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R. Darioli Effets Indésirables statines JIFA 2011

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R. Darioli Effets Indésirables statines JIFA 2011 Powered By Docstoc
					        63èmes Journées Internationales Francophones d’Angéiologie

                                   Paris
                           21 et 22 janvier 2011




       Les effets indésirables des statines:

                   diagnostic différentiel
                                  Pr hon Roger Darioli

                           Faculté de Biologie et de Médecine
                                 Université de Lausanne
                                   CH-1011 Lausanne

                               Roger.Darioli@hospvd.ch
1/Rdar/2011
            Incidence des effets indésirables >1% signalés
                 par les participants à l’étude EXCEL
                                  (n= 8245 pat, F’up = 48 semaines)


                        Placebo             20mg/d          40 mg/d               80mg/d
                20


                15
Incidence (%)




                10


                 5


                 0
                     Troubles    Myalgies    Céphalées    Asthénie        Vertiges     Eruption
                     digestifs                                                          cutanée

2/Rdar/2011                                              H. Bradford et al, Arch Int Med 1991; 151: 43
            Incidence des troubles musculaires et de l’élévation
            des CK signalés par les participants à l’étude EXCEL
                                (n= 8245 pat, F’up = 48 semaines)

                            Placebo         20mg/j        40 mg/j          80mg/j
                40
                                      35%
Incidence (%)




                      29% 29% 30%
                30

                20

                10
                                             5.9% 6.2% 5.7% 5.8%     1.6 2.1 1.0     3.5

                 0
                     Elévation des CK sans
                                            Troubles musculaires       CK> ULN with
                     troubles musculaires
                                           Sans élévations des CK     Muscle symptoms

3/Rdar/2011                                      H. Bradford et al, Arch Int Med 1991; 151: 43
   Comparaison des différents effets indésirables symptomatiques
        rapportés par les patients selon le type de statines

                           N = 19’729 poatients




4/Rdar/2011                              J Shepherd et al Cardiology 2007; 107: 433-43
Comparaison des différents effets indésirables symptomatiques
     rapportés par les patients selon le type de statines

                        N = 19’729 patients




                                      J Shepherd et al Cardiology 2007; 107: 433-43
Comparaison des différents effets indésirables symptomatiques
     rapportés par les patients selon le type de statines

                        N = 19’729 patients




                                       J Shepherd et al Cardiology 2007; 107: 433-43
                   Corrélation entre l’élévation persistante
              des ALAT > 3x N et la dose et le type de statines

                                          Fluvastatine (20-80 mg)         Simvastatine (20-80 mg)
                              3.0 –       Lovastatine (20-80 mg)           Atorvastatine (20-80 mg)
                                                                           Rosuvastatine (20-80 mg)
                              2.5 –
  % d’élévation persistante




                              2.0 –
  des ALAT > 3x ULN




                              1.5 –

                              1.0 –

                              0.5 –

                              0.0 –
                                      0              20                  40                60                 80
                                                            Dose des statines (mg/j)

7/Rdar/2011                                                         T. Jacobson Am J Cardiol 2006; 97 [Suppl]: 44-51
    Comparaison de la fréquence des différents types d’effets
indésirables rapportés dans 7 études statines basse vs. haute dose

                                                     N = 41’163 (durée 2-7 ans)
          15
                        EI avec arrêt du TT              Elévation ASAT/ALAT

                        Myalgies                         Myopathie
          10




              5




              0
                  Low    High   Low    High   Low     High     Low     High     Low     High     Low     High     Low     High

                  Prove-it         A to Z     TNT              IDEAL            Reversal          SAGE            SEARCH


8/Rdar/2011                                   D’aprèsJosan K et al Can Med Ass J 2008;178:576-84 et Doll R et al Lancet 2010; 376:
     Classification des pathologies musculaires
   Classification ACC/AHA/NHLBI      (JACC 2002).          Classification NLA (Am J Cardiol 2006)
  Myopathie                                             Myopathie
  Classification selon l’ACC/AHA/NHLBI   (JACC 2002).   Classification selon NLA (Am J Cardiol 2006)

  Terme général faisant référence à une                 Troubles musculaires (Douleurs, faiblesse,
  pathologie des muscles.                               crampes + CK > 10x N.

  Myalgie                                               Myalgie
  Douleur musculaire sans ↑ des CK                      Non défini

  Myosite                                               Myosite
  Symptômes musculaires avec faiblesse                  Non défini
  musculaire et ↑ des CK (> 10 x N)

  Rhabdomyolyse                                         Rhabdomyolyse
  Symptômes musculaires avec ↑ significative            CK (> 10’000 UI/L ou ↑ CK > 10x N) + ↑ de
  des CK (> 10 x N) et une ↑ de la créatinine           la créatinine ou intervention médicale avec
  (en général avec des urines brunes et la              rehydratation iv.
  myoglobine dans les urines).

9/Rdar/2011
               Facteurs de risque de myopathie (NLA)



 Caractéristiques des patients   Propriétés des statines

 - Age                           - Concentration sanguines élevées
 - Sexe féminin                  - Biodisponibilité élevée
 - Insuffisance rénale           - Faible liaison protéique
 - Dysfonction hépatique         - Lipophilicité
 - Diabète                       - Interactions avec médicaments
 - Hypothyroidisme                 métabolisés, en particulier par le
 - Diète (grapefruit)              CYP3A4
 - Polymédication

                                       Josan K et al Can Med Ass J 2008;178:576-84
10/Rdar/2011
    Diagnostic différentiel des myopathies et de l’élévation des CK
        (créatine kinase) non liées au traitement par statines

           Elévation des CK avec ou sans                                             Symptômes musculaires
               symptômes musculaires                                                  sans élévation des CK




11/Rdar/2010   Modifié d’après Joy TR, et al Ann Intern Med 2009;150:858-68.; Sathasivam S et al BMJ 2008;337:a2286. doi:10.1136/bmj.a2286.
 En bref, l’interruption du tt de statine s’impose en cas de:

   • de rhabdomyolyse,
   • de myopathie avec CK > 10x la norme,
   • de douleurs musculaires non tolérables associées à une
     élévation des CK comprise entre 3 et 10x la norme.

   Des investigations neurologiques sont nécessaires en cas de persistance des
   plaintes et/ou des anomalies biologiques.

   En cas de retour à la normale, considérer une reprise du traitement avec une
   autre statine, ou éventuellement avec un autre agent hypolipémiant, ou avec une
   combinaison statine à faible dose et un autre agent.




12/Rdar/2010    Modifié d’après Joy TR, et al Ann Intern Med 2009;150:858-68.; Sathasivam S et al BMJ 2008;337:a2286. doi:10.1136/bmj.a2286.
   Diagnostic différentiel anomalies enzymatiques et hépatopahies
                 asssociées au traitement de statines


     • Stéatose hépatique / stéato-hépatite non alcooliques
     • Hépatites virales aiguës, chroniques
     • Hépatite / cirrhose hépatique alcooliques
     • Hépatites auto-immunes
     • Cirrhose hépatique
     • M. de Wilson
     • Déficit en alpha-1 antitrypsine




13/Rdar/2010   Modifié d’après McKenney JM et al Am J Cardiol. 2006;97 [suppl]:89C-94C; Cohen DE et al Am J Cardiol 2006;97 [suppl]:77C–81C
 Proportion de patients doublant leur taux d’ALAT selon les valeurs
         basales d’ALAT et le type d’hépatopathie en cause
                   20
                                      Prava                          Placebo

                   15
  Proportion (%)




                   10



                    5



                    0
                        12 sem. 36 sem.   .   12 sem. 36 sem.    .     12 sem. 36 sem.      .     12 sem. 36 sem.

                         ALAT normales          ALAT élevées          ALAT normales             ALAT élevées
                         Groupe ‘’Stéatose hépatique ou stéato            Groupe ’’hépatite chronique’’
                                hépatite non alcoolique’’

14/Rdar/2011                                                            Lewis J H et al Hepatology 2007;46: 1453-1463
               En bref, que faire en cas d’hépatopathie ?


   • Une choléstase marquée,
   • une hépatite aiguë,
   • une insuffisance hépatocellulaire aiguë et,
   • une cirrhose décompensée
      sont une contrindication à un tt de statine.

   • Une stéatose ou stéato-hépatite ou une hépatite chronique ne constituent pas une
     contrindication à un tt de statine.




               D’après McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, Guyton JR. Final conclusions and recommendations of the
               National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol. 2006;97(suppl):88C-94C.
15/Rdar/2010
                                     Conclusions
  • Les statines sont parmi les médicaments les plus prescrits dans le monde occidental.
  • En général les statines sont assez bien tolérées et la plupart des EI sont peu spécifiques,
    légers et transitoires.

  • Plus des deux tiers des EI rapportés ont trait à une élévation des enzymes hépatiques
    (ASAT/ALAT) et des CK isolées ou associées à une atteinte musculaire sous forme de
    myalgies, de myopathie ou de rhabdomyolyse. Mais les formes graves d’EI sont
    exceptionnelles.
  • Généralement, la dose de statine est partiellement corrélée à l’augmentation des
    anomalies de laboratoire et des plaintes rapportées.
  • Cependant, le taux d’incidence des effets indésirables des patients traités par statine
    est le plus souvent similaire à celui des groupes placebo, d’où l’importance d’ établir un
    diagnostic différentiel de ceux-ci et d’en élucider l’étiologie.

  • Attribuer à tort aux statines les effets indésirables signalés par le patient ou constatés
    au laboratoire, c’est courir le risque de méconnaître une pathologie traitable et
    d’interrompre inutilement un traitement reconnu comme efficace

16/Rdar/2010
Merci de votre attention !
               En bref, que faire en cas d’hépatopathie ?

   • Une stéatose ou stéato-hépatite ou une hépatite chronique ne constituent pas une
     contrindication à un tt de statine.
   Par contre,
   • une choléstase marquée,
   • une hépatite aiguë,
   • une insuffisance hépatocellulaire aiguë et,
   • une cirrhose décompensée
     sont une contrindication à un tt de statine.
   • Avant l’instauration d’un tt de statine: rechercher les valeurs des tests hépatiques antérieurs.
      - Si tests pathologiques: élucider l’étiologie et juger si les statines sont
         contrindiquées.
      - Si pas de valeurs: effectuer un dosage des transaminases initial, puis à 12 sem. Et
         périodiquement ensuite. Cave augmentation de la dose de statine.

   • Si ↑ d’ALAT < 3xN, pas nécessaire d’interrompre le tt de statine.
   • Informer le patient des signes d’alerte de possible hépatotoxicité: jaunisse, fatigue, inappétence et
     de la nécessité de consulter-
   • En cas de découverte d’une atteinte hépatique significative (5-6x N), arrêt du tt et
     rechercher l’étiologie.
               D’après McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, Guyton JR. Final conclusions and recommendations of the
19/Rdar/2010   National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol. 2006;97(suppl):88C-94C.
Pourcentage de survenue d’anomalies hépatiques avec ou sans
  tt de statines selon les valeurs de transaminases initiales

                  8
                        Survenue d'anomalies hépatiques modérées
                        Survenue d'anomalies hépatiques sévères
                  6
Pourcentage (%)




                  4

                                      Pas de différence statistique entre les 3 groupes
                  2


                  0

                         Groupe I (n=342)                Groupe II (n=1'437)                Groupe III (n=2'245)

                      Patients avec transaminases       Patients avec transaminases         Patients avec transaminases
                            initiales élevées                initiales normales                  initiales normales
                          traités par statines              traités par statines            ne recevant pas de statines

20/Rdar/2011                                                              Chalasani et al Gastroenterology 2004; 128: 1287-92

				
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