Prise en charge des malades atteints d'hépatite chronique C by pengxiuhui

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									VIH, hépatites et cancers

  SFLS Bordeaux novembre 2010

       Marc-Antoine Valantin
        MIT Pitié-Salpêtrière
    Bilan de 10 ans de HAART
• Quelques certitudes….
   – Diminution de la mortalité et des morbidités
   – Espérance de vie gagnée > 15 ans
   – Eradication virale impossible
   – Réduction maximale du risque d’évolution virale et
     d’émergence de résistance si CV < 50 c/ml
   – Importance de l’observance, impact différent avec
     INNTIs et IPs
               Le VIH en France : le point en 2010

          Fin 2008, en France, 50 000 personnes ignoraient leur infection VIH
              En France, 102 000 personnes bénéficient de l’ALD au titre du VIH – 43 ans en moyenne et 67% d’homme (+4% entre
                 2006 et 2007)
              Par méthode de rétrocalcul, en se fondant sur une hypothèse d’incidence constante entre 1998 et 2008 (7500 nouvelles
                 contaminations par an) et un nombre de décès stable (1700/an), la prévalence estimée du VIH est de 152 000 personnes
                 fin 2008 [135 000-17 000]

          En 2008, 6500 nouveaux diagnostics de VIH
             Sur la période 2004-2007, pas de diminution du nombre d’infections annuelles
             Age moyenne : 38 ans
             67% d’homme (proportion qui augmente régulièrement depuis 2003)
             41% d’origine étrangère (proportion qui diminue régulièrement depuis 2003 en particulier chez les personnes originaire
                 d’afrique subsaharienne)
             Contamination hétérosexuelle (60%), contamination homosexuelle (37%), contamination par toxicomanie (2%)
             Parmi les homosexuels, la séropositivité VIH est découverte dans 20% des cas au moment de la primoinfection
             Parmi les découvertes de séropositivité VIH, la part des infections récentes (moins de 6 mois) est de 32%. Elle est plus
                 élevée chez les homosexuels que chez les hétérosexuels (48% vs 23%)

          Taux d’incidence estimé par l’InVS en 2008 :
             1000 pour 100 000 chez les hommes ayant des relations sexuelles avec les hommes
             70 pour 100 000 chez les toxicomanes par voie intraveineuse
             9 pour 100 000 chez les hétérosexuels

          30% des patients pris en charge au stade SIDA ou avec moins de 200 CD4/mm3 et 50% à mois de 350 CD4/mm3
             Contamination par toxicomanie (48%), contamination hétérosexuelle (H39/F29%), contamination homosexuelle (18%),

          Concernant le traitement antirétroviral
             On estime que 57% des patients reçoivent un traitement antiVIH
             A la mise sous traitement, médiane des lymphocytes CD4 à 275/mm3
             85% des patients suivis sont traités
             83% des patients traités ont une CV<50 copies/ml
             52% des patients traités ont des lymphocytes CD4>500/mm3

 Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH – Recommandations du groupe d’experts. 2010 P21 (version préliminaire)

«Document de formation réservé exclusivement à l'usage interne des délégués médicaux appartenant ou représentant les Laboratoires GILEAD. Ne peut être copié, remis, ni présenté»
                                                                                                                  Lancet Infectious diseases September 9, 2010


«Document de formation réservé exclusivement à l'usage interne des délégués médicaux appartenant ou représentant les Laboratoires GILEAD. Ne peut être copié, remis, ni présenté»
               Les objectifs du traitement ARV

 A titre individuel
   Objectif principal du traitement ARV : empêcher la progression vers le
              sida en maintenant ou en restaurant un nombre de CD4 > 500/mm3

                 Rendre la CV plasmatique indétectable (< 50 cp/ml), ce qui maximalise
                  la restauration immunitaire et minimalise le risque de sélection de virus
                  résistants.

                 Autres objectifs à rechercher simultanément :
                       Meilleure tolérance possible, clinique et biologique, à court, moyen
                         et long termes,
                       Amélioration ou préservation de la qualité de vie
                       Réduction de la transmission du VIH

 Perspective de prévention collective
   Le traitement ARV pourrait constituer un outil performant de  risque de
              transmission du VIH


          Souhait de  risque de transmission sexuelle du VIH = argument recevable
              pour l’initiation d’un traitement ARV.


 Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH – Recommandations du groupe d’experts. 2010

«Document de formation réservé exclusivement à l'usage interne des délégués médicaux appartenant ou représentant les Laboratoires GILEAD. Ne peut être copié, remis, ni présenté»
               Traitement antirétroviral
          Quand débuter un traitement antirétroviral ?

1   Patients symptomatiques ou asymptomatiques avec un taux de lymphocytes
    CD4 < 200/mm3 : le traitement est nécessaire dans tous les cas
2   Patients asymptomatiques et CD4 entre 200 et 500/mm3. Il est recommandé :
         - De démarrer un traitement dès que le taux de CD4 atteint 350/mm3 et de
         ne le différer que s’il existe des arguments individuels
         - De considérer l’initiation d’un traitement en cas de CD4 >350/mm3 , dans
         les situations suivantes : CV  100 000 copies/ml, baisse rapide des CD4
         ou pourcentage de CD4 < 15 %, co-infection VHC ou VHB, néphropathies
         liées au VIH, sujets de plus de 50 ans et/ou facteurs de risque CV
3   Patients asymptomatiques et CD4 > 500/mm3 : pas de données permettant
    de recommander un traitement (sauf cas particuliers)
4   Dans tous les cas, le traitement antirétroviral doit être préparé, au besoin
    par un travail multidisciplinaire, pour optimiser l’adhésion au traitement
5   Les résultats du test de résistance génotypique réalisé lors du diagnostic
    de l’infection doivent être utilisés pour guider le choix thérapeutique
               Instauration du premier traitement ARV :
               Synthèse des recommandations 2010

                             SITUATION                                                               RECOMMANDATIONS


            Patients symptomatiques
            (catégories B ou C)
                                                                     Débuter un traitement antirétroviral sans délai (AIa)
            Patients asymptomatiques ayant
            un nombre de lymphocytes CD4 <
            350/mm3 (ou < 15 %)



            Patients asymptomatiques ayant                           Débuter un traitement antirétroviral (BIIa), sauf si le
            un nombre de lymphocytes CD4
                                                                     patient exprime qu’il n’est pas prêt (BII)
            compris entre 350 et 500/mm3


                                                                     Données insuffisantes pour recommander l’instauration
                                                                     systématique d’un traitement antirétroviral (C)

            Patients asymptomatiques ayant
                                                                     Il est toutefois possible de l’envisager dans les circonstances
            un nombre de lymphocytes CD4 ≥                           suivantes (BII) :
            500/mm3                                                  – charge virale plasmatique > 100 000 copies/mL
                                                                     – baisse rapide et confirmée des lymphocytes CD4
                                                                     – co-infection par le VHC ou par le VHB
                                                                     – âge > 50 ans
                                                                     – facteurs de risque cardio-vasculaires
                                                                     – souhait de réduction du risque de transmission sexuelle



 Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH – Recommandations du groupe d’experts. 2010

«Document de formation réservé exclusivement à l'usage interne des délégués médicaux appartenant ou représentant les Laboratoires GILEAD. Ne peut être copié, remis, ni présenté»
             Schémas validés en 2010 : choix
             préférentiels

                En 2010, une trithérapie de première ligne reste une
                 association de 2 INTI avec un 3e agent

                  2 INTI                        INNTI                                                 Commentaires
                  TDF/FTC1                      EFV 600 mg x 1                                        Faible barrière génétique d’EFV


                  2 INTI                        IP/r                                                  Commentaires
                  TDF/FTC1                      ATV/r 300/100 mg x 1

                                                DRV/r 800/100 mg x 1

                                                LPV/r 400/100 mg x 2                                  ou LPV/r 800/200 mg x 1

                  ABC/3TC2,3                    ATV/r 300/100 mg x 1

                                                LPV/r 400/100 mg x 2

                 1 : précaution en cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min) ou de risque de survenue d’insuffisance rénale.
                 Surveillance rénale en début de traitement.
                 2 : uniquement si HLA B*5701 négatif. Nécessité surveillance de survenue d’HSR même si HLA B*5701 négatif.
                 3 : uniquement si CV < 100 000 c/ml.




 Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH – Recommandations du groupe d’experts. 2010

«Document de formation réservé exclusivement à l'usage interne des délégués médicaux appartenant ou représentant les Laboratoires GILEAD. Ne peut être copié, remis, ni présenté»
               Schémas validés en 2010 : choix alternatifs

             2 INTI                                  INNTI                                                        Commentaires

        TDF/FTC1                    NVP 200 mg x 2                                     Si syndrome dépressif, contre-indication aux IP,
                                                                                       CD4 < 400 chez l’homme, < 250 chez la femme –
                                                                                       faible barrière génétique de NVP

        ABC/3TC2,3                  EFV 600 mg x 1                                     Association comportant 2 médicaments susceptibles
                                                                                       d’entraîner un syndrome d’hypersensibilité – faible
                                                                                       barrière génétique d’EFV

             2 INTI                         INNTI ou IP/r                                                         Commentaires

        ZDV/3TC                     IP/r                                               Intérêt de ZDV en cas de grossesse ou d’encéphalite
                                                                                       VIH

                                    EFV 600 mg x 1

        TDF/FTC1                    SQV/r 1000/100 mg x 2                              Risque coronarien moindre


        ABC/3TC2,3                  DRV/r 800/100 mg x 1                               Association ABC/3TC + DRV/r non évaluée dans un
                                                                                       essai

                                    FPV/r 700/100 mg x 2                               Efficacité et tolérance similaire à LPV/r

             2 INTI                                     INI                                                       Commentaires

        TDF/FTC1                    RAL 400 mg x 2                                     Efficacité démontrée dans un essai randomisé, bonne
                                                                                       tolérance, pas d’interactions médicamenteuses ;
                                                                                       tolérance cardiovasculaire a priori bonne mais recul
                                                                                       limité, faible barrière génétique de RAL

 Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH – Recommandations du groupe d’experts. 2010

«Document de formation réservé exclusivement à l'usage interne des délégués médicaux appartenant ou représentant les Laboratoires GILEAD. Ne peut être copié, remis, ni présenté»
               Gestion d’un traitement virologiquement
               efficace : autres stratégies

             Stratégies non validées : à utiliser que dans des circonstances
              particulières
                 Remplacement de l’atazanavir/r par l’atazanavir :
                           à n’envisager que chez des patients n’ayant pas d’antécédent d’échec virologique
                            aux IP, et en l’absence de TDF, d’anti-acides et d’anti sécrétoires

                 Simplification par une association comportant 2 INTI + 1 INI (raltégravir) :
                           Recommandé d’envisager le remplacement de l’IP/r par RAL uniquement en cas de
                            survenue de complications (troubles métaboliques) ou dans le cadre de la gestion
                            d’interactions médicamenteuses.
                           S’assurer de la pleine activité des médicaments associés au RAL en considérant
                            toute l’histoire thérapeutique

                 Allègement d’une trithérapie avec un IP/r par une monothérapie d’IP/r (atazanavir/r,
                      lopinavir/r et darunavir/r)
                         Non-infériorité de la monothérapie sur maintien d’une CV indétectable à S48 mais
                           association plus fréquente à des virémies faibles, et impact sur le contrôle de la
                           réplication virale dans les sanctuaires anatomiques (tractus génitaux, système
                           nerveux central) mal connu
                         Simplification d’une trithérapie avec IP/r pour une monothérapie d’IP/r comportant
                           soit LPV/r 400/100 mg x 2/jour, soit DRV/r 800/100 mg x 1/jour envisageable pour
                           simplifier le traitement uniquement en cas d’intolérance aux INTI:sous certaines
                           conditions



 Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH – Recommandations du groupe d’experts. 2010

«Document de formation réservé exclusivement à l'usage interne des délégués médicaux appartenant ou représentant les Laboratoires GILEAD. Ne peut être copié, remis, ni présenté»
               Gestion d’un traitement virologique
               efficace : autres stratégies


       Stratégies non validées : à utiliser que dans des circonstances
        particulières (suite)
          Changement pour une association ne comprenant pas d’INTI : association
                      INNTI – IP/r
                         Non recommandé si le traitement en cours est bien toléré

                 Associations de 3 INTI, comprenant le plus souvent l’abacavir
                           Non recommandées

                 Traitements intermittents
                           Non recommandés dans la prise en charge des patients en succès
                            immunovirologique sous un premier traitement antirétroviral efficace


       Stratégies en cours d’évaluation
          Association IP/r + raltégravir ou maraviroc
          Association 2 INTI + maraviroc
                          => non recommandées en dehors des essais thérapeutiques



 Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH – Recommandations du groupe d’experts. 2010

«Document de formation réservé exclusivement à l'usage interne des délégués médicaux appartenant ou représentant les Laboratoires GILEAD. Ne peut être copié, remis, ni présenté»
               Prise en charge des situations d’échec
               virologique : recommandations 2010

               CONDUITE À TENIR

                         1) Chercher à atteindre et maintenir une charge virale
                                plasmatique < 50 copies/mL, quelle que soit la situation
                                d’échec

                         2) Construire un schéma thérapeutique comportant chaque
                                fois que possible 3 médicaments actifs, sur la base de
                                l’historique thérapeutique, des génotypes successifs et
                                éventuellement des dosages pharmacologiques

                         3) Lorsqu’un seul médicament reste actif
                                    Si le nombre de lymphocytes CD4 est > 200/mm3, et dans
                                     l’attente de nouvelles molécules :
                                             Ne pas modifier le traitement, en surveillant le taux de
                                              lymphocytes CD4 et la survenue de manifestations cliniques
                                    Si le nombre de lymphocytes CD4 est < 200/mm3, avec
                                     risque de progression clinique :
                                             Essayer d’optimiser le traitement, en recyclant les molécules
                                              déjà utilisées, en les associant, et en maintenant la
                                              prophylaxie des infections opportunistes

Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH – Recommandations du groupe d’experts. 2010

«Document de formation réservé exclusivement à l'usage interne des délégués médicaux appartenant ou représentant les Laboratoires GILEAD. Ne peut être copié, remis, ni présenté»
                 VIH et comorbidités : le point en 2010


         La survie prolongée des patients infectés par le VIH
          impose l’évaluation régulière des comorbidités
            Complications cardio-vasculaires et métaboliques, hépatiques,
                    rénales, osseuses, neurologiques, tumorales
                   Manifestations plus fréquentes chez les patients infectés par le
                    VIH que dans la population générale
                   Déficit en vitamine D très fréquent dans cette population

         Tabagisme plus fréquent chez les patients infectés
          par le VIH
            Facteur de risque important

         Risque plus élevé d’hépatotoxicité médicamenteuse
          chez les patients co-infectés par le VHC et/ou VHB

         L’infection VIH semble accélérer le vieillissement


 Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH – Recommandations du groupe d’experts. 2010

«Document de formation réservé exclusivement à l'usage interne des délégués médicaux appartenant ou représentant les Laboratoires GILEAD. Ne peut être copié, remis, ni présenté»
                      VIH et comorbidités : le point en 2010 (2)



                Facteurs favorisant la plupart des complications
                 observées au cours de l’infection
                   Activation immune persistante (même lorsque la CV est
                           contrôlée)
                          Inflammation chronique

                Des anomalies lipidiques moins fréquentes avec
                 l’utilisation des INTI non thymidiniques et des IP plus
                 récents

                Un profil de tolérance métabolique favorable à court et
                 moyen terme pour les nouvelles classes
                 thérapeutiques
                   Inhibiteurs d’intégrase
                   Inhibiteurs du CCR5



Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH – Recommandations du groupe d’experts. 2010
     «Document de formation réservé exclusivement à l'usage interne des délégués médicaux appartenant ou représentant les Laboratoires GILEAD. Ne peut être copié, remis, ni présenté»
                    Gestion des comorbidités :
                    recommandations 2010


              Vigilance particulière chez les patients de plus de 50 ans,
               compte tenu de l’accumulation des complications de
               l’infection et des traitements
                  Survenue des comorbidités plus précoce que dans la population
                             générale

              Synthèse annuelle dans une structure spécialisée pour
               réaliser un bilan adapté aux différents risques
                 Recours à l’ensemble des consultations spécialisées nécessaires

              Recherche systématique d’un dysfonctionnement neuro-
               cognitif
                 Chez les patients âgés de plus de 50 ans et/ou co-infectés par le VHC
                 En cas de plaintes mnésiques ou de difficultés d’organisation dans la
                             vie quotidienne

              Recherche et compensation d’une carence en vitamine D


Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH – Recommandations du groupe d’experts. 2010
     «Document de formation réservé exclusivement à l'usage interne des délégués médicaux appartenant ou représentant les Laboratoires GILEAD. Ne peut être copié, remis, ni présenté»
                    Gestion des comorbidités :
                    recommandations 2010 (2)

              Prévention et prise en charge des complications
               métaboliques, lipidiques ou glucidiques
                 Education hygiéno-diététique
                 Aide au sevrage tabagique
                 Modification du traitement antirétroviral
                 Traitement spécifique hypolipémiant ou agissant sur le métabolisme
                             glucidique si nécessaire

              Recherche d’une ostéoporose par ostéodensitométrie
                 Chez les patients présentant un facteur de risque classique
                 Chez les hommes de plus de 60 ans
                 Chez les hommes de moins de 60 ans ayant un IMC bas ou un nadir
                             de CD4 inférieur à 200/mm3

              Evaluation de l’impact à court et moyen terme des
               associations antirétrovirales actuelles

              Accès aux programmes de transplantation des patients
               infectés par le VIH dialysés ou présentant une cirrhose et
               ayant une CV contrôlée

Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH – Recommandations du groupe d’experts. 2010
     «Document de formation réservé exclusivement à l'usage interne des délégués médicaux appartenant ou représentant les Laboratoires GILEAD. Ne peut être copié, remis, ni présenté»
                    VIH et grossesse : le point en 2010

              Chez une femme infectée par le VIH : la grossesse est à
               risque
                 Traitement nécessaire
                 Prise en charge multidisciplinaire

              Objectif du traitement préventif de la transmission mère-
               enfant (TME)
                 Eviter la transmission du VIH par un contrôle précoce de la charge
                             virale maternelle, si possible indétectable, au moment de
                             l’accouchement

              Risque de TME du VIH-1 de 0,3 % lorsque la charge virale
               maternelle à l’accouchement est < 50 copies/mL,
               indépendamment du traitement utilisé

              Toxicité des antirétroviraux au cours de la grossesse
                 Préoccupation importante
                 Pharmacovigilance particulière recommandée pour les molécules
                             récentes

Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH – Recommandations du groupe d’experts. 2010
     «Document de formation réservé exclusivement à l'usage interne des délégués médicaux appartenant ou représentant les Laboratoires GILEAD. Ne peut être copié, remis, ni présenté»
        VIH et grossesse : recommandations 2010 (2)



           Césarienne systématique non recommandée sauf en cas de
              Indication obstétricale
              CV > 400 copies/mL

           En l’absence de contre-indication, réaliser une perfusion de
            zidovudine pendant l’accouchement
              Optionnelle en cas de CV indétectable au long cours confirmée par un
                          contrôle datant de moins d’un mois (seulement après discussion
                          pluridisciplinaire)

           Assurer un suivi multidisciplinaire rapproché, organisé au
            mieux au moins 1 fois en hospitalisation de jour
              Regroupement des différents intervenants autour de la femme




Yéni P. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH – Recommandations du groupe d’experts. 2010
     «Document de formation réservé exclusivement à l'usage interne des délégués médicaux appartenant ou représentant les Laboratoires GILEAD. Ne peut être copié, remis, ni présenté»
                                                                                                         8
   le
meilleur
                 Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission
                    sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir
…de l’IAC 2010
                               Schéma de l’essai (1)

   • Essai randomisé en double                                      Femmes screenées
                                                                       (n = 2 160)
     aveugle contre placebo

   • Inclusion de femmes sexuellement                              Incluses & randomisées
                                                                         (n = 1 085)
     actives non infectées par le VIH
                                                                          Eligibles
   • Intervention : 2 doses de gel                                        (n = 889)
     (TFV ou PCB)
      – une dans les 12 h avant le coït                    Ténofovir                      Placebo
      – une, dès que possible, dans                        (n = 445)                     (n = 444)
         les 12 h après le coït
                                                                          Rétention
   • Critère de jugement :                                                 94,8 %
     contamination par le VIH
      – VIH- : 2 tests rapides négatifs                   Evaluables                    Evaluables
                                                          fin d’étude                   fin d’étude
      – VIH+ : 2 PCR+ et 1 WB+                             (n = 442)                     (n = 421)

                          Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504
                                                                                                            9
   le
meilleur
                 Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission
                    sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir
…de l’IAC 2010
                               Schéma de l’essai (2)

     • Schéma d’administration du gel vaginal = "BAT 24"
           – 1 dose dans les 12 heures précédant (Before) le coït
           – 1 dose dès que possible dans les 12 heures Après le coït
           – maximum deux (Two) doses en 24 heures




     • Etude réalisée dans 2 sites d’Afrique du Sud
           – Un site rural : Vulindlela, dans le KwaZulu-Natal
           – Un site urbain : Thekwini, Durban City

                             Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504
                                                                                                              10
   le
meilleur
                  Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission
                     sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir
…de l’IAC 2010
                                    Résultats (3)

                                  Efficacité globale en fin d’étude


                                                         Ténofovir                    Placebo

        Infections par le VIH                                38                          60

        Années-femme (n)                                 681 (445)                   661 (444)

        Incidence VIH
                                                             5,6                         9,1
        (par 100 années-femme)


                 Incidence Rate Ratio : 0,61 (IC : 0,4-0,94) ; p = 0,017

           Réduction de 39 % de l’incidence du VIH dans le bras ténofovir

                                Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504
                                                                                                                                                   11
   le
meilleur
                                                       Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission
                                                          sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir
…de l’IAC 2010
                                                                         Résultats (4)
                                                0,20
                                                                         Probabilité d’infection par le VIH
           Probabilité d’infection par le VIH




                                                                                                                          Placebo
                                                0,16
                                                                                                                                            p = 0,017
                                                0,12
                                                                                                                          Ténofovir
                                                0,08


                                                0,04


                                                0,02

 Mois de suivi                                                      6              12               18               24                30
 Nombre cumulé d’infections                                        37              65               88               97                98

 Nombre cumulé
                                                                   432             833             1143             1305              1341
 d’années-femme
 Taux d’incidence du VIH
                                                               6,0 vs 11,2     5,2 vs 10,5      5,3 vs 10,2       5,6 vs 9,4        5,6 vs 9,1
 (ténofovir vs placebo)
 Efficacité (p)                                                47 % (0,069)    50 % (0,007)     47 % (0,004)     40 % (0,013)    39 % (0,017)


                                                                   Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504
                                                                                                           12
   le
meilleur
                 Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission
                    sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir
…de l’IAC 2010
                        Résultats : impact de l’observance (5)


                                                                Incidence VIH
                                     n VIH          n                                      Efficacité
                                                              TFV         Placebo

        Observance élevée
        (> 80 %)
                                       36         336         4,2             9,3            54 %


        Observance moyenne
        (50-80 %)
                                       20         181         6,3            10,0            38 %


        Observance faible
        (< 50 %)
                                       41         367         6,2             8,6            28 %




                             Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504
                                                                                                        15
   le
meilleur
                 Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission
                    sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir
…de l’IAC 2010
                        Résultats : tolérance et sécurité (6)

     • Pas de résistance au ténofovir détectée chez les femmes
       contaminées par le VIH ayant utilisé le gel de ténofovir
       pendant l’essai

     • Effets indésirables
           – Pas de néphrotoxicité
           – Pas de manifestations hépatiques chez les femmes VHB+
           – Augmentation de la fréquence des diarrhées modérées
             (17 % versus 11 % ; p = 0,015)

     • Pas de modification des pratiques sexuelles (désinhibition,
       compensation) secondaire à l’utilisation du gel



                          Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504
                                                                                                        16
   le
meilleur
                 Essai CAPRISA 004 : prévention de la transmission
                    sexuelle du VIH par gel vaginal de ténofovir
…de l’IAC 2010
                            Synthèse et conclusions (7)

     • Démonstration du concept : l’utilisation de gel vaginal de
       ténofovir peut prévenir l’infection par le VIH chez les femmes
        – Taux de protection global : 39 %
        – Taux de protection après un an d’utilisation : 50 %
        – Taux de protection si observance > 80 % : 54 %

     • Démonstration du concept : l’utilisation de gel vaginal de
       ténofovir peut également prévenir l’infection par le HSV-2
        – Taux de protection : 51 %

     • Sécurité démontrée
        – Pas d’effets indésirables substantiels
        – Pas de développement de résistance au ténofovir
        – Pas d’impact négatif sur le comportement sexuel

                          Abdool Karim Q, IAC 2010, Abs. TUSS0502 ; Abdool Karim S, IAC 2010, Abs. TUSS0504
                                                                                                                 20
   le
meilleur
                     Prophylaxie pré-exposition (PrEP) par TDF oral
                     quotidien chez des HSH : résultats préliminaires
…de l’IAC 2010
                              d’un essai randomisé en cours
   • Schéma de l’essai
                                    n = 100 TDF
     réalisé dans 3 sites
     aux Etats-Unis :               n = 100 Placebo
           – Atlanta
                                               Procédures de routine
           – Boston                 n = 100    Pas de comprimés            TDF
           – San Francisco                     Procédures de routine
                                    n = 100    Pas de comprimés            Placebo

                                            0     3            6       9       12     15     18      21     24
                                        Inclusion                           Mois

   • Tolérance                                            • Séroconversions (SC)
           –   2 584 EI / 338 sujets                               – 7 SC observées / 400
           –   68 EIG 3/4 / 39 sujets                                  • 1 en période d’inclusion
           –   30 EIG / 18 sujets                                      • 3 avant début de traitement
           –   1 décès (non lié à TDF)                                 • 3 sous placebo
           –   Fréquence d’EI non différente                       – 0 SC sous TDF (mais possible
               sous TDF et placebo                                   effet du hasard)

  HSH = Hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes
                                                                              Grohskopf L, IAC 2010, Abs. FRLBC102
                                                                                               21
   le
meilleur           TDF + FTC pour la prévention de la transmission
…de l’IAC 2010        du VIH : aspects pharmacocinétiques (1)

     • Etude PK monocentrique et ouverte, menée chez des sujets VIH-
       (femmes et hommes)
     • Objectifs : déterminer les concentrations de TFV et FTC et de leurs
       formes intracellulaires actives respectives (TFV-DP et FTC-TP) dans
       différents compartiments
     • Schéma de l’étude
           – J0 : dose unique orale de co-formulation Truvada® (TDF/FTC 300/200 mg)
           – Prélèvements à J1, J2, J5, J7, J10 et J14 du sang, PBMC, fluides cervico-
             vaginaux, muqueuses cervicale, vaginale (femmes) et rectale (hommes)

     • Analyse des concentrations par LC-MS/MS
     • Détermination et calcul des paramètres PK dans les différents
       compartiments :
           – ASC de TFV et FTC et métabolites
           – Taux de transfert entre deux compartiments

     • Caractéristiques des sujets inclus (médiane, extrêmes) :
           – 7 femmes : 22 ans (21-25) ; IMC 24,8 kg/m2 (21,2-28,6)
           – 8 hommes : 26 ans (19-37) ; IMC 23,5 kg/m2 (18,8-28,1)
                                                              Patterson K, IAC 2010, Abs. THBS0305
                                                                                                             22
   le
meilleur                    TDF + FTC pour la prévention de la transmission
…de l’IAC 2010                 du VIH : aspects pharmacocinétiques (2)
                                                   Résultats pharmacocinétiques
                                                   TFV         TFV-DP       FTC               FTC-TP
                                                    89           -           60                  -
   ASC plasma (ng.j/ml)
                                                   14 j*        14 j*       14 j*               10 j*
   T1/2 (h)                                         56                       67
   Rapport des ASC muqueuse                         33           -           4,3                 -
   rectale/plasma                                  14 j*        14 j*       14 j*               2 j*
                                                    2,6                      42
   Rapport des ASC FCV/plasma
                                                   14 j*                    14 j*
   Rapport des ASC muqueuse                         0,6          -           7                   -
   vaginale/plasma                                 14 j*        14 j*       10 j*               2 j*
   Rapport des ASC muqueuse                         5,8          -           42                  -
   cervicale/plasma                                 7 j*        14 j*       10 j*               1 j*
   * Nombre de jours de détection dans le compartiment

   •       Conclusions
            – Les concentrations de TFV et FTC permettent d’envisager leur utilisation dans le
              cadre d’une PrEP et leur association compte tenu de leurs PK respectives
            – Cette étude confirme que le choix des candidats à la PrEP doit tenir compte des
              résultats de distribution des ARV dans les compartiments concernés par l’infection
            – Elle souligne également l’intérêt des combinaisons d’ARV dans les stratégies PrEP
              au regard de leurs caractéristiques PK respectives
                                                                            Patterson K, IAC 2010, Abs. THBS0305
                                                                                        173
   le
meilleur
                     Essai CAMELIA : quand commencer les ARV
                   après le début des anti-BK chez des patients VIH+
…de l’IAC 2010
                              très immunodéprimés ? (1)

    • CAMELIA = CAMbodian Early vs Late Introduction of ARVs

    • Schéma de l’essai (essai randomisé ouvert)
       – Patients infectés par le VIH, CD4 < 200/mm3
       – Tuberculose prouvée par présence de BAAR
       – Introduction d’une quadrithérapie anti-BK
       – Randomisation à J15
                 • Introduction précoce des ARV (à J15)
                 • Introduction différée des ARV (à S8)
           – Traitement ARV identique dans les 2 bras (d4T + 3TC + EFV),
             avec possibilité de remplacer d4T par ZDV

    • Analyse
       – Critère de jugement principal : survie à la fin de l’essai
       – Essai de supériorité
       – Analyse en ITT

                                                           Blanc FX, IAC 2010, Abs. THLBB106
                                                                                                      174
    le
 meilleur
                        Essai CAMELIA : quand commencer les ARV
                      après le début des anti-BK chez des patients VIH+
 …de l’IAC 2010
                                 très immunodéprimés ? (2)
                                           661 patients randomisés




                            ARV précoce                                ARV différé
                              (n = 332)                                 (n = 329)




                282               38          12             294           31              4
              culture +        culture –   culture +       culture +    culture –      culture +
                 BK                         MNT*              BK                        MNT*


      • Les patients inclus dans l’essai sont très immunodéprimés (médiane
        des lymphocytes CD4 = 25/mm3 dans les 2 bras)

      • Les caractéristiques des patients et de la maladie tuberculeuse sont
        les mêmes dans les 2 bras
         – 9 % de formes extrapulmonaires exclusives
* MNT : mycobactérie non tuberculeuse                                    Blanc FX, IAC 2010, Abs. THLBB106
                                                                                                                                 175
   le
meilleur
                     Essai CAMELIA : quand commencer les ARV
                   après le début des anti-BK chez des patients VIH+
…de l’IAC 2010
                              très immunodéprimés ? (3)
     • Résultat : critère principal de jugement (survie)
                                              1,00


                                              0,90
                      Probabilité de survie




                                              0,80                                                 ARV précoces (S2)


                                              0,70                                                 ARV différés (S8)

                                                                p log-rank : p = 0,0042
                                              0,60
                                                     0         50        100       150      200          250
                                                          Temps depuis le début des anti-BK (semaines)


   ARV                    n                          Décès          Durée de suivi*        Mortalité** (IC 95 %)            p
   Précoce           332                                 59             712,4                8,28 (6,42-10,69)
                                                                                                                         0,002
   Différé           329                                 90             653,7              13,77 (11,20-16,93)

           * en années-patient – ** pour 100 années-patient                                        Blanc FX, IAC 2010, Abs. THLBB106
                                                                                              176
   le
meilleur
                   Essai CAMELIA : quand commencer les ARV
                 après le début des anti-BK chez des patients VIH+
…de l’IAC 2010
                            très immunodéprimés ? (4)
 • Survenue d’IRIS
   ARV              n       IRIS      Durée de suivi*   Incidence** (IC 95 %)           p
   Précoce        332       110           2 728,5         4,03 (3,34-4,86)
                                                                                   < 0,0001
   Différé        329        48           3 333,5         1,44 (1,09-1,91)
  * en mois-patient – ** pour 100 mois-patient

        – La gestion thérapeutique des IRIS a posé peu de problèmes

 • Autres résultats
    – En analyse multivariée, l’introduction différée des ARV est un facteur
      indépendant de mortalité (au même titre qu’un IMC < 16,
      un Karnofsky < 40 et une tuberculose résistante)
    – CV VIH < 50 c/ml à S150 chez > 95 % des patients dans les 2 bras
    – Gain en CD4 > 200/mm3 à S150 dans les 2 bras

                                                                 Blanc FX, IAC 2010, Abs. THLBB106
                                                                                             108
   le
meilleur         Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL versus TDF/FTC)
…de l’IAC 2010     en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (1)

        • Protocole Abbott M10-336 : essai international, randomisé,
          ouvert, de 96 semaines

                                          LPV/r 400/100 mg BID
                                           + RAL 400 mg BID
   Patients naïfs                                (n = 101)
   CV > 1 000 c/ml
   Pas de restriction de CD4             LPV/r 400/100 mg BID
                                       + TDF/FTC 300/200 mg QD
                                                (n =105)


                                                   S48                   S96
                                      Analyse principale d’efficacité


     • Essai de non infériorité (borne inférieure de l’IC 95 % de la différence :
       20 % puis 12 %)
     • Analyse principale en ITT TLOVR à S48 (CV < 40 c/ml)
                                                                Reynes J, IAC 2010, Abs. MOAB0101
                                                                                               109
   le
meilleur         Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL versus TDF/FTC)
…de l’IAC 2010     en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (2)
                    Caractéristiques des patients et devenir à S48
                                       LPV/r + RAL     LPV/r + TDF/FTC              Total
                                         (n = 101)        (n = 105)               (n = 206)
Hommes                                      87 %            82 %                    85 %
Caucasiens/noirs/autres (%)               73/22/5          77/21/2                 75/21/3
Moyenne CV (log10 c/ml) J0                  4,24            4,25                     4,25
Moyenne CD4 (/mm3) J0                        289            298                      293
Arrêts traitement *                      8 (7,9 %)       11(10,5 %)              19 (9,2 %)
- événement lié au VIH                        1               1                    2 (1%)
- événement indésirable **                    1               1                    2 (1%)
- échec virologique                           1               2                   3 (1,5 %)
- perdu de vue                                3               3                   6 (2,9 %)
- retrait du consentement                     1               3                   4 (1,9 %)
- non observance                              1               0                   1 (0,5%)
- autre                                       1               1                    2 (1%)

  * Pas de différence significative entre les 2 bras
  **1 arrêt pour diarrhée dans chacun des bras

                                                                  Reynes J, IAC 2010, Abs. MOAB0101
                                                                                                110
   le
meilleur           Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL versus TDF/FTC)
…de l’IAC 2010       en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (3)

                  %
                                   CV < 40 c/ml (ITT TLOVR)
                 100

                                                                84,8 % Différence = -1,6 %
                                        **
                 80                *                            83,2 % IC 95 % = -12,0 % à 8,8 %
                               *
                 60

                                                                         LPV/r + RAL
                 40        *                                             LPV/r + TDF/FTC

                 20


                   0
                       0           8    16    24    32    40   48 semaines


     • Le délai à l’obtention d’une CV < 40 c/ml est plus court avec RAL
       (*S2, S4, S8 : p < 0,001 ; **S16 : p = 0,038)
     • LPV/r + RAL est non inférieur à LPV/r + TDF/FTC
                                                                   Reynes J, IAC 2010, Abs. MOAB0101
                                                                                                      111
   le
meilleur          Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL versus TDF/FTC)
…de l’IAC 2010      en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (4)


                                   Évolution moyenne des CD4 /mm3
                      250                                                          + 245
                                                                                           p > 0,10
                                                                                   + 215
                      200


                      150


                      100
                                                       LPV/r + RAL
                                                       LPV/r + TDF/FTC
                          50


                           0
                               0        8    16   24       32     40          48 semaines
        n
        LPV/r + RAL        101     94   96   94   90      95      91          93
        LPV/r + TDF/FTC    104     91   97   94   92      95      94          90




                                                                       Reynes J, IAC 2010, Abs. MOAB0101
                                                                                      112
   le
meilleur         Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL versus TDF/FTC)
…de l’IAC 2010     en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (5)

                          Analyse de la résistance

     • 7 patients (4 dans le bras LPV/r + RAL, 3 dans le bras LPV/r +
       TDF/FTC) ont rempli les critères du protocole pour la réalisation
       d’un génotype de résistance

     • Nouvelles mutations de résistance détectées :
        – 0 pour LPV
        – 1 pour RAL (N155H) dans le bras LPV/r + RAL
        – 0 pour TDF
        – 1 pour FTC (M184V) dans le bras LPV/r + TDF/FTC

     • Au total, l’émergence d’une mutation de résistance a été détectée
       sur 48 semaines chez seulement 2 patients (1 dans chaque bras)



                                                         Reynes J, IAC 2010, Abs. MOAB0101
                                                                                               113
   le
meilleur         Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL versus TDF/FTC)
…de l’IAC 2010     en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (6)

                                                    LPV/r + RAL          LPV/r + TDF/FTC
                                                      (n = 101)             (n = 105)

  Effets indésirables modérés ou sévères rapportés par l’investigateur
  comme possiblement liés aux ARV

  Tous événements                                   28 (27,7 %)              29 (27,6 %)
  Diarrhées                                          8 (7,9 %)               14 (13,3 %)

  Anomalies biologiques de grade ≥ 3 d’incidence > 2 %

  ALAT > 5 x LSN                                     3 (3,0 %)                 1 (1,0 %)
  ASAT > 5 x LSN                                     5 (5,0 %)                 1 (1,0 %)
  Créatine phosphokinase > 4 x LSN*                 13 (12,9 %)                4 (3,8 %)
  Clairance calculée de la créatinine < 50 ml/min    4 (4,0 %)                 4 (3,8 %)
  Cholestérol > 7,77 mmol/l                         16 (15,8 %)              14 (13,5 %)
  Triglycérides > 8,475 mmol/l                       10 (9,9 %)                5 (4,8 %)
  Lipase > 2 x LSN                                   1 (1,0 %)                 7 (6,7 %)

 * p = 0,023
                                                                  Reynes J, IAC 2010, Abs. MOAB0101
                                                                                           115
   le
meilleur          Essai PROGRESS : LPV/r + (RAL versus TDF/FTC)
…de l’IAC 2010      en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (8)

     • Conclusions à S48
           – Chez les patients en 1ère ligne de traitement, l’association
             LPV/r + RAL permet d’obtenir, en comparaison avec
             LPV/r + TDF/FTC
                 • efficacité antivirale non-inférieure
                 • obtention plus rapide d’une CV < 50 c/ml
                 • réponse CD4 similaire
           – Dans cet essai, le nombre d’arrêts pour effets indésirables
             ou échecs virologiques avec résistance est très faible

     • Perspectives
           – Poursuite de l’essai avec analyses d’efficacité et de tolérance
             à S96
           – Premier essai de phase III apportant des données de bithérapie IP/r
             + INI pouvant représenter une option pour le traitement antirétroviral
             de 1ère ligne

                                                              Reynes J, IAC 2010, Abs. MOAB0101
                                                                                             116
   le
meilleur         Essai SPARTAN : évaluation de l’association
…de l’IAC 2010    ATV (300 mg BID) + RAL en 1ère ligne (1)

                                                      ATV + RAL 300/400 mg BID
                                                              (n = 63)
 94 patients VIH+, naïfs d’ARV
 CV > 5 000 c/ml                          Randomisation 2:1
 Stratification CV < ou > 100 000 c/ml                   ATV/r 300/100 mg QD
                                                     + TDF/FTC 300/200 mg FDC QD
                                                                (n = 31)



     • Critère principal : proportion de patients avec CV < 50 c/ml à S24
     • Caractéristiques des patients à l’inclusion

                                         ATV + RAL            ATV/r + TDF/FTC

    CV, moyenne (log10 c/ml)                4,9                       4,9

    CV ≥ 100 000 c/ml (%)                   54                         43

    CD4, moyenne (/mm3)                     256                       261

                                                                Kozal MI, IAC 2010, Abs. THLBB204
                                                                                                                                             117
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meilleur                                          Essai SPARTAN : évaluation de l’association
…de l’IAC 2010                                     ATV (300 mg BID) + RAL en 1ère ligne (2)
                                                                Réponses sur 24 semaines

                                    • Réponse virologique (CV < 50 c/ml)
Pourcentage de reponse (IC 95 %)




                                                                                            100
                                   100
                                                      NC = E                                                   NC exclus
                                                                                            80
                                                                                                                                           81 %
                                    80
                                                                                   74,6 %
                                                                                                                                           70,4 %
                                    60                                             63,3 %   60


                                    40                                                      40


                                    20                                                      20
                                                            ATV + RAL (n = 63)
                                                            ATV/r + TDF/FTC (n = 30)
                                    0                                                        0
                                         J0   4   8   12       16     20      24                 J0   4   8     12       16   20      24

                                                           Semaines                                           Semaines



                                    • Réponse immunologique (évolution des CD4 de J0 à S24) :
                                       – ATV + RAL : +166/mm3
                                       – ATV/r + TDF/FTC : +127/mm3
                                                                                                              Kozal MI, IAC 2010, Abs. THLBB204
                                                                                                      118
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meilleur             Essai SPARTAN : évaluation de l’association
…de l’IAC 2010        ATV (300 mg BID) + RAL en 1ère ligne (3)
                             Données de résistance à 24 semaines
                    ATV + RAL                                       ATV/r + TDF/FTC


                     CV > 50 c/ml                                        CV > 50 c/ml
                       (n = 11)                                            (n = 8)
           (8/11 avec CV J0 > 250 000 c/ml)                    (4/8 avec CV J0 > 250 000 c/ml)


                    CV > 400c/ml                                         CV > 400c/ml
                       (n = 6)                                              (n = 1)


                                   Résistance               Résistance               Résistance
     Résistance                                                ATV                    TDF/FTC
                                      ATV
        RAL                                                   (n = 0)                  (n = 0)
                                     (n = 0)


   R génotypique
  et phénotypique            R phénotypique
         n=4                                      Gène intégrase
                           mais pas de mutation
Q148R + N155H +T97A                               non amplifiable
                               de R connue
        (n =1)                                        (n = 1)
                                  (n = 1)
   Q148R (n = 1)
    N155H (n = 2)
                                                                         Kozal MI, IAC 2010, Abs. THLBB204
                                                                                                 119
   le
meilleur           Essai SPARTAN : évaluation de l’association
…de l’IAC 2010      ATV (300 mg BID) + RAL en 1ère ligne (4)

                           Arrêts et effets indésirables à 24 semaines
                                                                              ATV/r
                                               ATV + RAL
                                                                           + TDF/FTC
                                              6/63 (9,5 %)                 3/30 (10 %)
      Arrêts                              (les 6 arrêts ont une
                                          CV < 50 c/ml à l’arrêt)
                                               4/63 (6,3 %)
      Arrêts pour effets indésirables     2 ictères, 1 arythmie,                  0
                                          1 cancer du poumon
      Hyperbilirubinémie grade 4             13/63 (20,6 %)                       0


     • Pharmacocinétique pour ATV et RAL
           Données à l’état d’équilibre pour 13 patients (moyennes géométriques)
            – Exposition ATV (ASC0-24 h et Cmin) plus élevée que celle observée
              dans CASTLE avec ATV/r + TDF/FTC (ASC0-24 h = 39 806 versus
              28 605 ng.h/ml ; Cmin = 687 versus 526 ng/ml)
            – Exposition RAL comparable aux données historiques
                                                                    Kozal MI, IAC 2010, Abs. THLBB204
                                                                                                                                                                     121
   le
meilleur               Essai SPARTAN : évaluation de l’association
…de l’IAC 2010          ATV (300 mg BID) + RAL en 1ère ligne (6)
                            Réponse à 48 semaines
     • Réponse virologique (CV < 50 c/ml, sous traitement)
                           Pourcentage de réponse (IC 95 %)   100

                                                                                                                                              82,2 %
                                                              80
                                                                                                                                              76,0 %
                                                              60

                                                              40

                                                              20                                          ATV + RAL
                                                                                                          ATV/r + TDF/FTC
                                                               0
                                                                    J0   4   8    12    16    20    24      28   32    36    40   44    48
                                                                                              Semaines
                       ATV + RAL : n = 63 62 62                              61   62    59    57    52     56    51    51    48   47    45
                 ATV/r + TDF/FTC : n = 30 29 28                              29    28    27    23    25     26    26    25   27    25    25




           Résistance acquise au RAL pour 4 patients entre J0 et S24
           Pas de résistance à l’ATV dans les 2 bras
     • Réponse immunologique (évolution des CD4 de J0 à S48)
            – ATV + RAL : 235/mm3
            – ATV/r + TDF/FTC : 197/mm3
                                                                                                                                        Kozal MI, IAC 2010, Abs. THLBB204
                                                                                                          130
   le
meilleur                           Essai SPIRAL :
…de l’IAC 2010           substitution d’un IP/r par RAL (1)

     • Etude multicentrique espagnole ayant pour objectif de démontrer
       la non infériorité de RAL en substitution d’un IP/r dans une association
       d’ARV efficace

                                                   Switch de IP/r pour RAL BID
    286 patients
    recevant IP/r + 2 ARV
    depuis au moins 6 mois        Randomisation
    et ayant CV < 50 c/ml
    dans les 180 jours                           Poursuite association avec IP/r


                                                                                               S48

     • Critère principal de jugement : proportion de patients sans échec
       thérapeutique à 48 semaines (ITT, NC = E)
           – Echec thérapeutique incluait le rebond virologique (2 CV consécutives
             > 50 c/ml), arrêt du traitement de l’étude ou perdu de vue, progression
             vers un événement sida ou décès
           – Limite de la borne inférieure de l’IC 95 % de la différence : - 12,5 %
                                     Martinez E, IAC 2010, Abs. MOAB0103 et Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707
                                                                                                     131
   le
meilleur                                    Essai SPIRAL :
…de l’IAC 2010                    substitution d’un IP/r par RAL (2)
                             Caractéristiques des patients à l’inclusion
                                                                RAL                      IP/r
                                                              (n = 139)               (n = 134)

 Durée exposition ARV, médiane (IQR) [années]               10,4 (5,0-12,9)         9,7 (5,6-12,4)

 Durée contrôle virologique, médiane (IQR) [années]           6 (3,2-8,8)             6 (3,3-8)

 Nombre de lignes avant inclusion, médiane (IQR) [années]       5 (2-8)                5 (3-7)

 Antécédent d’échec virologique, n (%)                         55 (40)                 48 (36)

 Antécédent de mutations sur TI, n (%)                         37 (27)                 34 (25)

 Antécédent de traitement suboptimal, n (%)                    57 (41)                 47 (35)


 Durée exposition à IP, médiane (IQR) [mois]                  31 (20-47)             31 (18-42)

 IP à l’inclusion (%)
                                                             43 / 37 / 19            45 / 33 / 22
 lopinavir / atazanavir / autre
 INTI à l’inclusion (%)
                                                             52 / 19 / 29            52 / 20 / 28
 TDF + FTC / ABC + 3TC / autre

                                                                     Martinez E, IAC 2010, Abs. MOAB0103
                                                                                                              132
   le
meilleur                                    Essai SPIRAL :
…de l’IAC 2010                    substitution d’un IP/r par RAL (3)

                               Pourcentage de patients en succès à S48

           Sans échec de traitement (ITT, NC = E)            Sans échec virologique (OT, CV < 50 c/ml)

                                                      RAL                 IP/r
     %
                                                             %
   100                                                      100         97                      96
                     89                     87                         97%                     95%
    80                                                      80


    60                                                      60


    40                                                      40


    20                                                      20


     0                                                       0
                  124/139                 116/134                    124/128                 116/122
           Différence IC 95 % : 2,6 % (-5,2 ; 10,6)                Différence IC 95 % : 1,8 % (-3,5 ; 7,5)

                                                                               Martinez E, IAC 2010, Abs. MOAB0103
                                                                                                                   133
   le
meilleur                                    Essai SPIRAL :
…de l’IAC 2010                    substitution d’un IP/r par RAL (4)

                 Evolution des paramètres lipidiques à jeun entre J0 et S48

        10       Triglycérides     Cholestérol       LDL-cholestérol     HDL-cholestérol        Rapport
                                    total (CT)                                     5,84         CT/HDL
                           4,72                                                                cholestérol
           5                                                      2,96
                                             1,82

           0
                                                                                                        -1,28
        -5                                                                 -3,17
                                                                                                -4,85
                                                          -6,49
      -10                                                                    p < 0,0001
                                                                                                  p < 0,05
                                    -11,18                  p < 0,001
      -15
                                      p < 0,0001

      -20

                  -22,09
                                                    RAL                        IP/r
      -25
                   p < 0,0001

                                                                                    Martinez E, IAC 2010, Abs. MOAB0103
                                                                                                                  134
   le
meilleur             Essai ODIS : substitution d’un IP/r par RAL
…de l’IAC 2010              en 1 ou 2 prises par jour (1)

     • Essai monocentrique (Madrid) randomisé                                              Poursuite BID
                                                                                             (n = 35)
                                                              RAL 400 mg BID
                                                                 (n = 73)
 Population de l’essai (n = 222) :                                                           Switch QD
 Patients recevant un IP/r                          Randomisation                             (n = 38)
 et ayant une CV < 50 c/ml                               1:2
 depuis au moins 24 semaines                                   RAL 800 mg QD
                                                                  (n = 149)


                                                       J0                           S12                         S24
                                                                                                              analyse
     • Caractéristiques à J0
                                              Tous          RAL BID   RAL BID puis QD     RAL QD          p
   Nombre de patients (n)                     222             35            38              149           -
   Antécédent de traitement suboptimal (%)     42             31            32               47          0,09
   Antécédent d’échec virologique (%)          68             66            68               68          0,96
   Antécédent de résistance à INTI (%)         33             34            32               34          0,95
   Moyenne CD4/mm3                            574            535           417              623          0,01

   INTI associés TDF/FTC ; ABC/3TC (%)       69 ; 31        71 ; 29       71 ; 29          69 ; 31       0,80

                                                                                     Vispo E, IAC 2010, Abs. MOAB0102
                                                                                                                   135
   le
meilleur            Essai ODIS : substitution d’un IP/r par RAL
…de l’IAC 2010             en 1 ou 2 prises par jour (2)
                 Proportion de patients présentant un échec virologique (EV)
           %                        après switch IP/r  RAL
                                     Tous    BID              QD                             p = 0,14
           20
                                                                                                   17,7
                                                                                      16,2




                          p = 0,18                 p = 0,45              p = 0,48
           10
                                                                    8                        8,3
                                                                               8,7
                               6,4
                   5,9
                                                        4,9
                                             4,3
                                                                         4,3
                         2,9

                                                    0

                   Tous EV                  EV si antécédent       EV si antécédent   EV si antécédent
                                             de traitement               d’EV          de résistance
                                               suboptimal                                   à INTI
            n      13     1     12             4    0    4          12    1     11     12      1   11

     •      Le taux d’échec virologique est de 16,2 % pour les patients ayant un
            antécédent de R aux INTI versus 0,7 % sans antécédent (p < 0,001)
                                                                                       Vispo E, IAC 2010, Abs. MOAB0102
                                                                                           136
     le
meilleur          Essai ODIS : substitution d’un IP/r par RAL
…de l’IAC 2010           en 1 ou 2 prises par jour (3)

             Facteurs prédictifs d’échec virologique après switch IP/r  RAL


RAL QD versus BID                                                 Analyse univariée
ABC versus TDF dans le backbone                                   Analyse multivariée
Antécédent de traitement suboptimal
Antécédent d’échec virologique
Antécédent de résistance
aux INTI

RAL QD versus BID
Antécédent de traitement suboptimal
Antécédent d’échec virologique
Antécédent de résistance
aux INTI
                                      0,1   1   10   20     30    40     50              290
                                                     RR ajusté (IC 95 %)
 •    Conclusion : si on ne considère que les patients n’ayant pas eu de résistance
      antérieure aux INTI, l’efficacité de RAL ne diffère pas en QD versus BID
                                                               Vispo E, IAC 2010, Abs. MOAB0102
Hépatite B chronique
        Epidemiology, diagnosis and treatment of chronic hepatitis B
               in HIV-infected patients (EPIB 2005 STUDY)
       Lionel Piroth, Damien Sène, Stanislas Pol, Isabelle Goderel, Karine Lacombe, Benoit Martha, David Rey,
         Véronique Loustau-Ratti, Jean-François Bergmann, Gilles Pialoux, Anne Gervais, Caroline Lascoux-
                      Combe, Fabrice Carrat and Patrice Cacoub for the GERMIVIC Study Group
                                                      AIDS 2007


•   Enquête rétrospective sur les caractéristiques et la prise en charge des
    patients co-infectés VIHVHB vs. VHB (septembre 2005, 17 centres)


                                             VIH-VHB (n=261)                          VHB (n=216)


         DNA HBV réalisé                             58.5%                                78.6%


       Evaluation histologie                         16.1%                                52.3%
         hépatique faite

       Sérologie Hépatite D                          77.4%                                90.3%


         Trt anti-VHB reçu                           87.0%                                43.5%
                        Impact du VIH sur l’histoire
                            naturelle du VHB
 • Augmente le passage à la chronicité en cas
   d’hépatite aiguë B
        – 4% /patients mono-infectés VHB
        – 23% /patients co-infectés VIH-VHB
 • Entraîne une réplication virale B plus importante
 • Augmente les réactivations virale B
 • Accélère la vitesse de progression de la fibrose, le
   développement de la cirrhose et du carcinome
   hépatocellulaire.

Bodsworth, JID 1989 ; Hadler, JID 1991 ; Krogsgaard, Hepatology 1987 ; Bodsworth, JID 1989 ; Gilson, AIDS 1997. Piroth, J
 Hepatol 2002; Vogel Cancer Res 1991; Corallini Cncer Res 1993 ; Altavilla Am J Pathol 2000 ; Bodsworth, JID 1989 ; Mills,
Gastroenterol 1990 ; Goldin, J Clin Pathol 1990 ; Gilson, AIDS 1997 ; Thio, Lancet 2002 ; Di Martino, Gastroenterol 2002; Colin
                                                           Hepatol 1999; Perillo, Ann Int Med 1986 ; McDonald, J Hepatol 1987
      Impact of HIV Infection on Progression
            to HBV-Related Cirrhosis

                 100
                  90
                 80
% of cirrhosis




                 70
                                                       HIV positive
                 60
                 50
                 40                                                        p=0.005
                 30
                 20
                                                                          HIV negative
                 10
                  0
                       0   1   2   3      4    5   6       7        8        9      10

                                       Follow-up (years)
                                                               Di Martino V et al. Gastroenterology. 2002.
               Goals of Treatment

• Prevent long-term clinical outcomes (cirrhosis, HCC,
  death) by durable suppression of HBV DNA

• Treatment endpoints in clinical trials
  and practice
   –   Decrease serum HBV DNA
   –   Decrease or normalize serum ALT
   –   Induce HBeAg loss or seroconversion
   –   Induce HBsAg loss or seroconversion
   –   Improve liver histology*

                                         Keeffe EB, Dieterich DT et al. 2006;4(8):936-62;
      Facteurs influençant la progression
       de la fibrose vers la cirrhose chez
        les patients VHB monoinfectés

•   L’âge
•   La PCR VHB détectable
•   La coinfection VHD, VHC, VIH
•   L’abus d’alcool
•   Les épisodes de récurrence
•   Une fibrose évoluée avec inflammation

          Diagnostic de cirrhose : 41 - 52 ans
Facteurs influençant l’apparition de CHC
  chez les patients VHB monoinfectés

• Facteurs de risque
    – L’âge
    – Le sexe masculin
    – Histoire familiale de CHC
    – L’exposition à l’aflatoxine
    – La coinfection VHD, VHC
    – L’abus d’alcool
    – L’Ag HBe positif
    – L’inflammation persistante
    – L’insuffisance hépatique
• Bien que plus fréquent chez les patients ayant une cirrhose, 30 à
  50% des CHC dans l’infection par le VHB sont diagnostiqués en
  l’absence de cirrhose.
           ADN VHB et risque CHC : étude REVEAL (1)
 •     Cohorte Taiwan 28 820 sujets : 3 309 patients ADN VHB+
        – 86,1 % AgHBe- ; 13,9 % AgHBe+
        – suivi 11,4 ans
 •     1 289 patients ADN VHB > 104 c/ml ont eu plusieurs mesures ADN VHB
 •     La charge virale était classée : faible si ADN < 300 c/ml ; moyenne si ADN
       < 105 c/ml ; haute si 105 c/ml < ADN < 107 c/ml ; très haute si ADN > 107 c/ml
 •     Nouvelle analyse en tenant compte de l’évolution dans le temps ADN VHB
     Incidence du CHC en fonction des classes d’évolution de l’ADN VHB dans le temps
       Classe évolution                      Suivi                Incidence /100 000
                                 n                       Nb CHC                          OR brut         p
           ADN VHB                      personne/année              personne année
 ADN VHB < 104 c/ml initial     2 020       24 515         18            73             Référence
                                                                                           0,8
 Classe I moyen à faible        148         1 814          1             55                             0,77
                                                                                        (0,1-5,6)
                                                                                           2,9
 Classe II moyen à moyen        380         4 632          10            216                           0,006
                                                                                        (1,4-6,3)
                                                                                            9,0
 Classe III haut à haut         542         6 421          42            664                         < 0,0001
                                                                                        (5,2-15,6)
                                                                                            9,4
 Classe IV toujours très haut   219         2 641          18            681                         < 0,0001
                                                                                        (4,9-18,0)

Chez les patients ADN VHB < 104 cp/ml : RR CHC sup à pt VHB- (RR : 2,7 (1,1-6,6) p = 0,02
                                                                      AASLD 2007 – Chen CF, Taiwan, Abstract 906
                                                                      AASLD 2007 - Iloeje UH, Taiwan, Abstract 907
       ADN VHB et risque CHC : étude REVEAL (2)
•   Cohorte Taiwan 28 820 sujets : 3 309 patients ADN VHB+
     – 86,1 % AgHBe-
     – 13,9 % AgHBe+
     – suivi 11,4 ans
•   1 289 patients ADN VHB > 104 c/ml ont eu plusieurs mesures ADN VHB
•   Nouvelle analyse en tenant compte de l’évolution dans le temps ADN VHB
                                                                                                                   Classe IV :
                                     0,09                                                                       Toujours très haut

                                     0,08
          Incidence cumulée de CHC




                                                                                                                   Classe III :
                                                                                                                   Haut à haut
                                     0,07

                                     0,06

                                     0,05
                                                                                                                  Classe II :
                                     0,04                                                                       Moyen à moyen

                                     0,03
                                                                                                                Groupe référence :
                                                                                                                 ADN VHB < 104
                                     0,02
                                                                                                                   à l’inclusion

                                     0,01                                                                          Classe I :
                                                                                                                  Moyen à faible
                                     0,00
                                            0   1   2   3   4   5   6     7     8     9   10     11   12   13
                                                                    Années de suivi

                                                                                               AASLD 2007 – Chen CF, Taiwan, Abstract 906
       HIV/HBV Co-infection Mortality
     Liver-related mortality (1995-2003 - GERMIVIC Cohort)

ESLD related death % of total death   ESLD related death: % of HBsAg+

16                                    45           42
                   14.3                    38
14                                    40
                           12.6
                                      35
12
                                      30
10
                                      25
                                                                21
8            6.6                      20
6                                     15
                                                                               7
4                                     10
     1.5
2                                      5
0                                      0
     1995   1997   2001   2003             1995   1997        2001          2003
                                                  Rosenthal E, et al. J Viral Hep. 2007.
Molécules actives sur le VHB utilisées chez les patients
                      co-infectés

                                        HIV     HBV

  Interferon (IFN)
                                                
  Lamivudine (LAM)
                                                
  Emtricitabine (FTC)
                                                
  Entecavir (ETV)
                                                
  Telbivudine (LDT)
                                                
  Adefovir dipivoxil (ADV)
                                                
  Tenofovir disoproxil fumarate (TDF)
                                                
Prévention ?
    Hepatitis B vaccine responses in a large U.S. military cohort
     of HIV-infected individuals: Another benefit of HAART in
                  those with preserved CD4 count
         Michael L. Landrum, Katherine Huppler Hullsiek, Anuradha Ganesan, Amy C.Weintrob,
               Nancy F. Crum-Cianflone, R. Vincent Barthel, Sheila Peel, Brian K. Agan




•    Cohorte observationnelle (1988 – 2005)
•    Critères d’éligibilité
      – Ac antiHbS et Ac antiHbc négatifs après la découverte de la séropositivité
         VIH
      – Date de vaccination HBV
      – Evaluation de la réponse vaccinale 3 à 9 mois après la dernière injection

•    N = 625 pts
      – Temps médian entre la découverte de la séropositivité VIH et la première
        vaccination : 254 jours [56-958]
      – HAART à la première injection : 102 patients
      – HAART à la dernière injection : 206 patients
      – CD4 à la première injection : 490/mm3
      – CD4 à la dernière injection : 515/mm3
      – 61% des patients > 3 injections
Hepatitis B vaccine responses in a large U.S. military cohort
  of HIV-infectedindividuals: Another benefit of HAART in
              those with preserved CD4 count
    Michael L. Landrum, Katherine Huppler Hullsiek, Anuradha Ganesan, Amy C.Weintrob,
          Nancy F. Crum-Cianflone, R. Vincent Barthel, Sheila Peel, Brian K. Agan
Hepatitis B vaccine responses in a large U.S. military cohort
  of HIV-infectedindividuals: Another benefit of HAART in
              those with preserved CD4 count
    Michael L. Landrum, Katherine Huppler Hullsiek, Anuradha Ganesan, Amy C.Weintrob,
          Nancy F. Crum-Cianflone, R. Vincent Barthel, Sheila Peel, Brian K. Agan
Hepatitis B vaccine responses in a large U.S. military cohort
  of HIV-infectedindividuals: Another benefit of HAART in
              those with preserved CD4 count
    Michael L. Landrum, Katherine Huppler Hullsiek, Anuradha Ganesan, Amy C.Weintrob,
          Nancy F. Crum-Cianflone, R. Vincent Barthel, Sheila Peel, Brian K. Agan
         Résistance au Ténofovir

• Critères d’inclusion: patients
   – recevant une thérapeutique antirétrovirale comprenant
     du TDF depuis plus de 2 ans,
   – ayant une CV VIH indétectable
   – et un CV VHB supérieure au seuil de détection
     (12UI/ml)
• Les charges virales VIH et VHB ont été mesurées
  par les techniques Cobas Amplicor Taqman
  (CAP/CTM, Roche)
• L'étude des résistances du VHB par séquençage
  de la polymérase virale.
Hépatite C Aigüe
   Acute HCV in HIV pos MSM : Europe



                                                               Gotz et al 2005




                                                                               Vogel et al 2005
        Browne et al
        2004
        Gilleece et al
        2005
                                                        Gambotti et al
                                                        2005
                                                        Ghosn et al 2006


Danta et al. AIDS 2007; 21: 983-991. Gambotti et al. Euro Surveill 2005; 10: 115-117. Ghosn et al. Sex
Transm Infect 2006; 82: 458-460 . Gilleece et al. JAIDS 2005; 40: 41-46. Gotz et al. AIDS 2005; 19: 969-
974. Serpaggi et al. AIDS 2006; 20: 233-240.Vogel M et al. J Viral Hepat 2005; 12: 207-211
  Augmentation de l’incidence de l’hépatite
                 C aigüe
Depuis 2000 :

• En Europe, augmentation de l’incidence d’hépatite C aiguë chez des patients
  séropositifs pour le VIH et n’ayant pas de facteurs de risque classiques VHC

• En France, chez les patients suivis depuis la primo-infection VIH et inclus dans la
  cohorte ANRS CO 06 PRIMO, l’incidence de la séroconversion VHC passe de
  1.2/1000 patients-année avant janvier 2003 à 8.3/1000 patients-année après
  janvier 2003




                             Réunion COREVIH – 9 mars 2010
Qui sont les patients infectés par le VIH
        avec hépatite C aiguë ?

• En France, enquête InVS 2003-2004 (6 hôpitaux parisiens)

• Analyse rétrospective de 29 cas d’hépatite C aiguë :
   – 29/29 sexe masculin, homosexuels, infectés par le VIH
   – Diagnostic fortuit sur anomalie biologique au bilan trimestriel de suivi de
     l’infection VIH : 25/29
   – Symptômes : 4/29 (ictère)
   – Aucun facteur de risque habituel VHC (UDIV, tatouage, piercing…)
   – Présence d’une IST concomitante : 41 %
   – Pénétrations anales non protégées chez 29/29 avec partenaires
     multiples (6/29 rapports traumatiques potentiellement sanglants)



                           Réunion COREVIH – 9 mars 2010
                                                Gambotti et al, EuroSurveillance 2005
    Qui sont les patients infectés par le VIH
          avec hépatite C aiguë ? (2)

• En France, enquête InVS
  01/2006 – 09/2007
• 25 hôpitaux ont rapporté 70
  séroconversions VHC chez
  des patients infectés par le
  VIH
• 53 patients ont accepté de
  participer à l’enquête de
  l’InVS, auto-questionnaire:
  36/53



Larsen et al, AASLD oct 2007
                       Définition


• Hépatite C aiguë : augmentation des transaminases
  associée à une séroconversion VHC et/ou un ARN VHC
  positif chez des patients qui présentaient une sérologie
  VHC et/ou un ARN VHC négatif dans les 12 mois qui
  précédent.




                    Réunion COREVIH – 9 mars 2010
  Particularités de l’hépatite C aiguë
• Asymptomatique dans près de 80 % des cas
• Symptômes (20 % des cas) : souvent aspécifiques
   –   ictère (60 %)
   –   urines foncées, selles décolorées (39 %)
   –   nausées, douleurs abdominales HCD (30 %)
   –   syndrome pseudo-grippal (55-60 %)

• Hépatite C aigue fulminante extrêmement rare (0,1 %)
                                           Gerlach et al, Gastroenterology 2003




• Caractéristiques de la séroconversion VHC :
   – longue fenêtre sérologique (en moyenne 2 mois)
   – délai d’apparition des anticorps souvent plus allongé chez les
     patients infectés par le VIH (voire absence de séroconversion)
                       Réunion COREVIH – 9 mars 2010
     Facteurs associés à la guérison
    spontanée après hépatite C aiguë
1/ Evolution précoce des quasi-espèces virales
2/ Réponse immunitaire de type cellulaire
3/ Sexe féminin
4/ Génotype 3
5/ Présence de symptômes (50 % de guérison si symptômes)

Si symptômes + décroissance rapide de l’ARN VHC durant le
      premier mois suivant le début des symptômes :
                    guérison > 65 %
1/ Farci, Science 2000
2/ Kamal, Hepatology 2004/ Rahman, Hepatology 2004/ Diepolder, Lancet 1995
3/ Gerlach, Gastroenterology 2003/ Kamal, Hepatology 2004
4/ Larghi, Hepatology 2002/ Hofer, Hepatology 2003
5/ Gerlach, Gastroenterology 2003/ Kamal, Hepatology 2004/ Hofer, Hepatology 2003
                            Réunion COREVIH – 9 mars 2010    D’après Mondelli, J Hepatol 2005
    Histoire naturelle de l’hépatite C aiguë
     chez les patients infectés par le VIH
• Cohorte européenne regroupant 150 patients ayant
  développé une hépatite C aigüe entre 2001 et 2007
    –   Chelsea & Westminster Hospital, London
    –   Bonn University, Bonn
    –   Royal Free Hospital, London
    –   Hospital Pitie-Salpetriere, Paris

•   131 MSM, 5 IVDU, 2 IVDU + MSM
•   Age médian 38 ans (IQR 34-44)
•   25 (17%) : syphilis
•   32 (21%) : symptomatiques

• Un Ac antiVHC ou un ARN VHC positif dans les 12 mois
  qui suivent un précédent test négatif
                        Réunion COREVIH – 9 mars 2010
          Clairance spontanée du VHC
Viral Clearance at Week 12                            150 patients
        23/150 (15%)

                                       Week 12                           Week 12
                                    23 HCV PCR-                      127 HCV PCR +

        Week 24
       11 PCR –
        3 PCR +                  14 remained untreated           25 declined treatment
       9 treated:
  6 SVR after treatment
    3 non-responders
                                       Week 48                          Week 48
                                       6 PCR –                          5 PCR –
                                       8 PCR +                         20 PCR +

                              6/23 (26%) who were undetectable
                             at W12 remain undetectable at W48

                                    Spontaneous Viral Clearance at Week 48
                                                 11/150 (7%)
                                            11/39 untreated (28%)
                                Réunion COREVIH – 9 mars 2010
      Quand débuter le traitement (2) ?


Pas de différence entre un traitement débuté
immédiatement au moment du diagnostic de l’infection aiguë
par rapport à un traitement débuté 8-12 semaines après le
diagnostic de l’infection aiguë
                  (Gerlach, Gastroenterology 2003/ SanAntonio, Dig Liver Dis 2003)




     Une fois le diagnostic d’hépatite C aiguë posé,
       il est légitime d’attendre la 12ème semaine
          pour débuter un traitement spécifique

                    Réunion COREVIH – 9 mars 2010
            Quel traitement débuter (1) ?


         Chez le patient séronégatif pour le VIH
•   Un schéma d’induction par de fortes doses quotidiennes d’IFN
    pendant un mois, suivi par un traitement par IFN classique 3/sem
    pendant 20 semaines serait le schéma le plus efficace
                                   (Jaeckel, NEJM 2001/ Delwaide, Hepatology 1999)


•   La bithérapie Peg-IFN + Ribavirine n’est pas plus efficace que la
    monothérapie Peg-IFN                            (Kamal, Hepatology 2004)




         Résultats préliminaires contradictoires
           chez le patient infectés par le VIH
                            Réunion COREVIH – 9 mars 2010
Hépatite C chronique
                         En France


• 1% de la population

• 500.000 porteurs chroniques

• 1/3 non encore dépistés

• Transmission parentérale
  - risque transfusionnel = 0
  - population à risque = UDIV
              Virus de l’Hépatite C

     Capside                   Hélicase         Polymérase
               Enveloppe       Protéase


5’
5’        C    E1   E2-NS1   NS2   NS3    NS4     NS5             3’
                                                                   ’




                               Identifié en 1989
                               ARN simple brin, virus enveloppé
                               Grande variabilité génétique
                             Cycle du VHC
                                                                                   1) entrée
                                                           2) décapsidation

                          3) Synthèse protéique




                     4) clivage
                                                                                             8) Ré-infection




                                                         7) Maturation
5) Réplication de l'ARN


                        6) empaquetage

        V.Thibault –Roche-03-2008
Adapté de : Pawlotsky JM, Gish RG. Future therapies for Hepatitis C. Antivir Ther. 2006;11:397-408.
Cycle de réplication du VIH
Attachement et Fusion                    Integration

    HIV          CXCR4              Transcription

                                               RNA Viral

                    CD4             DNA Hôte

          CCR5
                                                       Protéines virales
                 RNA viral
                                                         Assemblage

                     DNA Proviral

                 Reverse Transcription                                     Virions matures
                                                                           Infectieux
Histoire naturelle
             Histoire naturelle :
           une maladie silencieuse
                              Age - Sexe
                                Alcool
                             Co-infection
                               surpoids


                  Hépatite                                    Carcinome
           70%
                 Chronique                  Cirrhose            Hépato-
                                                               cellulaire
                               20%


Hépatite
 Aiguë                                          10 à 50 ans




           30%   Guérison
          Evolution de la cirrhose
                                                Cirrhose




                                              Hémorragie                         Décompensation
              Hépatocarcinome
                                               digestive                        oedémato-ascitique



•   Décompensation oedémato-ascitique : 5 à 7% par an
•   Médiane de survie chez des patients ayant une cirrhose compensée : 12 ans
•   Survie chez des patients ayant une cirrhose décompensée : environ 2 ans
•   Développement d’un CHC : 2 à 4% par an

•   Classification
     – Stade 1 : Cirrhose en absence d’ascite et d’hémorragie digestive
     – Stade 2 : Présence de varices oesophagiennes sans saignement et sans ascite
     – Stade 3 : Présence d’une ascite avec ou non des varices oesophagiennes
     – Stade 4 : Hémorragies digestives avec ou sans ascite

•   Mortalité au stade 1 : 1% par an
•   Mortalité au stade 2 : 3 à 4% par an
•   Mortalité au stade 3 : 20% par an
•   Mortalité au stade 4 : 50% par an
          Facteurs influençant la
         progression de la fibrose
•   Sexe masculin
•   Age au moment de la contamination > 40 ans
•   Consommation d ’alcool
•   Infection VIH
     –   Lymphocytes CD4 < 200/mm3
•   Durée de l ’infection
                                                                                 VIH positif (n=122)
                                        4

                                        3                                                                                                 VIH négatif (n=122)

                                        2
           Score de fibrose (METAVIR)




                                        1

                                        0
                                            0                    10                      20                   30                     40
                                                             Durée de l’infection à VHC (années)

                                 Patients appariés pour le sexe, le facteur de risque, l’âge à la contamination VHC, l’âge à la biopsie hépatique
                                 et consommation d’alcool.
    Mortalité croissante par CHC dans la
            co-infection VIH-VHC
  • Evaluation de la mortalité chez des patientes VIH+ dont le statut pour
    le VHB ou le VHC est connu en 2000 (n = 822) et 2005 (n = 853)
  Augmentation des décès par hépatopathie                       Augmentation du taux de décès par CHC
             (11,5 % à 14,9 %)                                    dans le cadre de la co-infection VHC
                                                                              mais pas VHB
      SIDA                                        47,3          40
                                           36,2
                           11,5                                 35
      Foie                    14,9
                           11                                   30
    Cancer                     16,3
                    7                                    2000   25
Cardiovasc.             8,9                              2005   20
                  3,9
   Suicide         4,9                                          15
                  4,6
  Infection          6,8                                        10
                           13,1                                 5
     Autre                 12,4
                                                                0
              0      10         20    30    40    50                 VHC     VHB   VHC/VHB Alcool CHC total

     La mortalité par hépatopathie a augmenté entre 2000 et 2005 chez les patients infectés par
     le VIH principalement du fait de la co-infection VHC (74 %), responsable d’une
     augmentation significative de CHC (16 % en 2000 et 27 % en 2005)

                                                                       EASL 2008 – Salmon – Paris, Abstract 309 actualisé
                        Impact négatif de l’âge sur le CHC des
                        patients traités pour le VHC et bénéfice
                               de l’éradication virale (4)
                  • Effet favorable de la RVS sur le risque de CHC


                                         < 65 ans                                                                 > 65 ans
                       30                                                                     30    Logrank test : p = 0,04




                                                                       Incidence cumulée de
Incidence cumulée de
      CHC (%)




                       20   Logrank test : p < 0,001                                          20



                                                                              CHC %
                                                                                                       Non RVS                       RVS
                       10             Non RVS                                                 10
                                                        RVS

                        0                                                                      0
                            0   2    4     6     8 10   12   14   16                               0     2    4     6     8 10      12    14    16
                                               Années                                                                   Années


                                                                                                   EASL 2008 – Asahina – Japon, Abstract 13 actualisé
Prise en charge d’une
      hépatite C
    Co-infections par le VIH et les
         virus des hépatites
                                         Bilan initial

VHC
–   Sérologie VHC (ELISA dernière génération)
–   NFS-plaquettes                                            VHB
–   AST/ALT/PAL/GT/bili T et C/albumine                      – Ag HBs, Ac anti-HBs, anti-HBc
–   TP, facteur V si TP                                      – Ag Hbe, Ac anti-HBe
–   CV qualitative (PCR VHC)                                  – ADN VHB et sérologie ∆
–   Génotype VHC si sérologie+ et PCR+                          si Ag HBs+



              Évaluation de l’atteinte hépatique
              – Échographie abdominale
              – PBH et/ou examens non invasifs (élastométrie)
              – Marqueurs biochimiques d’activité et de fibrose


                     En cas de cirrhose
                     – Échographie, α-fœtoprotéine tous les 3 à 6 mois
                     – Fibroscopie œsogastro-duodénale initiale
                Progression de la fibrose
                       hépatique
                         “Fibroseurs rapides”
                4

                3
                                                          “Fibroseurs lents”
Score fibrose




                2

                1

                0
                    0       10       20         30   40         50
                        Durée de l’infection VHC ( années)
      Facteurs influençant la
     progression de la fibrose

• Sexe masculin
• Age au moment de la contamination
• Consommation d ’alcool
• Contamination par d ’autres virus
  VIH +++
• Durée de l ’infection
        Evaluation de la Gravité

• Rechercher systématiquement des signes de cirrhose
(asymptomatique)

      - Examen clinique (HTP ou IHC)
      - Biologie (plaquettes, TP,…)
      - Échographie abdominale

• Rechercher des manifestations extra-hépatiques (asthénie,
purpura, atteinte rénale, porphyrie cutanée,…)
Comment évaluer la fibrose ?

• Pourquoi ?
  – Individualiser les patients à qui l’on va proposer un
    traitement pour éviter la progression vers la cirrhose


• Évaluation directe :
  – biopsie hépatique = « gold standard »


• Évaluation indirecte / méthodes non invasives
Biopsie Hépatique : score
        METAVIR


  F1                                    F2
  Fibrose portale et péri portale   Fibrose portale et péri portale avec
                                          rares septums fibreux




  F3                                    F4
                                          F4
    Fibrose portale et péri                       cirrhose
         portale avec
  nombreux septums fibreux
Biopsie Hépatique : Limites

• 1/50.000 de la masse hépatique totale

• Complications graves : 0,6 %

• Mortalité : 1/10.000

• Douleur , anxiété, inconfort

• Coût : 1000 euros
 Biopsie Hépatique : Limites


• Sous estimation du
diagnostic de cirrhose
   (10 à 15% des cas)


• Discordance = 30%
(1 stade F lobe D vs G)
  Indications d’une ponction
       biopsie hépatique
• Diagnostic d’une hépatopathie
    –   Perturbation inexpliquée du bilan hépatique
    –   Hépatite virale coinfections VIH/VHB-VHC-VHD
    –   Hépatite médicamenteuse
    –   Surcharge : Stéatose, alcool, hémochromatose….
    –   Hépatite autoimmune
    –   Pathologies biliaires
    –   Pathologies infectieuses
    –   Hépatomégalie
    –   Masse hépatique

• Evaluer la sévérité de la pathologie hépatique
    – Chez des patients jamais traité
    – Chez des patients n’ayant pas répondu à un traitement antiVHC
      antérieur

• Evaluation de la réponse au traitement
      Tests non invasifs

• Marqueurs sériques
   - Fibrotest
   - Autres (fibromètre, Hépascore, APRI ….)

• Elastométrie (Fibroscan®)
           Tests non invasifs
• Utiles pour différencier une fibrose minime (F0,F1) d’une
   fibrose sévère (F3,F4)

• Permettent d’éviter le recours à la PBH dans plus de 80%
   des cas.

• L’association d’un fibrotest et d’une élastométrie améliore
   la performance diagnostique surtout dans les cas où il
   existe une fibrose modérée (F2)
    Indications des marqueurs
        indirects de fibrose
•   Génotype 2/3
•   Contre-indication à la biopsie hépatique
•   Refus de la biopsie hépatique
•   Refus d’un traitement antiVHC
•   Situations particulières (incarcération…)

• Types de marqueurs indirects de fibrose
    – FibroTest/ActiTest (alpha 2 macroglobuline,
      haptoglobine, ALAT, GGT, bilirubine totale,
      apolipoprotéine A1)
    – Elastométrie (FibroScan)
• FibroActitest : Âge, sexe, bilirubine totale,
  alpha2-macroglobuline, haptoglobine, bilirubine
  totale, apolipoprotéine A1, gamma-GT, ALAT.

• Fibromètre : Âge, alpha2-macroglobuline, acide
  hyaluronique, apolipoprotéine A1, ASAT,
  gamma-GT, plaquettes, taux de prothrombine,
  urée.

• Hépascore : Âge, sexe, alpha2-macroglobuline,
  acide hyaluronique, bilirubine totale, gamma-GT

• Apri : ASAT (/LSN)/plaquettes
                          FibroActiTest®

            1.00                               FibroTest   Fibrose
                                               0.75-1.00     F4
            0.80
                                               0.73-0.74   F3-F4
FibroTest




            0.60                               0.59-0.72     F3
                                               0.49-0.58     F2
            0.40
                                               0.32-0.48   F1-F2
            0.20
                                               0.28-0.31     F1
            0.00                               0.22-0.27   F0-F1
                   0     1    2    3       4

                       Niveau de fibrose       0.00-0.21     F0
       Scores de fibrose
     Fibrotest            Limites
  (Bioprédictive)
                     • Sepsis
 Bilirubine totale
                     • Maladie de Gilbert
       GGT
  Haptoglobine       • Hémolyse

Apolipoprotéine A1   • jeûn
2 macroglobuline
                     • Hypercholestérolémie

                     • Coût (pour le patient)
    98€ (58€)
Elastométrie (FibroScan®)
Elastométrie (FibroScan®)
Plus le foie est dur , plus l’onde se propage rapidement

 Valeurs de 2,5 à 75 kPa (F2 >7 kPa ; F4 >13,5 kPa)




                        kPa
Elastométrie   (FibroScan®)




                En pratique :

                Pas de jeûne
                Durée de l’examen < 5 min
                10 acquisitions
                Médiane = valeur correcte
                Résultats en kPa
     Elastométrie chez les
 patients co-infectés VIH-VHC
• Très bonne validité de l’élastométrie pour le diagnostic
  de cirrhose chez les patients co-infectés - valeur seuil à
  11,8 kPA probablement plus intéressante dans la prise
  en charge de ces patients

• Proportion de foie évaluée et reproductibilité meilleures
  que l’histologie par PBH

• AUROC meilleure que pour les tests biologiques de
  fibrose

• Performances insuffisantes pour différencier fibroses
  minimes et modérées/sévères
                                        Lédinghen V et al, JAIDS, 2006; 41(2): 175-179
Elastométrie (FibroScan®)
        Limites
 • Absence de valeurs

   – Ascite

   – surcharge graisseuse thoracique

   – BMI élevé



 • Validé uniquement pour le VHC
Facteurs limitant l’interprétation des
méthodes d’évaluation de la fibrose
Evaluation de la fibrose hépatique chez
   les patients co-infectés VIH-VHC
Traitement antiVHC
   Principales raisons pour
traiter les patients coinfectés

• Les patients vivent plus longtemps
• Vitesse de progression plus rapide de la fibrose
• Morbidité et mortalité accrue liée aux ESLD (end
  stage liver disease)
• Hépatotoxicité des ARV en cas d’hépatite
  chronique ?
    Indications de la thérapeutique
               antiVHC
• Après évaluation hépatique, quelque soit le génotype
   – En cas de
        • Fibrose hépatique significative (> F2 au score métavir) quelque soit
          le degré d’activité hépatique
   ou
        • Fibrose hépatique modérée (F1) associée à des signes d’activité
          importante (> A2)



• Sans nécessairement évaluer les lésions hépatiques
   – Dans les génotypes 2/3
   – Dans les génotypes 1/4, si la PCR VHC est faible (< 800 000
     UI/ml)
   – En cas d’atteinte extra-hépatique :
        •   Neuropathie périphérique distale sensitive ou sensitivo-motrice
        •   Lésions cutanées à type de purpura et/ou d’ulcères récidivants
        •   Glomérulonéphrite membrano-proliférative
        •   Arthralgies
     Co-infections par le VIH et les virus
                des hépatites
    Indications du traitement de l’hépatite C chronique

                                                           Génotype 1/4
                Génotype 2/3
       Manifestations extrahépatiques
  Hépatite aiguë quel que soit le génotype
  en l’absence de négativation spontanée
   de la virémie dans les 3 premiers mois                   ARN VHC+


                                             < 800 000 UI/ml         > 800 000 UI/ml
                                                Fibrose F0/F1             Fibrose ≥ F2


PEG-IFN + ribavirine                     Abstention thérapeutique    PEG-IFN + ribavirine
pendant 48 semaines                       Surveillance annuelle      pendant 48 semaines


      Consultation préthérapeutique : prise en charge psychologique ; adapter ARV
          Surveillance mensuelle : efficacité virologique et effets indésirables
Quand débuter un traitement antirétroviral ?


                SITUATION                                         RECOMMANDATIONS


  Patients symptomatiques
  (catégories B ou C)
                                       Débuter un traitement antirétroviral sans délai (AIa)
  Patients asymptomatiques ayant un
  nombre de CD4 < 350/mm3
  (ou < 15 %)




  Patients asymptomatiques ayant un
                                       Débuter un traitement antirétroviral (BIIa), sauf si le patient exprime qu’il
  nombre de CD4 compris entre 350 et
                                       n’est pas prêt (BII)
  500/mm3



                                       Données insuffisantes pour recommander l’instauration systématique d’un
                                       traitement antirétroviral (C)

                                       Il est toutefois possible de l’envisager dans les circonstances suivantes
                                       (BII) :
  Patients asymptomatiques ayant un
                                       – charge virale plasmatique > 100 000 copies/mL
  nombre de CD4 ≥ 500/mm3
                                       – baisse rapide et confirmée des CD4
                                       – co-infection par le VHC ou par le VHB
                                       – âge > 50 ans
                                       – facteurs de risque cardio-vasculaires
                                       – souhait de réduction du risque de transmission sexuelle
                       Kaplan Meier Analysis of Overall
                         and Liver-related Mortality
A) Overall-Mortality                                                                A) Liver-related-Mortality

                       1,1                                                                             1,1                                          P<0.018
                                                             P<0.0001
                                                                                                                                    Patients with HAART
                                               Patients with HAART
                       ,9                                                                                  ,9                                  Patients with ART




                                                                                     Cumulative survival
 Cumulative survival




                                                                                                                                                untreated Patients
                       ,7                                                                                  ,7


                       ,5                                   Patients with ART                              ,5
                                                            untreated Patients
                       ,3                                                                                  ,3
                            0   1000 2000 3000 4000 5000 6000                                                   0   1000 2000 3000 4000 5000 6000
                                  Observation time[days]                                                              Observation time[days]
Patients under observation:                                                             Patients under observation:
HAART-group:93 79           33                          -          -         -          HAART-group:93 79           33                          -        -       -
ART-group: 55        46     30                         15         9          1          ART-group: 55        46     30                         15       9        1
Untreated-group: 137        94                         49         37        32 27       Untreated-group: 137        94                         49       37      32 27
                                                                                                                           Qurishi N et al., Lancet 2003:362:1708-1713
                      Qui traiter?
• Le traitement est indiqué chez :
   – les malades ayant une hépatite chronique modérée ou sévère (≥
     F2)
   – ou symptomatique


• Pour les malades ayant une hépatite chronique C
  minime (< F2), l’indication dépend essentiellement du
  bénéfice attendu qui doit être évalué en fonction de :
   –   chance de réponse (génotype)
   –   risque de progression de la fibrose
   –   risque d’effets secondaires
   –   désir du patient
 Prédire la réponse avant le
          traitement
• Génotype +++

• Charge virale (si génotype 1)

• Cirrhose (CI si décompensée)

• Gène de l’IL-28

• Co-morbidités
      - co-infection VIH
      - alcoolisme
      - obésité
    Cinétique virale et probabilité
de rechutes virologiques - Hépatite C
•   Taux de rechutes en fonction de la charge virale initiale et du moment
    de négativation de l’ARN VHC par technique TMA (< 5,3 UI/ml)
    chez 225 malades de génotype 1 ayant reçu un traitement standard par
    PEG-IFN-2b + RBV pendant 48 semaines
                           50
                                                                                            40

                                              Charge virale initiale > 800 000 UI/ml
    Taux de rechutes (%)




                           40


                           30
                                                                                            23
                                                                          Tous patients
                           20                                17

                                                             10
                           10
                                                               Charge virale initiale < 800 000 UI/ml
                                    0                         0                              0
                            0
                                0   4                         8                              12
                                        Moment de négativation de l’ARN-VHC (semaines)
                                                            n = 225
                                                                          AASLD 2007 – Berg T, Allemagne, Abstract 179
    Impact du gène de l’IL28 (rs12979860) dans la
      réponse au traitement antiVHC dans une
      cohorte de patients co-infectés VIH/VHC
•   L’IL-28 code l’interféron-lambda qui est activé
    par l’infection virale et va stimuler des gènes
    responsables de l’activité antivirale.

•   Des études génomiques ont recherché des             Interferon-l
    déterminants génétiques pour le contrôle de
    l’infection à VHC.
       – Les associations les plus significatives ont
          été trouvées pour des SNPs (single
          nucleotide polymorphisms) proches du
          gène IL-28B.
       – Les SNPs proches du gène IL-28B sont à
          la fois prédictifs :
             • de la clairance spontanée du VHC
                chez les mono-infectés et les co-
                infectés VIH+VHC+
             • de la réponse au traitement anti-VHC
       – Le portage des SNPs obéit à des
          variations géographiques et ethniques
          importantes pouvant expliquer la meilleure
          réponse des asiatiques et la moins bonne
          réponse des africains
 Facteurs prédictifs de la réponse au
         traitement antiVHC
Taux de réponse virologique soutenue
selon le génotype VHC en fonction du                            Facteurs prédictifs de réponse virologique
    polymorphisme rs12979860.                                               soutenue (RVS)




      Probabilité de réponse virologique soutenue en fonction du nombre de facteurs prédictifs




                           Norma I. Rallon, Susanna Naggie, Jose M. Benito, Jose Medrano, Clara Restrepo, David Goldstein, Kevin V. Shianna,
                           Eugenia Vispo, Alex Thompson, John McHutchison and Vincent Soriano. Association of a single nucleotide
                           polymorphism near the interleukin-28B gene with response to hepatitis C therapy in HIV/hepatitis C virus-coinfected
                           patients. AIDS 2010, 24:F23–F29
            Quelle stratégie de traitement ?
  Etude             Nb              Traitement                            RVP (%)
                                                                    tous GT 1 GT non-1
  RIBAVIC          412         PEG IFN α-2b + RBV 800 48s           27      17*     44
                               IFN α-2b + RBV 800 48s               20       6       43

  ACTG             133         PEG IFN α 2a + RBV 600 48s            27     14      73
                               IFN α -2a + RBV 600 48s               12      6      33

  APRICOT          860          PEG IFN α 2a + RBV 800 48s           40     29      62
                                IFN α -2a + RBV 800 48s              12      7      20

  LAGUNO            93         PEG IFN α-2b + 800/1200 RBV 48s       44      38     53
                               IFN α-2b + 800/1200 RBV 48s           21       7     47

  PRESCO           389          PEG IFN α-2a + 1000/1200 RBV         50      36     72
                                  G1 48 s 30% 72s 53%
                                  G2/3 24 s 67% 48s 82%

Chung RT. NEJM 2004; Torriani FJ. NEJM 2004; Carrat F. JAMA 2005;
Laguno M, AIDS 2004, Nunez M et al. Hepatology 2006
   Durée optimale de traitement anti VHC chez des
            patients coinfectés VIH-VHC
              S4                      S12                       S24                        S48              S72

                                     G2/3                  Traitement
          ARN-VHC                                         24 Semaines*
            neg                      G1/4
                                                                                          Traitement
                                                                            G2/3          48 Semaines
                                                           ARV-VHC
                                                             neg                                     Traitement
                              Baisse >2 log                                G1/4
                                                                                                     72 Semaines

         ARN-VHC                                           ARV-VHC          Stop
           pos                                               pos

                              Baisse <2 log           Stop


*patients avec CV baseline Faible et fibrose hépatique légère

                                                                      Soriano V et al. AIDS. 2007;21:1073-1089.
La RVR à S4 est un prédicteur plus important que
le génotype de réponse virologique soutenue (2)
                           RVS selon les génotypes, la RVR et la RVP
                                                                          100
                         100
                               88             86            86                  91
                                                                                                      RVR
                         80
                                    68
                                                                                                     RVPc
                                                   61
         % de patients




                         60                                                                           RVPp
                                                                 54
                         40
                                         29

                         20

                                                        0             0              0
                           0
                                    G1             G2            G3             G4

• En régression multiple, la RVR est plus importante
  (OR = 7,55) que le génotype pour prédire la RVS
La RVR (ARN < 50 UI/ml à S4) est la variable la plus prédictive de RVS (> 86 %)
                                                                          EASL 2008 – Fried – USA, Abstract 7 actualisé
       Efficacité du traitement

   Mono-infection VHC
                                  55%        Co-infection
                                              VIH-VHC


                        40%                    40%


         16%
6%

 IFN       IFN           IFN      IFN PEG      IFN PEG
6 m.      12 m.         + riba     + riba       + riba
1989      1994          1998     2001-2005       2004
Objectif pour le succès virologique
 = maintenir la posologie de RBV
• Lien clair entre concentration plasmatique de
  ribavirine et RVP:
  – Breilh D, et al. JAIDS 2009:
     • Cut-off à 1,8µg/mL à S2 = Se 57%, Sp 100%, VPP 100%,
       VPN 77%.
     • cut-off à 1,9µg/mL à S12 = Se 100%, Sp 90%, VPP 88%,
       VPN 100%


• Posologie optimale selon poids du patient:
  – 15mg/kg de poids corporel (1200mg/j si poids > 75kg,
    1000mg/jour si poids <75kg)
Principales causes d’échec d’un 1er
        traitement antiVHC
  • Traitements suboptimaux:
     – Posologie d’interféron et de ribavirine inadaptée
     – Durée de traitement trop courte

  • Toxicité / effets secondaires:
     – Anémie / neutropénie / thrombopénie
     – Dépression / dysthyroïdie

  • Mauvaise observance:
     – Suivi en consultation d’observance

  • Échec virologique vrai
  Comment gérer les effets secondaires ?
L’observance du traitement anti-VHC améliore la RVP

• Des efforts doivent être faits pour :
   – Maintenir des doses optimales de PegIFN et de RBV
   – Gérer les effets indésirables:
      • Paracétamol (+/- AINS) pour syndrome pseudo-grippal (AII)
      • EPO pour anémie sévère (BI)
      • Facteurs de croissance pour neutropénies sévères (CIII)
      • Antidépresseurs antisérotoninergiques en cas de
        dépression (AII)
      • Hormones thyroïdiennes de substitution en cas
        d’hypothyroïdie (AII)
      • Bétabloquants pour symptômes d’hyperthyroïdie (CIII)

• Si échec virologique vrai:
   – Protocoles (type ETOC) ou nouvelles molécules
                 Impact clinique de la réversibilité
                      de la cirrhose virale C
   •   96 cirrhoses virales C traitées par IFN/RBV : 35 RVS dont 18 (19 %) avec
       réversibilité de la cirrhose histologiquement prouvée
   •   Evaluation sur 10 ans de la survenue des événements hépatiques selon la
       réponse virologique et selon la réversibilité de la cirrhose
                       Evénements hépatiques

                                               60
                          indésirables (%)



                                               40                             Non réverseur


                                               20       p = 0,01

                                                                                   Réverseur
                                                0

                                                    0              24   48    72         96          120        Mois

Nb de patients    Non réverseur                     78             76   69    60         47           30
      à risque    Réverseur                         18             18   16    16         12           10

 La réversibilité de la cirrhose annule le risque de complications alors que la RVS
 avec persistance de la cirrhose ne réduit pas le risque de complications
                                                                             EASL 2008 – Mallet – Paris, Abstract 12 actualisé
    Co-infection VIH-VHC : intérêt d’un retraitement
     par PEG-IFN + RBV chez les non répondeurs
•    Retraitement par PEG-IFNα-2a (180 μg/sem) + RBV (adaptée au poids),
     48 semaines, de 51 malades VIH-VHC non répondeurs (NR) ou rechuteurs (R) à un
     premier traitement non optimal
•    Premier traitement par : PEG-IFN + RBV 800 mg, IFN + RBV ou IFN seul
•    Non répondeurs : 64 %, rechuteurs : 36 %


                                        Réponse virologie soutenue
                        100                    p = ns         p = 0,02               p = 0,02
      Réponse virologique




                            80
         soutenue (%)




                            60
                            40

                            20
                                 39 %     30 %     58 %     27 %   70 %           18 %     60 %
                             0
                                 Tous     NR            R   G1     G 2-3      > 9,5 kPa ≤ 9,5 kPa
                                                                                  Elastométrie

     Après l’échec d’un traitement non optimal, un retraitement bien conduit peut faire espérer
                              prés de 40 % de RVP chez les co-infectés

                                                                         AASLD 2007 – Labarga P, Espagne, Abstract 345
 Traitement des non répondeurs à PEG-IFN-2b + ribavirine
          Résultats finaux de l’étude REPEAT (3)
            Valeur prédictive ARN VHC < 50 UI/ml à S12 (RVPc)
                                                   100 %
                                                                                RVS
                                                       80 %
                                                                                      68 %
                    RVPc                               60 %    53 %

                     17 %                              40 %              36 %                    34 %

                    (157 / 942)                        20 %
                                                                A          B           C          D
                                                        0%
                                                              40/75      8/22         17/25      12/35
Tous patients traités (n = 942)
                                                   100 %
                                                                                RVS
                                                       80 %
                Sans RVPc
                                                       60 %

                     83 %                              40 %
                    (785 / 942)                        20 %
                                                                5%                     3%         6%
                                                                          2%
                                                        0%
                                                              11/242     2/134        4/131     15/278

    360/180 µg 72 sem.            360/180 µg 48 sem.          180 µg 72 sem.                 180 µg 48 sem.
                                                                AASLD 2007 – Jensen DM, États-Unis, Abstract LB4
    Utilisation concomitante
             des ARV
• DDI
   – Contre-indiqué en cas de cirrhose lors d’un traitement par
     Peg IFN + RBV
   – Doit être évité chez les patients ayant une atteinte
     hépatique moins sévère
• AZT
   – Doit être évité à cause d’un risque accru d’anémie et de
     neutropénie
• D4T
   – Ne doit pas être utilisé en association avec la ddI (risque
     élevé d’acidose lactique)
  Co-infection VIH-VHC : après ddI et d4T, impact négatif
possible de l’abacavir sur la réponse au traitement VHC ? (1)
 •       Etude rétrospective multicentrique évaluant l’impact des ARV sur la réponse à PEG-IFN + RBV
 •       426 patients VIH-VHC consécutifs traités par PEG-IFN (2a ou 2b) + RBV (adaptée au poids)
 •       Dosage Ribavirine à S4 et S12
 •       En analyse multivariée, les variables associées à une non-réponse sont :
          – l’ARN VHC, le génotype et le taux de RBV à S4
 •       L’abacavir est associé à une moins bonne réponse virologique

                               Abacavir et absence de réponse virologique sous PEG-IFN + RBV
                               100                    Absence de négativation de l’ARN VHC
                                         p = 0,01             p = 0,02       p = 0,002           p = 0,004
     avec ARN VHC > 10 UI/ml




                               80                                                                                  ARV avec ABC

                                                                                                                   ARV sans ABC
           % de patient




                               60


                               40


                                20

           0
         Semaine :                           4                   12              48                  72
Nombre de patients :                    38       68         28        46    48        119       75        189
                                                                                      AASLD 2007 – Barreiro P, Espagne, Abstract 342
                     Conclusion
• Epidémie silencieuse
   – Longue période sans symptôme
   – Continuez à dépister en particulier les patients infectés par
     le VIH


• Les patients coinfectés VIH/VHC :
   – Fibrose plus rapide
   – Réponse moins bonne au traitement


• L’hépatite C chronique : seule pathologie virale
  chronique éradicable
Co-infections par les virus des hépatites
Points Forts

VHC
■   L’infection par le VHC touche plus d’un quart des personnes infectées par le VIH, et l’infection VIH
    aggrave le pronostic de l’hépatite C qui évolue plus rapidement vers la cirrhose

■   Il faut évaluer l’activité et la fibrose hépatique chez tous les patients co-infectés

■   L’évaluation de l’atteinte hépatique par les méthodes diagnostiques non invasives de la fibrose
    simplifie la prise en charge des patients en diminuant le nombre de PBH

■   L’éducation du patient et de son entourage, l’évaluation de son cadre de vie socioprofessionnel et
    familial, la prévention et la prise en charge des EI permettent d’améliorer l’adhésion au traitement

VHB
■   Prévalence de l’infection chronique par le VHB estimée à environ 7 % chez les patients VIH

■   L’infection par le VIH aggrave l’histoire naturelle et le pronostic de l’hépatite B

■   Contrairement au VHC, l’éradication du VHB n’est que rarement obtenue par les traitements actuels et
    la durée des traitements anti-VHB est longue avec le risque de sélectionner des variants résistants

■   Le choix du traitement anti-VHB chez les patients co-infectés VIH-VHB est conditionné par l’indication
    du traitement antirétroviral
Co-infections par les virus des hépatites :
Recommandations

                                                     Chez tous les patients
 ■   Renforcer des messages de prévention pour prévenir les contaminations par le VHC notamment chez les usagers
     de drogues et les homos ou bisexuels (AIIa)

 ■   Rechercher systématiquement une infection VHC et VHB lors de la découverte d’une infection VIH et maintenir une
     surveillance sérologique régulière, au moins annuelle, chez les sujets séronégatifs dont l’exposition au risque
     persiste (AIIa)

 ■   Vacciner contre l’hépatite B :
      ■    1) les patients non immunisés, y compris revacciner les personnes non répondeuses à un premier protocole vaccinal (AIIa)
      ■    2) les personnes de la famille ou de l’entourage d’un patient porteur du VHB, après dépistage
      ■    3) S’assurer de l’existence d’une séroprotection un mois après la dernière injection


 ■   Vacciner contre l’hépatite A, les patients co-infectés par le VHC ou le VHB (AIIa)

 ■   Evaluer l’activité et la fibrose en réalisant un ou plusieurs tests biochimiques et si possible une élastométrie
      ■    En cas de concordance : Biopsie hépatique inutile
      ■    En cas de discordance entre les tests ou avec l’élastométrie, ou en cas de co-morbidités associées : Biopsie hépatique à envisager
           (BIIa)


 ■   Ne pas retarder l’instauration d’un traitement ARV qui doit intégrer les particularités d’un éventuel traitement de
     l’hépatite
 ■   Décider de l’indication et des modalités du traitement de l’hépatite dans le cadre d’une concertation pluridisciplinaire
     (AIII)

 ■   Adresser à un hépatologue les patients cirrhotiques pour la prise en charge des complications (AIII), et au centre de
     transplantation hépatique avant la première décompensation (AIIb)
Co-infections par les virus des hépatites :
Recommandations
                                  Chez le patient co-infecté par le VHC
 ■   Considérer l’indication thérapeutique anti-VHC chez les patients infectés par le VIH (AIII)

 ■   Traiter une hépatite C aiguë par l’association IFN peg et RBV pendant 24 ou 48 semaines (selon la
     rapidité de disparition de CV) si l’ARN du VHC n’est pas éliminé spontanément dans les trois mois
     suivant le début de l’infection (AIIa)

 ■   Traiter une hépatite C chronique par l’association IFN peg et RBV pendant au moins 48 semaines
     (AIa)
      –   Traitement sur une période plus longue à envisager en fonction de la réponse virologique précoce

 ■   Contre-indiquer ddI et d4T, déconseiller l’utilisation d’AZT et être prudent avec ABC en cas de
     traitement ARV concomitant au traitement anti-VHC (AIa)

 ■   Maintenir par tous les moyens le traitement par IFN peg et RBV (dose et durée) en s’appuyant sur
     les dosages sériques de RBV et en ayant recours aux facteurs de croissance en cas de
     neutropénie (A III), et/ou d’anémie (< 11g/dl) (AIa)

 ■   Evaluer la réponse virale du VHC à 4 et 12 semaines de traitement et d’arrêter le traitement en
     l’absence d’une baisse significative (> 2 log) de la virémie à 12 semaines chez les patients ayant
     une fibrose minime ou modérée (A IIa), et inversement de prolonger la durée du traitement au-delà
     de 48 semaines si la virémie à S12 est encore détectable et si elle est indétectable à S24

 ■   Reconsidérer les possibilités de retraitement par IFN peg et RBV chez les patients en échec d’un
     1er traitement anti-VHC (BIII)
 Cancers et VIH
Données OncoVIH

   Marc-Antoine Valantin
   MIT Pitié-Salpêtrière
Proportion of patients with plasma HIV-1 RNA
 < 500 copies/ml and CD4 > 500/mm3 among
   those under cART for at least 6 months
Relative risk of cancers by comparison
      with the general population



            Herida      Clifford     Engels
  SIR
           JCO 2003    JNCI 2005   AIDS 2008

              1.9         3.1         1.7
Non-AIDS   (1.7-2.1)   (2.4-4.1)   (1.6-1.9)
                                     
                                                               Incidence pour 10 000 patients-années




                                                        10.0
                                                                20.0
                                                                       30.0
                                                                              40.0
                                                                                     50.0
                                                                                            60.0
                                                                                                   70.0
                                                                                                          80.0
                                                                                                                 90.0
                                                                                                                        100.0




                                                  0.0
                                       19
                                            92

                                       19
                                            93

                                       19
                                            94
                                 19
                                      95
                                         -  s1
                                 19
                                      95
                                         -  s2
                                 19
                                      96
                                         -  s1
                                 19




Hommes
                                      96
                                         -  s2
                                 19
                                      97
                                         -  s1
                                 19
                                      97
                                         -




Femmes
                                            s2
                                 19
                                      98
                                         -  s1
                                 19
                                      98
                                         -  s2
                                 19
                                      99
                                         -




                      Période
                                            s1
                                 19
                                      99
                                         -  s2
                                 20




Polynomial (Hommes)
                                      00
                                         -  s1
                                 20
                                      00
                                         -  s2
                                 20
                                      01
                                         -  s1
                                 20
                                      01
                                         -  s2
                                20
                                     02
                                        -s1
                                              *
Polynomial (Femmes)




                                20
                                     02
                                        -s2
                                20            *
                                                                                                                                     SIDA par sexe dans la FHDH




                                     03
                                        -s1
                                20            *
                                     03
                                        -s2
                                              *
                                                                                                                                Incidence des cancers non classants
   Evolution of the distribution of the
underlying cause of death in HIV-infected
   adults, in France in 2000 and 2005
                                                             proportion (%)
                                     0,0        10,0          20,0    30,0     40,0   50,0

                                                                                      47,3
                             Aids                                             36,0
                                                      10,8
                           cancer                            16,4
                                                  9,3
                             HCV                    11,4
                   cardiovascular              7,0
                                                 9,0
                          suicide           3,9
                                             4,9
                                                6,8
       non Aids-defining infection           4,6
                                         1,8
                         accident         2,6
                                         1,6
                             HBV         1,7
                     liver disease       1,8
                                         1,4
                                         1,8
overdose/ intoxication /drug abuse      1,3
                                       0,4
               neurologic disease       1,2
                                        0,7
                    renal disease       1,2
       bronchopulmonary disease        0,1
                                        1,1
                digestive disease      0,4
                                        0,9
                                         1,6
                                                                     MortalitŽ2000
                        iatrogenic      0,9                          MortalitŽ2005
                                       0,5
               metabolic disease       0,3
                                       0,6
               psychiatric disease     0,3
                            other      0,4
                                       0,3
                         unknown           3,2
                                             4,7                                             Lewden C et al, JAIDS 2008
               Objectifs de l’étude
• Identifier les nouveaux cas de pathologies malignes survenant
  chez les patients infectés par le VIH sur une période de 12
  mois
• Décrire les facteurs de risque de ces pathologie malignes et
  leurs étiologies
• Décrire la typologie de ces pathologies malignes et leurs
  principales caractéristiques
• Décrire les types de prise en charge thérapeutique mis en
  œuvre au moment du diagnostic de la pathologie maligne
• Déterminer le pronostic chez les patients infectés par le VIH à
  12 mois
                 Critères d'inclusion

• Sujet adulte (âge > 18 ans)
• Infection par le VIH documentée
• Patient ayant un nouveau cas de tumeur maligne prouvée
  histologiquement y compris les cancers classant sida (LMNH,
  cancer du col utérin, maladie de Kaposi)
• Information du patient de l'étude épidémiologique
            Validation des données

• Centres investis dans la prise en charge des patients infectés
  par le VIH.
• 349 centres participant à l’étude ONCOVIH.
• Pathologie tumorale rapportée au moment du diagnostic et
  caractéristiques de l’infection VIH.
• Les résultats histologiques et les causes de décès étaient revus
  pour validation par les investigateurs de ONCOVIH (cliniciens et
  épidémiologistes).
              Pathologies tumorales

• Au total, en 2006, 694 nouvelles pathologies tumorales ont été
  enregistrées.

• 282 centres sur les 349 participant ont rapporté une pathologie
  tumorale.

• Les caractéristiques de l’infection VIH et de la pathologie tumorale
  ont été validées chez 669 patients (673 cancers).
   Frequency of malignancies according to the
                    gender
537 malignancies diagnosed in 533 men   136 malignancies diagnosed in 136 women
      Characteristics of patients at diagnosis of
             AIDS defining malignancy
                                                              AIDS defining              Kaposi   Cervix    ANRS CO4-
                                               All patients                    NHL*
                                                              malignancies              sarcoma   cancer      FHDH
                                                n=669           n=258         n=130     n=108      n=10
Woman                                     %       20              19            17        14        100        33
Median age
                                      (year)      47              44            45        42        42         43
                                       (IQR)    (41-55)         (38-51)       (40-52)   (36-49)   (41-49)    (37-49)
HIV exposure group                   MSM %        40              43            42        49                   32
                              heterosexual %      38              43            43        38        80         44
                                     IDU %        13               7             8         4        20         14
                                    blood %        2               1             1         2                    2
                                    other %        7               6             6         7                    8
Time since HIV diagnosis
< 6 month
                                          %        14              28           19        40        10         5
                                      /mm3        144            134            144      125       200       193
Median CD4 cell count nadir
                                       (IQR)    (49-260)       (44-263)       (62-260) (18-264) (85-397) (86-307)
                                      /mm3        275            193            205      158       299       454
Median CD4 cell count
                                       (IQR)   (144-446)       (67-357)       (87-269) (33-300) (254-479) (312-634)
Patient receiving cART with
plasma HIV-RNA1<500 cp/mL
                                          %        47              23           33        10        20         67

     * Excluding primary brain lymphoma and primary effusion lymphoma
              Survival after AIDS defining malignancy
           1.00


                                                                           1-year survival
                                                                     N
                                                                               95%CI
           0.75
                                                       All cancers   669     72[68-75]%
                                                    AIDS defining
                                                                     258     76[70-81]%
                                                    malignancies
Survival




           0.50                                          Kaposi
                                                                     106    92[86-97]%
                                                        sarcoma
                                                    Cervix cancer    10     78[50-100]%
                                                             NHL     130    65[57-73]%
           0.25




           0.00
                  0     3      6      9        12
                      Months since diagnosis
         Characteristics of patients at diagnosis of
              non AIDS defining malignancy

                                                               non AIDS
                                                                                         Hodgkin                  Hepato-    ANRS CO4-
                                               All patients    defining    Lung cancer             Anal cancer
                                                                                         disease                 carcinoma     FHDH
                                                              malignancies
                                                n=669           n=411        n=63         n=51       n=55         n=38
Woman                                     %       20              21          24           22         11           16           33
Median age
                                      (year)      47              49          51           42         45           48           43
                                       (IQR)    (41-55)         (42-57)     (44-59)      (35-49)    (42-52)      (43-54)      (37-49)
HIV exposure group                   MSM %        40              37          25           47         64           18           32
                              heterosexual %      38              35          43           27         22           21           44
                                     IDU %        13              18          24           18          9           47           14
                                    blood %        2               2           2                                    3            2
                                    other %        7               8           6           8           5           11            8
Time since HIV diagnosis
< 6 month
                                          %        14              5            3          4           6            5           5
                                      /mm3        144            147          180       123       113       162       193
Median CD4 cell count nadir
                                       (IQR)    (49-260)       (52-259)     (67-277) (31-246) (28-205) (112-284) (86-307)
                                      /mm3        275            329          310       256       381       300       454
Median CD4 cell count
                                       (IQR)   (144-446)      (193-500)    (202-468) (140-460) (260-492) (171-460) (312-634)
Patient receiving cART with
plasma HIV-RNA1<500 cp/mL
                                          %        47             61           60          51          64           66          67
                      Survival after non AIDS defining
                                 malignancy
           1.00



                                                                              1-year survival
                                                                        N
           0.75                                                                   95%CI
                                                          All cancers   669     72[68-75]%
                                                    Non AIDS defining
Survival




                                                                        411     70[65-74]%
                                                        malignancies
           0.50
                                                         Anal cancer    55     91[83-99]%
                                                    Hodgkin disease     51     84[74-94]%
                                                    Hepatocarcinoma     38     47[31-63]%
           0.25                                         Lung cancer     63     34[22-46]%




           0.00
                  0     3      6      9        12
                      Months since diagnosis
                                   Causes of death

    Non-AIDS                                                  12     98
    malignancy


AIDS malignancy                      13 46


         AIDS             7                     including deaths also linked with chemotherapy



   Iatrogenesis       4


   Other causes               15


      Unknown             9


                  0                       50                       100
                                    Number of deaths
   Risk of specific AIDS and non-AIDS
      defining cancers according to
   immunodeficiency, viral replication
        and antiretroviral therapy.

M. Guiguet, F. Boué, J. Cadranel,
JM Lang, E. Rosenthal, D. Costagliola,
on behalf of the clinical epidemiology group of the
FHDH-ANRS CO4 cohort
                    Objectives

• To examine incidence rates of specific cancers according to
  the extent of
   – immunodeficiency
   – viral replication
   – antiretroviral treatment

• 7 malignancies
   – Kaposi, NHL, cervical cancer
   – Hodgkin, lung cancer, liver cancer, anal cancer
   – malignancies related to an infectious cause
     ( HHV8, EBV, HPV, HBV or HCV)
                        Methods
• Period 1998-2006, 52,278 free of cancer patients from the FHDH-
  ANRS CO4 cohort (255,353PY)
   – median follow-up since enrolment: 4.9 yrs

• Each person's follow-up divided into consecutive
  1-month periods, and covariables updated
  at the beginning of each month

• Poisson regressions
   – 78 models with different combinations of
     CD4 (current CD4, nadir CD4, cumulative duration spent
     with CD4<200, 350, or 500), HIV-RNA, cART
   – adjusted on : age, sex and risk group, Sub-Saharan origin
   – model selection based on Akaike Information Criteria
           Characteristics at diagnosis

                     Kaposi            NHL           Cervical      Anal cancer
                                                     cancer

Number                 565             511              69              74
Incidence/1000PY       2.32            2.02            0.93            0.30

Age, yrs            40 (34-47)      40 (35-48)      39 (35-44)      44 (38-50)

Years in FHDH      2.7 (0.5-6.0)   4.5 (1.4-7.6)   5.0 (2.2-7.7)   6.8 (4.0-9.0)
Duration CD4<200    0.1 (0-1.4)     0.6 (0-3.1)     0.2 (0-1.4)    2.0 (0.2-3.8)


CD4 /mm3           164(50-359)     199(72-338)     287(165-465)    276(151-435)
HIV-RNA, log10     4.7 (3.1-5.4)   4.3 (2.7-5.3)   3.4 (1.8-4.5)   2.7 (1.7-4.2)
cART                   49%             69%             67%             93%


 median (IQR)
AIDS-defining cancers: risk factors

                                      Kaposi               NHL
                                     RR (95%CI)         RR (95%CI)

Current CD4       350-500             1.9 (1.3-2.7)     1.3 (0.9-2.0)
(>500, ref)       200-350             3.3 (2.3-4.6)     3.3 (2.3-4.6)
                  100-200             6.2 (4.2-9.0)     4.9 (3.3-7.2)
                  50-100             14.1 (9.4-21.3)   11.6 (7.7-17.6)
                  <50               25.2 (17.1-37.0)   14.8 (9.7-22.6)
Current HIV-RNA   500-4 log          1.0 (0.7-1.4)      1.6 (1.2-2.2)
(<500, ref)       4-5 log            1.4 (1.1-1.9)      1.5 (1.1-2.0)
                  >5log              3.1 (2.3-4.2)      2.9 (2.1-3.9)

cART              Yes (>6 months)    0.3 (0.2-0.4)      0.8 (0.6-1.0)
 HPV related cancers: Risk factors


                             Cervical cancer   Anal cancer
                               RR (95%CI)      RR (95%CI)


Current CD4 (per doubling)    0.7 (0.6-0.8)

Duration with                                  1.3 (1.2-1.5)
CD4<200 (per year)
Duration with                                  1.2 (1.1-1.4)
HIV-RNA >100000 (per year)

cART                          0.5 (0.3-0.9)
           Non-AIDS defining cancers
           Characteristics at diagnosis

                     Hodgkin        Lung cancer      Liver cancer

Number                 149              207              119
Incidence/1000PY       0.61             0.85             0.49

Age, yrs            39 (34-44)       46 (42-56)       46 (41-54)

Years in FHDH      4.2 (2.2-6.9)    5.1 (2.7-7.0)    6.4 (3.2-9.0)
Duration CD4<200    0.2 (0-1.3)      0.5 (0-2.5)      1.0 (0-3.7)

CD4 /mm3           244 (147-420)    260 (143-420)    250 (151-384)
HIV-RNA, log10      2.9 (1.7-4.4)    2.7 (1.7-4.3)    2.7 (1.7-4.0)
cART                    73%              80%              83%


median (IQR)
        Non-AIDS defining cancers
              Risk factors

               Hodgkin         Lung cancer      Liver cancer
              RR (95%CI)       RR (95%CI)       RR (95%CI)

Current CD4
 >500               1.0              1.0              1.0
 350-500      1.2 (0.7-2.2)    2.2 (1.3-3.6)     2.0 (0.9-4.5)
 200-350      2.2 (1.3-3.8)    3.4 (2.1-5.5)     4.1 (2.0-8.2)
 100-200      4.8 (2.8-8.3)    4.8 (2.8-8.0)    7.3 (3.5-15.3)
 50 -100      7.7 (3.9-15.2)   4.9 (2.3-10.2)   6.6 (2.4-17.6)
 <50          5.4 (2.4-12.1)   8.5 (4.3-16.7)   7.6 (2.7-20.8)
   Role of Uncontrolled HIV RNA Level and Immunodeficiency in the
Occurrence of Malignancy in HIV-Infected Patients during the Combination
 Antiretroviral Therapy Era: Agence Nationale de Recherche sur le Sida
                     (ANRS) CO3 Aquitaine Cohort.
                 Mathias Bruyand et col. CID 2009, 49:1109–16
   Role of Uncontrolled HIV RNA Level and Immunodeficiency in the
Occurrence of Malignancy in HIV-Infected Patients during the Combination
 Antiretroviral Therapy Era: Agence Nationale de Recherche sur le Sida
                     (ANRS) CO3 Aquitaine Cohort.
                 Mathias Bruyand et col. CID 2009, 49:1109–16
                       Conclusion

• En France, en 2006, 2/3 des pathologies tumorales
  reportées dans l’étude ONCOVIH sont non liées au
  SIDA. En dehors du cancer pulmonaire, les pathologies
  tumorales les plus fréquentes sont associées aux virus
  EBV, HHV8, HPV, HBV, HCV,…


• Une épidémiologie particulières :
   – patients âgés de 47 ans
   – un niveau de lymphocytes CD4 inférieur à celui observé dans la
     cohorte hospitalière.
   – chez les patients ayant une pathologie tumorale classante, la
     charge virale VIH est plus fréquemment > 500 cps/mL.
                   Conclusion (1)

• Les lymphocytes CD4 au moment du diagnostic est le facteur le
  plus prédictif pour toutes les pathologies tumorales étudiées à
  l’exception du cancer anal.

• KS, NHL, cervical : effet protecteur du traitement antirétroviral
  après ajustement sur les lymphocytes CD4 et la charge virale.

• Le risque de cancer anal est lié à la durée d’immunodépression
  profonde (CD4<200/mm3) et à la durée de réplication virale
  (CV>5log).

• Risque des 6 pathologies tumorales liées ou non liées au SIDA
  augmente même à un niveau modéré d’immunodépression.
                    Conclusion (2)

• Ces résultats sont en faveur d’un meilleur contrôle de l’infection
  VIH (virologique et immunologique) dans la prévention des
  pathologies tumorales en plus des mesures habituelles.
   – Bénéfice de la thérapeutique antirétrovirale et de la
     restauration immune (CD4>500/mm3).

• Importance d’un dépistage précoce du VIH et d’un traitement
  antirétroviral débuté plus rapidement ?

• Importance des programmes de dépistage.

								
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