Docstoc

Cours_S_Laurent_ 2_ ... - M1Sante - Parcours Physio

Document Sample
Cours_S_Laurent_ 2_ ... - M1Sante - Parcours Physio Powered By Docstoc
					Développement clinique du médicament.


     Pr Stéphane LAURENT, Pr Gérard PONS*
              Hôpital Européen Georges Pompidou
     Département de Pharmacologie et Unité INSERM U652
                                et
     *Service de Pharmacologie, Hôpital Saint Vincent de Paul
             Découverte d’un nouveau médicament

Identification   Validation      Recherche        Optimisation       Profilage   Sélection
des cibles       des cibles      Tête de série    tête de série      candidats   candidats




                                                        Chimie médicinale


                 chimie à haut débit
                                                                  Développement chimique
                         criblage à haut débit

                                             Pharmacologie clinique / Preuve de concept

                     Pharmacologie pré-clinique

                                                 Toxicologie

                              Bio-chemo-informatique

                                   Brevets
      Pharmacologie clinique
= Science du médicament appliquée à l’homme
DEVELOPPEMENT D’UN MEDICAMENT

  1- DEVELOPPEMENT PRECLINIQUE

  2- DEVELOPPEMENT CLINIQUE
           - Phase 1
           - Phase 2
           - Phase 3

  3- DEVELOPPEMENT POST-AMM
         (AMM =Autorisation de Mise sur le Marché)
           - Phase 4
                    AMM

Autorisation de Mise sur le Marché.

Elle est délivrée par une agence du médicament
après dépôt d'un dossier scientifique portant sur :
- la qualité de fabrication
- l'efficacité du médicament
- et sa sécurité d'emploi.
            Pharmacologie clinique
Les 3 phases du développement du médicament
   Phase I     petit nb        Tolérabilité
               sujets sains    Pharmacocinétique


   Phase IIa   petit nombre    Recherche d’activité et
                               d’efficacité
               sujets sains
               et malades

   Phase IIb   grand nombre Effet dose-réponse
               malades

   Phase III   très grand nb   Efficacité, sécurité
               malades
                    Preuve du concept
Démonstration que les paramètres biologiques et/ou fonctionnels,
témoignant de l’activité recherchée, sont modifiés par le médicament

Définition en fait variable
• Activité pharmacodynamique
          - Antihypertenseur vasodilatateur : baisse de la pression
          artérielle chez l’hypertendu.
• Activité thérapeutique
          - Antidépresseur efficace au cours d’un syndrome dépressif
          majeur
• Profil du produit (tolérance)
          - Antiallergique sans effet de somnolence

Confiance dans le futur médicament, obtenue en:
• phase I (antiallergique)
• phase IIa (antihypertenseur)
• phase IIb (antidépresseur)
       Preuve d’efficacité
= Démonstration que le médicament modifie la
fonction de l’organisme concernée.
             Découverte d’un nouveau médicament

Identification   Validation      Recherche          Optimisation       Profilage   Sélection
des cibles       des cibles      Tête de série      tête de série      candidats   candidats




                                                          Chimie médicinale


                 chimie à haut débit
                                                                    Développement chimique
                         criblage à haut débit

                                             Pharmacologie clinique / Preuve de concept

                     Pharmacologie pré-clinique

                                                                      Pharmacocinétique
                                                  Toxicologie

                              Bio-chemo-informatique

                                   Brevets
          Pharmacocinétique

Etudie la façon dont l’organisme traite le
médicament : à quelle vitesse, à quelle concentration
et pendant combien de temps le médicament apparaît
au niveau de l’organe cible.

Etudie 4 processus (ADME) :
- Absorption
- Distribution
- Métabolisme (biotransformation)
- Elimination.
                  Découverte d’un nouveau médicament


                                       R et D

                     Recherche                    Développement


                                            Préclinique
exploratoire     criblage   optimisation                       Enregistrement Post
                                                    Clinique                  AMM

                 Tête de série              Candidat       Soumission   Approbation
   Choix                                   médicament
   de la cible
       CONSIDERATIONS ETHIQUES ET
            REGLEMENTAIRES

1- Avis favorable du Comité Consultatif de Protection
  Personnes dans la Recherche Biomédicale (CCPPRB)

2- Avis favorable de l’Agence Française de Sécurité Sanitaire
   (AFSSaPS)

3- Promoteur :    initiative de la recherche
                   prise d’une assurance

4- Consentement éclairé du volontaire, donné par écrit

5- Dédommagement financier
   (volontaires sains – pas de bénéfice thérapeutique)
               PHASE 1
            GENERALITES


1- fait suite à l’expérimentation animale

2- après avoir vérifié chez l’animal

       - la sécurité

       - un effet parmacologique
PHASE 1 - CARACTERISTIQUES

 1- Première administration à l’homme

 2- Adultes mâles volontaires sains
       sauf exceptions : malades
              - anticancéreux
              - antirétroviraux
              - surfactant pulmonaire

 3- faible nombre de participants

 Durée environ : 1 an
    PHASE 1 – OBJECTIFS : SECURITE !

1- recherche de la dose maximale tolérée
       - idée approximative de la tolérance du produit
       - idée des doses thérapeutiques à utiliser en phase 2
       - idée des paramètres à surveiller en phase 2
2- premières études pharmacocinétiques
      - paramètres pharmacocinétiques – linéarité –
              voies d’administration
      - biodisponibilité
      - pharmacogénétique
      - dose unique – doses répétées
3- premières études métaboliques : sang, urines
         PHASE 1 - METHODOLOGIE

1- Recherche de dose
a- études non comparatives (« ouvertes »)

b- modalités de la recherche de dose
       dose    de départ
- Objectifs opposés :
      - désir d’innocuité : choix prudent
      - désir d’efficacité : choix plus audacieux

- Ordre du 1/100 de la DL50 dans l’espèce animale la plus
  sensible (kilo de poids corporel)
        PHASE 1 - METHODOLOGIE

     progression de dose
- Objectifs opposés (les mêmes) :
       - désir d’innocuité : choix prudent
       - désir d’efficacité : choix plus audacieux

- Augmentation progressive
  chez des volontaires successifs
  jusqu’à l’apparition d’un effet pharmacologique
  quelconque (perceptible par le sujet ou observable sur
  un examen biologique simple

- Une seule dose par volontaire
   PHASE 1 - METHODOLOGIE




2- Etudes pharmacocinétiques
 - guider la voie d’administration

 - guider le rythme d’administration

 - guider le choix de la forme galénique
   PHASE 2 - CARACTERISTIQUES

1- fait suite à la phase 1

2- Sujets malades

3- petit nombre de patients (quelques dizaines)
    de patients sélectionnés constituant un groupe
    homogène (limiter la variabilité de la réponse pour
                                 chaque dose étudiée)

4- traitement de courte durée
       PHASE 2 – OBJECTIFS : EFFET !

1- vérfier l’effet   pharmacologique        attendu du produit
   dans l’indication envisagée (preuve du concept)


2- rechercher la dose    thérapeutique

3- repérer les effets indésirables éventuels et certains de leurs
   facteurs de risque de survenue

4- repérer les interactions éventuelles

5- études PK dans les conditions pathologiques :
                 - insuffisance rénale
                 - insuffisance hépatique
       METHODOLOGIE - PHASE 2

                CRITERES DE JUGEMENT
- critères intermédiaires
        - Exemples de critères intermédiaires :
      - cliniques : résistances périphériques, débit cardiaque
      - biologiques : glycémie
      - avantages : mesure rapide de l’effet du TT
      - inconvénients : pertinence clinique incertaine

- critères de substitution
= critères intermédiaires dont la pertinence clinique est
  admise/démontrée
  Exemple : pression artérielle, cholestérol
  METHODOLOGIE - PHASE 2


1- phase 2A (exploratoire)
     études non comparatives (ouvertes)

2- phase 2B (confirmatoire)
     - études comparatives
            - avec tirage au sort
            - simple ou double aveugle


     - courte durée de traitement
        METHODOLOGIE - PHASE 2

1- Etudes non comparatives
     - progression de la dose chez le même sujet

2- Etudes comparatives
      étude de la relation dose - effet
     - essai croisé : sujet pris comme son propre témoin
     - groupes parallèles
       METHODOLOGIE - PHASE 2
ESSAI CROISE
     - plusieurs niveaux de dose par patient

     - plusieurs doses ; 0, 1, 2, 3 en périodes successives
     - attribution de l’ordre des doses par
         tirage au sort (plan croisé dose-ordre)
     - intervalle libre entre chaque période

                        Essai croisé               A
                    A
      w.o.                       w.o.

                    B                              B
       METHODOLOGIE - PHASE 2

GROUPES PARALLELES
- approche classique
      - un seul niveau de dose par patient
      - plusieurs groupes de dose ; 0, 1, 2, 3
      - attribution par tirage au sort



                    A
      w.o.
                             Essai en groupes parallèles
                    B
        METHODOLOGIE - PHASE 2

1- Etudes non comparatives
     - progression de la dose chez le même sujet

2- Etudes comparatives
      étude de la relation dose - effet
     - sujet pris comme son propre témoin (essai croisé )
     - groupes parallèles

      étude de recherche d’une seule dose
     - méthode séquentielle de ré-évaluation continue
     (CRM)
        METHODOLOGIE - PHASE 2


RE-EVALUATION SEQUENTIELLE CONTINUE

 - probabilités de succès (distribution a priori)
 - attribution de la dose a chaque nouveau patient selon la
  distribution a posteriori calculée selon une approche
  Bayésienne
- analyse séquentielle
       METHODOLOGIE - PHASE 2

RE-EVALUATION SEQUENTIELLE CONTINUE
• AVANTAGES
    - GROUPE PLACEBO NON NECESSAIRE
    - ETHIQUE
    - NOMBRE LIMITE DE PATIENTS


• INCONVENIENTS
    - PARAMETRE QUALITATIF
    - NECESSITE UNE EVALUATION RAPIDE DE LA REPONSE
    - ORGANISATION
   PHASE 3 - CARACTERISTIQUES


1- fait suite à la phase 2

2- Sujets malades

3- plus grand nombre de patients (plus. centaines)

4- traitement de plus longue durée
(situation thérapeutique future)
     PHASE 3 - OBJECTIFS : EFFICACITE

1- confirmer l’efficacité attendue du produit
   dans l’indication envisagée
   dans une large groupe de patients représentative de la population des
       patients atteints de la maladie (extrapolabilité des résultat des
       études)


2- identifier les effets   indésirables éventuels,
   estimer l’incidence de leur survenue
   et identifier certains de les facteurs de risque de survenue

3- documenter les interactions éventuelles
           PHASE 3 - METHODOLOGIE

             CRITERES DE JUGEMENT
- critères de morbidité ou de mortalité, de préférence
        - avantages : pertinence clinique

       - inconvénients : mesure plus lente de l’effet du traitement

- critères intermédiaires; à défaut
       PHASE 3 - METHODOLOGIE

- Etudes comparatives
      (démonstration : essais « pivots »)
      - groupes parallèles
      - attribution du traitement par tirage au sort
      - en double aveugle
      - contre placebo ou produit de référence

- Etudes non comparatives (observation)
       - études de tolérance à long terme :
       EI tardifs (traitement de longue durée)
DEVELOPPEMENT POST-AMM
    D’UN MEDICAMENT
         Pharmacovigilance

Etude des effets indésirables des médicaments

Effet indésirable : toute réaction nocive non
recherchée qui apparaît aux doses de médicament
normalement utilisées chez l’homme
       PHASE 4 - CARACTERISTIQUES

1- fait suite à l’autorisation de mise sur le marché
   (A.M.M.), dans le(s) pays où a été donnée l’AMM

2- Sujets malades

3- très grand nombre de patients (plusieurs milliers)

4- traitement de très longue durée (selon les cas)
                   (situation thérapeutique présente)
   PHASE 4 – OBJECTIFS : SECURITE

1- vérifier l’efficacité du produit
                 dans l’indication envisagée


2- préciser l’incidence des effets    indésirables
       et confirmer leurs facteurs de risque de survenue


3- dépister des effets    indésirables
                       rares et graves
       PHASE 4 – METHODOLOGIE

1- Etudes non comparatives
      - notification spontanée des effets indésirables
       (CRPV)


2- Etudes comparatives
  - études de cohortes (exposés-non exposés)
       prospectives

  - études cas-témoins
       rétrospectives
   Exemple du développement
d’un médicament anti-hypertenseur
                Rappel : l ’HTA

• est un facteur de risque cardiovasculaire, au même
  titre que...
• ...age, sexe (et ménopause), tabac, cholesterol LDL
  bas niveaux de cholestérol HDL, diabète…
• ...expose à des complications cardiovasculaires
  - infarctus du myocarde
  - accident vasculaire cérébral
  - décès cardiovasculaires
• et nécessite d’être traitée.
Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur,
   bloqueur du canal calcique lent, le JB007 (simulation)


                      Entrée de Ca++

   Blocage du canal calcique de type L (VOC)
    Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire

  Baisse des résistances artérielles périphériques (RAP)

      Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT



         Diminution des évènements cardiovasculaires
Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur,
   bloqueur du canal calcique lent, le JB007 (simulation)

 Phase I : Efficacité clinique
 • Chez 16 volontaires sains,
   - aux doses de 25, 50, 75 et 100 mg
   - bonne tolérance clinique:
       - quelques céphalées à la dose de 100 mg
        - pas d ’hypotension orthostatique
        - pas de modification de l’ECG
   - bonne tolérance biologique (enzymes hépatiques…)
Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur,
   bloqueur du canal calcique lent, le JB007 (simulation)

 Phase I : Efficacité clinique
 • Chez 16 volontaires sains,
   - aux doses de 25, 50, 75 et 100 mg
   - bonne tolérance clinique:
       - quelques céphalées à la dose de 100 mg
        - pas d ’hypotension orthostatique
        - pas de modification de l’ECG
   - bonne tolérance biologique (enzymes hépatiques…)
 • Chez 10 volontaires sains, à la dose de 50 et 100 mg
   - biodisponibilité 80%
   - demi-vie d ’élimination 24 h
   - volume de distribution : 15 l/kg
       Effets antihypertenseurs du JB007


Phase IIa: Première recherche d’activité et d’efficacité
chez l’hypertendu

Etude ouverte :
Durant 15 jours


Critère de jugement : pression artérielle
- mesurée au bras
- sphygmomanomètre
- pression artérielle systolique
- pression artérielle diastolique
        Effets antihypertenseurs du JB007

Baisse de la pression artérielle (mmHg) chez l’hypertendu
   après 15 jours de traitement par JB007 cp à 50 mg


            0
           -2
           -4
           -6
           -8
          -10                                 PAS
          -12                                 PAD
          -14
          -16
          -18
          -20
                 Placebo       JB007
                    Preuve du concept
Démonstration que les paramètres biologiques et/ou fonctionnels,
témoignant de l’activité recherchée, sont modifiés par le médicament

Définition en fait variable
• Activité pharmacodynamique
          - Antihypertenseur vasodilatateur :
                  - baisse de la pression artérielle chez l’hypertendu

                  - ou démonstration d ’une baisse des résistances
        artérielles périphériques (RAP), ce qui nécessite de mesurer la
        pression artérielle moyenne (PAM) et le débit cardiaque (DC),
        car RAP = PAM/DC)
Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur



                      Entrée de Ca++

   Blocage du canal calcique de type L (VOC)
    Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire

          Baisse des résistances artériolaires (RPT)

      Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT



         Diminution des évènements cardiovasculaires
      Effets antihypertenseurs du JB007


Phase IIa: Mécanisme d’action

Etude contrôlée
Durant 15 jours
Randomisée, double insu versus placebo
Groupes parallèles


Critère de jugement : Débit cardiaque et RPT
          Effets antihypertenseurs du JB007
 Modifications (%) de la pression artérielle moyenne (PAM),
du débit cardiaque et des résistances artérielles périphériques
     après 15 jours de traitement par JB007 cp à 50 mg

     5                                   PAM = DC x RAP
                                             --> Effet
     0                                    vasodilatateur

    -5
                                      PAM
                                      Débit cardiaque
   -10
                                      Résistances
   -15

   -20
          Placebo       JB007
  Effets antihypertenseurs du JB007

Phase IIa:

- Recherche d’activité et d’efficacité

- Propriétés pharmacocinétiques :
comparaison aux autres antagonistes calciques

          Demi-vie d’élimination (h)
          diltiazem      2-7
          vérapamil      7
          nifédipine     2-3
          amlodipine     35
          JB007          24
Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur



                      Entrée de Ca++

   Blocage du canal calcique de type L (VOC)
    Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire

         Baisse des résistances artériolaires (RPT)

       Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT
         sur l’ensemble des 24h, de manière stable


         Diminution des évènements cardiovasculaires
   Effets antihypertenseurs du JB007

Phase IIb: Relation effet-dose
Etude contrôlée :
- Randomisée, allocation aléatoire
- En double insu
- En groupe parallèles (30 patients par groupe)
- Durant 2 mois
- versus placebo


Critère de jugement : pression artérielle
- mesurée au bras
- sphygmomanomètre
- pression artérielle systolique
- pression artérielle diastolique
   Effets antihypertenseurs du JB007 (simulation)
             Baisse de la pression artérielle (mmHg)
              après 2 mois de traitement par JB007
                    cp à 25, 50, 75 et 100 mg
                  0

* vs placebo     -5
(P<0.05)
                -10                         *
                                                   *#       *#   PAS
# vs JB 50      -15                                              PAD
(P<0.05)
                                        *
                -20
                                                *#       *#
                -25
                      Placebo   JB 25   JB 50   JB 75   JB 100
       Effets antihypertenseurs du JB007


Phase III : Efficacité clinique
• dose initiale et dose d’entretien
• fréquence des prises

• PIVOT : efficacité dans l’HTA du sujet d’âge moyen
• Efficacité dans des groupes particuliers

• PIVOT : comparaison aux anti-HTA de référence:
            - dans la classe
            - d’une autre classe
Effets antihypertenseurs du JB007 75 mg/j
              Comparaison à un diurétique
            Baisse de la pression artérielle (mmHg),
      après 2 mois de traitement (n= 50 sujets par groupe)
 4                        P<0.01
 0

 -4

 -8                                                          PAD
                                                             PAS
-12                 P<0.01
               P<0.01                  P<0.01
-16

-20
          placebo          JB007          diurétique
  Effets antihypertenseurs du JB007 75 mg/j
Comparaison à un antagoniste des récepteurs de l’Ag II
              Baisse de la pression artérielle (mmHg),
        après 2 mois de traitement (n= 50 sujets par groupe)
   4                        P<0.01
   0

   -4

   -8                                                          PAD
                                                               PAS
  -12                 P<0.01
                 P<0.01                  NS
  -16

  -20
            placebo          JB007             ARA2
    Développement des antihypertenseurs

4. Toutes les phases + Phase IV : Pharmacovigilance
• Innocuité et tolérance
• à court terme et à long terme : 6 mois, 1 an
• dans diverses populations:      âgé moyen : <60 ans
                                  60-69 ans
                                  > 70 ans
• décès
• interruption de TT et évènements graves
• modifications biologiques
• grossesse et foetotoxicité
• surdosage
                     JB007
Tolérance au long cours (1 an) (simulation)

                                  Placebo    JB007
       n                            200      200
        Cholesterol (mmol/L)        -0.09   -0.09
        Triglycerides (mmol/L)      -0.08    -0.13

        Creatinine (mol/L)         -0.8     +1.2

        Creat. clearance (mL/min)   +0.5     -1.2

        Sodium (mmol/L)             -0.3     -1.0

        Potassium (mmol/L)          -0.01   -0.01

        Glucose (mmol/L)            +0.19   +0.14
                         JB007
Tolérance au long cours (1 an) (simulation)

                                                       8.2
                  Toux                          6.5%   %
         Vertiges et                      4.9
      troubles ORL               2.2%     %
   Troubles gastro-                 3.3
        intestinaux       0.7%      %
         Céphalées                  3.3
                             1.4%   %


Placebo n = 200     Effets indésirables >3% dans au moins 1
JB007 n =200        groupe
Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur
                    Après l’AMM

                     Entrée de Ca++

   Blocage du canal calcique de type L (VOC)
   Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire

         Baisse des résistances artériolaires (RPT)

      Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT
        sur l’ensemble des 24h, de manière stable


      Diminution des évènements cardiovasculaires ??
Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur
      Etude de prévention de morbidité-mortalité
Essai thérapeutique
* Titration to target blood pressure: <140 / 90 mmHg
                                          JB 150 mg + B 100 mg + autres**
                                    JB 150 mg + B 50 mg
                              JB 150 mg

Placebo        JB 75 mg
               A 50 mg
                              A 100 mg
                                    A 100 mg + B 50 mg
                                           A 100 mg + B 50 mg + autres**

Day   Day Day      Mth    Mth Mth    Mth      Yr   Yr    Yr    Yr    Yr     Yr    Yr   Yr
-14    -7  1        1      2   4      6       1    1.5   2     2.5   3      3.5   4    5
                                                    Critère de jugement “combiné” :
                                               décès CV, accident vasculaire cérébral,
                                                  infarctus du myocarde (simulation)
                                               16
         Proportion de patients subissant le



                                               14


                                                                                                  A
                  1°évènement (%)




                                               12


                                               10


                                               8                                                                 JB007

                                               6


                                               4


                                               2
                                                                      Réduction de risque ajustée 30%, p=0.01
                                                                      Réduction de risque non ajustée 25%, p=0.01
                                               0
      MOIS                                          0   6   12   18    24     30     36     42     48     54     60    66
        JB007 (n)     4605 4524 4460 4392                             4312   4247   4189   4112   4047   3897   1889   901
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.

				
DOCUMENT INFO
Shared By:
Categories:
Stats:
views:9
posted:7/6/2011
language:French
pages:61