Orijinal Araştırma Original Investigation
3
Koroner yavafl ak›m inflamasyonla ve prokoagülan durumla iliflkili midir?
Is slow coronary flow related with inflammation and procoagulant state?
Dr. Mustafa Yaz›c›, Dr. Emre Aksakal*, Dr. Sabri Demircan, Dr. Mahmut fiahin, Dr. Olcay Sa¤kan
Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal›, Samsun * Samsun Devlet Hastanesi, Samsun
ÖZET
Amaç: Bu çal›flmada, koroner yavafl ak›m (KYA) patogenezini araflt›rmaya yönelik olarak, hastalarda, inflamasyonun biyokimyasal göstergelerinden C-reaktif protein (CRP) düzeyleri ve prokoagülan aktivite araflt›r›lm›flt›r. Yöntemler: Çal›flmaya, klini¤imize gö¤üs a¤r›s› ile baflvuran ve koroner anjiyografi ve TIMI kare say›s› yöntemi ile KYA tan›s› konulan 51 hasta (22’si kad›n, yafl ortalamas›; 53±10 y›l) ve normal koroner ak›m› (NKA) olan 44 sa¤l›kl› olgu (18’i kad›n, yafl ortalamas›; 54±6 y›l) al›nd›. Herhangi bir infeksiyöz veya sistemik immün hastal›¤› olanlar çal›flmadan d›flland›. Tüm olgular›n baflvuru s›ras›nda, 24. saatte ve üç ay sonraki venöz kan örneklerinden CRP düzeyleri ölçüldü. Ek olarak, prokoagülan aktiviteyi belirlemek için tüm olgular›n fibrinojen, plazminojen, plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1), doku plazminojen aktivatörü (t-PA) ve von Willebrand faktör α (vWF) düzeyleri de¤erlendirildi. Bulgular: Koroner yavafl ak›m ve NKA olan olgular›n, baflvuru s›ras›nda; (7.26±4.2 ng/dl’e karfl›n 6.43±2.8 ng/dl, p>0.05), 24 saat sonra; (7.84±1.3 ng/dl’e karfl›n 6.32±2.5 ng/dl, p>0.05) ve üç ay sonraki; (6.37±2.4 ng/dl’e karfl›n 6.18±3.3 ng/dl, p>0.05) CRP düzeyleri aras›nda fark yoktu. TIMI kare say›s›na göre, KYA olan damar say›s› ve KYA’›n dominant oldu¤u artere göre karfl›laflt›rma yap›ld›¤›nda da CRP düzeyleri aras›nda fark olmad›¤› saptand›. Ek olarak, her iki grup aras›nda fibrinojen, plazminojen, PAI-1, t-PA ve vWF düzeyleri ile de¤erlendirilen prokoagülan aktivite benzerlik gösteriyordu. Sonuç: Bu çal›flmada, CRP düzeylerinin ve prokoagülan aktivitenin normal s›n›rlarda ve TIMI kare say›s› ile iliflkisiz bulunmas›, KYA’›n patogenezinde inflamatuvar ve prokoagülan aktivitenin NKA’l› bireylerden farkl›l›k göstermedi¤ini düflündürmektedir. (Anadolu Kardiyol Derg 2005; 5: 3-7) Anahtar kelimeler: Koroner yavafl ak›m, inflamasyon, C-reaktif protein, prokoagülan aktivite
ABSTRACT
Objective: To investigate the pathogenesis of coronary slow flow (CSF), C-reactive protein (CRP) levels as indicator of inflammation and procoagulant activity were studied in patients with CSF. Methods: Fifty-one patients (22 female, mean age; 53±10 years) who were admitted to our clinic with chest pain and had the diagnosis of CSF established by TIMI frame count method and coronary angiography, and 44 healthy subjects (18 female, mean age; 54±6 years) with normal coronary flow (NCF) were included in the study. Subjects with any infectious and systemic immune disease were excluded from the study. The CRP levels were measured from venous blood samples during admission, at 24th hour and after 3 months in all subjects. Additionally; fibrinogen, plasminogen, plasminogen activator inhibitor (PAI-1), tissue plasminogen activator (t-PA) and von Willebrand factor (vWF) levels were measured to determine the procoagulant activity. Results: There was no significant difference between CRP levels of patients with CSF and healthy subjects during admission (7.26±4.2 ng/dl vs. 6.43±2.8 ng/dl, p>0.05), at 24th hour (7.84±1.3 ng/dl vs. 6.32±2.5 ng/dl, p>0.05) and after 3 months (6.37±2.4 ng/dl vs. 6.18±3.3 ng/dl, p>0.05). There were no differences between levels of CRP when compared according to the TIMI frame count, number of vessels with CSF and artery in which CSF was dominant. Additionally; procoagulant activity assessed by fibrinogen, plasminogen, PAI-1, t-PA and vWF levels was similar in both groups. Conclusion: Our findings on normal levels of CRP and procoagulant activity, and lack of relation with TIMI frame count made us to think that inflammatory and procoagulant activity did not play a role in the pathogenesis of CSF. (Anadolu Kardiyol Derg 2005; 5: 3-7) Key words: Coronary slow flow, inflammation, C-reactive protein, procoagulant activity
Girifl
Gö¤üs a¤r›s› ile baflvuran ve koroner arter hastal›¤›n› düflündüren koroner yavafl ak›ml› (KYA) hastalar›n, klinik olarak tan›mlanmas› oldukça güçtür. Bu hastalarda yap›lan egzersiz
testi, miyokard perfüzyon sintigrafisi ve laktat metabolizmas›na yönelik araflt›rmalarda, miyokardiyal iskeminin objektif bulgular› genelde yoktur (1,2). Normal koroner arterleri olan, ancak, “yavafl kontrast progresyonu” gösteren bu anjiyografik bulgu ilk kez Tampe ve ark. (3) taraf›ndan tan›mlanm›fl, koroner
Yaz›flma adresi : Dr. Mustafa Yaz›c›, Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi, Kardiyoloji ABD 55139 Kurupelit- Samsun Telefon: 0 (362) 4576000-3489, Fax: 0 (362) 4577700, E-posta: drmeyaz@hotmail.com Not: Bu Çal›flman›n Bir Bölümü 2004 Antalya Ulusal Kardiyoloji Kongresi’nde Sözlü Bildiri Olarak Sunulmufltur.
4
Yaz›c› ve ark. Yavafl ak›m, inflamasyon ve prokoagülan durum
Anadolu Kardiyol Derg 2005;5: 3-7
kan ak›m› TIMI (thrombolysis in myocardial infarction) kare say›s› yöntemi (4) ile incelendi¤inde, normal bireylere göre say›sal olarak artt›¤› gösterilmifltir (5). Koroner yavafl ak›m›n etyopatogenezinde sendrom X’te oldu¤u gibi oksijen-hemoglobin uygunsuzlu¤u, vazomotor ve endotel disfonksiyonu suçlanmakta (6,7) ve hastal›¤›n mikrovasküler düzeyde oldu¤u düflünülerek “mikrovasküler anjina” ad› verilmektedir (8). Yap›lan histopatolojik çal›flmalarda, intramiyokardiyal arteriyollerde inflamasyonu düflündüren yama tarz›nda fibrozis, interstisyumda fibrin depolanmas› ve endotelyal kal›nlaflma tespit edilmifl olmas› (9), hastal›¤›n patogenezinde inflamatuvar bir sürecin olabilece¤ini düflündürmektedir. C-reaktif protein (CRP) bir akut faz reaktan›d›r ve dolay›s›yla da sistemik inflamasyon için bir belirleyicidir. Ayr›ca, klinik ve deneysel çal›flmalar, CRP ile belirlenen inflamasyonun endotel ve düz kas hücre aktivasyonuna yol açarak prokoagülan aktivitenin art›fl›na neden oldu¤unu göstermifltir (10). Bu çal›flmada, KYA’›n patogenezinde inflamasyonun rolünü ortaya ç›karmak amac›yla hastalardaki CRP düzeyleri ve prokoagülan aktivite de¤erlendirildi ve sa¤l›kl› kontrol grubu ile karfl›laflt›r›ld›.
Yöntemler
Hasta seçimi: Çal›flmaya, 2001-2003 y›llar› aras›nda klini¤imize gö¤üs a¤r›s› yak›nmas›yla baflvuran ve koroner arter hastal›¤› ön tan›s› ile koroner anjiyografi yap›lan hastalardan, epikardiyal koroner arterleri normal, ancak; KYA saptanan hastalar al›nd›. Koroner arterler, sa¤ ve sol oblik pozisyonlarda kraniyal ve kaudal aç›land›rmalar kullan›larak görüntülendi. Sol ventrikülografi, sa¤ anteriyor oblik 30˚ görüfl ile yap›ld›, sol ventrikül ve aort bas›nçlar› ölçüldü. Herhangi bir obstrüktif koroner arter hastal›¤›, koroner vazospazm, ektazi veya ifllem s›ras›nda kare say›lar›n› etkileyebilecek hemodinamik de¤ifliklikleri olanlar çal›flmaya al›nmad›. Tüm olgular›n, fizik muayeneleri, ilgili biyokimyasal testleri, elektrokardiyografileri ve ekokardiyografileri de¤erlendirildi. Kardiyomiyopati, sol ventrikül hipertrofisi ve dilatasyonu, valvüler veya konjenital kalp hastal›¤›, ba¤ dokusu hastal›¤›, diyabet, tiroid fonksiyon bozuklu¤u, aritmi, ileti bozuklu¤u ve infeksiyöz veya sistemik immün hastal›¤› olanlar çal›flmadan d›flland›. Bu kriterlere göre; KYA saptanan 51 hasta (22’si kad›n, yafl ortalamas›; 53±10 y›l) ve daha önceden yap›lm›fl koroner anjiyografileri ve koroner kan ak›m› normal (NKA) olan 44 sa¤l›kl› birey (18’i kad›n, yafl ortalamas›; 54±6 y›l) çal›flmaya al›nd›. TIMI kare say›s›: Opak maddenin ölçümü ve KYA örne¤inin saptanmas› için Gibson ve ark’n›n. (4) “TIMI kare say›s›” yöntemi kullan›ld›. Opak maddenin koroner arter ostiyumuna verildi¤i ve koroner arterin görüldü¤ü kare ilk, opak maddenin distal noktay› ilk görüntülemesi için gerekli kare ise son kare olarak kabul edildi. Sol ön inen arter için (LAD) distal bifurkasyon, sirkumfleks (Cx) için distal bifurkasyon sonu ve sa¤ koroner arter (RCA) için posterolateral arterin ilk yan dal› distal nokta olarak al›nd›. ‹lk ve son kare aras›ndaki fark kare say›s› olarak de¤erlendirildi. Sol ön inen arterde proksimalden distal çatala olan mesafe di¤er koroner arterlere göre daha uzun oldu¤undan LAD TIMI kare say›s› RCA ve Cx’in TIMI kare say›s›ndan
anlaml› flekilde yüksek ç›km›flt›r. Bu nedenle di¤er koroner arterlerle birlikte standartize edilebilmesi için bir sabitle düzeltilmesi gere¤i üzerine Gibson (4) LAD kare say›s›n› Cx ve RCA’den elde edilen kare say›lar›n›n ortalamas›na bölmüfl ve 1.7 sabit katsay›s›n› bulmufltur. Koroner arterlerin dolmas› için gereken ve koroner arter uzunlu¤una göre düzeltilmifl normal kare say›lar› olarak, LAD için 36±1, Cx için 22.2±4.0 ve RCA için 20.4±3 ortalama referans de¤erlerini elde etmifltir (4). Çal›flmam›zda, bu referans ortalama de¤erlerin 2 standart sapmas› üzeri al›nd› ve LAD için 38, Cx için 30 ve RCA için 26 de¤erlerinin üzeri KYA olarak kabul edildi. C-reaktif protein tayini: Tüm olgulardan baflvuru s›ras›nda, 24. saatte ve üç ay sonra venöz kan örnekleri al›nd›. Elde edilen serumdan CRP düzeyleri Bio B cihaz› ile türbidimetri yöntemi ile ölçüldü; 0-6 ng/dl aras› de¤erler normal kabul edildi. Prokoagülan aktivitenin ölçümü: Bir ml 0.1 M’l›k trisodyum sitrat içeren tüplere al›nan 9 ml kan 2500 rpm’de 15 dakika süreyle santrifüj edildi. Plazma süpernatant›n›n 1/3’lük k›sm› plastik pipet kullan›larak plazman›n yar›s›na kadar dald›r›larak yerlefltirildi. Plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) ve doku plazminojen aktivatör (t-PA) düzeyleri kitlerle ELISA metodu kullan›larak üretici firman›n (Biopool TintElize‚, Sweden) belirtti¤i prosedürle kantitafif olarak ng/mL biriminde ölçüldü. Normal olarak PAI-1 için 4-43 ng/mL, t-PA için 1-20 ng/mL aras› de¤erler kabul edildi. Von Willebrand faktör (vWF) düzeyleri; platelet aglütinasyon yöntemi ile vWF’ün ristocetin kofaktör aktivitesini belirleyen reagenler (DADE BEHRING – GERMANY) kullan›larak ölçüldü ve % 12.5-37.5 aras› de¤erler normal olarak kabul edildi. Plazminojen düzeyleri; streptokinaz reageni ve plazmin substrat› (DADE BEHRING – GERMANY) kullan›larak ölçüldü ve % 75-140 aras› de¤erler normal olarak kabul edildi. Fibrinojen düzeyleri ise, reagenler kullan›larak (DADE BEHRING – GERMANY) koagülometrik yöntemle g/L olarak elde edildi, 1.8-3.5 g/L aras› de¤erler normal olarak kabul edildi. ‹statistiksel Analiz: Sürekli de¤iflkenler ortalama ± standart sapma, sürekli olmayan de¤iflkenler oran olarak ifade edildi. Sürekli olmayan de¤iflkenlerde gruplar aras›ndaki karfl›laflt›rma Ki-kare testi ile yap›ld›. ‹ki grup aras›ndaki sürekli de¤iflkenlerin karfl›laflt›rmas› Mann Whitney U testi ile yap›ld›. Baflvuru s›ras›nda, 24. saatte ve üç ay sonraki CRP de¤erlerinin karfl›laflt›r›lmas›nda ANOVA’n›n tekrarlayan ölçümler yöntemi kullan›ld›. Say›sal veriler aras›ndaki iliflki iki yönlü olarak Pearson testi ile araflt›r›ld›, p<0.05 olmas› istatistiksel olarak anlaml› kabul edildi.
Bulgular
Klinik özellikler ve risk faktörleri yönünden gruplar aras›nda fark yoktu (Tablo 1). Baflvuru s›ras›nda, hastalar›n 36’s› (%70) karars›z anjina, 9’u (% 17) stabil anjina, 6’s› (% 13) atipik anjina karakterinde a¤r› tan›ml›yordu. Tüm olgular›n koroner anjiyografi s›ras›nda ölçülen sol ventrikül diyastol sonu bas›nçlar› normal s›n›rlarda idi ve anjiyografi süresince kalp h›z› ve ritimlerinde anormal bulguya rastlanmad›. Koroner yavafl ak›m; 51 hastan›n 37’sinde LAD’de, 35’inde Cx’de, 31’inde RCA’de saptand›. Düzeltilmifl TIMI kare say›s› ortalama de¤erleri, LAD arter için 49±22, Cx arter için 41±11,
Anadolu Kardiyol Derg 2005;5: 3-7
Yaz›c› ve ark. Yavafl ak›m, inflamasyon ve prokoagülan durum
5
RCA arter için 46±10 olarak bulundu. TIMI kare say›s›na göre, KYA’›n dominant oldu¤u koroner artere göre s›n›flama yap›ld›¤›nda, 23 hastada LAD’de, 15 hastada Cx’de, 13 hastada RCA’da koroner yavafl ak›m daha belirgindi. Hastalar yavafl ak›m›n oldu¤u damar say›s›na göre s›n›fland›r›ld›¤›nda; 16 hastan›n üç damar›nda, 21 hastan›n iki damar›nda, 14 hastan›n sadece bir damar›nda KYA mevcuttu. Baflvuru s›ras›nda, 24. saatte ve üç ay sonraki CRP düzeyleri her iki grupta benzer bulundu. Yine CRP’n›n baflvuru s›ras›nda, 24. saatte ve üç ay sonraki de¤erleri gruplar içinde farkl›l›k göstermiyordu (fiekil 1) (Tablo 2). Fibrinojen, plazminojen, t-PA, PAI-1 ve vWF düzeyleri ise benzer flekilde her iki grup aras›nda farkl›l›k göstermiyordu. Say›sal veriler tablo 2’de sunulmufltur. Düzeltilmifl TIMI kare say›s›na göre, koroner yavafl ak›m›n dominant oldu¤u koroner arterler aras›nda CRP, fibrinojen, plazminojen, t-PA, PAI-1 ve vWF düzeyleri aras›nda fark bulunmad›. Damar say›s›na göre hastalar s›n›fland›r›ld›¤›nda, üç koroner arterinde de KYA saptanan hastalarla bir veya iki damar›nda KYA olan hastalar aras›nda da al›nan sonuçlar aç›s›ndan fark yoktu.
Tablo 1. Çal›flma gruplar›n›n genel özellikleri ve risk faktörleri Göstergeler Yafl (y›l) Cinsiyet (E/K) Vücut Kitle ‹ndeksi (kg /m2) Pozitif aile öyküsü (%) Total-Kolesterol (mg/dl) LDL-Kolesterol (mg/dl) HDL-Kolesterol (mg/dl) Sigara içicili¤i (%) Sistolik kan bas›nc› (mm/Hg) Diyastolik kan bas›nc› (mm/Hg) Kalp h›z› (at›m/dk) Ejeksiyon fraksiyonu (%) KYA (n=51) 53±10 31/22 27.3±3.6 24 182±34 136±21 34±9 32 132±9 78±6 74±11 64±5 NKA (n=44) 54±6 26/18 26.4±4.7 21 178±22 138±25 38±11 27 128±8 75±9 69±4 65±6 p AD AD AD AD AD AD AD AD AD AD AD AD
Tart›flma
Koroner kan ak›m›ndaki yavafllama, birçok çal›flmada tan›mlanmas›na ra¤men halen net bir klinik antite de¤ildir ve sendrom X’in bir alt grubu olabilece¤i öne sürülmektedir (5,11,12). Uzun süreli takiplerde, KYA olanlarda tekrarlayan iskemi ve miyokard infarktüsü geliflme s›kl›¤›n›n, sa¤l›kl› bireylere göre daha fazla oldu¤u bildirilmifltir (13). Koroner yavafl ak›ml› hastalarda sendrom X’ten farkl› olarak efor testinde iskemik ST depresyonu ve efor anjinas› her zaman klini¤e efllik etmeyebilir (14). Yine KYA olan hastalarda sendrom X’in aksine gö¤üs a¤r›s› daha çok karars›z karakterdedir (11,15,16). Benzer flekilde, çal›flmam›zdaki KYA’l› hastalar›n büyük bir ço¤unlu¤unda istirahat anjinas› ve baflvuru s›ras›nda gö¤üs a¤r›s› saptanm›flt›r. Koroner darl›¤› olan ve olmayan hastalarda, koroner vazodilatör yan›t›n azalmas›ndan mikrovasküler fonksiyon bozuklu¤u sorumlu tutulmaktad›r. Koroner darl›¤› olan hastalarda, küçük koroner damarlar›n disfonksiyonu genellikle ateroskleroza ba¤lanm›flt›r. Ancak, KYA olan hastalardaki mikrovasküler disfonksiyondan, endotelyal ve nonendotelyal fonksiyonlarda bozulma, (17) vazokonstriktör yan›t›n artmas›, (18) endotelinin fazla sal›nmas› (19) ve anormal nöral uyar›lar (20) sorumlu tutulmaktad›r. Bu hastalarda adenozinin miyokard iskemisi ile a¤r› aras›ndaki ba¤lant›y› oluflturdu¤u düflünülmektedir (21). Ancak, birçok farkl› görüfle ra¤men, bu hastalardaki koroner vazodilatör rezerv anormalli¤inden sorumlu tutulan etyoloji hala netleflmemifltir. Çal›flmalar›n bir k›sm›nda KYA’n›n koroner anjiyografi ile gösterilemeyen küçük koroner arterlerdeki patolojiden kaynakland›¤› ileri sürülürken (22), baz› çal›flmalarda ise, bu hastalarda küçük damar hastal›¤› olmad›¤› bildirilmifltir (1). Suzuki ve ark. (23), 19 sendrom X hastas›n›n 18’inde (%93), buna karfl›n 10 kontrol hastas›n›n yaln›zca birinde (%10) küçük intramiyokardiyal damarlarda, büyük ölçüde mediyal kal›nlaflmaya ba¤l› orta ya da a¤›r arteriyoskleroz bildirmifllerdir. Buna ek olarak kapiller endotelinde fliflme ve küçük arter ve arteriyollerde perivasküler fibrozis de saptanm›flt›r (23). Benzer flekilde, KYA olan hastalarda yap›lan histopatolojik çal›flmalarda, intramiyokardiyal arteriyollerde inflamasyonu düflündüren yama tarz›nda fibrozis, interstisyumda fibrin depolanmas› ve endotelyal kal›nlaflma saptanm›flt›r (24,25). Pakdemir ve ark. (26) KYA saptanan hastalarda, intravasküler ultrason kullanarak,
25 20 CRP (ng/dl) 15 10 5 0 KYA (n=51) NKA (n=44) fiekil 1. Çal›flma gruplar› içinde baflvuru s›ras›nda, 24. saatte ve üç ay sonraki CRP de¤erlerinin karfl›laflt›r›lmas›. CRP: C-reaktif protein, KYA: Koroner yavafl ak›m, NKA: Normal koroner ak›m p>0.05 p>0.05 Baflvuru s›ras›nda 24. saatte 3 ay sonra
AD: Anlaml› de¤il, HDL: Yüksek yo¤unluklu lipoprotein, KYA: Koroner yavafl ak›m, LDL: düflük yo¤unluklu lipoprotein, NKA: Normal koroner ak›m
Tab lo 2. Ç al› flm a gru plar› aras ›nda in fl amat uvar ve prok oagül an aktivitenin karfl›laflt›r›lmas› Göstergeler CRP (ng/dl) Baflvuruda 24. saatte Üç ay sonra Fibrinojen (g/L) Plazminojen (%) PAI-1 (ng/ml) t-PA (ng/ml) VWF (%) KYA (n=51) 7.26±4.2 7.84±1.3 6.37±2.4 2.66±2.42 82.5±28.4 16.9±33.1 9.6±13.3 15.6±3.5 NKA (n=44) 6.43±2.8 6.32±2.5 6.18±3.3 2.68±3.12 79.3±31.8 14.7±29.3 8.4±11.7 13.5±4.1 p AD AD AD AD AD AD AD AD
AD: Anlaml› de¤il, CRP: C-reaktif protein, KYA: koroner yavafl ak›m, NKA: normal koroner ak›m, PA-1: plazminojen aktivatör inhibitör-1, t-PA: doku plazminojen aktivatörü, VWF: Von Willebrand Faktörü
6
Yaz›c› ve ark. Yavafl ak›m, inflamasyon ve prokoagülan durum
Anadolu Kardiyol Derg 2005;5: 3-7
epikardiyal arterler boyunca longitudinal uzanan yayg›n kalsifikasyon ve intimal kal›nl›kta artma tespit etmifllerdir. Ek olarak, intimal kal›nl›k ile fraksiyone ak›m rezervi aras›nda negatif iliflki bulmufllar ve koroner yavafl ak›m›n diffüz aterosklerozun bir bulgusu olabilece¤ini ileri sürmüfllerdir (26). Tüm bu sonuçlar, hastal›¤›n patogenezinde koroner anjiyografi ile tespit edilemeyen erken aterosklerozun ve inflamatuvar bir sürecin rolü olabilece¤ini düflündürmektedir. Ancak, bizim sonuçlar›m›z, hastalar›n gö¤üs a¤r›s› s›ras›nda ve takiplerinde, biyokimyasal anlamda CRP ile belirlenen inflamasyonun olmad›¤›n› göstermektedir. Bulgular›m›z› inceledi¤imizde, koroner ak›m rezervinin bir göstergesi olarak kabul edilen TIMI kare say›s› ile CRP düzeyleri aras›nda da iliflki olmad›¤› görülmektedir. Bu sonuçlar, hastal›¤›n patogenezinde suçlanan mikrovasküler fonksiyon bozuklu¤undan inflamasyonun sorumlu olmad›¤›n› düflündürmektedir. Bu görüfl, histopatolojik araflt›rmalar›n sonuçlar› ile çeliflkili gibi görünmektedir. Ancak, küçük koroner damarlardaki perivasküler fibroz ve mediyal hipertrofi gibi de¤iflikliklerin nörohormonal uyar›lara da efllik etti¤i de bilinmektedir (27). Bu durum, çal›flmalarda tan›mlanan histopatolojik bulgular›n, hastal›¤›n etyolojisinden sorumlu tutulan sempatik aktivite art›fl›na ba¤l› olabilece¤ini düflündürmektedir (20). Ayn› çal›flmalar›n hiçbirisinde CRP düzeylerine bak›lmam›flt›r. C-reaktif protein yükselmesi, hastal›k sürecinde inflamasyon olup olmad›¤›n› göstermek ve hastal›¤›n aktivitesini belirlemek aç›s›ndan önemlidir (28). Ayr›ca, CRP yüksekli¤i akut geçici inflamasyonun yan› s›ra, kronik inflamasyonun ve gelecekteki ateroskleroz riskinin de önemli belirleyicisidir (29). Çal›flmam›zda, grup içinde ve gruplar aras›nda, kardiyak risk faktörleri yönünden anlaml› fark bulunmam›flt›r. Bu durum, CRP düzeylerinin risk faktörlerinden ba¤›ms›z olarak de¤erlendirilmesini sa¤lam›flt›r. C-reaktif protein ile belirlenen sistemik inflamatuvar yan›t; endotel etkilerinin vazodilatörden vazokonstriktöre, antikoagulandan prokoagülana dönüflmesinde önemli rol oynamaktad›r (30,31). Koroner arterlerde erozyon ve fissür gibi gösterilebilir histolojik de¤iflikliklerin yoklu¤unda, endotel fonksiyonlar›n›n inflamasyonla aktive olmas›, lümen yüzeyinde doku faktörü ile trombosit ve lökosit adezyon reseptörü ekspresyonunun indüklenmesine, PAI-1 üretilmesine ve t-PA üretiminin inhibe edilmesine neden olmaktad›r (32,33). Ayr›ca yüksek CRP düzeylerinin, fibrinojen gibi dolaflan p›ht›laflma faktörlerini art›rd›¤› da bilinmektedir. Çal›flmam›zda, vWF düzeylerinin normal s›n›rlarda saptanmas›, hastalarda inflamasyonla uyumlu endotel aktivasyonunun olmad›¤› lehine yorumlanabilir (34). Dolay›s›yla, KYA olan hastalarda saptad›¤›m›z normal CRP düzeylerine ek olarak, koagülasyon aktivitesinde de herhangi bir art›fl olmamas›, hastal›¤›n patogenezinde inflamasyonun indükledi¤i prokoagülan aktivitenin rolünün olmad›¤›n› düflündürmektedir.
2.
3.
4.
5.
6.
7. 8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16. 17.
18.
19.
20.
Kaynaklar
21. 1. Van Lierde J, Vrolix M, Sionis D, De Geest H, Piessens J. Lack of evidence for small vessel disease in a patient with “slow dye progression” in the coronary arteries. Cathet Cardiovasc Diagn 1991; 23: 117-20.
22.
Cesar LA, Ramires JA, Serrano Junior CV, et al. Slow coronary run-off in patients with angina pectoris: clinical significance and thallium-201 scintigraphic study. Braz J Med Biol Res 1996; 29: 60513. Tambe AA, Demany MA, Zimmerman HA, Masearanhas E. Angina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries, a new angiographic finding.Am Heart J 1972; 84: 66-71. Gibson CM, Cannon CP, Daley WL, et al. TIMI frame count. A quantitative method of assessing coronary artery flow. Circulation 1996; 93: 879-88. Goel PK, Gupta SK, Aggarwal A, Kapoor A. Slow coronary flow: a distinct angiographic subgroup in Syndrome X. Angiology 2001; 52: 507-14. Wilson RF, White CW. Intracoronary papaverine: an ideal coronary vasodilator for studies of the coronary circulation in conscious humans. Circulation 1986; 73: 444-51. Vrints C, Herman AG. Role of the endothelium in the regulation of coronary artery tone. Acta Cardiol 1991; 46: 399-418. Cannon RO 3rd, Epstein SE. "Microvascular angina" as a cause of chest pain with angiographically normal coronary arteries. Am J Cardiol 1988; 61: 1338-43. Mosseri M, Yarom R, Gotsman MS, Hasin Y. Histologic evidence for small vessel coronary artery disease in patients with angina pectoris and patent large coronary arteries. Circulation 1986; 74: 964-72. Cermak J, Key NS, Bach RR, Balla J, Jacop HS, Vercelotti GM. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor. Blood 1993; 82: 513-20. Beltrame JF, Limaye SB, Horowitz JD. The coronary slow flow phenomenon - a new coronary microvascular disorder. Cardiology 2002; 97: 197-202. Yaz›c› M, Demircan S, Aksakal E, et al. Yavafl koroner ak›ml› hastalarda plazma insülin, glukoz, lipid düzeyleri ve düzeltilmifl TIMI kare say›s› ile iliflkisi. Anadolu Kardiyol Derg 2003; 3: 222-6. Chambers J, Bass C. Chest pain with normal coronary anatomy: a review of natural history and possible etiologic factors. Prog Cardiovasc Dis 1990: 33: 161-84. Kaski JC, Rosano GM, Collins P, Nihoyannopoulos P, Maseri A, Poole-Wilson PA. Cardiac syndrome X: clinical characteristics and left ventricular function. Long-term follow-up study. J Am Coll Cardiol 1995: 25: 807-14. Diver DJ, Bier JD, Ferreira PE, et al. Clinical and arteriographic characterization of patients with unstable angina without critical coronary arterial narrowing (from the TIMI-IIIA Trial). Am J Cardiol 1994; 74: 531-7. Nava Lopez G, Monteverde C, Jauregui R, et al. X syndrome: angiographic findings. Arch Inst Cardiol Mex 1989; 59: 257-65. Chauhan A, Mullins PA, Taylor G, Petch MC, Schofield PM. Both endothelium-dependent and endothelium independent function is impaired in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms. Eur Heart J 1997; 18: 60-4. Koren W, Koldanov R, Peleg E, Rabinowitz B, Rosenthal T. Enhanced red cell sodium-hydrogen exchange in microvascular angina. Eur Heart J 1997; 18: 1296-9. Yaz›c› M, Balc› B, Demircan S, et al. Yavafl koroner ak›ml› hastalarda plazma ET-1 düzeyleri ve düzeltilmifl TIMI kare say›s› ile iliflkisi. Türk Kardiyol Dern Arfl 2002; 30: 466-72. Adamopoulos S, Rosano GM, Ponikowski P, et al. Impaired baroreflex sensitivity and sympathovagal balance in syndrome X. Am J Cardiol 1998; 82: 862-8. Yeflildag O, Yazici M, Yilmaz Ö, Uçar R, Sa¤kan O. The effect of aminophylline infusion on the exercise capacity in patients with syndrome X. Acta Cardiol 1999; 54: 335-7. Peng SK, French WJ. Morphological changes in small vessels on endomyocardial biopsy. Ann Clin Lab Sci 1986; 16: 180-8.
Anadolu Kardiyol Derg 2005;5: 3-7
Yaz›c› ve ark. Yavafl ak›m, inflamasyon ve prokoagülan durum
7
23. Suzuki H, Takeyama Y, Koba S, Suwa Y, Katagiri T. Small vessel pathology and coronary hemodynamics in patients with microvascular angina. Int J Cardiol 1994; 43: 139-50. 24. Mangieri E, Macchiarelli G, Ciavolella M, et al. Slow coronary flow: Clinical and histopathological features in patients with otherwise normal epicardial coronary arteries. Cathet Cardiovasc Diagn 1996; 37: 375-81. 25. Opherk D, Zebe H, Weihe E, et al. Reduced coronary dilatory capacity and ultrastructural changes of the myocardium in patients with angina pectoris but normal coronary arteriograms. Circulation 1981; 63: 817-25. 26. Pakdemir H, Çamsar› A, Parmaks›z T. Yavafl koroner ak›m diffüz ateroskelrozun bir bulgusu olabilir: FFR ve IVUS çal›flmas›. Türk Kardiyol Dern Arfl 2003; 31: 270-8. 27. Baumgart D, Haude M, Gorge G, et al. Augmented alpha-adrenergic constriction of atherosclerotic human coronary arteries. Circulation 1999; 99: 2090-7. 28. Berk BC, Weintroub WS, Alexander RW. Elevation of C-reactive
protein in active coronary artery disease . Am J Cardiol 1990; 65: 168-72. 29. Mendall MA, Patel P, Ballam L, Strachan D, Northfield TC. C-reactive protein and its relation to cardiovascular risk factors: a population based cross sectional study. 1996; 312: 1061-5. 30. Vallance P, Collier J, Bhagat K. Infection, inflammation and infarction: does acute endothelial dysfunction provide a link. Lancet 1997; 349: 1391-5. 31. Kinlay S, Selwyn AP, Libby P, Ganz P. Inflammation, the endothelium and the acute coronary syndromes. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32(Suppl): S62-6. 32. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995; 91: 2844-50. 33. Munro JM, Cotran RS. The pathogenesis of atherosclerosis: atherogenesis and inflammation. Lab Invest 1988; 58: 249-61. 34. Ruggeri ZM. Structure and function of von Willebrand factor. Thromb Haemost 1999; 82: 576-84.