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Protocole CACTUS v8

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Protocole CACTUS v8 Powered By Docstoc
					                DELEGATION
         A LA RECHERCHE CLINIQUE

                              du
          C.H.U. DE MONTPELLIER


     Protocole de Recherche Clinique



                      Nom du Demandeur

                QUERE ISABELLE
                            Discipline

                 Médecine Vasculaire


   Utilité de l'anticoagulation en cas de première
thrombose veineuse profonde surale symptomatique
                        isolée


           Version n°8 (amendement n°7) du 07 mai 2009
                                              SOMMAIRE


1. Buts et justification du protocole .......................................................................4

2. Etat actuel des connaissances ............................................................................6
3.1. Histoire naturelle des thromboses veineuses surales .........................................6
3.2. Prévalence et risque des thromboses veineuses profondes surales, risque du
traitement.....................................................................................................................6
3.3. Les stratégies diagnostiques validées en cas de suspicion clinique des
thromboses veineuses profondes................................................................................7
3.4. Faut-il rechercher les thromboses veineuses surales ? .......................................8
3.5. Les recommandations issues des conférences de consensus.............................8
3.6. Le diagnostic échographique des thromboses veineuses profondes surales.......9
3.7. Standardisation de l'examen échographique des thromboses veineuses
profondes surales .....................................................................................................10
3.8. Résumé..............................................................................................................11

3. Description de l'essai clinique ...........................................................................12
3.1. Objectifs ...........................................................................................................12
3.2. Plan d'expérience ............................................................................................12
3.3. Population, critères d'inclusion et de non-inclusion..........................................13
3.4. Critères diagnostiques .....................................................................................14
         1) L'examen échographique............................................................................14
         2) Surveillance clinique des récidives symptomatiques de TVP et survenue des
         embolies pulmonaires symptomatiques ..........................................................15
         3) Evaluation biologique de la TVP surale ......................................................15
         4) Evaluation de la compliance au port de la compression élastique..............15
3.5. Les traitements étudiés ................................................................................... 15
3.6. Les critères d'évaluation ..................................................................................16
3.7. Procédure de randomisation ............................................................................17
3.8. Déclaration de évènements indésirables graves..............................................18
3.9. Considérations statistiques ..............................................................................18
3.10. Déroulement simplifié de l'étude et monitoring.................................................18


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3.11. Organisation de l'étude ...................................................................................19
         1) Le Comité directeur ....................................................................................19
         2) Le Comité exécutif ......................................................................................19
         3) Le Comité de surveillance...........................................................................19
         4) Le Comité de validation des évènements critiques.....................................19
         5) Centre de coordination ...............................................................................20
         6) Centre d'analyses et publication des résultats............................................20
         7) Rôle des différents CIC et CRC ..................................................................20
         8) Organisation de la collecte des données ....................................................20
         9) Investigateurs ............................................................................................20

4. Considérations éthiques et juridiques ..............................................................21

5. Faisabilité ............................................................................................................22

6. Considérations financières ................................................................................23

7. Résultats attendus ..............................................................................................24


Références ..............................................................................................................26

Annexe 1 : Composition des différents comités...................................................29

Annexe 2 : Les projets de l'équipe associée ........................................................30

Annexe 3 : Préparation et congélation des échantillons sanguins pour le
dosage centralisé des D-dimères...........................................................................31




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1. Buts et justification du protocole
Les thromboses veineuses profondes (TVP) surales isolées (veines tibiales
antérieures, postérieures et péronières et les veines musculaires, telles que les veines
jumelles ou soléaires) ont une extension proximale faible (1%), le risque embolique
mortel est très faible. Dans le même temps, le risque d’hémorragie grave lié aux
traitements anticoagulants est évalué entre 0,6 et 1,2%. Ceci justifie de réévaluer
l’intérêt du traitement anticoagulant dans l’indication des thromboses veineuses
profondes surales symptomatiques isolées.


La méthodologie diagnostique de la thrombose veineuse profonde surale des membres
inférieurs varie selon les pays. Si tout le monde considère que ce diagnostic repose sur
l’incompressibilité échographique d’un segment veineux, les conditions de réalisation sont
extrêmement différentes.
Aux USA, au Canada et aux Pays-Bas, l’examen échographique est uniquement proximal
(sensibilité de 97%, spécificité de 98%) et n’explore pas les veines surales, considérant que
les performances de l’échographie y sont insuffisantes (sensibilité de 75%, spécificité de
95%) (1). Associée à une démarche clinique incluant la probabilité clinique et/ou la répétition
d’un examen échographique à J7, cette attitude a fait la preuve de son efficacité et de sa
sécurité pour les malades. Le taux d’extension aux veines proximales sans traitement
anticoagulant est de 1,2% à 3 mois et le risque d’EP mortelle indétectable (2-4). Ce taux
d’extension est inférieur au taux de thromboses veineuses diagnostiquées 3 mois après une
phlébographie négative (gold standard) qui est de 1,9% (IC 95% 0,4-5,4%) (5).
En France, en Italie et en Espagne, l’examen échographique inclue l’exploration des veines
surales et réalise un examen dit « complet ». Une étude récente montre qu’aujourd’hui 35-
50% des thromboses diagnostiquées sont surales (6). Plusieurs études qui comparent les
stratégies diagnostiques (7) montrent que cette échographie surale a une valeur prédictive
positive de l’ordre de 50% au mieux, du fait de la faible prévalence des thromboses surales
lors d’une suspicion clinique (35-50% des 25% de TVP réellement diagnostiquées en
situation de suspicion clinique). Le risque de faux positif et son corollaire qui est la
prescription d’un traitement anticoagulant est dès lors important (8). La justification de cet
excès de prescription de traitement anticoagulant n’est pas évidente, le risque d’hémorragies
graves à 3 mois est dans ces situations de 0,6 à 1,2%, similaire au taux d’extension des
thromboses surales (2-4). Enfin, l’étude comparative en France du rapport bénéfice/risque
du traitement anticoagulant pendant 6 semaines ou 3 mois montre l’absence de bénéfice
supplémentaire à traiter les patients 3 mois plutôt que 6 semaines dans l’indication des
thromboses surales (9).




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En France, l’Afssaps a montré dans son rapport de 1996 la dangerosité et le coût humain et
financier des traitements anticoagulants. Les complications hémorragiques des traitements
anticoagulants ont été responsables de 0,49% de toutes les hospitalisations (1.265.000 jours
d’hospitalisation) pour un coût de 2500 euros pour chacun des 600.000 patients sous
traitement anticoagulant en France. Les traitements anticoagulants avaient été responsables
de 4000 décès dans l’année. L’optimisation de l’utilisation de ces traitements relève aussi de
l’optimisation des indications.


L’objectif de cet essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle est de
comparer l’efficacité et la sécurité d’un traitement anticoagulant par héparine de bas
poids moléculaire (nadroparine, Fraxodi®) à dose curative à un placebo dans
l’indication de la thrombose veineuse profonde surale aiguë symptomatique sans
embolie pulmonaire symptomatique, tous les patients bénéficiant d’une contention
élastique et d’une surveillance échographique standardisée. La durée du traitement et
d’évaluation des événements est de 6 semaines.




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2. Etat actuel des connaissances
    2.1. Histoire naturelle des thromboses veineuses surales
Durant les deux dernières décennies, le diagnostic et le traitement de la thrombose veineuse
profonde s’est considérablement amélioré. Les procédures invasives, telles que la
phlébographie, ont été remplacées par des examens non invasifs, en particulier
l’échographie de compression veineuse. Cet examen s’est révélé hautement sensible et
spécifique pour le diagnostic des thromboses veineuses proximales, mais ses performances
sont moindres pour des thromboses surales du mollet (Tableau I) (1,10). Par définition, les
thromboses surales concernent les veines infra-poplitées, c’est-à-dire les veines tibiales
antérieures, postérieures et péronières et les veines musculaires, telles que les veines
jumelles ou soléaires.
L’évolution naturelle de la maladie thromboembolique veineuse est caractérisée par
l’apparition d’une thrombose surale. Cette thrombose surale va ensuite disparaître
spontanément en quelques jours ou semaines sous l’effet de la fibrinolyse physiologique
locale ou s’étendre aux veines proximales; cette extension du thrombus aux veines
proximales est parfois compliquée d’une embolie pulmonaire.
Les moindres performances de l’échographie veineuse à l’étage sural et la crainte de
l’extension proximale de la thrombose veineuse surale conditionnent la démarche et les
algorithmes diagnostiques en cas de suspicion de TVP. L’extension potentielle de la
thrombose surale a amené les équipes qui ne recherchent pas les thromboses surales, à
développer le concept d’échographie proximale sériée, qui repose sur la répétition d’une
échographie proximale à J7 en cas de premier examen négatif, ceci dans le but de détecter
l’extension d’une éventuelle TVP surale au niveau proximal (2-4).


    2.2. Prévalence et risque des TVP surales, risque du traitement
La suspicion de thrombose veineuse profonde des membres inférieurs n’est confirmée que
chez 25% des patients. Les thromboses se répartissent en 80% des thromboses proximales
et 20% des thromboses surales lors de séries hospitalières publiées avant 1995 (2-4) et de
31 à 56% dans des séries plus récentes (6-8). Cette augmentation de la prévalence de la
thrombose veineuse surale pose la question de l’importance du risque d’extension proximale
et d’embolie pulmonaire et en conséquence du traitement anticoagulant. Ainsi, on estime
qu'en France 30.000 à 50.000 thromboses veineuses profondes surales sont diagnostiquées
chaque année en libéral (11) et traitées par anticoagulant quand moins de 10% de ces
thromboses sont traitées dans d’autres pays avec une efficacité démontrée au bénéfice de
l’absence de complication hémorragique chez les patients qui ne sont pas traités (2-4).
L’extension proximale d’une thrombose veineuse surale est rapportée dans 2 à 20% des cas
selon les études. Elle survient généralement pendant la première semaine (12). L’embolie


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pulmonaire symptomatique à partir d’une thrombose veineuse surale isolée existe mais reste
est un événement très rare.
L’absence de traitement anticoagulant d’une TVP proximale expose le patient à un risque
d’embolie pulmonaire fatale. Dans cette indication, le traitement anticoagulant est très
efficace et réduit le risque d’embolie pulmonaire symptomatique à moins de 1%. Le risque
d’accidents hémorragiques majeurs est de 0,6-1,2% et le risque d’un saignement fatal est de
0,1-0,4% à 3 mois (13).
Le risque d’embolie pulmonaire varie avec la localisation de la thrombose veineuse
profonde. Le risque d’embolie pulmonaire symptomatique au décours d’une TVP proximale
est important et 50% des patients avec une thrombose veineuse proximale ont une embolie
pulmonaire scintigraphique, même en l’absence de tout symptôme pulmonaire. A l’opposé, le
risque embolique des TVP surales est très faible et la valeur clinique des TVP surales
isolées, en particulier musculaires, n’est pas connue (14,15). Les stratégies diagnostiques
qui reposent sur l’échographie proximale sériée ne retrouvent que 1% d’extension des 20 à
50% de TVP surales non identifiées par une échographie proximale (2-4).


    2.3. Les stratégies diagnostiques validées en cas de suspicion clinique de
        thrombose veineuse profonde
La stratégie diagnostique la plus fréquemment utilisée est celle de l’échographie proximale
sériée. Elle repose sur la répétition d’une échographie des veines proximales à J7 en cas de
premier examen négatif. Les patients chez lesquels on détecte une thrombose veineuse
profonde proximale lors du premier examen à J0 sont anticoagulés. Lorsque cet examen
initial limité aux veines proximales ne retrouve pas de thrombose veineuse, il est
systématiquement refait à J7 ceci dans le but de détecter l’extension d’une éventuelle TVP
surale au niveau proximal (2-4). Lorsque ce second examen est négatif, le diagnostic de
thrombose veineuse est formellement écarté et les patients ne sont donc pas anticoagulés.
Trois études prospectives ont évalué cette stratégie et démontré son efficacité et sa sécurité.
Le risque d’extension proximale et d’embolie pulmonaire chez les patients qui ont eu deux
examens négatifs est très faible (0,4 à 0,7%) (2-4). Ce risque est similaire à celui observé, à
3 mois, chez les patients suspects de thrombose veineuse profonde des membres inférieurs
dont la phlébographie a été interprétée comme négative (2%, IC 95% [1,2-2,4]) (5).
Le taux d’extension proximale des thromboses surales est faible, au point que l’utilité du
second examen a été remise en question puisqu’elle n’identifie d’extension proximale que
dans 0,9 à 1,8% des patients. Dans cette situation, la prévalence des thromboses est si
faible que la valeur prédictive positive du second examen peut être remise en cause.
Récemment, Perrier et col. a démontré que l’association des D-dimères, de la probabilité
clinique et d’un seul examen échographique à J0 permet de poser un diagnostic initial de


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thrombose veineuse avec seulement 2,6% de risque de récidive à 3 mois IC 95% [0,2-4,4]
(16).
Outre la pertinence clinique du second examen, se pose celle du coût induit. Hilner et col.
avait estimé en 1992 que la détection d’une thrombose veineuse supplémentaire générait un
coût supplémentaire de 5000 dollars et qu’une vie sauvée en évitant une embolie pulmonaire
fatale coûterait 390.000 dollars par an (17).


    2.4. Faut-il rechercher les thromboses veineuses surales ?
Les données précédentes suggèrent que ne pas rechercher les thromboses profondes
surales n’a pas de conséquence thromboembolique clinique délétère (2-4). Les 3715
patients suspects de thrombose veineuse profonde qui ont été inclus dans les essais
précédents et ont présenté des manifestations thromboemboliques à 3 mois dans 1,5% des
cas (95% IC: [0,8-1,6]), ce qui représente 32 patients parmi les 2833 qui n’ont pas bénéficié
d’un traitement anticoagulant en l’absence de TVP proximale. Il n’y a pas eu d’embolie
pulmonaire symptomatique associée. Considérant que la sensibilité de l’examen
échographique est de 75% (méta analyse de Kearon et col. (1)) et la spécificité de l’examen
de 95%, ces 32 événements auraient pu être réduits à 8 au prix de 140 faux positifs (5% de
2833 patients). Ces faux positifs et la dangerosité potentielle du traitement anticoagulant qui
en résulte sont la pierre d’achoppement de l’échographie des veines surales.
Au total, la première stratégie ne semble pas avoir de conséquence embolique au prix de 32
extensions proximales (2-4), de l’autre la réduction de ces faux négatifs amène à prescrire
140 traitements anticoagulants chez des patients indemnes de TVP.
Ceci explique que plusieurs équipes de part le monde ne réalisent que l’examen des veines
proximales, le rationnel étant la bonne sensibilité et spécificité de l’examen, sa
reproductibilité et l’absence de formation échographique poussée pour réaliser cet examen.


    2.5. Les recommandations issues des conférences de consensus
Toutes ces études ont eu peu d’impact sur les recommandations des conférences de
consensus.
En 2001, la recommandation de l’American College of Chest Physician est de ne pas
rechercher les thromboses veineuses profondes surales mais de les traiter si elles sont
visualisées (13). En 2004, il n’y a plus de recommandation sur la stratégie diagnostique mais
il est recommandé de traiter les TVP surales pendant 3 mois comme les TVP proximales.
L’analyse précise des études qui soutiennent cette recommandation montre l’absence
d’intérêt d’un traitement anticoagulant de plus de 3 mois dans le sous-groupe des
thromboses veineuses surales (18).




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Les recommandations de l’Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis (19) sont
soit de traiter les thromboses surales pendant trois mois, soit de répéter l’examen
échographique à J7 pour détecter une extension proximale.
On peut penser qu’il y a au moins deux explications à l’origine de l’ambiguïté de ces
recommandations.
D’abord, plusieurs séries rétrospectives ont suggéré que les thromboses surales isolées
pourraient être dangereuses. Moreno-Cabral et col. (20) retrouve une embolie pulmonaire
dans 8 à 34% des patients avec thrombose veineuse surale isolée. Les séries autopsiques
retrouvent 15% d’embolies pulmonaires post-mortem associées aux thromboses surales. La
confrontation aux résultats de la stratégie diagnostique par échographie proximale (2-4)
suggère l’existence d’un biais de recrutement des formes les plus sévères.
Ensuite, un essai randomisé de Lagerstedt et col. publié en 1985 (21) concluait au bénéfice
de l’anticoagulation des thromboses veineuses surales. Cette étude incluait 51 patients avec
une thrombose veineuse profonde diagnostiquée par phlébographie, l’extension était
évaluée par l’examen clinique et/ou un examen isotopique dont on connaît aujourd’hui les
limites. Le taux de récidive à trois mois était de 28% (8 extensions proximales, 1 embolie
pulmonaire symptomatique) dans le groupe non anticoagulé contre 0 dans le groupe
anticoagulé. Mais 50% des patients avaient des antécédents de thrombose veineuse et/ou
d’embolie pulmonaire, les exposant à un risque élevé de récidive thrombotique. Il ne semble
donc pas raisonnable de traiter les thromboses surales sur le seul résultat de cette étude
référence dans toutes les conférences de consensus.
Dans cette situation, et au vu de l’importance des enjeux, il nous semble essentiel de
réaliser un essai clinique randomisé en double-aveugle utilisant les méthodes
diagnostiques actuelles pour répondre à la question de la nécessité d’anticoaguler ou
non les thromboses surales.


    2.6. Le diagnostic échographique des thromboses veineuses profondes surales
La valeur prédictive positive du seul examen clinique est faible et des examens
complémentaires sont toujours nécessaires. La phlébographie, toujours considérée comme
le gold standard de ces explorations est invasive, coûteuse et de moins en moins disponible
ou interprétable.
La phlébographie connaît deux limites majeures pour le diagnostic de la thrombose veineuse
profonde surale :
        -   l’absence de visualisation de toutes les veines surales, notamment des veines
            musculaires.
        -   une importante variabilité inter-observateur de l’interprétation des clichés (22-24).




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Il est admis aujourd’hui que, bien que considérée comme le gold standard du diagnostic de
la thrombose veineuse profonde, la phlébographie n’est pas un bon examen pour le
diagnostic de la thrombose surale.
Les performances de l’échographie à l’étage sural rapportées dans la littérature sont très
variables, avec des sensibilités variant selon les équipes de 0 à 92,2% (25-27).
Une part de cette variabilité repose sur l’inclusion dans ces études de patients
asymptomatiques, situation dans laquelle même l’échographie proximale a de moindres
performances. Une méta-analyse qui sélectionne les études avec une méthodologie
rigoureuse montre une sensibilité de l’ordre de 75% pour les thromboses veineuses surales
(1). L’évolution technologique et le choix de critères diagnostiques stricts tend à améliorer les
performances de cet examen avec une sensibilité de 100% IC 95% [73-100] et une
spécificité de 100% IC 95% [96-100] (28).
Afin de réaliser cette étude dans les meilleures conditions, il a été décidé de diagnostiquer
les thromboses veineuses profondes surales avec une unique échographie de compression.
Les critères diagnostiques ont été choisis afin de répondre à la nécessité d’une bonne
reproductibilité inter-observateur et d’éviter les faux positifs.
L’alternative qui serait la réalisation d’une phlébographie chez tous les patients sans
thrombose veineuse profonde proximale ne semble pas techniquement à même de mieux
répondre à la question. En pratique, peu de plateaux techniques réalisent cet examen
aujourd’hui, et ce choix aurait induit un biais de sélection important puisque peu de médecins
et de patients acceptent la réalisation de cet examen.


    2.7. Standardisation de l’examen échographique des thromboses veineuses
        profondes surales
La moindre performance diagnostique de l’échographie surale vient en partie de l’absence
de critères diagnostiques de certitude. En l’absence de recommandation, les études de
pratique montrent que certains patients bénéficient d’une anticoagulation sur la base d’une
incompressibilité sous la sonde (critère diagnostic unanimement admis) de seulement 2 à 3
mm.
Une étude descriptive française (29) a récemment étudié le diamètre moyen résiduel des
veines surales sous compression chez 1017 patients ambulatoires ou hospitalisés chez
lesquels le diagnostic de thrombose veineuse profonde surale était retenu. La figure 1
montre les 10ème et 90ème percentile du diamètre sous compression échographique en
fonction du site anatomique de la thrombose. A partir de ces données analysées dans une
équipe française (méthodologie d’examen habituelle en France), le critère d’incompressibilité
est défini comme un diamètre résiduel d'au moins 5 mm.




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                           mm    17
                           15              14
                                12
                                                         10
                           10              9                            8

                                     7                  6           5
                            5
                                            5           4            4


                                VCI IC    Il Ext VFC VFS ,VP,POP    Calf


Figure 1. Diamètre moyen du thrombus sous compression en fonction du niveau anatomique
Abbréviations : VCI-IC : Veine cave inférieure et iliaque commune ; Il ext : veine Iliaque externe; VFS :
          Veine fémorale superficielle ; VP : Veine fémorale profonde; POP : veine poplitée.


    2.8. Résumé
Il n’y a pas à ce jour de consensus international en ce qui concerne le diagnostic et le
traitement des thromboses veineuses profondes surales. Malgré des études de stratégies
diagnostiques très performantes qui ont montré l’efficacité et la sécurité d’un examen
ultrasonographique proximal chez les patients suspects de thrombose veineuse des
membres inférieurs, les experts recommandent toujours de rechercher les thromboses
surales qui représentent en France 40 à 70% (selon les équipes) des diagnostics de
thrombose veineuse profonde.


Ceci justifie de réévaluer l’intérêt du traitement anticoagulant dans l’indication des
thromboses veineuses profondes surales symptomatiques isolées.
L’objectif de cet essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle est de
comparer l’efficacité et la sécurité d’un traitement anticoagulant par héparine de bas
poids moléculaire (Fraxodi ®) à dose curative à un placebo pendant 6 semaines au
cours de la thrombose veineuse profonde surale aiguë symptomatique sans embolie
pulmonaire symptomatique, tous les patients bénéficiant d’une contention élastique et
d’un surveillance échographique standardisée.




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3. Description de l’essai clinique
    3.1. Objectifs
Objectif principal :
Evaluer à 6 semaines l’effet d’un traitement anticoagulant sur la réduction de la proportion
d’extension des thromboses veineuses profondes surales aux veines proximales chez des
patients symptomatiques.

Objectifs secondaires :
Evaluer à 6 semaines l’effet d’un traitement anticoagulant sur la réduction de la proportion
d’embolie pulmonaire symptomatique et l’incidence des complications hémorragiques
majeures.


    3.2. Plan d’expérience
Etude comparative, randomisée en double aveugle contre placebo, évaluant à 6 semaines
l’effet d’un traitement anticoagulant chez des patients présentant une thrombose veineuse
profonde surale symptomatique.
Les patients répondant aux critères de sélection seront randomisés et traités selon deux
groupes parallèles :
    -   Le groupe d’intervention dans lequel les patients bénéficieront d’un traitement
        anticoagulant (héparine de bas poids moléculaire, nadroparine, Fraxodi ®) et
        contention élastique pendant 6 semaines.
    -   Le groupe contrôle recevra un placebo injectable en sous cutané et une contention
        élastique pendant 6 semaines.
Tous les patients seront suivis pendant 6 semaines après l'arrêt du traitement.




                                        Figure 2 : Schéma de l'étude




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Cette étude multicentrique sera réalisée dans de nombreux centres en France et en Suisse.
Les financements seront obtenus indépendamment dans chaque pays.

    3.3. Population, critères d'inclusion et de non inclusion
Critère d’inclusion
•    Tous    les   patients    qui   présentent   une   thrombose   veineuse   profonde   surale
     symptomatique confirmée lors de l’examen échographique complet et qui ne présentent
     pas de critères d’exclusion sont inclus après avoir donné et signé le formulaire de
     consentement éclairé.
•    Affiliation du patient à un régime de sécurité sociale
•    Patient majeur sans limite supérieure d’âge

Critères de non-inclusion:
•   Agé de moins de 18 ans.
•   Antécédent documenté de thrombose veineuse profonde et/ou d’embolie pulmonaire.
•   Suspicion d’embolie pulmonaire symptomatique.
•   Thrombose veineuse profonde associée homo ou controlatérale.
•   Femme enceinte et/ou allaitant.
•   Thrombocytopénie (taux de plaquettes < 100 giga/l).
•   Insuffisance rénale (clairance de créatinine < 30 ml/mn).
•   Allergie connue à l’héparine.
•   Présence d’un saignement actif ou d’une pathologie susceptible de saigner en présence
    d’un traitement anticoagulant.
•   Traitement par acide salicylique et anti-inflammatoire non stéroïdien, dextran IV,
    anticoagulants oraux au long cours.
•   Poids supérieur à 100 kg ou inférieur à 40 kg.
•   Patient dans l’incapacité de donner son consentement éclairé.
•   Majeurs protégés.
•   Personnes vulnérables.
•   Patient participant à une autre étude de recherche clinique.
•   Patient traité depuis plus de 36 heures, soit :
     -    par plus de 2 injections d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) en 1
          injection/jour
     -    ou 3 injections d'HBPM en 2 injections/jour,
     -    et/ou ayant reçu plus d'une dose d'AVK.
N.B. : Les traitements à dose préventive ne seront pas pris en compte.
•   Indication à une héparinothérapie préventive pendant la période de traitement de l'essai.


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    3.4. Critères diagnostiques
         1) L’examen échographique
Il sera recommandé que l'ensemble des examens échographiques d'un même patient soit
effectué par le même médecin investigateur. Un cahier d'observation (papier) spécifique sera
fourni aux investigateurs afin d'harmoniser les données entre les différents centres.
Standardisation de l’examen échographique :
L’examen échographique sera complet (veines proximales et surales bilatérales).
Il sera réalisé à J0 et à J5 ± 2jrs et J42± 2jrs. Il sera réalisé en aveugle du traitement
anticoagulant par des médecins vasculaires expérimentés. Le patient sera examiné en
position allongée pour les segments proximaux puis en position assise. La longueur du
thrombus et le diamètre résiduel sous compression seront mesurés. Le diagnostic ne sera
retenu qu’en présence d’une incompressibilité de la veine surale sous la sonde avec un
diamètre transversal sous compression de 5 mm ou plus. Ce diamètre correspond au 90ème
percentile des TVP surales décrites récemment par une équipe française (29).
La veine est dite surale si elle est strictement infrapoplitée, la veine poplitée étant
parfaitement compressible sans épaisseur résiduelle.
Une thrombose veineuse sera dite proximale s’il existe une incompressibilité de la veine
poplitée, fémorale superficielle, fémorale commune ou iliaque.


Second examen échographique à J5 ± 2jrs :
Cet examen sera réalisé chez tous les patients. Il évalue l’extension potentielle d’une TVP
surale aux veines proximales. L’extension sera définie comme la visualisation d’un thrombus
dans les veines poplitée, fémorale superficielle, commune ou iliaque (mesure du diamètre
résiduel sous compression > 5 mm) ou comme l’apparition d’une thrombose dans les veines
proximales controlatérales. En cas d’extension, les patients bénéficieront d’un traitement
anticoagulant selon les recommandations habituelles pour les TVP proximales (18).


Troisième examen échographique à J42 ± 2jrs :
Ce troisième examen échographique s’assurera de l’absence d’extension proximale au
moment de l’arrêt du traitement anticoagulant. Une extension de la thrombose au réseau
veineux proximal sera considérée comme un événement et l’anticoagulation sera prolongée
jusqu’à une durée totale de traitement anticoagulant de 3 mois qu'elle soit symptomatique ou
non. Cet examen analysera le taux de recanalisation à 6 semaines.




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         2) Surveillance clinique des récidives symptomatiques de TVP et survenue
             des embolies pulmonaires symptomatiques
Pendant les 6 semaines de la période d’observation, tous les patients avec des symptômes
évocateurs de récidive de TVP bénéficieront d’un examen échographique complet. S’il révèle
une extension proximale, le patient sera anticoagulé et considéré comme ayant une
évolution défavorable. En cas d’examen échographique négatif, le patient ne bénéficiera pas
de traitement anticoagulant.
En cas de symptôme évocateur d’embolie pulmonaire (apparition d’une dyspnée, d’une
douleur thoracique ou d’une syncope), les patients bénéficieront des examens habituels
(scintigraphie de ventilation-perfusion de haute probabilité, visualisation du thrombus sur un
angio-scanner spiralé). En cas d’embolie pulmonaire, le patient sera anticoagulé et
considéré comme ayant une évolution défavorable.
En cas d'apparition d'un événement indésirable, l'aveugle sur le traitement pourra être levé
par le pharmacien responsable dans chaque centre, via les enveloppes de sécurité qui
seront fournies avec chaque kit de traitement. A noter que pour les centres libéraux non
rattachés à un centre hospitalier, ne disposant par conséquent pas de pharmacie à usage
intérieur, un investigateur est désigné pour être responsable de la levée d'aveugle en cas
d'événement indésirable grave. Le Promoteur devra être informé dans les plus brefs délais
de la levée d'aveugle pour un patient (avec la déclaration d'EIG).


         3) Evaluation biologique de la TVP surale
Un dosage centralisé des D-dimères sera réalisé. Pour cela, un consentement spécifique
sera remis au patient. Les laboratoires recevront un document résumant la procédure à
suivre pour la congélation des échantillons (cf annexe 3). Tous les dosages seront réalisés
en fin d'étude à Montpellier.


         4) Evaluation de la compliance au port de la compression élastique
La compression élastique étant le seul traitement pour les patients du groupe placebo, le
suivi de la compliance est un élément important pour l'étude.
Une fiche détaillant le type de compression (niveau, classe) et la compliance à son port est à
remplir aux visites à J42 et J84.


    3.5. Les traitements étudiés
Le traitement anticoagulant évalué :
Le choix d’une héparine de bas poids moléculaire exclusive repose sur les études qui
montrent que l’utilisation prolongée pendant plusieurs semaines d’une héparine est aussi



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efficace que le traitement anticoagulant par AVK dans le traitement des thromboses
veineuses profondes proximales (30). Ce choix devrait augmenter la faisabilité de l’étude, la
réalisation pratique du double aveugle s’avérant extrêmement complexe lors de l’utilisation
des AVK du fait de la nécessité de produire des INR fantômes crédibles pour l’ajustement
des doses dans le groupe placebo.
L’héparine de bas poids moléculaire (nadroparine, Fraxodi®) sera administrée à la posologie
de 170 U/Kg/j en sous cutané en une injection par jour, qui est la posologie thérapeutique
habituelle du traitement de la maladie thromboembolique veineuse.
Les patients insuffisants rénaux sont exclus (clairance de créatinine inférieure à 30 ml/min)
et il ne se posera pas la question de l’utilisation ambulatoire de l’héparine non fractionnée.
Tous les centres utiliseront la même héparine qui sera fournie par le promoteur de l’étude.
L’injection unique permettra d’améliorer l’observance thérapeutique.
La surveillance biologique, notamment plaquettaire, sera effectuée selon les Résumés des
caractéristiques du produit spécifique de la nadroparine, Fraxodi®.


Choix de la durée du traitement anticoagulant :
Le choix d’une durée de traitement anticoagulant de 6 semaines repose sur les résultats de
l’étude française DOTAVK (9), qui montre une efficacité similaire d’une durée d’anticoagulant
de 6 semaines comparée à un traitement de 12 semaines pour le traitement des thromboses
veineuses profondes surales.


Les traitements associés :
Les traitements antalgiques pourront être prescrits librement par les investigateurs, les anti-
inflammatoires non stéroïdiens à posologie anti-inflammatoire supérieure à 500mg/j ne sont
pas recommandés car ils sont contre-indiqués en cas d’association avec le traitement par
héparine de bas moléculaire (mais leur utilisation sous forme topique est tolérée). Pour les
autres associations médicamenteuses, le prescripteur se reportera aux données du
dictionnaire Vidal® : contre-indication des traitements par acide salicylique et anti-
inflammatoire non stéroïdiens, dextran IV, anticoagulant oraux au long cours, précaution
d’emploi en cas d’utilisation d’acide salicylique à dose antiagrégante, d’abciximab, beraprost,
clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban qui augmentent le risque hémorragique.


    3.6. Les critères d’évaluation
Le critère principal :
Le critère principal de cette étude est la proportion d’extension proximale de la thrombose
veineuse profonde surale pendant la période de 6 semaines de l’étude. Ce critère est un
critère combiné qui associe :


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    -   une extension proximale de la thrombose veineuse profonde surale à l’étage poplitée,
        fémoral superficiel fémoral commun ou iliaque constatée sur l’échographie
        systématique à J5±2 jrs.
    -   une extension proximale de la thrombose veineuse profonde surale à l’étage poplitée,
        fémoral superficiel fémoral commun ou iliaque constatée sur l’échographie
        systématique à J42±2 jrs (à 6 semaines).
    -   une     extension    proximale      symptomatique     constatée   lors    de     tout   examen
        échographique supplémentaire réalisé du fait des symptômes du patient pendant la
        période d’observation de l’étude de 6 semaines.


Les critères secondaires :
Les critères secondaires de cette étude sont :
    -   le taux d’embolie pulmonaire symptomatique fatale ou non confirmée par la
        scintigraphie     pulmonaire      et/ou   angioscanner   thoracique      et/ou    angiographie
        pulmonaire.
    -   toute mort subite évocatrice d’embolie pulmonaire en l’absence de toute autre cause
        possible.
    -   et de complications hémorragiques majeures pendant la même période définies par :
            o    une hémorragie symptomatique nécessitant une transfusion sanguine d’au
                 moins deux concentrés globulaires.
            o    un accident hémorragique intracrânien ou rétropéritonéal ou touchant un
                 organe critique (oculaire ou surrénalien).
            o    un décès par hémorragie.


Tous les événements symptomatiques et notamment tous les décès devront être validés à
l’aveugle du traitement par le comité de validation des événements critiques (Independant
Committee of adjudication) sur la base des données cliniques et des documents d’imagerie.
Un contact téléphonique sera réalisé 6 semaines après la fin du traitement afin de connaître
l'évolution du patient.


    3.7. Procédure de randomisation
La randomisation sera centralisée pour la France et la Suisse et sera réalisée par le site
internet de l'étude, chaque investigateur possédant un code d'accès et un mot de passe
individuels. Ce système fournira également le numéro du kit de traitement à dispenser au
patient. Les patients pourront ainsi être randomisés 7j/7, 24h/24. Les investigateurs devront
recueillir les données sur un cahier d'observation (CRF) papier, puis la saisie sur le CRF
électronique sera réalisée par l'équipe du Dr Righini en Suisse.


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Les produits à l'étude (Nadroparine et Placebo) sont fabriqués par le laboratoire GSK à
Notre-Dame-de-Bondeville (76) et sont reconditionnés conformément à la législation en
vigueur pour les essais cliniques par la société LC2 à Lentilly (69), également chargée de
l'approvisionnement des centres en traitements.


    3.8. Déclaration des événements indésirables graves
Les événements indésirables graves (EIG) attendus dans cette étude sont les thromboses
veineuses profondes proximales et les embolies pulmonaires symptomatiques dont la
fréquence sera suivie par le centre de coordination. Ils seront déclarés à l’Afssaps et feront
l’objet d’un rapport annuel de sécurité à la Direction Générale de la Santé (DGS).
Dans cette étude, sont considérés comme événements indésirables graves inattendus tous
les événements susceptibles d’être liés à la recherche et entraînants :
    -   le décès de patient ou mettant en jeu son pronostic vital.
    -   une incapacité permanente.
    -   une prolongation de son hospitalisation.
Tout événement indésirable grave inattendu sera déclaré dans les 72h suivant son
apparition au promoteur qui en informera la DGS dans les 48h.


    3.9. Considérations statistiques
        Le taux d'extension des thromboses veineuses profondes (TVP) surales est incertain:
L'étude de Lagerstedt (21) retrouve un taux de 28%. Toutefois, les études plus récentes
montrent toutes un taux d'extension des TVP proximales plus faible (limite supérieure de
l'intervalle de confiance à 95% de 4.9%) (15). En acceptant un taux d'extension de 10% sans
traitement anticoagulant et une réduction du risque d'extension de 70% sous traitement
anticoagulant, nous posons l'hypothèse d'un taux d'évènement thrombotique de 3% dans le
groupe traité et de 10% dans le groupe contrôle. Le nombre de sujets nécessaire dans
chaque groupe est de 286 patients pour montrer une différence de 7% avec une puissance
statistique de 90%. Les critères de jugement principaux seront comparés en utilisant les
tests du chi² ou du Fisher test. Le seuil de significativité statistique est un p<0.05.
        Pour que le recrutement soit suffisant, plusieurs hôpitaux universitaires participeront à
l'étude en Suisse et en France (Les centres français assureront les 3/4 du recrutement).


    3.10. Déroulement simplifié de l’étude et monitoring
Déroulement simplifié de l’étude :
Le déroulement simplifié de l’étude est résumé dans le schéma de l’étude figure 1. En
dehors des points spécifiques ainsi résumés, le déroulement de l’étude repose sur les
attitudes de pratique médicale habituelle.


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Monitoring :
La surveillance échographique : paragraphe 3.4. Critères diagnostiques.
La surveillance clinique : paragraphe 3.4. Critères diagnostiques.
La surveillance biologique :
La surveillance du taux des plaquettes sera réalisée chez tous les patients deux fois par
semaine pendant les trois premières semaines puis une fois par semaine.
Tous les patients seront suivis pendant 6 semaines pour évaluer la survenue d’événement
thromboembolique ou d’hémorragie.




    3.11. Organisation de l’étude
Cette étude est une étude internationale réalisée en France et en Suisse. Les financements
sont exclusivement publics et seront obtenus en Suisse et en France.
Le fonds national suisse (FNS) financera l’étude en Suisse et le coût du traitement
anticoagulant et de la préparation du placebo.
Les fonds obtenus par le PHRC seront utilisés exclusivement en France.


         1) Le comité directeur
La composition du Comité Directeur est fournie en Annexe. Le comité prend les décisions et
assume les responsabilités concernant la conception, l’exécution, l’arrêt et le rapport final de
l’essai. Il est le garant de la communication des résultats de l’essai en accord avec les règles
de publication. Il se réunira par conférences téléphoniques.


         2) Le comité exécutif
Il sera responsable de la coordination finale en France et en Suisse, de l’analyse des
données et de la publication des résultats.


         3) Le Comité de Surveillance
Il est composé de trois experts indépendants de l’essai connaissant bien la pathologie à
l’étude. Il est garant du caractère éthique et de la qualité de l’essai.


         4) Le Comité de validation des événements critiques
Le Comité d’événements critiques est un comité indépendant composé de cliniciens
spécialisés dans la maladie thromboembolique veineuse et la réalisation des explorations
écho-doppler. Il évalue à l’aveugle l’ensemble des événements cliniques et échographiques
survenus dans les différents centres. Il infirme ou confirme le diagnostic posé par
l’investigateur.


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         5) Centre de Coordination
Le centre de coordination sera le groupe de recherche clinique du Pr Isabelle Quéré (EA
MNRT 2992, directeur Pr Michel Dauzat) à Montpellier. Un ARC plein temps coordonnera
cette étude.


         6) Centre d’analyse et publication des résultats
L’analyse des données sera réalisée à Genève. Le Dr Thomas Perneger (31) réalisera
l‘analyse statistique des données au centre de contrôle de qualité de l’université de Genève.
Lors de la première publication des résultats, le Dr Marc Righini sera premier auteur. Les
sources de financements et le nom du promoteur seront mentionnés sur la publication.


         7) Rôle des différents CIC (Centres d’Investigations Cliniques) et des CRC
Ce projet sera soumis à la participation de 3 CIC français dont un des thèmes de recherche
est la maladie thromboembolique veineuse : Brest, Grenoble, et Saint-Etienne et un Centre
de Recherche Clinique (CRC) à Angers.
Les CIC assureront l’inclusion de patients et seront dès lors « équipes associées » du projet.
Leur rôle pourra être redéfini selon l'organisation générale de l'étude, mais la coordination
sera centralisée à Montpellier.


         8) Organisation de la collecte des données
Le recueil de données sera effectué par les investigateurs sur un cahier d'observation
électronique. Un duplicata papier sera laissé pour archivage dans chaque centre à la fin de
l'étude. Des contrôles informatisés seront réalisés et les demandes de corrections éditées.
Les données relatives aux événements collectés durant le suivi devront être documentés et
feront l’objet d’une validation indépendante par le Comité de validation des événements
critiques.


         9) Investigateurs
L’investigateur-coordonateur de l’étude pour la France est le Pr Isabelle Quéré. Elle assurera
la coordination médicale de l’essai et le recrutement des investigateurs en France. Elle
pourra être amenée à intervenir auprès des investigateurs pour tenter d’améliorer le
recrutement et la qualité de l’essai.
De nombreux centres sont prévus en France. Ces centres ont été choisis sur leur capacité
de recrutement et un fonctionnement en réseau ville-hôpital formel ou informel. Ce choix est
le garant du recrutement des patients dans la maladie thromboembolique veineuse dont la
prise en charge est essentiellement ambulatoire et non hospitalière en France.




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4. Considérations éthiques et juridiques
En l’absence de consensus, la recherche et le traitement des thromboses veineuses surales
posent en pratique clinique un problème quotidien. Confronté à une douleur de la jambe,
même s’il s’agit d’une thrombose minime, il sera plus facile pour un praticien de prendre la
décision d’anticoaguler le patient que de s’abstenir. L’Afssaps nous a rappelé que cette
attitude ne pouvait être justifiée au vu du poids des accidents hémorragiques dans la
population française.
Ce projet est mené en France et en Suisse, il s’agit d’une étude internationale. La
méthodologie stricte du protocole amènera des réponses, quelles qu’elles soient. Le Comité
d’éthique Genevois (Geneva Ethic’s Committee) a donné un avis favorable (annexe :
protocole N° 03-173).


Ce protocole est en conformité avec les principes d’éthique établis par la 18ème Assemblée
Médicale Mondiale (Helsinki 1964) et par les amendements établis lors des 29ème (Tokyo
1975), 35ème (Venise 1983), 41ème (Hong Kong 1989), 48ème (Somerset West 1996), 52ème
Assemblées Médicales Mondiales et révisées lors de la 52ème Assemblées Médicales
Mondiales (Edinburg 2000).
Il s’agit d’une étude entrant dans le cadre de la loi Huriet du fait de la randomisation qui
modifie la pratique habituelle.
Il s’agit d’une étude avec bénéfice individuel direct car tous les patients inclus bénéficieront
d’une surveillance accrue qui permettra de détecter et de traiter d’éventuelles complications.
Ce protocole sera soumis à l’avis du Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la
Recherche Biomédicale (CCPPRB) de Montpellier, Languedoc-Roussillon. Le médecin
expliquera l’étude au patient et lui remettra une notice d’information et un formulaire de
consentement éclairé. Le consentement éclairé portant la signature datée du patient sera
obtenu avant de commencer le protocole avec un temps de réflexion suffisant.
Le CHU de Montpellier contractera une police d’assurance couvrant cette étude. Certaines
données devant être informatisées, les autorisations CCTIRS et de la CNIL seront
demandées.


5. Faisabilité
Cet essai clinique international est le fruit d’une collaboration internationale entre l’équipe de
Pr Henri Bounameaux en Médecine vasculaire à Genève, Suisse et l’équipe du Pr Isabelle
Quéré, en médecine vasculaire à Montpellier, France. Ces deux équipes ont l’habitude de ce
type d’essai, et travaillent dans le champ de la maladie thromboembolique veineuse depuis
de nombreuses années.




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Une première étude a été menée par le Pr Isabelle Quéré en collaboration avec cette équipe
à Genève. Elle avait bénéficié d’une premier financement national PHRC en 1996 (PHRC n°
PROM7550, Investigateur principal : Isabelle Quéré). La thématique concernait la maladie
thromboembolique veineuse. Les résultats de cette étude ont été publiés dans le Lancet en
2002 (31).
Le Dr Marc Righini, de l’équipe du Pr Henri Bounameaux, a passé une année de formation
intensive aux explorations vasculaires auprès du Dr Jean-Pierre Laroche dans le service du
Pr Isabelle Quéré, en Médecine vasculaire, à Montpellier. C’est au cours de cette année de
formation à l’étranger que ce projet a été conçu, la mise en place débutant après son retour
en Suisse. Cette année de formation est le garant de l’homogénéité des explorations
échographiques, les deux équipes ayant chacune une pratique différente (examen complet
versus examen proximal exclusif).
L’équipe du Pr Henri Bounameaux est internationalement connue pour l’analyse de
différentes stratégies diagnostiques dans la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire (8).
Ces collaborateurs n’apparaissant pas dans le dossier administratif de type PHRC puisqu’ils
ne seront pas financés par le PHRC, la liste des projets et des publications de cette équipe
est mentionnée en annexe 2.


L’intérêt de ce travail collaboratif est aussi celui de confronter deux pays avec deux pratiques
différentes à travers des protocoles d’exploration et des critères de jugement communs ce
qui est un garant de l’applicabilité des résultats quelque soit la pratique professionnelle du
pays.


Dans ce projet, les 3 CIC et le CRC impliqués sont des CIC français orientés sur la maladie
thromboembolique veineuse. Ils sont associés à des centres investigateurs actifs en terme
d’inclusion et qui sont coordonnés en réseau ville-hôpital pour la prise en charge de cette
pathologie très ambulatoire.
Ceci est d’autant plus important que la prévalence des thromboses surales varie avec le type
de recrutement (20% à l’hôpital, 60% en cabinet libéral). Le refus de participer sera sûrement
important étant donné l’existence d’un placebo injectable pendant 6 semaines. Le nombre de
patients nécessaires est de 300 dans chaque bras. Le recrutement sera réalisé sur le mode
compétitif, il est estimé que la France assurera les 3/4 du recrutement (soit 450 patients).
L’hypothèse d’inclusion est de 1 à 2 patient(s) / centre français / mois. L’étude devrait être
achevée en 18 mois. La durée de l’étude sera donc de 2 ans. Les 150 autres patients seront
inclus en Suisse.




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6. Considérations financières
    1. Cette étude ne sera réalisée qu’avec des fonds publics. Elle fait appel au PHRC
        national et au Fond National Suisse.
    2. Les fonds du PHRC ne concernent que le financement du projet français, les fonds
        suisses, le financement du projet en Suisse.
    3. L’achat du traitement anticoagulant sera réalisé par le promoteur en France et
        remboursé par la Suisse. L’anonymisation du produit et la confection du placebo
        seront réalisés par un façonnier spécialisé dans la réalisation de tels produits de
        recherche clinique.
    4. Le financement d’un ARC coordonnateur.




7. Résultats attendus
Une réponse à la question de l’utilité d’une anticoagulation dans le traitement d’une première
thrombose veineuse profonde surale selon une méthodologie d’essai clinique comparatif
randomisé en double aveugle.
Amélioration de la sécurité des patients sous anticoagulant selon les recommandations de
l’Afssaps en évaluant le rapport bénéfice/risque dans les situations ou celui-ci n’est pas
clairement défini.




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Tableau 1. Performances diagnostiques de l’échographie de compression en
fonction de la localisation de la thrombose chez des patients symptomatiques
(1)
Abréviations: TPV : Valeur prédictive positive ; FPV : valeur prédictive négative ; NA
donnée manquante.




                                            TVP       TVP Proximale         TVP surale


Sensibilité % (95% IC)                   89 (85-92)    97 (96-98)          73 (54-93)

Specificité % (95 % IC)                  94 (90-98)       NA                   NA

TPV % (95 % IC)                          90 (86-94)    98 (97-99)              NA

FPV % (95 % IC)                          94 (90-97)    97 (96-99)              NA




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    31. Quere I, Perneger TV, Zittoun J, Bellet H, Gris JC, Daures JP, Schved JF,
        Mercier E, Laroche JP, Dauzat M, Bounameaux H, Janbon C, de Moerloose
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Annexe 1. Composition des différents comités


Comité Directeur
Pr Isabelle Quéré, service de médecine vasculaire, CHU de Montpellier
Dr Marc Righini, service d’angiologie, Hôpital Cantonal de Genève, Suisse
Pr Henri Bounameaux, service d’angiologie, Hôpital Cantonal de Genève, Suisse
Pr D Mottier, service de thérapeutique, CIC, CHU Brest
Dr JL Bosson, CIC, CHU de Grenoble
Pr G Lefthériotis, CRC, CHU d’Angers
Dr Marie-Antoinette Sevestre, service de médecine vasculaire, CHU d’Amiens
Pr H Boccalon, service de médecine vasculaire, CHU de Toulouse


Comité exécutif
Pr Isabelle Quéré, service de médecine vasculaire, CHU de Montpellier
Dr Marc Righini, service d’angiologie, Hôpital Cantonal de Genève, Suisse
Pr Henri Bounameaux, service d’angiologie, Hôpital Cantonal de Genève, Suisse
Dr Jean-Pierre Laroche, service de médecine vasculaire, CHU de Montpellier


Comité de surveillance
Dr Alain Leizorovicz, service de pharmacologie clinique, RTH Laennec, Lyon
Pr Ludovic Drouet, laboratoire d'hématologie, Hôpital Lariboisière, Paris
Pr Christophe Piot, service de Cardiologie, CHU de Montpellier


Comité de validation des événements critiques
Pr Michel Dauzat, médecine vasculaire, CHU de Nîmes
Pr François Becker, médecine vasculaire, CHU de Besançon
Pr Patrick Mismetti, médecine vasculaire, CHU de Saint Etienne




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Annexe 2. Les projets de l’équipe associée suisse (qui ne figurent pas sur l’annexe
PHRC)


Summary of the applicant’s research on venous thromboembolism
    The Geneva Group on Venous Thromboembolism has been involved in diagnostic and therapeutic
clinical research for more than twenty years with the continuous support of the Swiss National
Foundation. Our endeavours have focused on:
-   the diagnostic strategies for clinically suspected deep venous thrombosis; (Bounameaux 1982 and
    1989, Perrier 1999)
-   the evaluation of plasma D-dimer and liquid crystal thermography for diagnosing postoperative
    deep vein thrombosis (SNF grant #32-027515.89) and pulmonary embolism; (Bounameaux 1991
    and 1992)
-   the evaluation of the accuracy of implicit assessment of deep vein thrombosis and pulmonary
    embolism (SNF grants #32-3604.92 and 32-04339.95); (Perrier 1996, 1999, 2000)
-   the development of a clinical prediction rule for pulmonary embolism; (Wicki Arch 2001)
-   the validation of a combined strategy for pulmonary embolism diagnosis including clinical
    assessment by a prediction rule, plasma D-dimer, ultrasonography of lower limbs veins and helical
    CT scan (SNF grant #32-61773.00); (Perrier 2004, Am J Med, in press)
-   the analysis of subgroups for optimal use of D-dimer measurement; (Righini 2000 and 2001,
    Righini 2004, submitted).
-   two ongoing studies on the value of multi-detector helical CT on the pulmonary embolism
    diagnosis, and on the prevalence of pulmonary embolism in COPD patients admitted for acute
    respiratory failure (SNF grant # 3200-068146.02)




As a matter of fact, Dr Marc Righini belongs to that group since 1998, is continuously involved in the
ongoing venous thromboembolism research program, and has been intensively trained to vascular
ultrasonography during one year in the Montpellier Vascular Center.




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                            Annexe 3 :
Préparation et congélation des échantillons sanguins pour le dosage
                    centralisé des D-dimères

                              1°) Prélever 1 tube citraté




 2°) Centrifuger à 3000g pendant 15 minutes (température ambiante)




    3°) Prélever le plasma et le mettre dans un tube à hémolyse




 4°) Centrifuger à 3000g pendant 15 minutes (température ambiante)




                     5°) Prélever le surnageant et l’aliquoter




                            6°) Congeler à –20°C ou –80°C




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