bemutat sequence knife

Document Sample
bemutat sequence knife Powered By Docstoc
					  Hemosztázis (Vérzéscsillapítás)

A hemosztázis feladata : A vér folyékony állapotban
   tartása az érpályán belül, érfali sérülés esetén az
   elvérzés megakadályozása, majd az érfali
   integritás helyreállítása. Ennek fázisai:
1. Érösszehúzódás (vaszkuláris fázis) (kb. 30 sec)
2 Vérlemezke fázis (trombocita dugó képződés) (kb.
   3-7 perc)
3. Plazma fázis (fibrinképződés) (kb. 5-10 perc)
4. Fibrinolízis (48-72 óra)
    Vérzékenység




Fokozott alvadási készség
Ér (vaszkuláris) - fázis
Vérlemezke (trombocita) - fázis
Nyugvó vérlemezkék
Aktiválódott vérlemezkék
Plazma - fázis (koaguláció)
      The heart of the reaction involves just two
      molecules:
                  fibrinogen and thrombin


                            Thrombin
       Fibrinogen                                 Fibrin




Thrombin removes A’s and B’s, converting fibrinogen to fibrin.
Fibrin proteins clump together due to the affinity of a and b for the
sticky crevices left by A’s and B’s excision.
                                   Rube Goldberg machines
                                     Pencil Sharpener




Open window (A) and fly kite (B). String (C) lifts small door (D) allowing moths (E) to escape and eat red flannel shirt
(F). As weight of shirt becomes less, shoe (G) steps on switch (H) which heats electric iron (I) and burns hole in pants
(J). Smoke (K) enters hole in tree (L), smoking out opossum (M) which jumps into basket (N), pulling rope (O) and
lifting cage (P), allowing woodpecker (Q) to chew wood from pencil (R), exposing lead. Emergency knife (S) is always
handy in case opossum or the woodpecker gets sick and can't work.
    The modern form of The Argument from Personal Incredulity:
                     Irreducible Complexity
"An irreducibly complex system cannot be
produced directly by numerous, successive,
slight modifications of a precursor system,
because any precursor to an irreducibly
complex system that is missing a part is by
definition nonfunctional. .... Since natural
selection can only choose systems that are
already working, then if a biological system
cannot be produced gradually it would have to
arise as an integrated unit, in one fell swoop,
for natural selection to have anything to act
on."
        Invertebrates DO have fibrinogen.




Parastichopus parvimensis (warty sea cucumber)
Orsóhal (ingola) az első gerinces állat, amelyben megjelent a fibrinogén
kb. 450 millió évvel ezelőtt.
Based upon the sequence comparisons, a scenario for when clotting
                 proteins made their appearance




       Doolittle, R. F., and Feng, D. F., (1987) Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology
                A model for the evolution of blood clotting

Most serine proteases, including trypsin and thrombin, are auto-catalytic.




 The inactive form of the protease (A) is changed into the active form
 (A*) when two things happen: it is bound to tissue factor (TF) and it
 is activated by tissue proteases, including our protease itself (that's
 the autocatalytic part). This means - and this is important - that our
 protease is actually involved in cutting two things: Fibrinogen, and
 also itself, converting A's inactive precursor protein into A*.

                              Ken Miller, http://biocrs.biomed.brown.edu/Darwin/DI/clot/Clotting.html
A gene duplication occurs in the gene for our protease,
      producing a new (B) version of the gene:




Proteins A and B are identical. Each can bind to TF, each
can cleave fibrinogen into fibrin, and each can activate
itself or its sister serum protease. So nothing has really
changed - we've just got two copies of the same gene.
                       Ken Miller, http://biocrs.biomed.brown.edu/Darwin/DI/clot/Clotting.html
                 Network rearrangements

A mutation in the active site of B changes its behavior,
making it a little less likely to cut fibrinogen and a little
more likely to activate protease A.




       But why would natural selection favor a
         mutation like this in B's active site?
                        Ken Miller, http://biocrs.biomed.brown.edu/Darwin/DI/clot/Clotting.html
   The evolution of the meaning of protein function


traditional view              post-genomic view




                                       Eisenberg et al. Nature 2000 405: 823-6
                     Network expansion by gene duplication




b shows a small protein interaction network (blue) and the genes that encode the proteins (green). When
cells divide, occasionally one or several genes are copied twice into the offspring’s genome (illustrated by the green and red
circles). This induces growth in the protein interaction network because now we have an extra gene that encodes a new protein
(red circle). The new protein has the same structure as the old one, so they both interact with the same proteins. Ultimately, the
proteins that interacted with the original duplicated protein will each gain a new interaction to the new protein. Therefore
proteins with a large number of interactions tend to gain links more often, as it is more likely that they interact with the protein
that has been duplicated. This is a mechanism that generates preferential attachment in cellular networks. Indeed, in the example
that is shown it does not matter which gene is duplicated, the most connected central protein (hub) gains one interaction. In
contrast, the square, which has only one link, gains a new link only if the hub is duplicated.
                                                                             Barabasi & Oltvai. NRG. (2004) 5 101-113
         Hálózatok evolúciója



1. Gén duplikáció
2. Pontmutáció (megváltozott funkció)
3. Új szabályozó mechanizmusok érvényre
   jutása
Yeast protein-protein interaction networks
                         the phenotypic effect of removing the
                         corresponding protein:
                                              Lethal
                                              Slow-growth
                                              Non-lethal
                                              Unknown




                                Jeong et al. Nature 411, 41 - 42 (2001)
     A véralvadási rendszer inhibitorai

•   Antitrombin           •   Trombomodulin
•   Heparin kofaktor II   •   Protein C rendszer
•   α1-antitripszin       •   Protein S
•   α2-makroglobulin      •   Heparin
•   Tissue factor         •   Dermatán szulfát
    pathway inhibitor
    (TFPI)
Fibrinolízis
Fibrinolytic Pathway
                                                   PAI-1
             Plasminogen
                                    Tissue Plasminogen Activator (t-PA)
                                    Urokinase (uPA)

                                    Exogenous: streptokinase
Plasmin Inhibitor
                           XL-Fibrin, fibrinogen


              Plasmin

                                 XL- fibrin
                        degradation products (FDP)
              Anticoagulation Pathways –
                      Protein C
Protein C Inhibitor (PAI-3)
Trypsin Inhibitor
                                         FX
a2-Macroglobulin
                                                            Prothrombin

                    Protein S
 APC                            FVIIIa
                        FV
                                         FXa     PL, Ca2+

                                                  FVa
Protein C
                                                            Thrombin
                                    Thrombo-
                                    modulin
                                               Fibrinogen          Fibrin
  Anticoagulation Pathways -
        Antithrombin
                     FX

              TF
             FVIIa
                            Prothrombin

TFPI
                           PL
                     FXa
        Heparin            Va
       (cofactor)

Antithrombin III                Thrombin
       Véralvadási szűrő tesztek

• Vérzési idő
• Protrombin idő (PI) (extrinszik út
  faktorai)
• Aktivált parciális tromboplasztin idő
  (APTI) (intrinszik út faktorai)
• Trombin idő (TI)
• Fibrinogén koncentráció
• D-dimer teszt
      Vérzékenységi betegségek

• Vérlemezkékkel kapcsolatos zavarok:
   Csökkent szám (trombocitopéniák)
       „    funkció (trombocitopátiák)
• Alvadási zavarok (koagulopátiák)
• Komplex zavarok
• Egyéb
                       Hemofiliák
•Hemofilia A (VIII Faktor képzési zavara, X-kromoszóma)
•Hemofilia B (IX Faktor képzési zavara, X-kromoszóma)
•Hemofilia C (XI Faktor képzési zavara, 4. kromoszóma)
Hemofilia A legjellemzőbb tünetei: (gyakoriság: 20/100
ezer fiú) Ismétlődő izületi és izomközi bevérzések, bőralatti
vérzések, műtétek és traumák utáni szűnni nem akaró
vérzések. Izületi deformitások
Súlyos: VIIIF szint < 1%, mérsékelt: 1-4%, enyhe: 5-25%
A hemofilia B tünetei hasonlóak a Hemofilia A-hoz
A hemofilia C tünetei enyhébbek a másik kettőnél
       von Willebrand betegség
          Három formája ismeretes:
1. A vWF működése normális, de a
   mennyisége kevés
2. A vWF mennyisége normális, de a
   működése kóros
3. A vWF csaknem teljesen hiányzik
Tünetei: bőr és nyálkahártya vérzések (enyhe
  traumák után), orrvérzés, foghúzás utáni
  elhúzódó vérzések. Típustól függően
  enyhétől az igen súlyosig terjedhetnek.
A trombózis veleszületett hajlamosító
              tényezői
• A protein C képzés    • Emelkedett FXI szint
  zavarai               • A fibrinogén
• Az FV Leiden            képződés mennyiségi
  mutáció (Arg506Gln)     és minőségi zavarai
• Emelkedett FVIII      • A fibrinolítikus
  szint (>150%)           enzim-rendszer
                          működésének
                          zavarai
    A trombózis szerzett hajlamosító
               tényezői
• Érelmeszesedés (az        • Általános sebészeti
  artériás oldalt érinti)     műtétek
• Rosszindulatú             • Terhesség
  betegségek (főleg a       • Orális
  vénás oldalt érintik)       fogamzásgátlók,
• Hemolízis                   hormonpótló kezelés
• Fokozott viszkozitás      • Tartós immobilitás
• Általános sebészeti       • Elhízás
  műtétek                   • Antifoszfolipd
• Ortopédiai műtétek          szindroma
„Don’t worry about your heart, it will last you

              as long you live”

                 (W.C. Fields)
Mély vénás trombózis
LOVE = HEMOSTASIS
  Everybody talks
  about it, nobody
   understands it.
         JH Levy 2000
                        Coagulation Cascade
             Intrinsic Pathway                     Extrinsic Pathway
 Contact
                        IX       TF Pathway    Tissue Factor + VII
Activation
     XI                          TF-VIIa        X
        Prekallikrein
                          Ca2+        PL                 Common Pathway
 XIIa      HMW
         Kininogen
                                                         Prothrombin
    XIa
                              PL, Ca2+ (Tenase)
                        IXa
                                VIIIa                  PL, Ca2+
                                                  Xa                       XIII
                                     (Prothrombinase)
                                                         Va
Anticoagulation proteins:
  Protein C, Protein S,                                    Thrombin
     Antithrombin III
                                                                          XIIIa
                                              Fibrinogen           Fibrin       Fibrin
                                                                  Monomer       Polymer
    Most of the enzymes involved in clotting are serine prote




The serine
proteases are                                                    The N-terminal
homologous. They                                                 segments are thought
are also                                                         to be responsible, at
homologous to the                                                least in part, for the
pancreatic serine                                                specificities of the
proteases trypsin,                                               proteolytic blood
chymotrypsin, and                                                clotting factors.
elastase.
                     The Evolution of Vertebrate Blood Clotting
                     By Kenneth Miller, http://biocrs.biomed.brown.edu/Darwin/DI/clot/Clotting.html
The blood clotting system looks like a Rube Goldberg machine




                                              Is it Irreducibly
                                              Complexity?


                                                From Stryers’ Biochemistry
The domain architecture of blood coagulation proteins reveals a history
                          of exon shuffling




                                                                 Peer Bork’s Modules page:
                                      http://www.bork.embl-heidelberg.de/Modules/extra.html
Fibrinogen is composed of two each of three homologous
               polypeptide chains (a, b, g)
Szöveti faktor + VII Faktor komplex
A                A+    B+                       B
     TF                             TF
    Fibrinogén                Fibrin



B                B+
    TF

         A                     A+


                 Fibrinogén            Fibrin

				
DOCUMENT INFO
Shared By:
Categories:
Tags:
Stats:
views:15
posted:4/21/2011
language:Hungarian
pages:85