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Die Wegbereiter der Medizin

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									28   MEDIZIN UND ETHIK




     Die Wegbereiter der Medizin
           Viele Krankheitsprozesse beginnen       Gens für den «Fibroblast Growth      jährigen Claudio führen zu
           im Kindesalter. Das Verständnis         Factor Receptor 3» (FGFR3).          mehreren Hospitalisationen im
           der «molekularbiologischen Kin-         Verschiedene Mutationen kön-         Kinderspital Zürich – und vielen
           derkrankheiten» führt damit zur         nen eine Aktivierung dieses Re-      Funktionstesten. Zwar wird er
           Neupositionierung der Kinderheil-       zeptors bewirken, die die Teilung    ohne Behandlung entlassen, doch
           kunde. Diese wird zur «Mutterdis-       von Knorpelzellen hemmt. Ist         publizieren Klinikdirektor Guido
           ziplin» für schwerste Krankheiten       diese Hemmung sehr schwer,           Fanconi und sein Assistent Horst
           auch im Erwachsenenalter.               kommt es zur tödlichen Krank-        Bickel eine Erstbeschreibung –
                                                   heit. Andere Mutationen führen       «Glykogenose der Leber mit
           VON BEAT STEINMANN                      zur häufigeren Achondroplasie –      chronischer Aminoazidurie und
                                                   den Laien sind die Betroffenen als   Glukosurie» – und stecken das

           D    ie klassischen Kinderkrank-
                heiten werden dank Prophy-
           laxe und wirksamer Behandlung
                                                   «Liliputaner» bekannt –, andere
                                                   überraschenderweise nur zum
                                                   vorzeitigen Verschluss der Schä-
                                                                                        somit heute nach ihnen benannte
                                                                                        Syndrom ab. Das war im Jahre
                                                                                        1949. Immer noch ohne Be-
           zunehmend seltener. Dafür sind          delknochen. Dieses Beispiel zeigt,   handlung lebt der mittlerweile
           die genetischen Krankheiten, re-        wie verschiedene Mutationen im       55-jährige kleinwüchsige Senn
           lativ gesehen, im Vormarsch: 1 Pro-     gleichen Gen zu einer ganzen         heute zurückgezogen auf einer
           zent aller Neugeborenen sind            Familie unterschiedlicher Krank-     Alp im Calancatal.
           Träger einer vererbten Störung,         heitsbilder führen können.               Obwohl die Autoren die Auf-
           10 Prozent der hospitalisierten             Das Plasmozytom, eine Art        lösung des Falles schuldig bleiben
           Kinder leiden an einer solchen,         Leukämie, ist eine Erkrankung        mussten, motivierten sie Kliniker
           und bei 60 bis 70 Prozent der           des Erwachsenen. Kürzlich wurde      zu vielen weiteren Fallbeschrei-
           Erkrankten aller Altersstufen liegt     gezeigt, dass bei 25 Prozent aller   bungen. Klinische Beobachtun-
           eine genetische Disposition zu-         Plasmozytome eine spezifische        gen, funktionelle Teste und bio-
           grunde. Häufig beendet erst der         Chromosomenveränderung vor-          chemische Abklärungen rundeten
           Nachweis des molekularen Defek-         liegt. Die Bedeutung dieser Be-      das Fanconi-Bickel-Syndrom ab
           tes eine diagnostische Odyssee.         obachtung war nicht klar, bis        und führten mit den Jahren zur
           Die exakte Diagnose ermöglicht          nachgewiesen wurde, dass diese       Hypothese, es liege ein Defekt
           neben einer Prognose zudem              Veränderung bei den Plasmo-          im Glukosetransporter 2 (GLUT2)
           Prävention oder zeitgerechte            zytomzellen eine «unstatthafte»      vor. Normalerweise erleichtert
           Korrektur von krankheitsspezifi-        Expression des FGFR3-Gens in-        der in der Zellmembran integrier-
           schen Komplikationen. Und nicht         duziert und dass diese Zellen die    te GLUT2 die Diffusion von Glu-
           zuletzt erlaubt sie wertvolle Ein-      gleichen Mutationen wie bei der      kose, je nach Konzentration, in
           sicht in die Pathogenese und be-        tödlichen Knochenkrankheit auf-      die Zelle hinein oder daraus her-
           leuchtet damit normale biologi-         weisen und deren Rezeptor des-       aus. Er wird in Leber, Bauchspei-
           sche Prozesse, die sonst im Dun-        halb in Daueraktivierung erstarrt.   cheldrüse, Niere und Dünndarm
           keln geblieben wären und deren              Bei der Knochenkrankheit         exprimiert. Ist der GLUT2 defekt,
           Verständnis auch für die Behand-        entsteht die Mutation in der         so hat der Betroffene nach einer
           lung anderer Krankheiten ge-            Keimbahn und wirkt als «Terato-      Mahlzeit eine Hyperglykämie.
           braucht werden können.                  gen», beim Plasmozytom erfolgt       Dies aus zwei Gründen: Zum
                                                   die Erbänderung in der somati-       einen kann die Leber ohne Trans-
              Zwergwuchs und Plasmozytom           schen Zelle und verhält sich als     porter die Glukose nur vermin-
           Neugeborene mit einer speziel-          «Onkogen». Erbkrankheiten und        dert aufnehmen, zum andern
           len Knochenkrankheit sind nicht         Krebs unterliegen denselben          reagieren die β-Zellen auf den
           überlebensfähig und sterben we-         Mechanismen – sie unterscheiden      verlangsamten Glukoseeinstrom
           gen ihres engen Brustkorbes kurz        sich nur dadurch, zu welchem         mit einer ungenügenden Insulin-
           nach der Geburt an Atemnot. Die         Zeitpunkt ähnliche Regulations-      freisetzung. Nach längerem Fas-
           Ursache ist eine Neumutation des        mechanismen aktiv werden und         ten jedoch kommt es zu Hypo-
                                                   molekularbiologische Gleichge-       glykämie: Trotz intaktem Glyko-
                                                   wichte ins Wanken geraten.           genabbau und normaler Glukose-
              Prof. Dr. Beat Steinmann arbeitet                                         neubildung wird die Leberzelle
              an der Abteilung für Stoffwechsel-      50 Jahre später                   die freiwerdende Glukose nicht
              krankheiten und Molekulare Pädia-    Rachitis, Gedeihstörung, Leber-      los, und es kommt zu Glyko-
              trie der Universitäts-Kinderklinik   vergrösserung und Zuckeraus-         genspeicherung und Leberver-
              Zürich.                              scheidung im Urin beim zwei-         grösserung. Schlimmer noch, die



                                                                                                      MAGAZIN UNIZÜRICH 2/00
                                                                                                                 MEDIZIN UND ETHIK       29



Hypoglykämietendenz wird durch            Die Erforschung seltener ge-
gewaltige Glukoseverluste durch       netischer Modellkrankheiten er-
die Niere verstärkt, denn die Glu-    laubt oft Einsicht in häufigere
koserückresorption ist dort eben-     Krankheiten. So können wir nun
falls GLUT2-abhängig.                 die Bedeutung des GLUT2 für die
    Kürzlich gelang bei Claudio       Entstehung des Diabetes mellitus
endlich der molekularbiologische      Typ 2 bei Claudios Verwandten
Nachweis eines Defektes im            direkt durch einen Glukosetole-
GLUT2-Gen. Claudio hat zwei           ranztest studieren. Es wird sich
abnorme Gene, was zu verstüm-         zeigen, ob Überträger der Krank-
melten Transporterproteinen führt     heit eine diabetische Stoffwech-
– und diese sind natürlich funk-      sellage aufweisen, ob also, wie
tionsuntüchtig.                       behauptet wurde, die auf die
                                      Hälfte reduzierte Glukosetrans-
   Von Mensch und Maus                portkapazität bedeutsam ist oder
Zufällig zur gleichen Zeit berich-    ob erst der nächste biochemische
teten am Diabetes mellitus inter-     Schritt in der β-Zelle den Aus-
essierte Forscher über eine trans-    schlag gibt.
gene Maus, bei der sie das Gen für
den GLUT2 ausgeschaltet hatten.          Die schädliche Gesundheit
Solche «Knock-out-Mäuse» sind         Dass eine kranke Mutter den
diabetisch und sterben ohne Insu-     Fetus schädigen kann, ist sattsam
lin etwa am 5. Lebenstag. Diesen      bekannt. Rötelnembryopathie,           Foto: Keystone

Forschern war das Syndrom             fetales Alkoholsyndrom, AIDS,
unbekannt. Für einmal wird das        maternale Phenylketonurie sind
unter Forschern verbreitete Dik-      einige Beispiele dafür. Die umge-
tat «Publish or perish» zur Bot-      kehrte Situation hingegen, dass
                                                                                                        Eine kleinwüchsige Frau,
schaft «Publish and florish». Im      die Mutter ihr Kind schädigt,
                                                                                                        bekannt als «Liliputaner», mit
Vergleich Mensch – Maus sind          gerade weil sie gesund ist, ist aus-
                                                                                                        ihren zwei Söhnen.
beide verblüffend ähnlich, aber       sergewöhnlich – und irritierend.
auch wieder verschieden, und              Die neugeborene Debora hat
ihr Vergleich wirkt befruchtend.      einen weichen Kopf, weiche                              Beine werden nach 2 Jahren gera-
Beim betroffenen Mensch ist die       Schädelknochen, krumme, kurze                           de, das Kind gedeiht prächtig, von
diabetische Stoffwechsellage zwar     Arme und Beine. Die Röntgen-                            Zeichen der Kalziumvergiftung
vorhanden, aber dank zusätzli-        bilder zeigen eine Osteoporose                          keine Spur, obwohl das Blutkal-
chen Transportern der β-Zellen        und intrauterin entstandene Frak-                       zium unverändert hoch bleibt. Es
nicht so ausgeprägt wie bei der       turen, suggestiv für eine «Glas-                        zeigt sich im Verlauf, dass zwar
Maus. Wie immer, wenn das             knochenkrankheit» (Osteogene-                           die gewohnte inverse Beziehung
Resultat von der Vorstellung ab-      sis imperfecta) – einzig die dis-                       von Blutkalzium zum Hormon
weicht, wird es spannend – und        kreten Ablagerungen auf der                             besteht, dass diese Regulation je-
die Forschung ist um eine biolo-      Knochenhaut weisen auf eine                             doch auf einem abnorm hohen
gische Fragestellung reicher. Die     Überfunktion der Epithelkörper-                         Kalziumspiegel stattfindet. Der
Kooperation beider Gruppen be-        chen hin. Die Abklärung bei                             Thermostat ist gleichsam auf
ginnt: Es zeigt sich, dass auch die   Debora bringt eine spezielle Kons-                      einem höheren Niveau eingestellt.
Knock-out-Mäuse den gleichen          tellation zu Tage: abnorm hohes                             Dem grösseren Teil der ent-
Nierendefekt aufweisen, der bei       Blutkalzium bei hochnormalen                            fernten Drüsen bleibt der Forma-
Claudio zu Rachitis, Osteoporose      Spiegeln an Epithelkörperchen-                          lintod erspart. Stattdessen werden
und Kleinwuchs führte. Die Pa-        Hormon und eine viel zu geringe                         die Zellen mit Enzymen aus dem
thogenese des Nierenschadens ist      Kalziumausscheidung durch die                           Organverband gelöst und in
noch unklar, doch lässt sich diese    Nieren. Die richtige Diagnose lau-                      Nährlösung mit verschiedenen
Fragestellung jetzt dank dem          tet somit «neonataler Hyperpa-                          Kalziumkonzentrationen kulti-
Tiermodell experimentell ange-        rathyreoidismus», bedingt durch                         viert. Es bestätigt sich in vitro,
hen. Wie kommt es ferner, dass        einen abnormen Kalzium-Sensor                           dass die Epithelkörperchen ihre
bei Mensch und Maus die Glu-          in Epithelkörperchen und Nieren.                        Hormonsekretion erst bei dras-
koseresorption im Darm trotz          Es erfolgt die teilweise Entfernung                     tisch erhöhtem Blutkalzium un-
fehlendem GLUT2 normal er-            der Drüsen. Innert Wochen pen-                          terdrücken, einer Konzentration,
scheint? Ein weiteres Tummelfeld      deln sich die Hormonspiegel auf                         bei der Debora nun seit 4 Jahren
für Physiologen und Gastroente-       normale Werte ein, der Knochen                          gedeiht. Tatsächlich weist das
rologen.                              wird innert Monaten dicht, die                          Gen, das für den Kalziumsensor



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           kodiert, bei Debora eine Punkt-       mus? Die molekulargenetischen        hat die klinische Beobachtung
           mutation auf, die die Affinität des   Befunde müssen immer auf ihre        und Beschreibung, selbst einer
           Sensors zum Kalzium vermindert.       biologische Relevanz geprüft wer-    seltenen Kasuistik wie diejenige
           Die Pathogenese lautet somit: das     den. Kochs Postulat (Isolieren,      aus dem Jahr 1949, des späteren
           normale mütterliche Blut erzeugt      Kultivieren, Infizieren und Reiso-   Fanconi-Bickel-Syndroms, an Be-
           im Fetus einen normalen Kal-          lieren des gleichen Keimes) kann     deutung nichts eingebüsst. Ge-
           ziumblutspiegel. Dieser reicht        auf die Molekulargenetik über-       wiss, den beiden Klinikern blieb
           jedoch nicht aus, um bei den          tragen werden. Es ist bei Debora     gar nichts anderes übrig, als
           Epithelkörperchen des Fetus mit       lückenlos erfüllt: Nachweis der      «nur» zu beschreiben. Doch leg-
           der erhöhten Kalziumschwelle die      Mutation im Kalziumsensor-           ten sie damit die Basis für die
           Hormonsekretion zu hemmen.            Gen, Nachweis ihrer Auswirkung       klinische Entität, stimulierten die
           Mit den exzessiven Hormonspie-        in den mit dem abnormen Gen          Erforschung des Syndroms und
           geln löst der Fetus nun seine ei-     ausgerüsteten, transfizierten Zel-   ermöglichten eine 50-jährige Ka-
           genen Knochen auf. Ist das Kind       len, Nachweis der abnormen Kal-      tamnese. Dies ist nicht unwichtig
           von der Mutter abgenabelt, stellt     ziumschwelle bei den isolierten      in einer Zeit, in der die Moleku-
           sich sein Kalziumgleichgewicht        Drüsenzellen in Kultur und letzt-    largenetiker wöchentlich mehrere
           auf höherem Niveau ein, und es        lich der Nachweis der gleichen       Gendefekte aufdecken, wobei die
           erholt sich allmählich von der        Reaktionsweise bei Debora.           Forscher vom weiteren Schicksal
           intrauterin zugezogenen Schädi-           Es besteht nun kein Anlass,      der Betroffenen und von der kli-
           gung. Hätte die Mutter den            sich jetzt bequem zurückzuleh-       nischen Signifikanz des Befundes
           gleichen harmlosen genetischen        nen. Schon drängen sich neue Fra-    oft keine Ahnung haben.
           Defekt wie ihr Kind, wäre bei         gen auf: Wie kommt es, dass die
           ihr das Kalzium ebenfalls erhöht,     für das hohe Blutkalzium übli-          Mutationsanalyse, quo vadis?
           Debora wäre in utero adäquat          chen Vergiftungserscheinungen        Laut Plan der «Human Genome
           versorgt worden und klinisch          wie Verstopfung, vermehrter Ur-      Organization» (HUGO) soll bis
           gesund zur Welt gekommen.             influss und Durst, Müdigkeit, De-    zum 30. September 2005 das
               Die genetische Beratung ist       pression, bei Debora fehlen? Ist     ganze menschliche Genom aufge-
           dank den gewonnenen Daten ein-        der gleiche Kalziumsensor, abge-     schlüsselt sein, falls ihr nicht
           fach: Die Eltern sind ja gesund,      sehen von Epithelkörperchen und      schon vorher private Institutio-
           das Wiederholungsrisiko für ein       Nieren, auch in anderen Organen      nen dank gigantischer Automa-
           weiteres krankes Kind ist also        exprimiert, und welche Bedeu-        tisierung und Datenverarbeitung
           gering. Wird Debora einmal            tung hat er dort? Wenn die relativ   den Rang ablaufen. Die Mole-
           schwanger, wird sie ihre Muta-        zu niedrige Kalziumkonzentra-        kulargenetiker werden dadurch
           tion mit 50 Prozent Wahrschein-       tion der Mutter die fetalen          zwar nicht brotlos werden, doch
           lichkeit weitergeben, und ein sol-    Epithelkörperchen derart stimu-      wird die heute so prestigeträch-
           cherart «ausgestatteter» Fetus        liert, warum konnte bei Debora       tige Mutationsanalyse in der Me-
           wird dank dem mütterlichen            überhaupt ein ganz passables         dizin einen angemessenen Platz
           hohen Blutkalzium in Harmonie         Skelett entstehen? Ab wann wird      in der gehobenen Routinediagnos-
           heranreifen. Bekommt das Kind         in der fetalen Entwicklung der       tik einnehmen. Dank der raschen
           von der Mutter aber das gesunde       funktionelle Regelkreis Kalzium-     molekularen Charakterisierung
           Gen, so entsteht die inverse Situ-    Epithelkörperchen-Hormon ope-        erlaubt sie der Biologie, der Para-
           ation, wie das die Mutter selbst      rativ? Wie übt das mutante Gen       dedisziplin der Zukunft, funktio-
           erlebt hat: Beim Fetus werden die     eine dominante Wirkung auf das       nelle Studien an definierten Syste-
           Epithelkörperchen mit der nor-        normale Gen aus?                     men, an Zellen oder am intakten
           malen Kalziumschwelle durch die                                            Organismus, an Patienten oder
           hohen Blutkalziumspiegel lahm-           Hinsehen lohnt sich               transgenen Tieren vorzunehmen.
           gelegt – nach der Geburt ist mit      1876 richtet Johann Friedrich        Dank der Molekulargenetik wird
           einer mehrwöchigen anhaltenden        Horner, der erste Zürcher Or-        aber die klinische Beobachtung
           Unterfunktion, also mit gefähr-       dinarius für Ophthalmologie,         erneuten Aufschwung erleben,
           lich niedrigen Blutkalziumspie-       folgenden Appell an die Ärzte:       und zwar bei der Erarbeitung von
           geln, zu rechnen, die jedoch bis      «Wenn die Hausärzte, die zu-         Genotyp-Phänotyp-Korrelationen:
           zur Normalisierung des Regel-         weilen ja selbst in aufeinander-     Weicht die Beobachtung von
           kreises mittels Kalziuminfusion       folgenden Generationen Familien      der Erwartung ab, wird die
           überbrückt werden kann.               aufs genaueste durch viele Decen-    Molekulargenetik in der Zukunft
               Ist die Punktmutation wirk-       nien kennen lernen, solchen Fra-     wichtige Hinweise auf genetische
           lich pathogen und für die abnor-      gen der Vererbung Aufmerksam-        Heterogeneität, digene und multi-
           me Homöostase bei Debora ver-         keit schenken wollten, es würde      faktorielle Vererbung, genetische
           antwortlich, oder handelt es sich     sich manches Steinchen von ho-       Disposition und Umweltfaktoren
           um einen banalen Polymorphis-         hem Werthe finden.» Auch heute       liefern können und müssen.



                                                                                                     MAGAZIN UNIZÜRICH 2/00

								
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