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BIOETHIQUE DES FAITS RECENTS EN NEUROSCIENCES

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									    BIOETHIQUE : DES FAITS RECENTS EN RECHERCHE CLINIQUE




                                Hervé ALLAIN




            Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
Faculté de Médecine. Université de Rennes I. - CS 34317 - 35043 Rennes cedex – France
                            Herve.Allain@univ-rennes1.fr




                                                              Jeudi 22 novembre 2001
RESUME


La réflexion bioéthique, en recherche clinique, contribue à infléchir technique et législation.
Des exemples et des faits récents viennent alimenter ce dialogue qui doit rester concret.
L’analyse de ces étapes devrait contribuer à rendre harmonieuse et morale l’activité de
recherche clinique. Parmi les faits énoncés nous citerons : 1) la 6ème version de la déclaration
d’Helsinki ; 2) l’évolution des techniques et méthodes d’évaluation ; 3) l’information relative
à l’innovation.




MOTS-CLES :           Recherche chez l’homme – Bioéthique – Méthodologie –
                      Législation - Information




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                                         C'est le paradoxe suprême de la pensée que de vouloir
                                                 découvrir quelque chose qu'elle ne peut penser.

                                                                                     Kierkegaard




I. INTRODUCTION



"La créativité est le mystère suprême de la vie… comprendre l'acte créatif signifie reconnaître
qu'il est inexplicable et sans fondations" dit Berdiaev (1916)1, cité par E. Morin dans son tome
5, La méthode, intitulé l'identité humaine (2001)2. Découvrir, innover, inventer, est le
leitmotiv du contemporain en particulier du médecin et du biologiste toujours confrontés à des
maladies et des maux qui résistent. L'enjeu implique un arrêt sur le processus créatif, en
confrontation permanente avec la bioéthique, en médecine, puisque l'objet même de la
recherche est la personne humaine et son respect qui s'impose a priori. Plusieurs voies
d'entrée sont possibles par rapport à cette réflexion.
La première, adoptée par Gardner (2001)3 est l'analyse de cas, l'auteur en question, spécialiste
des sciences sociales, fondant sa quête sur sept figures historiques : S Freud (neurologue), A
Einstein (physicien), P Picasso (peintre), I Stravinski (compositeur), T S Eliot (poète), M
Graham (chorégraphe) et M Gandhi (politique). Une autre approche consiste à prendre en
marche le train de la modernité (biologique) et participer voire utiliser les fruits des data-
mining technologies, elles-mêmes issues de la bioinformatique et de la protéomique (Manly et
coll 20014, Maggio et Ramnarayan 20015) ; la sélection et la validation de nouvelles cibles
moléculaires (Grant et Husi 2001)6 nous sont ainsi présentées comme les sources du
médicament du futur (Ohlstein et coll 20007), de toute façon à évaluer chez le malade selon
les normes actuelles (Allain et coll 19978) remises au parfum de la génétique contemporaine
(Tribut et coll 20019). Ceci renforce peu ou prou l'idée d'un progrès pharmacologique
obéissant au déterminisme linéaire historique et d'une symbiose récente entre la biologie et la
technique (Claret de Langavant 200010). La dernière attitude, celle que nous adopterons à des
fins pédagogiques, est de procéder à ce que les cinéastes et gens de télévision appellent l'arrêt
sur image, soit simplement relire l'actualité, réduite à notre champ d'intérêt, les neurosciences.




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II. LA DECLARATION D'HELSINKI : VERSION 6




La déclaration d'Helsinki dont la première version date de juin 1964, sous l'approbation de
l'Association Médicale Mondiale ou World Medical Association (WMA ; www.wma.net/ ),
vient d'être révisée (6ème version) à Edimbourg (UK). Cette déclaration d'Helsinki énonce
l'éthique professionnelle des médecins en matière de recherche sur les sujets humains. Les
avancées et points nouveaux peuvent être retrouvés dans l'article de Fagot-Largeault (2001)11
ou sur le site du Conseil International des Organisations Médicales Scientifiques ou Council
for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS : www.cioms.ch/draftguidelines
), organisation non gouvernementale scientifique créée par l'OMS et l'UNESCO en 1949 et
qui, précisément, s'intéresse à la protection des droits de l'homme dans les situations de
recherche (populations vulnérables ; recherche dans les pays émergents).
Un point essentiel dans cette 6ème version réside dans la disparition de deux catégories : la
recherche clinique et la recherche non clinique. Les principes fondamentaux de Helsinki 6
sont applicables à toute forme de recherche médicale (les soins ne sont pas la recherche). Pour
les français, ce point rend caduque la distinction entre recherche avec bénéfice individuel
direct et recherche sans bénéfice individuel direct (Loi Huriet-Sérusclat, décembre 1988).
Un autre point est l'insistance sur le "devoir du médecin dans la recherche médicale [qui] est
de protéger la vie, la santé, l'intimité et la dignité des sujets humains", et tout particulièrement
de ceux qui appartiennent à des populations "vulnérables".
Un rappel est fait sur l'obligation de la recherche médicale, sans en nier risques et contraintes :
"même les méthodes diagnostiques thérapeutiques et préventives les mieux éprouvées doivent
continuellement être remises en question par des recherches qui mettent à l'épreuve leur
effectivité, leur efficacité, leur accessibilité et leur qualité".
Cette déclaration renforce l’intérêt de l’utilisation du placebo et développe la nécessité de la
qualité scientifique de la recherche avec à ce niveau intervention de comités indépendants
(équivalents de nos CCPPRB) qui se voient attribuer un droit de suivi sur la conduite des
essais. Un chapitre additionnel est consacrée à la recherche « combinée avec des soins avec la
nécessité expresse pour le médecin de dire quels aspects de soins sont en rapport avec la
recherche ».




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III. METHODOLOGIE ET BIOETHIQUE



 Récemment des réflexions éthiques sont venues enrichir le débat concernant la meilleure
manière d'évaluer les thérapeutiques. Certes l'essai comparatif randomisé en double insu
versus placebo (ou produit de référence) reste la méthode la plus appropriée pour démontrer
l'efficacité d'une thérapeutique et confirmer ou infirmer (détection de l'erreur) les études
observationnelles (Abel et Koch 1999)12. Cette technique est à la base de l'obtention de
l'autorisation de mise sur le marché (Allain et coll 1997)8.


 Quelques situations doivent conduire à une alternative à la technique pré-citée :
       -   l'efficacité est directement observable et non ambiguë (ex : insuline et diabète
           insulino-dépendant) ;
       -   détection d'effets indésirables exceptionnels ou d'effets bénéfiques difficiles à
           démontrer (ex : mort subite du nourrisson et la nécessité d'une taille trop
           importante de la population à inclure) ;
       -   l'efficacité de l'intervention nécessite la participation active du sujet ;
       -   le principe d'ambivalence (entre deux thérapeutiques) n'est pas admis a priori par
           les investigateurs ;
       -   la puissance de conviction d'études préalables en ouvert domine;
       -   la comparaison de deux techniques de nature différente (ex : aspirine versus
           chirurgie de la carotide ; agonistes dopaminergiques versus neurostimulation
           cérébrale profonde) est difficile à présenter pour consentement ;
       -   les situations de stress et d'urgence posent également le problème d'un
           consentement "libre" ! ;
       -   la faible validité externe, a priori, de l'essai envisagé [(ex : faible représentativité
           des malades à inclure ou des investigateurs (ex : chirurgiens très expérimentés)]
           rend peu probable la généralisation du résultat attendu.


 Que proposer comme alternative : (Ravaud 2001)13
       -   Les études observationnelles sont aujourd’hui reconnues prioritairement comme
           compléments à l’essai randomisé mais également comme alternative possible. De
           nombreuses publications ont ainsi comparé les résultats obtenus selon ces deux



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           principes méthodologiques (Black 199614 ; McKee et coll 199515 ; Kunz et Oxman
           199816)
       -   Les essais randomisés sans consentement éclairé, sont possibles, quoique objets de
           controverse dans les situations revues pas Truog et coll (1999)17 :
           . quand les traitements proposés dans l’essai pourraient être proposés hors de
           l’essai sans consentement spécifique
           . lorsque le risque additionnel lié aux traitements est minimum pour le patient
           . lorsqu’il existe une équivalence présumée
           . lorsqu’aucune personne raisonnable ne peut avoir une préférence
           . lorsque les patients doivent être informés que l’institution dans laquelle ils sont
           traités utilise ces standards.
       -   La limitation du nombre de sujets inclus dans les essais est une règle admise. Pour
           remplir cet objectif on peut recourir aux essais séquentiels (avec arrêt de l’essai dès
           que la significativité statistique apparaît), aux randomisations non équilibrées (on
           diminue le « risque » de ne pas recevoir le nouveau traitement), aux Tracker Trials
           (évaluation des nouvelles technologies, telles les prothèses endo-vasculaires) qui
           font l’économie de comparaisons aux techniques de référence, voire aux essais
           avec pré-randomisation proposés par Zelen18 dès 1979 (House et Knapp 1997)19.
           Citons enfin les métatrials, équivalents de phase II permettant de tester
           simultanément 5 ou 6 nouvelles molécules. Enfin dans certaines situations, l’unité
           de randomisation n’est pas le malade (Edwards et coll)20 mais une collectivité de
           malades (on randomise les unités géographiques, des hôpitaux, des médecins d’une
           catégorie donnée …) ; les essais sont alors du type cluster-cluster (randomisation
           et intervention dirigées vers l’ensemble d’un groupe) ou de type cluster-individus
           (randomisation de groupes et intervention dirigée vers les individus [vaccination])
       -   L’ensemble des alternatives proposées à l’essai clinique randomisé nécessite une
           bonne connaissance des techniques d’analyse statistique et surtout des fondements
           mathématiques justifiant ces plans expérimentaux.




IV – L’INFORMATION SUR LA RECHERCHE

Ce chapitre ouvre trois dimensions : 1) l'édition (papier ou électronique) ; 2) l'accès à
l'information ; 3) l'utilisation de ces acquis par d'autres. On saisit d'emblée l'intervention de


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l'éthique, en relation avec la qualité des données, la confidentialité, les conflits d'intérêt
(financiers, notoriété, carrière). Ces points ont été récemment débattus au sein des grandes
revues internationales (charte des publications).
L'importance du chapitre est due au fait que l'hypothèse d'une recherche clinique est fondée
sur des acquis antérieurs (en règle biologique) et sur une connaissance approfondie du sujet ;
ceci permet d'asseoir la méthode que l'on utilisera et de faciliter l'information auprès des
sujets à inclure dans l'étude projetée (consentement éclairé).
Pour juger l’innovation en recherche (et sa vitesse) certains articles de revues sont à conseiller
tels les trois textes récemment écrits par les 3 Nobel de médecine de l’année 2000, Carlson21,
Grenngard22 et Kandel 23; ces documents illustrent comment des données de neurobiologie
fondamentale sont transformées en médicament « pour soigner ».
Sur un plan bioéthique il importe de souligner le problème posé par l’absence de rapports ou
de publications sur les résultats négatifs ou les données potentiellement dérangeantes ; cette
réflexion rejoint celle de la qualité de l’expression, des données qui doivent être « parlantes »
et compréhensibles par la communauté scientifique (Bjerre et Lelorier, 2000)24. Cette
exigence de compréhensibilité est justifiée par l’actualité informatique qui peut être utilisée
pour rappeler automatiquement de l’information nécessaire en thérapeutique (Dexter et coll
2001)25.




V – CONCLUSION



       -   La recherche chez’homme est très clairement aujourd’hui conditionnée par la
           réflexion éthique, même dans ses aspects apparemment les plus techniques (ex : les
           méthodes d’évaluation des thérapeutiques).
       -   Le choix, la conduite et les décisions du chercheur ou plutôt d’une équipe,
           dépendent de leur activité cérébrale … sous-tendant leur conscience (Damasio
           199826 ; Young et Pigot 199927 ; Greene et coll 200128).
       -   L’innovation et la créativité doivent obéïr à des contraintes éthiques.




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