, quelle qu'en soit la cause

      • Mai 2008 : avis du comité indépendant
               – bras B < bras A
               – pas de commentaire quant à la comparaison bras C versus A
                                                                  T. Campbell, IAC 2008, Abs. THAB0404
                                                                                                     108
    le
 meilleur           Essai PEARLS : échec de l'association
…de IAC 2008   ddI+3TC+ATV en traitement de première ligne (2)
   ◄ En faveur du bras B     En faveur du bras A ►
      ddI + FTC + ATV         ZDV/3TC + EFV                  Probabilité d'échec sous
                                                               ddI-EC + FTC + ATV
   Critère principal
   1,67 (1,02 - 2,75)                            1,0
   Echec virologique                             0,8
   1,77 (1,04 - 3,03)
                                                 0,6            Critère de jugement
   Progression sida
   3,0 (0,61 - 14,87)                                           Décès toute cause
                                                 0,4
                                                                Progression infection VIH
   Décès
                                                 0,2            Critère principal
   0,99 (0,23 - 4,26)                                           Echec virologique
                                                     0
  0,01          0,1         1          10                0   24  48    72     96   120    144
                Hazard ratio (IC 99,8 %)                     Semaines après randomisation


  • Facteurs prédictifs de l'échec sous ddI + FTC + ATV
         – Sexe masculin, jeune âge, ATCD tuberculose, CD4 < 250/mm3
  • Moins d'échecs si ATCD de sida et dans certains pays (Thaïlande, Brésil)
  • Pas encore de données pharmacologiques disponibles

                                                                     T. Campbell, IAC 2008, Abs. THAB0404
                                                                                                                      109
       le         Essai FIRST (CPCRA) : mutations présentes
    meilleur

…de IAC 2008      à l’échec virologique sous EFV ou sous NVP
                                                                         Molécule à l’échec virologique
                                                               EFV (n = 149)            NVP (n = 145)

•      Cohorte de            Classe ARV           Position     n         %              n           %           p

       patients traités      INNTI                  100I       9        6,0             0           0         0,003

       en 1ère ligne,                              103N        70       47,0           41          28,3       0,001

       traitement incluant                        106A/M       3        2,0            13          9,0         0,01

       NVP ou EFV                                   108I       15       10,1            6          4,1         0,05
                                                   181C/I      3        2,0            43          29,7      < 0,0001

•      Fréquence plus                            188C/H/L      4        2,7             3          2,1          NS

       importante de                              190A/S       7        4,7            20          13,8        0,01

       mutations INTI                              255H        2        1,3             2          1,4          NS

       et INNTI chez les                        ≥ 1 mutation   79       53,0           96          66,2        0,02

       patients traités      INNTI                                                                             NS pour
                             (Autres mutations : 90I, 98G,                                                     chacune
       par NVP               101E/P, 106I, 179D/F, 181V)                                                     isolément
                             INNTI (autres
                                                ≥ 1 mutation   87       58,4          103          71,0        0,02
•      Evolution clinique    mutations)

       comparable à M60      INTI                  184I/V      18       12,1           40          27,6       0,001
                                                ≥ 1 mutation   28       18,8           47          32,4        0,01
                             IP                 ≥ 1 mutation   7        4,7             7          4,8          NS


                                                                              R.D. Mac Arthur, XVII IHDRW 2008, Abs. 129
                                                                                                       110
    le
 meilleur
                    Rilpivirine (TMC278) : essai 204 chez les patients
                                            naïfs
…de IAC 2008
                                Résultats à 96 semaines (1)
    • Rilpivirine : INNTI à demi-vie longue (45 h)
    • Essai randomisé rilpivirine versus EFV, aveuglé sur la dose de rilpivirine
                                                             96 semaines
                                                  EFV 600 mg qd + 2 INTI               (n = 89)

                                                  Rilpivirine 25 mg qd + 2 INTI        (n = 93)
                 Sélection
                                                  Rilpivirine 75 mg qd + 2 INTI        (n = 95)
            Naïfs d’ARV
            CV > 5 000 c/ml
            Sensibilité aux INTI                  Rilpivirine 150 mg qd + 2 INTI (n = 91)
            et absence de mutation pour INNTI

   • Stratification sur :
            – association INTI choisie par investigateurs : CBV (75,3 %) ou TVD (24,7 %)
            – zone géographique (Asie et Afrique, Etats-Unis, Europe et Russie, Amérique Latine)

   • Données à l’inclusion : médiane CV = 4,85 log10 c/ml,
   • Médiane CD4 = 203/mm3
   • Analyse à S48 (critère principal) présentée à la CROI 2007
                                                                      M. Santoscoy, IAC 2008, Abs. TUAB0103
                                                                                                          111
    le
 meilleur
                     Rilpivirine (TMC278) : essai 204 chez les patients
                                             naïfs
…de IAC 2008
                                 Résultats à 96 semaines (2)
                %
                             CV < 50 c/ml [IC 95 %] (algorithme ITT-TLOVR)
            100

               80                                                                                  76 %
                                                                                                   72 %
                                                                                                   71 %
               60                                                                                  71 %

               40                    RIL 25 mg qd (n = 93)                 RIL 75 mg qd (n = 95)
                                     RIL 150 mg qd (n = 91)                EFV 600 mg qd (n = 89)
               20
                                                                                            Semaines
               0
                    0 2 4 8 12 16 20 24   32     40    48     56   64    72     80     88     96

      •     Fréquence des échecs virologiques similaires
             – rilpivirine (S48 : 7 % ; S96 : 8 %)
             – EFV (S48 : 6 % ; S96 : 8 %)
      •     Proportions de patients avec émergence de mutations de R aux INNTI
            similaires pour rilpivirine (9/16) et EFV (3/5)
      •     Moins de rash, de symptômes neuropsychiques cliniques et de dyslipidémie
            dans les bras rilpivirine
                                                                        M. Santoscoy, IAC 2008, Abs. TUAB0103
                                                                                                            112
    le
 meilleur
                    Essai CASTLE : (ATV/r versus LPV/r + TDF/FTC)
                            en traitement ARV de 1ère ligne
…de IAC 2008
                           Analyse des échecs virologiques

                                                             ATV/r (n = 440)        LPV/r (n = 443)
         Echec virologique (CV ≥ 400 c/ml)                      25 (6 %)                26 (6 %)
               Rebond après CV < 400 c/ml                          10                       17
               Arrêt pour réponse virologique insuffisante          4                       6
               Non obtention CV < 400 c/ml                         11                       3
         Test de résistance génotypique disponible*                19                       20
               Emergence de mutations de R aux IP                 10                         8
               • Polymorphisme                                     8                         8
               • Majeures/mineures IAS                            2 **                       0
               Emergence M184V/I                                   5                         4
               Emergence K65R/K70E                                 1                         0
               Emergence TAMs (L210W)                              1                         1

         * 6 patients dans chaque groupe non évaluables
         ** Emergence de mutations sur la protéase : 1 patient : M46M/I, V77V/I, N88N/S ;
         1 patient : L10L/F, I15I/V, K20K/R, V32I, E35D, K43K/T, M46I, G73S, I85I/V, L90M
         R phénotypique à ATV chez ces 2 patients : FC = 4,67 et 56, respectivement

                                                                         M. Lataillade, XVII IDRW 2008, Abs. 123
                                                                                                                           113
    le
 meilleur                                   Essai MONARK : analyse à 96 semaines
…de IAC 2008                                des patients du bras monothérapie LPV/r
                                            Suivi des 83 patients dans le bras monothérapie LPV/r
                                  100
     Proportion de patients (%)




                                   80

                                   60

                                   40

                                   20

                                    0
                                        2     4   8     12   16   20   24   32   40    48    60     72     84    96   Semaines

                                   CV < 50 c/ml       CV 50-400 c/ml   CV > 400 c/ml        Arrêt        Intensification

         •                        Maintien d’une CV < 50 c/ml chez 38/46 (83 %) patients encore sous
                                  monothérapie à S96
         •                        Facteurs associés à une CV indétectable à S96 : CV initiale et CV < 400 c/ml
                                  à S2
         •                        Mutations de R aux IP mises en évidence chez 5/83 (6 %) patients

                                                                                              J. Goshn, IAC 2008, Abs. TUPE0113
                                                                                                         114
    le
 meilleur          Essai 004 du raltégravir chez les patients naïfs
…de IAC 2008                 Données à 96 semaines
      •     Essai randomisé TDF + 3TC + [raltégravir (4 doses) ou EFV]
      •     Patients naïfs, CD4 > 100/mm3
      •     Tous les patients des bras raltégravir recevaient 400 mg bid à partir de S48
             %     Pourcentage de patients avec CV < 50 c/ml (ITT, NC = E)
          100
                                       *                            83 %
            80
                                                                    84 %
            60                              RAL 100 mg bid (n = 39)          CV < 50 c/ml à S96 en
                                            RAL 200 mg bid (n = 40)          analyse sous traitement :
            40                                                               • RAL = 92 %
                                            RAL 400 mg bid (n = 41)
            20                              RAL 600 mg bid (n = 40)          • EFV = 91 %
                                            EFV 600 mg qd (n = 38)
             0
                 0 4 8   16 24 32 40 48     60    72    84     96     Semaines

      •     2 échecs virologiques après S48 :
             – bras EFV (n = 1, M184V, Y188L, K103K/N)
             – bras RAL (n = 1, pas de mutation de R)
      •     Symptômes neuro-psychiatriques : 16 % (RAL) versus 32 % (EFV), majoritairement
            apparus avant S48
      •     Cancers : 1,9 % (3/160) pour RAL versus 2,6 % (1/38) pour EFV

                                                                       M. Markowitz, IAC 2008, Abs. TUAB0102
                                        115
   le
meilleur

…de IAC 2008




           Traitement antirétroviraux

                Patient prétraités
                    en succès
                                                                                                                         116
              le
 meilleur                       Essai d’intensification du traitement
…de IAC 2008               chez des patients à charge virale < 50 c/ml (1)
                       Patient 1 : ZDV/3TC/ATV                          Patient 2 : TDF/FTC/NVP
              100                                              100
  CV (c/ml)




              10                     EFV                       10               LPV/r

                1                                                1

              0,1                                              0,1
                 -40     -20     0    20      40    60    80      -20       0     20          40         60        80 Jours
                       Patient 3 : TDF/FTC/NFV                          Patient 4 : ZDV/3TC/TDF/EFV
              100                                              100
  CV (c/ml)




              10                                               10

                1                                                1
                                             EFV                                            LPV/r
              0,1                                              0,1
                    -180         -40 -20 0    20 40 60 80        -200           -20     0     20     40       60   80 Jours
                       Patient 5 : TDF/FTC/NVP                          Patient 6 : ABC/3TC/ATV
              10                                               10
                                      LPV/r
  CV (c/ml)




                                                                                              EFV
                1                                                1


              0,1                                              0,1
                -200       -50       0         50        100      -20     -10    0       10         20        30    40 Jours

                                                                                     F. Maldarelli, XVII IHDRW 2008, Abs. 72
                                                                                                                        117
    le
 meilleur                  Essai d’intensification du traitement
…de IAC 2008          chez des patients à charge virale < 50 c/ml (2)
                       100
            CV c/ml




                       10
                                                                                              Médiane

                                                                                              < limite de détection

                        1

                                                                                        p > 0,85

                       0,1
                             Pré-intensification   Intensification   Post-intensification

     •       Conclusion :
              - l’intensification du traitement ARV par EFV ou LPV/r ne permet pas de
                diminuer la réplication virale résiduelle
              - ceci suggère que la virémie résiduelle est due au relargage de virus à
                partir des cellules latentes à longue demi-vie, chroniquement infectées,
                et non à une réplication active persistante dans des sanctuaires
                                                                                     F. Maldarelli, XVII IHDRW 2008, Abs. 72
                                                                                                              118
    le
 meilleur           Essai REAL : switch en succès virologique
…de IAC 2008      de IP/r bid par ATV/r - Résultats à 48 semaines
     VIH-1, sous IP/r (LPV/r : 72 %)                Variation moyenne par rapport à J0 (%)
     depuis > 12 sem.
     CV < 400 c/ml                                   Total      HDL       LDL Triglycérides Non-HDL
                                               5                                                    Apo-B
     Non éligible si ATCD d'échec                    chol.      chol.     chol.               chol.
     à + d’1 schéma contenant un IP/r
                                               0
     Adiposité centrale
                                               -5




                                                                  }




                                                                                                         }
                                              -10              p = 0,22
                Randomisation 2:1                                                                     p = 0,0061




                                                                           }
                    (n = 200)                                           p = 0,0086




                                                      }
                                              -15




                                                                                               }
                                                    p < 0,0001
                                                                                            p < 0,0001
                                              -20
        ATV/r                 Maintien IP/r
                                              -25




                                                                                      }
  300 mg/100 mg qd              (n = 70)                                         p = 0,0411
      (n = 131)                               -30
                             INTI inchangés
   INTI inchangés
                                                             ATV/r (n = 122)         Maintien IP/r (n = 57)


            S24 : analyse intermédiaire
             S48 : analyse principale
               S96 : analyse finale


                                                                               G. Moyle, IAC 2008, Abs. MOPDB103
                                                                                                  119
    le
 meilleur                       ATV/r + NVP qd :
…de IAC 2008     étude pilote d’efficacité, tolérance et de PK (1)
      • Etude pilote, ouverte, non randomisée

      • Objectif principal : évaluer une stratégie d’épargne des INTI
        (et de maintenance) par ATV/r + NVP chez des patients prétraités
        (mais virologiquement sensibles)

      •     Critères d’inclusion à J0 et suivi
               – 15 patients VIH-1+, non co-infectés par VHC, durée de HAART  8 ans,
                 médiane CD4/mm3 : 672/mm3, CV < 50 c/ml
               – présentant soit une résistance, soit une intolérance aux INTI
               – switchés pour ATV/r (300 ou 400/100 mg qd) + NVP (400 mg qd)
               – suivi tous les 3 mois des paramètres cliniques, immuno-virologiques
               – succès virologique = maintien d’une CV indétectable au dernier point
                 de suivi
               – évaluation PK : détermination des concentrations plasmatiques d’ATV,
                 NVP et RTV par HPLC-UV (LOQ  30, 30 et 50 ng/ml) au cours du suivi



                                                                M. Kirstetter, IAC 2008, Abs. TUPE0084
                                                                                                         120
    le
 meilleur                        ATV/r + NVP qd :
…de IAC 2008        étude pilote d’efficacité, tolérance et PK (2)
      • Résultats après 21 mois (8 - 56) de suivi
               – Maintien d’une CV < 40 c/ml chez tous les patients
               – Gain de 194 CD4/mm3
               – En dépit d’une variabilité importante des concentrations, toutes les C24h
                 d’ATV sont > 150 ng/ml et celles de NVP sont satisfaisantes
               – Bonne tolérance clinique chez tous les patients


      Tolérance biologique à J0 et au dernier point de suivi (médiane, extrêmes)

                                             J0           Dernier point de suivi      Modification/J0
  Cholestérol Total (g/l)              2,37 (1,49-3,07)     2,03 (1,35-2,36)                  
  HDL Cholestérol (g/l)                0,50 (0,32-0,87)     0,55 (0,37-1,02)                  
  LDL Cholestérol (g/l)                1,21 (0,75-1,69)      1,1 (0,71-1,47)                  
  Triglycérides (g/l)                  2,32 (0,50-6,29)     1,13 (0,66-5,79)                  
  Bilirubine totale (mg/l)              8,0 (2,0-19,4)       16,0 (5,7-56,2)                  
  Bilirubine non conjuguée (mg/l)       0,6 (0,0-6,0)        2,8 (1,3-13,2)                   


                                                                       M. Kirstetter, IAC 2008, Abs. TUPE0084
                                                                                                                        121
    le
 meilleur                       Essai RECOMB : switch en succès virologique
…de IAC 2008                     ZDV/3TC par TVD : résultats à 24 semaines
                                                             Remplacement ZDV/3TC par TVD
      Patients sous HAART
                                                                       n = 39
          avec ZDV/3TC                                                                                    72 semaines
        CV indétectable
                                                                      Poursuite ZDV/3TC
              n = 80
                                                                           n = 41

                                           Tous patients     Graisse membres
                                    0,7                         J0 < 7,2 kg
            membres (médiane, kg)
             la masse grasse des
              Modification /J0 de




                                             p = 0,20             p = 0,019
                                    0,5                                                TVD
                                    0,3    +0,211               +0,220                 ZDV/3TC

                                    0,1             n= 34                n = 30
                                    -0,1   n = 36               n = 27
                                                    -0,059             -0,097
                                    -0,3   0,29      0,54        0,011 0,23       P intra-groupe


            Variations J0-S24                                 TVD                  ZDV/3TC                p
            Hémoglobine (g/dl)                                + 0,7                  - 0,1            < 0,001
            Hématocrite (%)                                   + 2,9                  + 0,8            < 0,001
            LDL-Cholestérol (g/l)                            - 0,11                 + 0,03             0,049

                                                                                        E. Martinez, IAC 2008, Abs. MOPDB102
                                                                                                                    122
    le
 meilleur                         Switch enfuvirtide-raltégravir :
…de IAC 2008                        2 études rétrospectives
      • 2 études rétrospectives de patients sous enfuvirtide avec CV < 50 c/ml
      • Changement ENF pour raltégravir 400 mg bid sans modification du
        reste du traitement ARV
                                                   Cohorte Montréal (1)              CHEER (Californie) (2)
   Nombre de patients                                           25                                 52
   Durée médiane ARV, années (IQR)                     16 (12,8 - 18,3)                      15 (7 - 22)
   Durée médiane ENF, années (IQR)                    2,08 (1,04 - 3,08)                  2,73 (0,72 - 6,7)
   CD4 à J0, médiane (IQR)                               394 (270 - 468)                   377 (246 - 465)
   Evaluation après switch ENF-RAL                             S12                                S24
                                                    CV < 50 c/ml = 96 %                 CV < LOQ* = 92 %
                                                    1 échec virologique                1 échec virologique,
                                                         (63 c/ml)                   retour à CV indétectable
                                                                                         sans modification
                                                                                              1 décès
                                                                                      1 retrait consentement
                                                         CD4 : -94/mm3                    CD4 : +32/mm3
                                                          Pas d’EIG                          Pas d’EIG
    * < 50 c/ml si Roche Amplicor® ; < 75 c/ml si bDNA
                                         (1) A. Talbot, IAC 2008, Abs. TUPE0112 ; (2) W. Towner, IAC 2008, Abs. TUPE0115
                                        123
   le
meilleur

…de IAC 2008




           Traitement antirétroviraux

                Patient prétraités
                    en échec
                                                                                                          124
    le
 meilleur                 Profil de résistance des échecs
…de IAC 2008          de 1ère ligne de traitement au Malawi (1)
      •     Etude bicentrique de patients allant débuter une 2ème ligne comportant
            TDF + ZDV/3TC + LPV/r, après échec d’une 1ère ligne, entre décembre 2005
            et juin 2007

      •     Diagnostic de l’échec de 1ère ligne
             – définition clinique (passage au stade IV OMS ou progression dans ce
               stade) ou immunologique (> 50 % de chute de CD4/pic ou chute en
               dessous de la valeur prétraitement)
             – confirmation de l’échec par CV > 400 c/ml
             – tests de résistance génotypique et phénotypique (Monogram) sur les
               échantillons avec CV > 1 000 c/ml

      •     96 patients identifiés en échec avec CV > 1 000 c/ml
             – dont 16 échecs cliniques et 87 échecs immunologiques
             – traitement de 1ère ligne
                   • d4T/3TC/NVP (n = 66)
                   • ZDV/3TC/NVP (pour cause toxicité d4T) [n = 30]
               – CD4 médiane : 68/mm3 [1 - 611]
               – CV médiane : 52 374 c/ml [1172 - > 750 000]
               – durée 1ère ligne médiane : 37 mois [8 - 127]
                                                                      M. Hosseinipour, IAC 2008, Abs. TUAB0105
                                                                                                             125
    le
 meilleur                  Profil de résistance des échecs
…de IAC 2008           de 1ère ligne de traitement au Malawi (2)
        •    Mutations observées (94 échantillons étudiés)

               INNTI (181C : 55 % ; 190A : 30 % ; 103N : 28 %)                             93 %
               M184V ou M184I                                                              81 %
               TAMs (1 TAM : 28 % ; 2 TAMs : 28 % ; > 3 TAMs : 44 %)                       56 %
               R au TDF (K65R ou K70E)                                                     23 %
               R au TDF et complexe Q151M                                                  16 %
               Absence de mutation                                                          5%

        •    Associations INTI restant actives (70 échantillons avec phénotype)
                                    2 INTI pleinement actifs     Aucun INTI de l’association actif
               TDF/FTC                        3%                               39 %
               ABC/ddI                        1%                               67 %
               ZDV/3TC+TDF                    29 %                             30 %

    •       La prise de ZDV, par rapport à celle de d4T, apparaît protectrice vis-à-vis de
            l’émergence de résistance au ténofovir ou de panrésistance aux INTI mais
            majore le risque de sélection de plus de 3 TAMs
                                                                         M. Hosseinipour, IAC 2008, Abs. TUAB0105
                                                                                                126
    le
 meilleur                  Association ETR + DRV/r (DUET) :
…de IAC 2008          « combinaison » des mutations de résistance
                      aux 2 ARV pour prédire la réponse virologique

    •    DUET 1 et 2 (n = 406) : ETR + DRV/r + INTI ± ENF
    •    Exclusion des patients recevant enfuvirtide et ceux arrêtant l’étude avant S24
         pour autre raison qu’un échec virologique

            % CV < 50 c/ml à S24 selon le nombre de mutations à DRV et ETR
                                                 Nombre de mutations au DRV
            Nombre de mutations à ETR
                                             0        1      2       3         >3
                         0                  78       82     73       78         63
                         1                  67       71     75       50         35
                         2                 100       93     56       45         27
                         3                  67       57     29       60         27
                        >3                   0       40     17       30         0

        Conclusion : une réponse virologique optimale est observée à S24 chez plus
        de deux tiers des patients recevant DRV/r + ETR + INTI si le nombre total
        de mutations à ETR + DRV est ≤ 3
                                                                 R. Haubrich, IAC2008, Abs. TUPE0048
                                                                                                                                    127
    le
 meilleur                       Maraviroc et restauration immunitaire
…de IAC 2008                  Analyse dans les essais MOTIVATE 1 et 2 (1)

      • Essais MOTIVATE 1 et 2 : patients prétraités, randomisé en 3 bras :
                 – MVC bid + traitement optimisé (TO)
                 – MVC qd + traitement optimisé (TO)
                 – placebo + traitement optimisé (TO)
                                  Médiane d’augmentation des CD4 (/mm3)
                           Patients ayant eu au moins                                  Patients n’ayant jamais eu
                             1 fois une CV < 50 c/ml                                        une CV < 50 c/ml
                       TO + MVC bid (n = 267)                                              TO + MVC bid (n = 159)
                       TO + MVC qd (n = 251)                                               TO + MVC qd (n = 162)
         140                                                              140
                       TO + placebo (n = 68)           126                              TO + placebo (n = 140)
         120                                                              120
                                                       125
         100                                                              100                 p = 0,013 (MVC versus placebo)

         80                                                96             80
                                                                                                                          59
         60                                                               60
                                                                                                                          43
         40                                                               40
                           p < 0,05 (MVC versus placebo)
         20                                                               20                                              10
            0                                                              0
                02 4   8   12 16 20 24     32     40       48   Semaine         02 4   8    12 16 20 24     32      40    48    Semaine

                                                                                                      D. Asmuth, IAC 2008, Abs. TUPE0050
                                                                                                     128
    le
 meilleur                 Maraviroc et restauration immunitaire
…de IAC 2008             Analyse dans les essais MOTIVATE 1 et 2 (2)
                   Augmentation optimale des lymphocytes CD4 à S48

               Éléments prédictifs : modèle de régression multivarié              p
               CD4 initiaux élevés                                             0,0007
               CV initiale élevée                                             0,00003
               Réduction importante de la de la CV à S48                     < 0,0001
               Traitement par MVC                                              0,002
               Âge bas                                                       < 0,0001

    •       Chez les patients sous MVC, la dose quotidienne et les concentrations
            plasmatiques de MVC ne sont pas associés à l’augmentation des CD4 à S48.
            Le sexe masculin et le tropisme R5 au screening (p = 0,042) sont associés au
            gain de CD4 à S48
    •       Lymphocytes CD8 : augmentation précoce (maximale à S12) dans les 3 bras
            mais supérieure (p < 0,0001) dans les bras MVC. L’augmentation des CD8/mm3
            à S48, est de +152 pour MVC bid, +141 pour MVC qd, +9 pour placebo
    •       Survenue d’événements cliniques de la catégorie C : délai supérieur dans
            les bras MVC (log-rank p = 0,042). Prédicteurs de la survenue d’événements :
            CV initiale élevée, niveau de CD4 bas et sexe féminin
                                                                       D. Asmuth, IAC 2008, Abs. TUPE0050
    le
 meilleur
                   Essai TRIO : excellente efficacité de raltégravir + 129
               étravirine + darunavir/r chez les patients en multi-échec
…de IAC 2008
                             Résultats à 24 semaines (1)

      • Critères d'inclusion
         – CV > 1000 c/ml sous ARVs, sans contrainte sur CD4
         – pas d'exposition à raltégravir, étravirine et darunavir
         – infection à VIH-1 multi-résistant
               • ≥ 3 mutations majeures pour IP (IAS 2006) mais sensibilité
                 conservée à darunavir (≤ 3 mutations parmi V11I, V32I, L33F,
                 I47V, I50V, I54L/M, G73S, L76V, I84V et L89V)
               • ≥ 3 mutations pour INTI (IAS 2006)
               • antécédent d'échec sous INNTI mais sensibilité conservée à
                 étravirine (< 3 mutations parmi A98G, L100I, K101Q/P/E,
                 K103H/N/S/T, V106A/M, V108I, E138G/K/Q, V179D/E/F/G/I,
                 Y181C/I/V/C/H/L, Y188C/H/L, G190A/C/E/Q/S, P225H, F227C/L,
                 M230I/L, P236L, K238N/T et Y318F)
      • 103 patients inclus
      • Analyse à S24
      • Suivi prévu jusqu'à S96
                                                          Y. Yazdanpanah, IAC 2008, Abs. THAB0406
    le
 meilleur
                   Essai TRIO : excellente efficacité de raltégravir + 130
               etravirine + darunavir/r chez les patients en multi-échec
…de IAC 2008
                             Résultats à 24 semaines (2)
                     Caractéristiques des patients à l'inclusion
  Age, années, médiane (IQR)                                   45 (41 – 52)
  Hommes, %                                                           88
  ARN VIH log10, c/ml, médiane (IQR)                          4,0 (3,6 – 4,6)
  CD4/mm3, médiane (IQR)                                     255 (132 – 350)
  Nadir CD4/mm3, médiane (IQR)                                 79 (25 – 169)
  Années de traitement ARV, médiane (IQR)                       13 (11 – 15)
  Mutations J0, médiane (IQR)
  • IP                                                            4(3 – 5)
  • INTI                                                          5 (4 – 6)
  • INNTI                                                         1 (0 – 2)
   % patients avec 0 / 1 / 2 / 3 mutations
  • DRV                                                4 % / 31 % / 30 % / 35 %
  • ETR                                                34 % / 31 % / 31 % / 3 %

                                                     Y. Yazdanpanah, IAC 2008, Abs. THAB0406
    le
 meilleur
                         Essai TRIO : excellente efficacité de raltégravir + 131
                     etravirine + darunavir/r chez les patients en multi-échec
…de IAC 2008
                                   Résultats à 24 semaines (3)

                 Proportion de patients avec CV < 50 c/ml (ITT, M = E)
               100
               90
               80

               70

               60

               50

               40

               30

               20                                                           IC 95 %

               10

                0
                     0      2      4      8       12    16          20          24
                                           Semaines

                                                         Y. Yazdanpanah, IAC 2008, Abs. THAB0406
                                                                                               132
    le
 meilleur
                 Essai TRIO : excellente efficacité de raltégravir +
                 etravirine + darunavir/r chez les patients en multi-
…de IAC 2008
                         échec Résultats à 24 semaines (4)
                         Analyse des échecs au traitement
                          Charge virale (c/ml)
   Patient
                 J0         S20         S24      S32
         1     43 530       ND        26 553            Perdu de vue
         2     29 228     102 320       ND              ARV arrêtés (EIG)
         3      4 808     34 393      30 523

         4     610 000     1 800       1 200            CV > 400 c/ml
         5     69 600      2 997        432
         6     200 000     < 50         240
                                                        50 < CV< 400 c/ml
         7     68 184       53          60
         8      3 548      < 50         60       < 50
         9     11 859      < 50         52       < 50   Echec non confirmé à S32
      10        5 141      < 50         50       < 50
                                                            Y. Yazdanpanah, IAC 2008, Abs. THAB0406
                                        133
   le
meilleur

…de IAC 2008




           Traitement antirétroviraux

               Nouvelles molécules
                                                                                                       134
       le
 meilleur
                                     Elvucitabine, nouvel INTI
                                Résultats préliminaires en trithérapie
…de IAC 2008
                                      chez des patients naïfs
   •        Elvucitabine (ELV), analogue de la cytosine, à longue demi-vie (80-100 h)

   •        Essai de phase II (ACH443-015), randomisé, en aveugle, en 1 prise par jour :
            TDF/ELV 10 mg/EFV versus TDF/3TC/EFV

   •        76 patients naïfs randomisés ayant pris au moins 1 dose
   •        15 patients n’ont pas atteint les 24 semaines de traitement
            (perdus de vue [n = 3], retrait volontaire [n = 3], décision médecin
            [n = 3], décision promoteur [n = 3], effets indésirables [n = 2], décès [n = 1])

                Résultats S24                      Bras ELV            Bras 3TC

                CV < 50 c/ml (sous traitement)       96 %                94 %

                CV < 50 c/ml (ITT)                   70 %                86 %

                Gain CD4 (%)                         7,3 %               7,0 %


        •     Fréquence, type et sévérité des effets indésirables similaires dans les 2 bras

                                                                       E. De Jesus, IAC 2008, Abs. TUPE0010
                                                                                                     135
    le
 meilleur

…de IAC 2008
                    CMX 157 : activité antivirale (1)
       • CMX 157 (hexadecyloxpropyl ténofovir) : prodrogue du ténofovir


  CMX157 (HDP-Tenofovir)                                                   Ténofovir

       NH2                                                     NH2
                              Conversion intracellulaire
                N               par phospholipases                     N
   N                                                       N

                N         O                                            N                  O
            N                                                   N
                              O             O(CH2)15CH3                                        OH
                    O     P                                                    O           P
                         OH            Radical HDP                                        OH




       • Stabilité du CMX 157 dans le plasma in vivo
       • Augmentation des taux intracellulaires en ténofovir diphosphate


                                                                     E.R. Lanier, XVII IHDRW 2008, Abs. 4
                                                                                                                                 136
    le
 meilleur

…de IAC 2008
                            CMX 157 : activité antivirale (2)
      Activité in vitro du CMX 157 et du TDF sur un panel d’isolats VIH sauvages
                   ou présentant des mutations de résistance aux INTI
    CI50 (nanomolaire) à échelle réelle pour le ténofovir et multipliée par 100 pour CMX157
1 500




1 000




  500



     0
         Sauvage   184V   74V   65R   69ins   69ins +   151M   151M +   65R +   215Y   215Y +   41L +    41L +  41L +    41L +
                                               184V             184V    184V            184V    215Y    215Y + 210w +   210w +
                                                                                                         184V   215Y    215Y +
                                                                                                                         184V
                                  Ténofovir                                              CMX157


    Conclusion : in vitro CMX157 est plus de 300 fois plus actif que TDF
                                                                                            E.R. Lanier, XVII IHDRW 2008, Abs. 4
                                                                                                                                    137
                                    le
     meilleur
                                                  IDX899 : nouvel INNTI - Profil de résistance
…de IAC 2008


                                            Sensibilité à l’IDX899 d’un panel de souches cliniques résistantes aux INNTI
                                    500
Fold-Change versus souche sauvage




                                    400



                                    300



                                     200



                                      100



                                           0



                                                                                                                      EFV EC50 = 1,1 nM
                                                                                                                  RDEA806 EC50 = 10 nM
                                                                                                             TMC278 EC50 = 0,4 nM
                                                                                                          TMC125 EC50 = 1,2 nM
                                                                                                     IDX899 EC50 = 0,8 nM

                                                  Mutations de résistance

                                                                                                      R. Murphy, XVII IHDRW 2008, Abs. 5
                                                                                                                                            138
    le
 meilleur                                                        IDX899 : nouvel INNTI
…de IAC 2008                                            Activité antirétrovirale en monothérapie
                                             Etude en double aveugle chez des patients naïfs d’ARV
                                          Réponse virologique, monothérapie en 1 prise/j de IDX899 x 7 j

                                                     0,5
                Diminution moyenne CV (log10 c/ml)




                                                                                                              0,05
                                                     0,0

                                                     -0,5                                                       Placebo (n = 6)
                                                                                                                IDX899 800 mg (n = 8)
                                                                                                                IDX899 400 mg (n = 8)
                                                     -1,0
                                                                                                                IDX899 200 mg (n = 8)

                                                     -1,5                                                    - 1,78
                                                                                                             - 1,81
                                                     -2,0                                                    - 1,84

                                                     -2,5
                                                            1   2   3   4       5       6       7        8            Jours

    •       Bonne tolérance (ni rash, ni effet neurologique), pas d’effet indésirable grave,
    •       Pas d’effet-dose (Cmin très largement supérieur à CE90 pour toutes les doses testées)
                                                                            R. Murphy, XVII IHDRW 2008, Abs. 5, C. Zala, IAC 2008, Abs. THAB0402
                                                                                                     139
    le
 meilleur                                     RDEA806 : nouvel INNTI
…de IAC 2008                                    Profil de résistance
   Sensibilité au RDEA806 d’un panel de souches cliniques résistantes aux INNTI
                                                 > 200   > 200 > 200
                                                                     > 200
    Fold Change versus souche sauvage




                                        200



                                        150



                                        100                                             EFV
                                                                                        TMC 278
                                         50                                             Etravirine
                                                                                        RDEA806

                                          0




                                                                             G. Moyle, IAC 2008, THAB0403
                                                                                                                                                140
    le
 meilleur                                                            RDEA806 : nouvel INNTI
…de IAC 2008                                                 Activité antirétrovirale en monothérapie
      •                                    Etude en double aveugle chez 48 patients naïfs d’ARV (ou ATCD < 7 j)
      •                                    Réponse virologique sous monothérapie de RDEA806 x 7 j
      Diminution médiane CV (log10 c/ml)




                                            0,5                Dernière dose
                                                                = J8 matin   0,2

                                              0
                                                   0                 5                10   Jours    15             20

                                            -0,5


                                            -1,0
                                                                              - 1,3
                                                                                                                 Placebo (n = 12)
                                                                                                                 400 mg bid à jeun (n = 9)
                                            -1,5                                                                 600 mg qd à jeun (n = 9)
                                                                                                                 800 mg qd avec repas (n = 9)
                                                                               - 1,8 pour les 3 autres doses
                                                                                                                 1 000 mg qd à jeun (n = 9)
                                            -2,0
                                                       Réduction CV censurée chez 4 patients ayant atteint une CV < 50 c/ml

    • Bonne tolérance (ni rash, ni SNC), pas d’effet indésirable grave
    • Pas d’intolérance biologique, pas d’effet sur QTc
                                                                                                                        G. Moyle, IAC 2008, THAB0403
                                                                                                        141
    le
 meilleur                   Comprimé 100 mg de ritonavir :
…de IAC 2008                  étude de bio-équivalence
         • Comprimé 100 mg de ritonavir stable à température ambiante et en
           atmosphère humide (comprimé enrobé)
         • Etude de bio-équivalence chez des volontaires sains (n = 93)
                 – étude ouverte en cross-over d’une dose unique de RTV cp ou SGC
                 – pris avec un repas modérément riche en graisse

                  Concentration ritonavir (µg/ml)
       0,7

       0,6                                                  Paramètre PK        Bioéquivalence cp
                                Ritonavir 100 mg cp
                                                                              versus SGC (IC 92,8 %)
       0,5
                                Ritonavir 100 mg SGC        C max (g/ml)       1,264 (1,15 - 1,389)
       0,4
                                                            ASCt (g.h/ml)      1,134 (1,068 - 1,205)
       0,3                                                  ASC (g.h/ml)       1,103 (1,04 - 1,17)
       0,2                                                               Bioéquivalence démontrée
                                                                            pour ASCt et ASC
       0,1
                                                                     Cmaxcp en moyenne 26 % > à SGC
       0,0                                                              (0,367 versus 0,290 g/ml)
             0     4   8   12    16    20   24    28   32      36
                                  Heures
                                                                             C.E. Klein, IAC 2008, THAB0405
                                                                            142
    le
 meilleur
                Bévirimat (PA-457) : mécanisme d’action
…de IAC 2008


                            Protéase
       5 sites de gag
       sont clivés par
       la protéase virale




                                        Particule virale infectieuse


                                        Particule virale non infectieuse

                            Protéase
                               PA-457


   Le PA-457 bloque
   le clivage entre CA
   et SP1 en se fixant
   sur gag
                                                  D. Martin, CROI 2005, Abs. 159
                                                                                                                                  143
    le
 meilleur                                    Polymorphismes du gène gag
…de IAC 2008                          et réponse virologique au bévirimat (PA-457)
    •       Etude de la réponse virologique au bévirimat à J14 dans une étude
            d'intensification chez des patients prétraités par ARV
                                             Absence de polymorphismes                   Présence de polymorphismes
                                              gag aux positions 369-371                   gag aux positions 369-371
                                             369 wt    370 wt    371 wt   369-371 wt          369 mut     370 mut      371 mut
         Diminution CV (log10 c/ml)




                                        0                                                0

                                      -0,2                                             -0,2    -0,16
                                                                                                            -0,24
                                      -0,4                                             -0,4                              -0,32
                   à J14




                                      -0,6                                             -0,6

                                      -0,8    -0,69               -0,73                -0,8
                                                        -0,79
                                       -1                                               -1
                                                                                                          Mut : codon
                                      -1,2                                   -1,08
                                                  Wt : pas de mutation                                      muté
                                      -1,4
                                                  au codon considéré

    •       La réponse optimale au bévirimat nécessite :
             - des Cmin plasmatiques ≥ 20 mg/l
             - et l’absence de polymorphisme aux positions 369, 370 ou 371
    •       NB : des polymorphismes aux positions 369 à 371 de gag sont
            observées chez 60 % des patients (naïfs ou prétraités)
                                                                                              S. Mc Callister, XVII IHDRW 2008, Abs. 8

				
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posted:8/14/2011
language:French
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