Everolimus for Metastatic Renal Cell Carcinoma

Document Sample
Everolimus for Metastatic Renal Cell Carcinoma Powered By Docstoc
					                                                                                                            Outline

                                                                                                               Renal Cell Carcinoma

 Everolimus: New Hope for Patients                                                                             Prognostic Factors

 with Advanced Renal Cell                                                                                      Treatment Options
 Carcinoma?
                                                                                                               Everolimus

                                                            Sally Man (PharmD)
                                                                                                               Review of Evidence
                                                                 March 24, 2011




Renal Cell Carcinoma                                                                                        Renal Cell Carcinoma

                               Renal Cell                                 Clear Cell 
   Renal Tumours
                            Carcinoma [RCC]                               Tumours
(2‐3% of all cancers)                                                                                                                   [↑ 1.3% / year]
                                 (85%)                                      (85%)


  Canada, 2010: 
     Estimated 4,800 new cases
     1650 deaths
                                                                                                                                               [    0.3% to 0.7% / year]
  Lowest rates in BC/Ontario, highest in Maritimes

  M:F  2:1

                                                                                                                                                                          Pantuck et al. Journal of Urology 2001;166:1612.




Renal Cell Carcinoma                                                                                        Prognosis
                                                                                                            5‐Year Survival Rates:

Clinical Presentation:                                                                                                                                          TNM Stage
                                                                                                                                        I                  II                  III                  IV
  25%‐40% incidental finding                                                                                Tsui 2000                 91%                74%                 67%                  32%
                                                                                                            Javidian 1999             95%                88%                 59%                  20%
  Hematuria, flank mass, flank pain                                                                         Kinouchi 1999             96%                95%                 70%                  24%
                                                                                                            Stein 1998                95%                85%                 60%                  23%
  25%‐30% present with metastatic disease
                                                                                                            Guinan 1994               100%               96%                 59%                  16%
  Bone pain, adenopathy, pulmonary 
  symptoms (metastasis)
                                                                                                                            20%‐30% relapse rate                                        Median survival 
                                                                                                                             after nephrectomy                                            16‐20 mo

                                 http://www.cancerfacts.com/generalcontent/kidney/gen_detection.asp?cb=13                             UpToDate: http://www.uptodate.com/online/content/image.do?imageKey=ONC%2F17241




                                                                                                                                                                                                                             1
Prognosis                                                                  Localized Disease
Memorial Sloan‐Kettering Cancer Centre (MSKCC) Risk Factor 
Criteria:

  Low performance status (KPS < 80%)
  Time from diagnosis to need for systemic therapy < 1 yr
  LDH > 1.5 ULN                                                                  Only Definitive Therapy = SURGERY
  Ca2+ > 2.5 mmol/L
  Anemia                                                                                [Partial vs. Radical Nephrectomy]

                    Low Risk       Intermediate Risk          High Risk
 Risk Factors          0                   1‐2                   >3
 Median OS          29.6 mo             13.8 mo                4.9 mo




Metastatic Disease                                                         Metastatic Disease

Surgery:

   Potential curative if complete metastatic lesion removal                Medical Therapy:

   Improved survival in patients with good performance status
                                                                             Hormone          Chemo‐        Immuno‐
                                                                             Therapy          therapy        therapy
                                      Median Survival
                       IFN‐α            Surgery + IFN‐ α         P‐value
 SWOG 8949            8.1 mo                11.1 mo               0.05
 EORTC 30947          7.0 mo                 17 mo                0.03




Immunotherapy                                                              Metastatic Disease
IFN‐α:
   7% to 27% response rates
   Long‐term complete responders in select responders
                                                                           Medical Therapy:
   ++ Side effects


                                                                             Hormone          Chemo‐        Immuno‐         Targeted 
                                                                             Therapy          therapy        therapy        Therapy




                                                                                                                                        2
Targeted Therapy                               Targeted Therapy
                                               Sunitinib:
                                                                                                         11 mo
                                                 Clear cell mRCC
                                                 ECOG 0‐1 
                                                 Ø prior 
                  Sunitinib                      systemic 
                                                 therapy                  5 mo
                  Sorafenib
                 Temsirolimus
                                                                           OS – 26.4 mo vs. 21.8 mo 
                                                                           (p=0.051) at final analysis



                                                                                            Motzer et al. NEJM 2007; 356:115‐24




Targeted Therapy                               Targeted Therapy
     Sunitinib     Sorafenib    Temsirolimus   Sorafenib:
                                                                                 OS – 17.8 mo vs. 15.2 mo 
                                                 Clear cell mRCC
                                                                                         (p > 0.05)
                                                 ECOG 0‐1
                                                 MSKCC low‐int risk
                                                 Progressed after  
                                                 IL‐2 or IFN‐α
                                                                                                     5.5 mo
                                                 Benefit less clear in 
                                                 previously 
                                                 untreated patients       2.8 mo




                                                                            TARGET Study. Escudier et al.  NEJM 2007;356:125‐34.




Targeted Therapy                               Targeted Therapy
     Sunitinib     Sorafenib    Temsirolimus   Temsirolimus:              PFS – 5.5 mo vs. 3.1 mo (p < 0.05)
                                                 mRCC or recurrent                  10.9 mo 
                                                 RCC                               (p=0.008)
                                                                                                           8.4 mo 
                                                 ~80% clear cell                                           (p=0.7)
                                                 Karnofsky > 60
                                                 > 3 of 6 prognostic 
                                                 factors                  7.3 mo
                                                 Ø prior systemic 
                                                 therapy




                                                                                            Hudes et al. NEJM 2007;356:2271‐81




                                                                                                                                   3
Targeted Therapy                                                                                        Metastatic Disease
             Sunitinib       Sorafenib               Temsirolimus
                                                                                                                                  Sorafenib
                                                                                                                IFN‐α             Sunitinib
                                                                                                                                Temsirolimus


                                                                                                              Sunitinib
                                                                                                              Sorafenib



                                                                                                            Temsirolimus




Everolimus                                                                                              RECORD‐1
Mechanism of Action:




                                 http://www.uptodate.com/online/content/image.do?imageKey=ONC%2F17743




RECORD‐1                                                                                                RECORD‐1
                                                                                                        Patient Demographics:
Design         Phase III, P‐MC‐MN‐DB‐RCT
Population     N=410 (Australia, Canada, Europe, Japan, USA)
Inclusion         > 18 yo
                  Clear‐cell mRCC
                  Progressed during or within 6 mo of stopping sunitinib +
                  sorafenib
                  Previous IL‐2, IFN‐α, bevacizumab permitted
                  KPS > 70%
Exclusion         Prior temsirolimus
                  Untreated CNS mets
                  Uncontrolled medical conditions
Control        Placebo + Best Supportive Care
Treatment      Everolimus 10 mg PO daily + Best Supportive Care




                                                                                                                                               4
  RECORD‐1                                                                                              RECORD‐1
  Study                                                                                                 Progression‐Free Survival: (1o Outcome)
  Population:
                                                                                                          Median treatment duration – 95 d (E) vs. 57 d (P)

                                                                                                                                          Median PFS – 4.0 mo (E) vs. 1.9 mo (P), p < 0.025

                                                                                                                                            * Almost none achieved objective tumour response.




                                                                                          Unblinded
Terminated                                                                                & offered 
study early at        52%                                    22%                          open‐label 
2nd interim                                                                               everolimus
analysis




  RECORD‐1                                                                                              RECORD‐1
  Overall Survival: (2o Outcome)
                                                                                                        Safety Data:
                                                    OS – not reached (E) vs. 8.8 mo (P)
                                                                                                          Stomatitis, rash, fatigue, asthenia, diarrhea, myelosuppression
                                                                                                          Drug discontinuation due to ADR – 10% (E) vs. 4% (P)
                                                                                                          Dose interruption – 34% (E) vs. 15% (P) 
                         73% patients in placebo group                                                    Dose reduction – 5% (E) vs. < 1% (P)
                         progressed
                         81% of these crossed‐over to open‐label 
                         everolimus                                                                                                       Placebo (n=135)              Everolimus (n=269)
                                                                                                            Metabolic Disturbances:
                                                                                                             Hypercholesterolaemia              32%                             76%
                                                                                                             Hypertriglyceridaemia              30%                             71%
                                                                                                             Hyperglycemia                      23%                             50%
                                                                                                            Infections                          2%                              10%
                                                                                                            Pneumonitis                         0%                               8%
      QOL sustained during treatment compared to placebo, irrespective of ADR 
      (data not reported)




  RECORD‐1: Final Results                                                                               RECORD‐1: Final Results

                                                                                                          6 additional patients (n=416)

                                                                                                          Efficacy data for patients who progressed on placebo and crossed over to 
                                                                                                          open‐label everolimus

                                                                                                          OS at 13 mo post‐interim analysis

                                                                                                          Exploratory OS analysis to correct for bias from cross‐over




                                                                                                                                                                                                5
RECORD‐1: Final Results                                                                        RECORD‐1 – Final Results
Progression‐Free Survival:
                                                                                               Overall Survival:

                                                                                                                                                        80% cross‐over
                                                                 Median treatment                                                                       Exploratory Rank‐
                                                                 duration – 141 d (E) vs.                                                               Preserving 
                                                                 60 d (P)                                                                               Structural Failure 
                                                                                                                                                        Time Analysis –
                                                                 Stratified by previous TKI 
                                                                                                                                                        1.9 x longer survival 
                                                                 – benefit only significant 
                                                                                                                                                        than if never 
                                                                 with prior sorafenib
                                                                                                                                                        treated 
                                                                                                                                                        (95% CI 0.5‐8.5)




RECORD‐1: Final Results                                                                        Summary

Safety Data:
                                                                                                 Limited treatment options in mRCC after TKI failure 
  Dose interruption – 38% (E) vs. 11% (P)
  Dose reduction – 7% (E) vs. 1% (P)
                                                                                                 Significant improvement in PFS (4.9 mo vs. 1.9 mo)
                                       Placebo (n=137)             Everolimus (n=274)
    Metabolic Disturbances:                                                                      Mostly stable disease
     Hypercholesterolaemia                   35%                          77%
     Hypertriglyceridaemia                   34%                          73%
     Hyperglycemia                           25%                          57%                    No OS benefit (14.8 mo vs. 14.4 mo), but 80% cross‐over
    Infections*                              18%                          37%
    Pneumonitis**                             0%                          14%                    Common adverse effects – stomatitis, myelosuppresion, metabolic 
    * 3 of 4 non‐cancer related deaths were due to infections                                    disturbances, pneumonitis
    ** Median time of onset 108 d (24‐257 d)




UGUEVER                                                                                        Coming Down the Pipeline…




                                                                                                                                                             Pazopanib
                                                                                                                                                               Axitinib
                                                                                                                                                             E + Avastin
                                                                                                                                                           E ↔ Sunitinib




                                                                                                                                                                                 6