PARKLAND POCKET GUIDE TO

W
Document Sample
scope of work template
							    PARKLAND
POCKET GUIDE TO

HIV CARE
         3rd EDITION




NAIEL N. NASSAR, M.D.
PHILIP KEISER, M.D.
CLARK R. GREGG, M.D.
PARKLAND
POCKET GUIDE
TO HIV CARE
3RD EDITION




NAIEL N. NASSAR, M.D., F.A.C.P.
Assistant Professor
Internal Medicine
UT Southwestern Medical Center
Dallas, TX

PHILIP KEISER, M.D.
Associate Professor of Medicine
Division of Infectious Diseases
University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas
Director, HIV Clinic, Parkland Memorial Hospital
Principal Investigator, TX/OK AIDS Education & Training Center
Dallas, Texas

CLARK R. GREGG, M.D.
Professor of Medicine
University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas
Chief, Medical Services
Veterans Affairs North Texas Health Care System
Dallas, TX




                           Texas / Oklahoma
                   AIDS Education & Training Center
                   Parkland Health & Hospital System
                             Dallas, Texas
                            November 2004
        Supported by a grant from Health Resources & Services Administration



                                                                               1
2
To send your comments or to request additional or future copies
    of this publication, please do so in writing, addressed to:

      Texas/Oklahoma AIDS Education & Training Center
                  4811 Harry Hines Blvd.
                   Dallas, Texas 75235

            You can reach us at 1-877-ASK-AETC
          or email us at tx.ok.aetc@parknet.pmh.org
                    www.aidseducation.org




                                                                  3
CONTRIBUTORS

Jamshid Amanzadeh, M.D.
Nephrology Section
Assistant Professor
Internal Medicine
Veterans Affairs North Texas Health Care System
UT Southwestern Medical Center
Dallas, TX

Laura Armas, MD
Internal Medicine
UT Southwestern Medical Center
Clinical Director, TX/OK AIDS Education & Training Center
Dallas, TX

Ruth Berggren, M.D.
Assistant Professor
Section of Infectious Diseases
Tulane University Medical Center
New Orleans, LA

Richard M. Dasheiff, M.D.
Associate Professor, Neurology
Veterans Affairs North Texas Health Care System
UT Southwestern Medical Center
Dallas, TX

Clark R. Gregg, M.D.
Professor of Medicine
Chief, Medical Services
Veterans Affairs North Texas Health Care System
University of Texas Southwestern Medical Center
Dallas, TX

William Vandier Harford, M.D.
Professor
Internal Medicine – Digestive and Liver Diseases
Veterans Affairs North Texas Health Care System
UT Southwestern Medical Center
Dallas,TX



4
CONTRIBUTORS

Shahbaz M. Hasan, MD
Associate Professor
Internal Medicine
Veterans Affairs North Texas Health Care System
UT Southwestern Medical Center
Dallas, TX

Salahuddin Kazi, M.B.B.S.
Associate Professor
Internal Medicine
Veterans Affairs North Texas Health Care System
UT Southwestern Medical Center
Dallas, TX

Philip Keiser M.D.
Associate Professor
Internal Medicine
UT Southwestern Medical Center
Principal Investigator, Texas/Oklahoma
AIDS Education & Training Center (TX/OK

Asra Kermani, M.D.
Assistant Professor
Internal Medicine
Veterans Affairs North Texas Health Care System
UT Southwestern Medical Center
Dallas, TX

Stanley Lewis, M.D.
Assistant Professor of Medicine
Division of General Internal Medicine
UT Health Science Center
Houston, TX

James P. Luby M.D.
Professor
Internal Medicine
UT Southwestern Medical Center
Dallas, TX



                                                  5
CONTRIBUTORS

Linda J. Machado, M.D.
Assistant Professor
Internal Medicine
University of Oklahoma Health Science Center
Faculty, TX/OK AIDS Education & Training Center

David M. Margolis, M.D.
Associate Professor
Internal Medicine
UT Southwestern Medical Center
Dallas, TX

Naiel Nassar, M.D.
Assistant Professor
Internal Medicine
UT Southwestern Medical Center
Dallas, TX

Sanjay Revankar, M.D.
Assistant Professor
Internal Medicine
Veterans Affairs North Texas Health Care System
UT Southwestern Medical Center
Dallas, TX

Zishan Samiuddin, M.D.
Professor, Psychiatry
Baylor College of Medicine
Houston, TX

Paul M. Southern Jr., M.D., DTM&H
Professor
Pathology and Internal Medicine
UT Southwestern Medical Center
Dallas, TX

Johnny Stephens, PharmD
Assistant Professor
The University of Oklahoma
College of Pharmacy – Tulsa Campus
Tulsa, OK
6
CONTRIBUTORS

Paolo Troia-Cancio, M.D.
Assistant Clinical Professor
Internal Medicine
UC Davis Medical Center
Sacramento, CA

Fehmida Visnegrawala, M.B.B.S.
Assistant Professor
Internal Medicine
Baylor College of Medicine
Houston, TX

Paschal Wilson, M.D.
Assistant Professor
Internal Medicine
UT Southwestern Medical Center
Dallas, TX

Laura Winterfield, M.D.
Internal Medicine
Parkland Health & Hospital System
Dallas, TX


Special thanks to the following staff & volunteers for their
clerical assistance & support:
             Michelle Dunn          Debbie Watts
             Priyanka Lalwani       Chejuana Willis




                                                               7
EDITORS COMMENTS

The care of the HIV infected patient has rapidly evolved since this
syndrome was first identified. Currently there are over 20 antiretroviral
agents licensed by the Food and Drug Administration. Remarkable
changes in the course of HIV infection have been wrought by these
therapies. AIDS deaths have decreased dramatically in the United
States. Over 75% of the individuals diagnosed with AIDS in 2000 are
still alive, primarily because of the availability of effective anti-retroviral
agents. HIV, in the developed world, has entered a new era, where
this infection can truly be considered a chronic disease. Despite these
successes, anti-retroviral therapy is complicated by short term and
long term toxicities which limit its effectiveness. Clinicians are faced
with the daunting task of individualizing therapy, so that each patient
may benefit from these drugs.

The Parkland Health and Hospital System has been treating people
with HIV since the onset of the epidemic. This effort has evolved
over the last ten years and the Parkland HIV/AIDS clinic is now a
major research and trains health care workers in the treatment of
HIV. Currently, the Parkland system and its affiliated institutions, the
University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas and the
Dallas Veterans Affairs Medical Center actively follow approximately
4500 HIV infected people.

This book represents our cumulative experience in treating HIV
infected patients. It is intended to be a guide to the treatment of the
common manifestations of HIV and its related complications. It is not a
comprehensive textbook. We have made every effort to provide state-
of-the-art information in the text. Where there is no clear consensus on
the treatment of a particular illness, we have given our best opinion,
based on the large number of patients we have seen over the years.
Since HIV knowledge is rapidly evolving, readers are urged to review
information about this disease and medications mentioned.

We hope that you find the Parkland Guide useful in your care of
persons with HIV.




8
TABLE OF CONTENTS

EPIDEMIOLOGY OF HIV INFECTIONS & AIDS .................................... 11
HIV TRANSMISSION, INCLUDING HIV-2............................................15
HIV TESTING ..............................................................................21
INITIAL WORK-UP OF HIV ..............................................................25
ANTIRETROVIRAL THERAPY ............................................................31
RESISTANCE TESTING ...................................................................45
MANAGEMENT OF PERSONS EXPOSED TO HIV ..................................51
CLINICAL MANIFESTATIONS OF HIV INFECTION
    DERMATOLOGICAL COMPLICATIONS .............................................55
    PULMONARY COMPLICATIONS ....................................................65
    GASTROINTESTINAL COMPLICATIONS ...........................................79
    NEUROLOGICAL COMPLICATIONS ................................................89
    ENDOCRINOLOGIC & METABOLIC COMPLICATIONS .......................109
    RENAL DISORDERS................................................................ 115
    RHEUMATOLOGIC COMPLICATIONS ............................................121
    MALIGNANCY & HEMATOLOGIC COMPLICATIONS ..........................125
    MENTAL HEALTH DISORDERS ..................................................139
    PAIN MANAGEMENT ...............................................................147
    WOMEN AND HIV/AIDS ........................................................157
COMMON CO-INFECTIONS IN HIV
    CYTOMEGALOVIRUS ...............................................................161
    DISSEMINATED MYCOBACTERIUM AVIUM COMPLEX (DMAC) ........167
    FUNGAL INFECTIONS ..............................................................171
    VIRAL HEPATITIS ...................................................................177
    SEXUALLY TRANSMITTED DISEASES ..........................................181
    THE HIV-INFECTED TRAVELER.................................................189
APPENDIX I: THERAPY FOR FREQUENT INFECTIOUS DISEASES
                 IN HIV PATIENTS ...................................................195
APPENDIX II: HIV RELATED DRUGS, INDICATIONS, DOSAGES
                  AND MOST COMMON SIDE EFFECTS .........................213
APPENDIX III: DISCONTINUATION OF OPPORTUNISTIC INFECTION
                 PROPHYLAXIS/MAINTENANCE AFTER IMMUNE
                 RECONSTITUTION ...................................................244
INDEX.......................................................................................244

                                                                                            9
10
EPIDEMIOLOGY OF HIV INFECTION & AIDS
         LINDA MACHADO, MD




                                       11
EPIDEMIOLOGY OF HIV INFECTION & AIDS

In the United States through 2002:
199,759 cumulative HIV infections were reported
859,000 cumulative AIDS diagnoses were reported
487,725 (57%) of those diagnosed with AIDS had died

In 2002
Non-Hispanic blacks accounted for 54% of reported AIDS cases
Hispanics accounted for 13% of reported AIDS cases

          Global Summary of the HIV/AIDS Epidemic, December 2002
 People newly identified       Total                 5 million
 with HIV in 2002             Adults                4.2 million
                              Women                 2 million
                              Children < 15 yrs     800,000
 Number of people living      Total                 42 million
 with HIV/AIDS                Adults                38.6 million
                              Women                 19.2 million
                              Children < 15 yrs     3.2 million
 AIDS deaths in 2002          Total                 3.1 million
                              Adults                2.5 million
                              Women                 1.2 million
                              Children < 15 yrs     610,000

           United States Summary of the AIDS Epidemic 1981-2001
 Cases            Total                            816,149
                  Adults and adolescents           807,075
                  Children <13 yrs                   9,074

 Deaths           Total                            467,910
                  Adults and adolescents           462,653
                  Children <13 yrs                   5,257


     Exposure Categories for AIDS Cases Reported in 2001: United States
 Men Who have Sex With Men (MSM)                       40%
 Injection Drug Use (IDU)                              26%
 MSM & IDU                                              5%
 Heterosexual                                          28%
 Other/not identified                                    2%

12
EPIDEMIOLOGY OF HIV INFECTION & AIDS

CDC 1993 Revised Classification System For Infection and
Expanded Surveillance Case Definition for AIDS
Among Adolescents (13 years) and Adults

   CD4                       Definition                      CD4      CD4%
 Category                                                 Count/L
      A      Consists of one or more of the following:     500      29
                • Acute (primary) HIV infection
                • Asymptomatic HIV infection
                • Persistent generalized
                  lymphadenopathy
      B      Consists of one or more of the following:    200-499    14-28
                • Acute (primary) HIV infection
                • Asymptomatic HIV infection
                • Persistent generalized
                  lymphadenopathy
      C      Includes the conditions listed in the AIDS    200      14
             surveillance case definition. Once a
             Category C Condition has occurred,
             the person so classified will remain in
             Category C.


Conditions included in the 1993 AIDS surveillance
case definition
  •   Candidiasis of bronchi, trachea, or lungs
  •   Candidiasis, esophageal
  •   Cervical cancer, invasive
  •   Coccidioidomycosis, disseminated or extrapulmonary
  •   Cryptococcosis, extrapulmonary
  •   Cryptosporidiosis, chronic intestinal (>1 month)
  •   Cytomegalovirus disease, other than liver, spleen, or lymph
      nodes
  •   Cytomegalovirus, retinitis
  •   Encephalopathy, HIV related
  •   Herpes simplex: chronic ulcer(s) (>1 month duration), bronchitis,
      pneumonitis, or esophagitis
  •   Histoplasmosis, disseminated or extrapulmonary
  •   Isosporiasis, chronic intestinal (>1 month)
  •   Kaposi’s sarcoma
  •   Lymphoma, Burkitt’s, immunoblastic, or primary of brain

                                                                           13
EPIDEMIOLOGY OF HIV INFECTION & AIDS

     • Mycobacterium avium complex or Mycobacterium kansasii,
       disseminated or extrapulmonary
     • Mycobacterium tuberculosis, any site
     • Mycobacterium, other species or unidentified species,
       disseminated or extrapulmonary
     • Penicillium marnefeii infection, disseminated
     • Pneumocystis jerovici pneumonia (previously Pneumocystis
       carinii pneumonia)
     • Pneumonia, recurrent
     • Progressive multifocal leukoencephalopathy
     • Salmonella septicemia, recurrent
     • Toxoplasmosis of the brain
     • Wasting syndrome due to HIV




14
HIV TRANSMISSION, INCLUDING HIV-2
   FEHMIDA VISNEGRAWALA, MD




                                    15
HIV TRANSMISSION, INCLUDING HIV-2

Sexual Transmission:
  • 80-90% of HIV-1 and 2 transmission occurs via sexual exposure.
    In developed countries homosexual contact among men has
    been primary mode of transmission, however in most of the
    developing world unprotected heterosexual contact with multiple
    sexual partners is most common.
  • In general, different sexual practices have different risks of
    transmission, with anal> vaginal>oral receptive intercourse. The
    risk of HIV transmission among lesbians is minimal.
  • Risk of HIV transmission with unprotected vaginal intercourse in
    sero discordant couples is highest during the acute stage of HIV
    infection, 8/1000 coital acts, decreasing to 1/1000 during chronic
    infection and 4/1000 in advanced disease. Thus people with
    primary HIV infection cause disproportionately high number of
    new infections.
  • There is selective transmission of CCR5 tropic virus in mucosal
    transmission.
  • Overall there is good correlation in the level of plasma
    viremia and detection of HIV in both male and female genital
    tract. However, up to one third of women and <5% of men
    had detectable genital tract HIV RNA with undetectable
    plasma viremia, suggesting local replication of virus. This
    has implications for resistance to ARV therapy due to
    compartmentalization.
  • Level of plasma viremia, presence of other ulcerative and non-
    ulcerative STDs, bacterial vaginosis, lack of male circumcision,
    cervical ectopy, exogenous hormonal treatment, traumatic
    intercourse, sex during menses, and in developing countries,
    selenium and vitamin A deficiencies, are associated with an
    increased risk of sexual transmission. Treatment of genital co-
    pathogens has been associated with decreased HIV shedding,
    perhaps decreasing transmission.
  • Data on gender differences in risk of acquiring HIV have not been
    consistent (i.e., higher in male to female) and are related more to
    level of viremia and presence of ulcerative STD.
  • Even though not 100 % effective, consistent and correct use of
    condoms can substantially decrease risk of sexual transmission
    of HIV and other STDs. Because transmission of resistant
    HIV and superinfection with a different HIV strain has been
    documented, it is important to encourage use of condoms.
  • There is increasing prevalence of drug resistant HIV
16
HIV TRANSMISSION, INCLUDING HIV-2

    transmission, due to non-adherence to therapy and complacency
    in use of safer sex practices.
  • Among individuals infected primarily with drug resistant HIV,
    resistance mutations persist, thus decreasing the response
    to anti-retroviral therapy. This is in contrast to acquired drug
    resistance, where there is rapid reversion to wild type HIV upon
    removal of drug pressure.

  Parenteral Transmission:
  • Infected blood, blood products, or clotting factor concentrates
    (prior to 1985) have transmitted HIV to recipients of transfusions,
    IDUs exposed to contaminated needles/syringes, persons
    exposed to contaminated blood via accidental exposure (e.g.,
    health care workers) and tissue transplant recipients.
  • Since March 1985 all US blood donations are screened for
    HIV-1 and since June 1992 for HIV-2. Risk of acquiring HIV
    through transfusion of blood donated in the window before the
    development of antibody in acute infection is estimated to be
    1: 450,000 to 1: 660,000 units. Since August of 1995, FDA
    recommends that all donated plasma and blood be screened for
    p24 antigen to further reduce risk of HIV transmission.
  • From the time of mucosal/parenteral exposure to the
    establishment of HIV infection, there is a window of 24-48 hours
    in which the infection might be abolished using anti-retroviral
    therapy. This is basis for post-exposure prophylaxis for sexual,
    perinatal and accidental exposure to HIV.

  Perinatal Transmission:
  • Risk of perinatal transmission without antiretroviral therapy is 16-
    40%.
  • May occur in utero, during delivery most common, or breast-
    feeding.
  • Maternal risk factors for transmission: high level of viremia,
    low CD4 count, genital ulcerative disease, chorioamnionitis,
    prolonged rupture of membranes, pre-term delivery.
  • Passively acquired maternal antibodies persist 12-18 months,
    thus making PCR and viral culture the only specific methods for
    diagnosing HIV infection in infants.




                                                                      17
HIV TRANSMISSION, INCLUDING HIV-2

Transmission in Health Care Setting:
   • Risk of HIV transmission via percutaneous sharps exposure
     estimated at at 0.3% per exposure, and risk with mucocutaneous
     exposure even lower.
   • Risk factors:
     a) type of injury: percutaneous vs. mucous, hollow bore needle,
        extent of injury (deep penetrating)
     b) type of exposure: blood, blood tinged vs. other body fluids, and
        large amount or prolonged exposure, temperature, pH, age
        and dryness of the fluid
     c) the amount HIV exposure: viral load in the fluid.
   • Health Care workers (HCW) must always follow standard blood
     and body fluid precautions.

Precautions for care givers of HIV patients to decrease their risk
of transmission
   • Wear gloves when there is potential contact with urine, feces or
      vomitus.
   • Cover their cuts, sores and abrasions. Do not share razors or
      toothbrushes.
   • Wash exposed body part immediately with soap and water.
   • Dispose of needles and sharp instruments promptly in puncture-
      proof container
Infection with HIV-2
   • HIV-2 infection first discovered in Senegal (West Africa), and is
      endemic in that region. Dual infection and superinfection with
      HIV-1 and 2 have occurred.
   • HIV-1 at least 3 times more infectious per sexual act as HIV-2.
   • HIV-2 also less transmissible perinatally. Differences in perinatal
      transmission may be related to lower level HIV viremia and less
      advanced disease in HIV-2 infected mothers.
   • About 80% of HIV-2 patients will also test positively with HIV-1
      ELISA, and western blots weakly cross reactive (indeterminate).
      An HIV-2/HIV-1 combination ELISA and HIV-2 specific ELISA
      commercially available. HIV-2 positive ELISA should be
      confirmed with a western blot. Negative HIV-1 ELISA does not
      rule out an HIV-2 infection .
   • Rate of progression to CDC stage IV is 3-4 times faster with HIV-
      1 than with HIV-2, and rate to overt AIDS is 12-14 times faster.
      HIV-2 patients thus likely to have much longer asymptomatic
      period. Perinatally acquired HIV-2 infection may not be
      recognized until puberty.
18
HIV TRANSMISSION, INCLUDING HIV-2

   • HIV-2 can mimic HIV-1 but acute retroviral syndrome has not
     been well described, perhaps due to ascertainment bias.
   • Regimens for antiretroviral therapy and prophylaxis are similar for
     HIV-1 and HIV-2 except that NNRTIs are inactive vs HIV-2.

            Comparison of HIV 1 & HIV 2             HIV-1         HIV-2
 Risk of Transmission per coital act              +++         +
 Acute Retroviral Syndrome                        +++         -
 HIV Disease Progression                          ++++        +
 CD4 Decline                                      ++++        +
 Susceptibility to NNRTIs                         ++++        -




                                                                          19
20
  HIV TESTING
PHILIP KEISER, MD




                    21
HIV TESTING

     • HIV testing has 3 components; pre-test risk counseling, HIV
       testing and post-test counseling.
     • Pre-test counseling assesses risk for HIV infection and explains
       testing procedure, including the meaning of preliminary and
       confirmatory results.
     • Post-test counseling occurs after all results are completed. Those
       with negative tests should be counseled on risk reduction. Those
       with positive tests should be referred for HIV care and prevention
       education.

Preliminary testing

ELISA Testing
  • The gold standard for preliminary HIV testing.
  • Detects serum antibodies to HIV.
  • Reactive ELISA sensitivity and specificity typically 99% is
    repeated on the same sample. If ELISA reactive, a confirmatory
    test is done on the same sample.
  • False-positive tests occur in multiparous women, recent
    recipients of influenza or HBV vaccines or multiple transfusions,
    hematologic malignancies, autoimmune disorders, multiple
    myeloma, primary biliary cirrhosis, or alcoholic hepatitis.
  • False negative ELISA may occur very early or late in the course
    of HIV disease when antibody production is low.

Oraquick®
  • Rapid HIV testing; with preliminary results within 20 minutes.
  • Requires only minimal blood from a finger stick.
  • Can be performed by office personnel; does not require trained
    medical technologist
  • Counseling procedure must be altered to provide risk
    assessment and risk reduction in one visit.
  • Positive test requires a confirmatory test such as a western blot.
  • Positive test results must be given as only preliminary.
    Confirmatory test should be drawn, and patient should be re-
    appointed for results and post-test counseling.




22
HIV TESTING

CONFIRMATORY TESTS
Western blot (wb)
  • Detects antibodies to individual HIV proteins and glycoproteins
    that have been separated into discrete bands by electrophoresis.
  • Positive WB is defined as the presence of at least 2 of the p24,
    gp41,and gp120/gp160 bands.
  • The absence of all bands is considered a negative test.
  • An indeterminate test has a single band or a combination of
    bands that does not fit the interpretation of positive.

Indirect immunofluorescence assay (ifa)
  • A qualitative glass slide test used to confirm the presence of
     serum HIV-Ab Results are equivalent to WB.

Detection of viral antigens, virus, or viral genes

HIV p24
   • A core protein of HIV that can be detected intermittently in the
     serum, mostly immediately after primary infection and again late
     in the course of the disease.
   • FDA approved as a screening test in blood donors to shorten
     the “window period” and may have a role in diagnosing patients
     with passive transfer of HIV-Ab, particularly infants born to HIV-
     infected mothers.

Polymerase chain reaction (PCR) and branched-chain DNA
(B-DNA)
   • Detects minute amount of HIV nucleic acids.
   • Viral nucleic acid detection is used to monitor progression of HIV
     disease and effectiveness of antiretroviral therapy and in early
     confirmation of HIV-1 infection.

Hiv isolation in cell culture
   • Highly specific but relatively insensitive.
   • A positive culture is diagnostic of HIV infection
   • A negative culture from those with documented infection or
      someone at risk, but whose serologic results are indeterminate,
      may not be reliable.



                                                                      23
HIV TESTING

REPORTING REQUIREMENTS:
     AIDS is reportable by name in all states. Most states have laws
     or regulations requiring confidential reporting by name of all
     persons with confirmed HIV infection.




24
INITIAL WORKUP OF HIV
  STANLEY LEWIS, MD




                        WORK - UP




                        25
INITIAL WORKUP OF HIV

ACUTE RETROVIRAL SYNDROME
     • Acute retroviral syndrome represents the initial viral burst of
       seroconversion.
     • Often presents at a mononucleosis or flu-like illness.
     • Recalled by ~50%-90% of patients.
     • Acute symptoms may last from few days to >10 weeks; average
       duration <14 days.
     • Severity and duration of the acute syndrome may have
       prognostic implications; severe and prolonged symptoms are
       correlated with rapid disease progression.
     • Most common signs and symptoms include: fever,
       lymphadenopathy, pharyngitis,and rash.
     • Many experience fatigue, headache, myalgia, arthralgia, aseptic
       meningitis, retro-orbital pain, weight loss, depression, diarrhea,
       night sweats, and oral or genital ulcers.
     • Physical exam findings may include: morbilliform rash (or
       maculopapular), usually involving the trunk, face, extremities,
       including pales/soles; mucocutaneous ulceration, involving the
       buccal mucosa, gingiva, palate, esophagus, anus, or penis;
       hepatoslenomegaly; thrush; peripheral neuropathy; facial palsy;
       psychosis. All are highly suggestive of acute infection in persons
       with high risk behaviors or compatible history.
     • Primary HIV Infection, with or without the signs/symptoms of
       acute retroviral syndrome, lasts 2-6 months while viral replication
       establishes a “set-point” or plateau.

WORKUP OF ESTABLISHED HIV INFECTION
Differential diagnosis:
   • Acute HIV-1 infection should be included in the differential
      diagnosis of any unexplained or complicated febrile illness.
   • Nonspecific symptoms often dismissed as “viral syndrome” by
      emergency or primary care providers.
   • Other viral illness: influenza, infectious mononucleosis, hepatitis
      A or B, roseola, CMV, HSV.
   • Bacterial infections: tularemia, tuberculosis, meningococcus
   • Other infectious: secondary syphilis, toxoplasmosis, malaria,
      trichinosis, Lyme disease.
   • Non-infectious: lymphoma, juvenile RA, SLE, sarcoidosis
   • Drug reaction: phenytoin, sulfonamides, dapsone

26
INITIAL WORKUP OF HIV

Diagnosis:
   • Not diagnosed by standard serologic tests; ELISA usually
     negative in persons who present with acute infection.
   • Serologic tests first become positive approximately 22-27 days
     after acute infection.
   • Tests for use at home also rely on antibody production and will
     not detect acute HIV-1 infection. The detection of viral RNA
     (greater than 10,000 by RT-PCR) or p24 antigen in a patient with
     a negative test for HIV-1 antibodies establishes the diagnosis of
     acute HIV-1 infection.
   • HIV ELISA and HIV-1 RNA tests should be repeated 2-4 weeks
     after the resolution of symptoms in high-risk persons.

Management/Treatment:
  • Supportive treatment for symptoms of acute retroviral syndrome.
  • Although controversial, most clinicians treat primary HIV infection
    (with or without symptoms of acute retroviral syndrome).
  • Rationale for antiretroviral therapy in primary HIV infection:
    decrease acute symptoms, preserve immune function, reduce
    viral dissemination; reduce rate of progression; reduce rate of
    mutation; reduce transmission.
  • Resistance testing should be considered in primary HIV infections
    as initial viral isolates represent a relatively homogeneous swarm
    of virus.
  • Optimal duration of therapy has not been determined.
  • If treatment initiated, it should be done with the goal of complete
    suppression of viral replication (as recommended for treatment of
    chronically infected) and the assumption of lifelong therapy.
  • If initiation of treatment delayed beyond six months, management
    per chronically infected recommendations.

History
   • Past Medical History with focus on infectious diseases/immune
     compromise including: mononucleosis-like illness (acute retroviral
     syndrome), varicella zoster, tuberculosis, syphilis and other
     STDs, hepatitis, HSV, candidiasis, meningitis, chronic diarrhea,
     recurrent bacterial illness, PCP, toxoplasmosis, histoplasmosis,
     coccidioidomycosis.
   • HIV risk factors including blood transfusion between 1977-1985.
   • Hospitalization/surgeries.
   • Childhood and adult illnesses and immunizations.
                                                                    27
INITIAL WORKUP OF HIV

     • Medications: standard and alternative therapies including OTC
       and dietary supplements.
     • Drug allergies.
     • Social (use of street drugs, unprotected intercourse, IVDU).
     • Occupational history (exposure risk)
     • Travel (domestic and foreign).
     • Pet or other animal exposure.
     • Women: Gynecological history, pregnancy.

Review of systems and physical examination
  • General: fatigue, weight loss, fever, chills, night sweats,
     persistent diarrhea.
  • Visual: decreased visual acuity, new “floaters”, visual field cuts,
     and photophobia.
  • Oral/dental: routine care, gingivitis, dental abscesses, thrush,
     leukoplakia, ulcerative lesions.
  • Lymph nodes: regional vs generalized, rapidly enlarging or
     chronic pain, draining sinus tracts.
  • Cardiopulmonary: dyspnea, cough, sputum production, chest
     pain, and history of abnormal chest radiographs.
  • Abdominal: symptoms of esophagitis, hepatosplenomegaly,
     diarrhea, abdominal pain, jaundice.
  • Anorectal: rectal pain, discharge, mass, bleeding, ulcerations.
  • Genitourinary: STDs (ulcers, urethritis, discharge), PID, abnormal
     Pap smears, condylomata.
  • Hematological: anemia, thrombocytopenia, or neutropenia.
  • Neurological: focal deficits, seizures, neuropathy, and dementia.
  • Dermatological: zoster, molluscum, Kaposi’s sarcoma,
     condylomata, skin rash, ulcerative lesions, seborrheic dermatitis,
     pruritus, scabies, pigmented lesions.

Initial/baseline diagnostic testing
    • Confirm HIV status (ELISA, Western Blot)
    • CD4/CD8 subsets.
    • HIV viral load (PCR; b-DNA).
    • CBC with platlets/differential.
    • Routine blood chemistries, liver function tests.
    • PPD skin testing.
    • Chest radiograph.
    • Serologic tests for syphilis.
    • Hepatitis B screen (HBsAb, HBsAg, anti-HBc), HAV, HCV-Ab.
28
INITIAL WORKUP OF HIV

   • Lipid panel.
   • Women: Pap smear, screening for C. trachomatis and N.
     gonorrhoeae.

Obtain if clinically indicated:
  • Toxoplasma IgG titer.
  • G6PD level (African Americans and patients of Mediterranean or
     African descent).
  • Resistance Testing (genotype; phenotype) controversial (consider
     if: source known to be taking antiretrovirals, suspect acute
     retroviral syndrome, or level of baseline resistance in community
     > or = 5%).
  • Amylase/lipase.
  • Ophthalmologic exam.
  • Dental exam.
  • Screen for depression/psychiatric illness.


The following tests should not be routinely obtained:
  • CMV titers.
  • EBV titers.
  • Thyroid function tests.
  • p24 Ag.
  • 2 microglobulin or neopterin.
  • ESR.
  • B12 and folate level.
  • Testosterone serum level.

Immunologic prophylaxis
  • Hepatitis A vaccine.
  • Hepatitis B vaccine (if negative screens).
  • Pneumococcal vaccine (boost every 5 years)
  • Influenza vaccine annually.
  • Td series or booster (boost every 10 years).
  • MMR (if the patient did not receive the primary series).

The following live vaccines are contraindicated
  • BCG.
  • Oral polio vaccine (OPV).
  • Oral typhoid vaccine.
  • Varicella zoster vaccine.
                                                                   29
INITIAL WORKUP OF HIV

     • Yellow fever (risk/benefit analysis for HIV positive with replete
       immune system and travel to endemic area with high risk of
       exposure).

The following inactivated vaccines can be used if indicated
  • Polio vaccine (eIPV).
  • Typhoid (Vi-polysaccharide).
  • Rabies.

The following immune globulins are recommended as indicated
  • IG is recommended for exposure to HAV or impending travel to
     HAV-endemic areas. It is also recommended for HIV-patients
     exposed to measles, regardless of immunization status.
  • Varicella zoster immunoglobulin (VZIG) is recommended for
     susceptible patients after significant exposure to varicella.
  • Tetanus immunoglobulin (TIG) is recommended for those with
     serious wounds and <3 doses of tetanus toxoid or major tetanus
     prone injury.
  • Hepatitis B immunoglobulin (HBIG) is recommended within 7
     days after exposure to HBV (if not already immune).
  • Rabies immunoglobulin (HRIG) plus rabies vaccine series are
     recommended for post exposure prophylaxis of persons not
     previously vaccinated against rabies.




30
ANTIRETROVIRAL THERAPY
  PHILIP KEISER, MD




                         31
ANTIRETROVIRAL THERAPY

HIV LIFE CYCLE
     • HIV-1 invades CD4 cells by binding of HIV-1 gp-120 and the CD4
       molecule expressed on surface of the cell.
     • HIV-1 gp-41 interacts with cellular co-factors such as CCR5
       fusing the viral envelop with the cell membrane.
     • In the cytoplasm, HIV reverse transcriptase uses the HIV-1 RNA
       to make a double stranded DNA
     • HIV-1 DNA is transported into the nucleus of the CD4 cell and
       inserted into the cellular DNA through the action of an HIV
       integrase.
     • HIV-1 RNA is synthesized from the HIV DNA
     • HIV-1 proteins are synthesized as a single, long proto-protein.
     • HIV-1 proteases cleave the proto-proteins into component
       proteins, completing HIV-1 maturation.
     • HIV-1 proteins and RNA are packaged into viral particles that bud
       from the CD4 cell.

HIV-1 Pathogenesis
   • HIV infection is characterized by persistent viral replication.
   • Budding of HIV-1 from CD4 cells causes CD4 cell lysis.
   • CD4 cell production increases in response to CD4 loss.
   • An equilibrium develops between viral replication and CD4 cell
     loss, resulting in a stable rate of viral replication known as a viral
     set-point
   • Viral set-points vary widely among infected individuals, with those
     with the highest set-point progressing to AIDS most rapidly.
   • Individuals with viral loads below level of detection have very
     slow loss of CD4 cells and may not develop symptomatic HIV
     infection.
   • Antiretroviral therapy can reduce viral replication to below level of
     detection in up to 85%
   • Reduction of HIV-1 viral load is associated with increases of CD4
     count of perhaps hundreds of cells.

Antiretroviral Drugs (See Table: Antiretroviral Drugs)
  • There are 20 available antiretroviral medications, in 4 classes.
  • Nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTIs)
     are analogues of naturally occurring nucleosides that inhibit
     conversion of HIV-1 RNA to DNA by chain termination.
  • Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) directly
     bind to the HIV-1 reverse transcriptase enzyme’s active site,
32
ANTIRETROVIRAL THERAPY

    irreversibly inhibiting it.
  • Protease inhibitors (PIs) bind to the active site of the HIV-1
    protease enzyme, blocking its cleavage of HIV-1 proteins.
  • Entry inhibitors block the interaction between HIV-1 gp-41 and
    CD4 cell co-factors, preventing fusion between the virus and the
    cell.




                                                                  33
34
                                               ��������������������
         �����           ��������     ������      ������������   �����������      �����������           ��������
                          ����        ����                                         ������              ����������

     ��������������   ����������    ��������      ��������       �������������    ����������     �����������������
     ����������                                                                                  �������������������
                      ����������    �����         ���            ��������������   ����������     ����������������
                                    ��������                     �����������      �����������    ������������������������
                                                                 �������          ��             ���������������������
                                                                                  ������������
                                                                                  �����������
                      �����������   �����         ���            ������������     �����������    ������������
                                                                 ��������������                  ����������������������
                      ����������    ������        ���            ��������������   ����������     ����������������
                                                                 ����������       ��             ���������
                                                                                  �����������
                      ���������     �����         ���            ��������������   �������        ������������
                                                                 ���������        ���������      �������������
                                                                 ������           �������        �������������
                                                                                  ���������      �����������
                      ��������      ������        ���            �������������    ����������     ����������������
                                                 ��������������������
         �����          ��������        ������      ������������   �����������     �����������          ��������
                         ����           ����                                        ������             ����������

     ��������������   �����������     ��������      ����           ����������      �������       ���������������
     ����������       �����������                   ����           ����������                    �����������������
     ������           ��������                      ���            ����������                    ����������������������
                                                                   �����                         ���������������
                                                                   ������������                  ������������������
                                                                   ������
                      ���������       �������       �������        ����������      ��������      ����������������������
                      ����������                                   ����������
                      ������������    ��������      �������        �������         �������       ���������������
                      ����������                                   �����������                   �����������������
                                                                   ���������                     ��������������������
                                                                   ������������
                                                                   ������
                      �������������   �������       ���            �������������   �����������   ���������������
                                                                                                 ���������
     �����������      ���������       ������        ���            �������������   �����������   ����������������
     ��������                                                                                    �������������������
                                                                                                 ���������������




35
36
                                                 ��������������������
         �����           ��������        ������     ������������   �����������       �����������             ��������
                          ����           ����                                         ������                ����������

     �����������       ����������      �������      �������        ����������       ��������          ����������������������
     ��������          �������������                               ����������
     ������                                                        �����
                                                                   �����������
     ���������������   ���������       �������      ���            ��������������   �����������       �������������������
     ��������                                                      ���������                          �������������������
     ��������������                                                                                   �������������������
     ���������                                                                                        ���������������
                       ����������      ��������     ���            �������������    ���������������   ��������������
                                                                                    �������������     ������������������
                                                                                    ����������        ���������
                       �����������     ����������   ���            ��������������   ����������        ���������������
                                                                   ���������
     ���������         ����������      ��������     ���            ��������������   �����������       ����������������
     ����������                        ���������    ���                             �������������     �����������
                                       ����                                         ������            �������������
                                       ���������    ���            ��������������   �����������
                                       ���������    ���                             �������������
                                       ����                                         ������
                                            ��������������������
         �����       ��������        ������    ������������   �����������      �����������              ��������
                      ����           ����                                       ������                 ����������

     ���������    ���������        ������      ���            ��������������   ��������������    ����������������
     ����������                                                                �����������       ����������������
     ������                                                                    ����������        �������������
                                                                               ���������������
                                                                               ������������
                                                                               ��������������
                  ���������        ��������    ���            ��������������   �����������     ����������������
                                                              ����������       ��������������� ���������������������
                                                                               �������         �����������������
                                                                                               ��������������������
                                                                                               �������������
                  ���������        ��������    ���            ��������������   �����������       ��������
                                                              ���������
                  ��������������   ������      ���            ������           �����������       ������������������
                                                                               ��                ������������
                                                                               �������           �������������
                                                                               �������������
                                                                               ������
                                                                               ���
                                                                               �������
                                                                               ��������
                                                                               �����������




37
38
                                                 ��������������������
         �����              ��������     ������     ������������   �����������        �����������            ��������
                             ����        ����                                          ������               ����������

     ���������           ����������    �������      �����          ������������       ����������      ����������������
     �����������������   ���������                                 ����������������                   ���������������������
                                                                   �����                              ���������������������
                                                                   ������������                       �������������
                                                                   �������
                         ����������    �������      ���            �����������        �����������     ������������������
                                                                   �������������      ��
                                                                                      ������������
                                                                                      �������������
                                                                                      ��������
     ����������������    �����������   ������       ����           ���������������    ������������    �������������������������
                                                                                                      ������������������
                                                                                                      �������������������
                                                                                                      �������������������
ANTIRETROVIRAL THERAPY

PRINCIPLES OF HIV THERAPY
  • Antiretroviral therapy can decrease HIV-1 viral replication
    resulting in increased CD4 cell counts, decreased opportunistic
    infections, decreased neoplasms and prolonged survival.
  • Long term therapy is associated with diabetes mellitus,
    hyperlipidemia, lactic acidosis and lipodystrophy.
  • Treatment of HIV-1 is usually deferred until HIV is symptomatic
    or CD4 declines to a point below which the patient is likely to
    become ill in next several years.
  • Treatment involves balancing benefits of antiretrovirals with risks
    of toxicity and viral resistance.
  • Viral resistance occurs at a predictable rate after initiation of
    treatment.

  GOALS OF HIV THERAPY
  • Maximal suppression of HIV-1 RNA for the longest possible
    duration

  • Improvement of CD4 cell counts

  • Decreases in HIV-1 related morbidity and mortality



         Recommended Treatment Initiation Paramenters
 Clinical Syndrome   CD4 Cell Count   HIV-1 RNA     Recommendations

 Symptomatic AIDS          Any            Any             Treat
 Asymptomatic HIV         < 200           Any             Treat
 Symptomatic HIV        200 - 350         Any             Treat
 Asymptomatic HIV         > 350         > 55,000          Treat
 Asymptomatic HIV         > 350         < 55,000       Do not Treat

Adapted from DHHS Treatment Guidelines




                                                                      39
ANTIRETROVIRAL THERAPY

     ADHERENCE TO ANTIRETROVIRAL MEDICATIONS
     • HIV therapy is lifelong commitment to taking medications
     • Minimum 85-90% adherence required to maintain virologic
       suppression and prevent resistance
     • Assess potential for adherence prior to initiation to obtain best
       results
     • Patients judged poor adherence risks should have therapy
       delayed as long as medically appropriate or until patient
       demonstrates readiness to adhere
     • Factors that can improve adherence
          s Good Doctor-Patient relationship
          s Education of patient as to benefits and side effects of
             antiviral therapy
          s Anticipation and treatment of side effects
          s Treatment of depression and substance abuse
          s Multi-disciplinary staff support for adherence education
          s Use of organizers and reminders: pill boxes, etc.
          s Use of simple regimens, preferably qday.

     INITIAL ANTIRETROVIRAL THERAPY
     • Highly active antiretroviral therapy (HAART) consists of an active
       agent (i.e., a PI or a NNRTI plus two NRTIs).
     • More intense regimens, (e.g., 4 or more drugs) caused increased
       toxicity; not used as initial therapy
     • Triple nucleosides, eg ABC/3TC/AZT or ABC/3TC/TNF
       associated with high failure rates and should not be used as
       initial therapy without an additional active agent.
     • Preferred regimens are those with the best rates of viral
       suppression, best toxicity profiles and lower pill burdens.
     • Alternative regimens can also have similar effectiveness but may
       have higher pill burdens, higher toxicity rates or lower rates of
       virologic suppression.
     • Initial regimens will influence the choice of subsequent regimens
       because of subsequent cross resistance or overlapping toxicities.

     ANTIRETROVIRAL THERAPY SHOULD BE INDIVIDUALIZED.




40
ANTIRETROVIRAL THERAPY

                Preferred and Alternative Initial Regimens
                  Active Agent      Nucleoside Analogues          Qday Regimen/
                                                                  Pill Count
 Preferred        Efavirenz                TNF + 3TC              Yes/ 3
 Regimens                                      or
                                           d4T + 3TC              No/4 or 5
                                               or
                                           AZT + 3TC              No/3
                  Lopinivir/                d4T + 3TC             No/ 9-10
                  Ritonavir                     or
                                            AZT + 3TC             No/9-10
 Alternative      Efavirenz                ddI + 3TC              Yes/3
 Regimens                                      or
                                       ABC/3TC combo pill         Yes/2
                                               or
                                       TNF/FTC combo pill         Yes/2
                  Atazanavir          ABC/3TC combo pill          Yes/3-4
                  (+/- ritonavir              or
                  boosting)           TNF/FTC combo pill+         Yes/4
                                              or
                                          TNF+3TC+                Yes/5-6
                                              or
                                          d4T + 3TC               No/6-7
                                              or
                                          AZT + 3TC               No/4-5
                                              or
                                          d4t + FTC               No/6-7
                  Nelfinavir                 d4T + 3TC             No/13-14
                                                or
                                            AZT + 3TC             No/12
                  Indinavir +               d4T + 3TC             No/9-10
                  Ritonavir                     or
                                            AZT + 3TC             No/8
                  Saquinavir +              d4T + 3TC             No/15-16
                  Ritonavir                     or
                                            AZT + 3TC             No/14
                  Nevirapine                d4T + 3TC             No/5-6
                                                or
                                            ddI + 3TC             No/4
                                                or
                                            AZT + 3TC             No/4

*Atazanavir is a preferred agent in the International AIDS Society - USA treatment
 guidelines but is an alternative in DHHS Guidelines
*Atazanavir must be boosted with 100mg of ritonavir when combined with tenofovir
                                                                                     41
ANTIRETROVIRAL THERAPY

     MONITORING OF ANTIRETROVIRAL THERAPY
     • CD4 counts and HIV-1 RNA viral load should be monitored every
       3 months. Most HIV experts will see the patient at one month
       after starting therapy to assess toxicity, adherence and HIV-1
       RNA decline.
     • HIV-1 RNA should decrease by 1 log in 12 weeks and should be
       below levels of detection by 24 weeks. CD4 recovery may take
       longer.
     • Specific toxicities for particular anti-retrovirals should be
       monitored by selected testing. Typically, CBC, electrolytes, BUN,
       creatinine, LFTs and glucose are monitored every 3 months.
       Lipids should be monitored every 6 months.

     CHANGING THERAPY
     • Adherent patients who fail to achieve an undetectable HIV-1 RNA
       or who have a rebound in HIV-1 RNA should be considered for a
       change in therapy.
     • Viral rebound should be confirmed by a second HIV-1 RNA test.
     • Potential reasons for failing therapy include:
         • Poor adherence
         • Malabsorption/insufficient levels
         • Toxicity
         • Emergence of resistance
     • Adherence and toxicity issues should be addressed prior to
       considering changing medication.
     • Resistance testing should be performed while on failing regimen
       and prior to changing therapy.
     • Choice of new drugs should be based on results of resistance
       tests and experience with past antiretroviral therapy.
     • Optimally, patients should be treated with at least 3 new drugs to
       which the patient’s virus is susceptible.
     • For patients who had toxicity to a particular agent, new drugs with
       overlapping toxicities should be avoided.
     • Monitoring of patients should continue.
     • After 2 regimen sequences, broad cross resistance typically
       occurs, diminishing treatment options.




42
 ANTIRETROVIRAL THERAPY

              Potential Sequencing of Antiretroviral Regimens
  First Regimen            2nd Regimen               3rd Regimen
  2 NA + NNRTI             2 NA + Dual PI            NA + PI + Entry Inhibitor
  2 NA + PI                2 NA + NNRTI              NA + Dual PI
  2 NA + PI                2 NA + NNRTI + PI         NA + PI + Entry Inhibitor

CLASS/AGENT SPECIFIC ISSUES
• NRTI
  • Thymidine analogues (AZT and d4T) should never be used together
    because of antagonistic effects
  • D4T, ddI, ddC should not be used together because of overlapping
    toxicity.
  • Tenofovir has interactions with a variety of antiviral medications
    such as ddI (increases) and atazanavir (decreases). Dosages of
    these medications should be adjusted.
• NNRTI
  • NNRTIs share significant cross resistance, effectively eliminating
    sequencing these agents.
  • Rashes are not cross reactive, thus these agents can be
    substituted.
  • Efavirenz should be avoided in pregnant women because of risk of
    anencephaly.
  • Nevirapine causes high rate of hepatitis in patients with HCV
    co-infection, pregnant women & in CD4 courts HCV > 250.
• PI
  • While there is broad cross resistance among protease inhibitors,
     several agents have signature mutations that allow for sequencing.
  • NLF failures often sensitive to other PIs and can be salvaged with
     SQV/RTV or Kaletra.
  • ATZ failures are often sensitive to other PI’s; little clinical data on
     salvage with this regimen.
  • Best results with PI failures occur in patients next treated with an
     NNRTI and a PI
• Entry Inhibitors
  • Must be used with other antiretrovirals for maximum effectiveness.
  • Best results occur in patients with virus sensitive to at least 2 agents.
  • Little data on efficacy in antiretroviral naïve patients.
                                                                          43
44
RESISTANCE TESTING
DAVID MARGOLIS, MD




                     45
RESISTANCE TESTING

                   RESISTANCE TESTING ASSAYS
                           Advantages               Disadvantages
 Genotypic assays:         • Relatively simple to   • Insensitive to
 • Determine                 perform.                 presence of minor
   the nucleotide          • Widely available         variants.
   sequence of             • Rapid turn-around      • Interpretation
   the protease              time.                    requires prior
   and reverse             • Allow detection of       knowledge
   transcriptase genes       sentinel mutations       of genetic
   by amplification of        prior to change in       determinants of
   PR and RT viral           phenotype.               resistance.
   RNA in plasma.                                   • Cannot predict
 • Identify mutations                                 effect on phenotype
   which have                                         of mutational
   been associated                                    interactions.
   with treatment
   failures, an indirect
   measure of
   resistance.
 • Focus on parts of
   the HIV genome,
   may miss novel
   mutations.
                           Advantages               Disadvantages
 Phenotypic assays:        • Assess “net” effect    • Insensitive to
 • Determined by the         of mutations on          presence of minor
   amount of drug            drug susceptibility.     variants.
   required to inhibit     • Provide data on        • Time-consuming
   virus production in       cross-resistance.        and expensive to
   vitro by 50%.                                      perform.
 • Do not test the                                  • Complexity of
   patient’s virus in
                                                      the assays limits
   human cells, but
                                                      availability outside
   rather the function
   of amplified                                        a small number of
   fragments of PR                                    laboratories.
   and RT genes in a                                • Slow turn-around.
   standardized cell
   line system.

46
RESISTANCE TESTING

                RESISTANCE TESTING ASSAYS
“Virtual” Phenotype: This is a genotype with an algorithm-
generated estimate of what the phenotype would be. These
estimates are generated by matching the genotype from the
patient’s sample to genotypes and their matched phenotypes in a
database of clinical isolates.
Resistance Testing Limitations
  • Resistance testing, while patients are off HAART, may yield
     misleading results.
  • The current assays are unable consistently to detect minority
     quasi-species. Thus, resistant strains that represent a small
     proportion of the total viral pool may not be identified.
  • Technical expertise varies, particularly in the detection of
     minority species.
  • Novel mutations can confer resistance to some drugs
     particularly when novel drug combinations are used.




                                                                     47
RESISTANCE TESTING

RESISTANCE TO NUCLEOSIDE RT INHIBITORS (NRTIS)
AND NUCLEOTIDE RTIS (NTRTIS):

High-level resistance by single mutation:
   • Lamivudine (3TC) M184V mutation at confers high-level
     resistance to 3TC, which can be detected within weeks of
     initiation of therapy. The M184V mutation however, confers AZT
     partial susceptibility in AZT-resistant mutants. Co-administration
     of AZT and 3TC delays emergence of resistance to AZT. MDR
     HIV with many mutations to NRTIs can be 3TC-resistant despite
     the absence of M184V. G333D or E is a new mutation recently
     recognized to correlate with high-level resistance to AZT or 3TC.
     Clinically significant cutoffs for sensitivity in phenotypic assays
     well-defined
   • Emtricitabine (FTC). Resistance is identical to that of 3TC.

High-level resistance following several mutations:
   • Zidovudine (AZT). Resistance to AZT increases as more
     mutations are acquired. Mutations at codons M41L, D67N,
     K70R, L210W, T215Y or F, and K219Q or E or N result in a 50- to
     1000-fold increase in the AZT-IC50. These nucleoside analog
     mutations (NAMs) can cause cross-class resistance if several
     are present. G333D or E is a mutation recently recognized to
     correlate with high-level resistance to AZT or 3TC.
   • Didanosine (ddI). Mutation at codon 74 emerges after 6 to
     12 months of ddI monotherapy and confers modest reduction
     in antiviral activity. Introduction of the L74V mutation into RT
     genes that also carry the T215Y mutation restores susceptibility
     to AZT. Emergence of the codon 74 mutation is prevented or
     delayed in patients treated with ddI in combination with AZT.
     Conversely, emergence of AZT resistance was not delayed by
     the combination. The K65R mutation also confers ddI resistance.
   • Zalcitabine (ddC). The clinical significance of ddC resistance
     mutations remains uncertain.
   • Stavudine (d4T). Mutations that confer AZT resistance also
     confer resistance to d4T, but are not as often selected primarily
     by d4T therapy. Mutations at 75 or 178 confer resistance to d4T,
     but are not reported frequently.
   • Abacavir (ABC). Mutations at codons 65, 74, and 115 result in
     ABC resistance. By itself, the presence of the M184V mutation

48
RESISTANCE TESTING

    does not seem to adversely affect the virologic response to ABC.
    The presence of more than 3 NAMs or 2 NAMs and 184 predicts
    poor response to ABC.
  • Tenofovir (TNF). TNF exposure selects for K65R mutation,
    conferring resistance. In drug-experienced patients, similar to
    ABC, TNF has extended activity against viruses encoding several
    NAMs. Patients with M184V respond somewhat better to TNF.

Multi-nucleoside drug resistance:
  • Most frequently, MDR is due to the presence of multiple ( 4)
      NAMs.
  • K65R gives resistance to ddI, ABC, ddC, and TDF but not AZT or
      d4T
  • Mutation at Q151M confers resistance to all available NRTIs.
      The prevalence of Ql5lM is low.
  • T69S-S insertion mutation confers resistance to all available
      NRTIs, and develops after prolonged treatment with multiple
      NRTIs.

Resistance to Non-nucleoside RT Inhibitors:
  • The K103N mutation gives high-level resistance to all NNRTIs.
     Other mutations at 100, 106, 108, 181, 188, 190, and 225 can
     be selected prior to k103N.
  • In general, any NNRTI mutation is associated with poor
     subsequent response to currently available NNRTIs, and
     continued NNRTI therapy leads to the emergence of K103N.

PROTEASE INHIBITORS:

  • Saquinavir (SQV). Primary G48V and L90M mutations confer
    a 2-6-fold reduction in susceptibility to SQV. Addition of more
    mutations increases cross-resistance to other PIs.
  • Ritonavir (RTV). The primary mutation usually appears at
    codon 82.
  • Indinavir (IDV). Primary mutations at codon 46 or 82 correlate
    most commonly with clinical failure. Measurable resistance
    requires the presence of >3 mutations. Addition of more
    mutations increases cross-resistance to other PIs.
  • Nelfinavir (NFV). The D30N or L90M mutation is the first to
    emerge in patients failing NFV. Early NFV failures with D30N
    can respond to other PIs.
                                                                    49
RESISTANCE TESTING

     • Amprenavir (APV). The I50V mutation is the first to emerge
       in patients failing APV without RTV. Early APV failures without
       additional mutations can respond to other PIs.
     • Lopinavir (LPV). For high-level resistance more than 3 of: 20,
       24, 50, 53, 54, 73, 82, 84, 90 (primary); or 10, 32, 46, 47, 63, 71
       (secondary) required.
     • Atazanavir (ATZ). The I50L mutation (distinct from I50V of APV)
       is the first to emerge in patients failing ATZ without RTV. Early
       ATZ failures without additional mutations can respond to other
       PIs. ATZ/RTV therapy can select isolates that carry additional
       mutations, increasing the possibility of cross-resistance.

USEFUL WEBSITES FOR INTERPRETING GENOTYPES AND FOR
FURTHER INFORMATION:

     • http://hivdb.stanford.edu
     • http://www.iasusa.org/resistance_mutations/index.html

RECOMMENDATIONS: APPLICATION OF HIV DRUG RESISTANCE
TESTING
     1. Resistance testing should be used to explain and manage
        treatment failure.
     2. Resistance testing should be used to track prevalence of drug
        resistance in primary HIV infection.
     3. Resistance testing should be considered in the setting of primary
        HIV infection or in specific settings (e.g. urban settings with high
        prevalence of transmission of drug-resistant HIV; healthcare
        worker exposure). The role of resistance testing in chronically
        infected, treatment-naïve patients is not clear.




50
MANAGEMENT OF PERSONS EXPOSED TO HIV
         PHILIP KEISER, MD




                                       51
MANAGEMENT OF PERSONS EXPOSED TO HIV

PRINCIPLES OF POST-EXPOSURE PROPHYLAXIS FOR HIV
     • HIV has been transmitted to health care workers primarily by
       exposure to blood CSF, pleural and peritoneal fluid. Semen and
       vaginal secretions also have high levels of virus
     • Saliva, sputum and tears have little or no virus and are not
       considered infectious.
     • Percutaneous stick with a hollow bore needle containing HIV
       positive fluid has a 1/250 chance of transmission of HIV.
     • High viral load in the source is associated with greater risk of
       transmission.
     • Cases of transmission with non-hollow bore needles have been
       reported but transmission occurs at such a low frequency that a
       risk cannot be calculated.
     • Exposure of membranes (eye, mouth) to large volumes of blood
       rarely associated with transmission.
     • Prompt treatment of an exposed individual with anti-retroviral
       medications may reduce the risk of transmission to almost zero.
     • Prophylactic therapy can be poorly tolerated however, and the
       decision to treat with anti-retrovirals should balance the risk of
       infection with the toxicities of medications.

RISK ASSESSMENT
     • Nosocomial exposure to HIV infection is best managed in
       consultation with an expert with experience in treating HIV.
     • The sero-status of the source patient should be established. HIV,
       HBV HCV serology an RPR should be sent.
     • Awaiting serologic test results of source patients who have
       limited risk of HIV infection, prophylaxis for injured workers can
       be delayed until results are obtained. For high risk exposures
       to source patients with known or suspected HIV, therapy should
       begin immediately.
     • Risk of transmission based on exposure should be determined
        • HIGH: percutaneous stick with hollow bore needle containing
          blood, pleural fluid, peritoneal fluid or CSF, or an exposure of
          an open wound to these fluids.
        • INTERMEDIATE: exposure of mucous membranes or eyes
          with blood or body fluids that have high levels of HIV.
        • LOW: any other type of exposure. Examples include blood on
          intact skin, exposures to urine, stool or saliva.
     • HIGH RISK exposures should receive prophylaxis.

52
MANAGEMENT OF PERSONS EXPOSED TO HIV

  • INTERMEDIATE RISK exposures may receive prophylaxis,
    depending on the nature of the exposure and the interest on the
    part of the exposed individual in taking medication.
  • LOW RISK exposures should not be treated.

THERAPY FOR EXPOSURE
  • Therapy for should be initiated as soon as possible after the
    exposure.
  • Therapy should be continued for 28 days after exposure.
  • Preferred current regimen for HIV exposure is AZT-3TC-
    Nelfinavir.
  • D4T or Tenofovir may be substituted for AZT.
  • Efavirenz may be substituted for Nelfinavir.
  • Nevirapine should not be used for prophylaxis because of several
    cases of hepatic failure requiring liver transplantation.
  • Genotypic resistance testing of the source patient to guide
    prophylactic therapy of the exposed person should be used
    when the source patient has a significant history of anti-retroviral
    experience or known genotypic resistance.




                                                                    53
54
DERMATOLOGICAL COMPLICATIONS
   LAURA WINTERFIELD, MD




                               55
56
         ������������������������������������������������������������
          ��������          ����������������������                  �����������������                           ���������
     �����������������   �������������������������              ����������������                     �����������������������������
                         ������������������������               ����������������������               ������
                                                                                                     �����������������������������
                                                                                                     �������������������������������
                                                                                                     �������������������������������




     ������������        ������������������������������         �����������������������������        ���������������������������������
                         ��������������������������������       �����������                          ���������������������������������
                         ���������������������������                                                 �����������������������������
                         ������������������                                                          �����������������������������
                                                                                                     ������������������������������
                                                                                                     ���������������������������������
                                                                                                     �����������

     �����������������   �����������������������������������    ���������������������������          ��������������������������������
                         ���������������������������������      �����������������������������        ����������������������������������
                         �������������������������������        ��������������������������           ��������������������������������
                         ��������������������������������       ����������������������������������   ���������������������
                         ������������������������������������
                         ���������������������������
         ������������������������������������������������������������
          ��������          ����������������������             �����������������                     ���������
     �����������������   �����������������������������     ���������������������          ���������������������
                         �������������������������������                                  ����������������������������������
                         ��������������������������                                       ������������������������
                         ����������������������                                           ��������������������
                         ���������������������������������                                �����������������������
                         �������������                                                    ������������������������������
                                                                                          �������������������������������
                                                                                          �����������������������������
                                                                                          ���������������



     �����������������   �����������������������           ����������������������������   ��������������������������������
     �������             ��������������������������        ��������                       ��������������������������
                         �����������������������������                                    ������������������������������
                         ���������������������������                                      ����������������������������
                         ������������������������������                                   ����������������������������
                         ����������                                                       �������������������������������
                                                                                          �����������������������




57
58
          ������������������������������������������������������������
           ��������           ����������������������                      �����������������                      ���������
     �����������������    ������������������������                    �����������������������         ��������������������������������
     ������������������   ������������������������������������        �������                         ������������������������������
                          ������������������������������������                                        ������������������������������
                          �����������������������������������������                                   �������������������������
                          ��������������������������������                                            �����������������������������������
                          ��������������������������                                                  ����������������������������
                          ��������������������������������                                            �������������
                                                                                                      �����������������������

     ������������������   �������������������������                   �����������������������������   ��������������������������������
     ��������             ��������������������������������            ������������                    �������������������������������
                          ������������������������                                                    ����������������������������
                          �����������������������������                                               �������������������������������
                          ����������������������������������                                          ������������
                          ���������������������������������                                           ����������������������������
                          �����������������������������                                               ������������������������������
                          ������������������������                                                    ����������������������������������
                          ��������������������������������                                            ������������������������
                          �������������                                                               �������������������������������
                                                                                                      ��������
         ������������������������������������������������������������
             ��������      ����������������������                �����������������                    ���������
     ������             �����������������������              ���������������������������   ������������������������������
                        �����������������������                                            �����������
                        ����������������������������                                       ����������������������
                        ����������������������������������                                 ��������������������������
                        �������������������������������                                    ��������������
                        ������������������������������                                     �����������������������
                        ������������������                                                 ������������������������������

     �����              ����������������������������         ���������������������������   �����������������������������
                        �����������������������������        ������������������            ���������������������������
                        ���������������������������������                                  �����������������������������������
                        ��������������������������                                         ����������
                        ���������������������������                                        ���������������������������
                        ������������������������                                           ����������
                                                                                           ���������������������������
                                                                                           �����������������������������
                                                                                           ����������������������������
                                                                                           ��������������������������������
                                                                                           ���������
                                                                                           ��������������������������������
                                                                                           ��������������������������
                                                                                           ����������������������������������
                                                                                           ������������
                                                                                           ������������������������������
                                                                                           ����������




59
60
         ������������������������������������������������������������
          ��������           ����������������������               �����������������                       ���������
     ��������             ����������������������������        ��������������������������       ���������������������������
                          �����������������������������       ��������������������������       ���������������������������
                          ���������������������������������   ����������������                 ��������������������������������
                          ��������������������������                                           �������������������������������
                          ���������������������������                                          ����������
                          ������������������������                                             ����������������������������

     �����������������    ���������������������������������   ��������                         �������������������������
                          ���������������������������         ������������������������������   ��������������������������������
                          ���������������������������         ����������������������           �����������������
                          ������������                        ����������������                 �������������������
                                                                                               �����������������������������
                                                                                               ����������������������
                                                                                               ��������������������������������
                                                                                               ����������

     ������������������   ������������������������           ����������������                  ��������������������������
                          ���������������������������������                                    ���������������������������
                          ����������������������������������                                   ��������������������
                          ������������������                                                   �����������
                                                                                               �������������������������������
                                                                                               �����������������������������������
                                                                                               �����
                                                                                               ����������������������������
                                                                                               ������������������������������������
                                                                                               �������������������������������
                                                                                               �����������������
               ���������������������������������������������������������
          ��������         ����������������������             �����������������                  ���������
     ������������       ������������������������            �����������������������   ������������������������������
                        �������������������������           ������                    ����������
                        ����������������������                                        ������������������������������
                        �������������������������������                               ��������������������������������
                        �����������������������������������                           �������������������������������
                        ���������������������������������                             ��������������������������������
                        �������������������������������                               �������������������������������
                        ��������������������������������                              ������������������������
                        ����������������������������                                  �����������������������
                        ������������������������������
                        �������������������������
                        �����������������

     ����������������   �����������������������           ���������������             ���������������������������
                        ����������������������������                                  ����������
                        �������������������������                                     �������������������������������
                        ���������������������������                                   ����������������������������������
                        �������                                                       �������������������������������������
                                                                                      ����������������������������������
                                                                                      ������������������




61
62
         ������������������������������������������������������������
          ��������          ����������������������                �����������������                   ���������
     ���������������     ���������������������                ����������������������        �������������������������������
                         ��������������������������           ������������������            �������������������������������
                         ���������������������                                              ����������
                         ���������������������������                                        �������������������������
                         ��������������������������������                                   ������������������������������
                         �����������������������                                            �������������������������
                         ���������������������������                                        ���������������������������������
                         ����������������������������������                                 �������������������������������
                         �������������������������������                                    �����������������������
                         �������������������������
                         ������������������������������
                         ���������

     �����������������   ����������������������������         ���������������������������   �����������������������������
     �������             ��������������������������                                         �������������������������
                         �������������������������
                         �����������������������
         ������������������������������������������������������������
          ��������      ����������������������               �����������������                        ���������
     ������������    �������������������������������     ����������������������������     ����������������������������
                     �����������������������������       �������������������������        ���������������������������������
                     ���������������������������������   ������������������������������   ����������������
                     ������������������������������      �����������������������          ��������������������������
                     ��������                                                             ��������������������������������
                                                                                          ��������������������������
                                                                                          ����������������������
                                                                                          ��������������������������������
                                                                                          ����������

     ������������    ���������������������������         �����������������������          �����������������������������
                     �������������������������������     ���������������������������      �����������������������������������
                     �����������������������������                                        ���������������������������
                     ���������������������������������                                    ���������������������������
                     ��������������������������������                                     �������������������������
                     �������������������������                                            ������������������������������
                     �������                                                              �������������������������������
                                                                                          ��������������������������������
                                                                                          ��������������������������������
                                                                                          ���������������������




63
64
          ����������������������������������������������������������
                  ����                           ����                        ����                             ���
      �������������������������     ���������������������������   ���������������������������     �����������������������
      ���������������������������   ��������������������������    ����������������������          �����������������������������
      ������������������������      ���������                     �����������������������         �������������������
      �������������������������                                   �������������������������
                                                                  �����������������������������
                                                                  ������������������������
                                                                  �����������������������������
                                                                  �������������������
                                                                  �������������������������

     ����������������������
PULMONARY COMPLICATIONS
M. SHAHBAZ HASAN, MBBS




                          65
PULMONARY COMPLICATIONS

PNEUMOCYSTIS CARINII PNEUMONIA (PCP)
     • P. carinii causes a slowly (1-4 weeks) progressive pneumonia
       with non-productive cough, dyspnea, fever, sweats, and weight
       loss, which occurs almost exclusively in patients with CD4
       <250µL
     • New nomenclature is Pneumocystis jiroveci. Technically, it is a
       fungus.
     • Incidence has declined markedly in the post-HAART era
     • Should be suspected in any HIV patient with respiratory
       symptoms.

     Diagnosis
     • DLCO is a sensitive but non-specific test for PCP. Normal DLCO
       virtually excludes PCP.
     • Exercise-induced O2 desaturation is probably the most sensitive
       and specific non-invasive test for the diagnosis of PCP. The
       test is cheap, easy to perform, and is not affected by PCP
       prophylaxis. A normal test virtually excludes the presence of PCP.
       An exercise induced desaturation to 90% or less in association
       with typical bilateral central interstitial infiltrate on CXR is highly
       predictive of PCP.
     • Moderate-large pleural effusion or mediastinal or hilar
       lymphadenopathy is rare in PCP and suggests other diagnoses
       such as bacterial infection, TB, or malignancy.
     • Organisms are almost never seen in patients who are truly free of
       all symptoms and CXR abnormalities. For patients who received
       aerosolized pentamidine prophylaxis, the yield of induced sputum
       is reduced by about 20%.
     • Etiologic diagnosis of respiratory disease in AIDS relies on
       early induced sputum or bronchoscopy. Precise microbiologic
       or histologic confirmation remains important, especially in
       patients in whom a diagnosis of PCP is less likely due to prior
       chemoprophylaxis. Etiologic diagnosis is confirmed by Direct
       Fluorescent Antibody (DFA) staining of the respiratory samples.
       Multiple infections are often present simultaneously with PCP.
       CXR may appear normal in early disease. With more advanced
       illness diffuse alveolar and lobar infiltrates, cavities or cysts and
       even pneumothorax may be seen.



66
PULMONARY COMPLICATIONS

  Treatment
  • Isolation of patients with , PCP is not required.
  • Trimethoprim-Sulfamethoxazole (TMP/SMX) 15-20 mg/kg/day
    IV or PO (of the TMP component) in 3-4 divided doses for 21
    days is the treatment of choice. TMP/SMX has the advantage of
    excellent tissue penetration, rapid clinical response (3-5 days),
    and excellent oral bioavailability.
  • Response to appropriate therapy may be slow, especially with
    severe respiratory compromise or underlying lung disease.
    Response is generally excellent in patients diagnosed prior to
    respiratory failure.
  • Radiologic appearance lags behind clinical deterioration or
    improvement.
  • Successful treatment of breakthrough infections occurring
    in patients receiving prophylaxis can be achieved by using
    the same agent used for prophylaxis, except aerosolized
    pentamidine.
  • Corticosteroids should be used in moderate-severe PCP (PO2
    <70 torr, A-a gradient >30). The usual dose is prednisone 40 mg
    PO BID for 5 days; 40 mg PO QD for 5 days, then 20 mg PO for
    11 days. The risk of respiratory failure and death is reduced by
    50%.
  • Treatment failure with an accepted regimen (4-5 days on TMP/
    SMX, or 5-7 days on pentamidine) is uncommon, and changing
    therapy other than for toxicity is not generally indicated.

  Alternative Therapy
  • Dapsone 100 mg PO QD + trimethoprim 15-20 mg/kg/day PO for
    21 days.
  • Clindamycin 450-900 mg IV or PO QID + primaquine 15 mg base
    PO QD for 21 days (almost as effective as TMP/SMX).
  • Pentamidine 4 mg/kg/day IV for 4-5 days then 3 mg/kg/day for
    the remainder of a 21 day course.
  • Atovaquone suspension 750 mg PO BID for 21 days (for mild to
    moderate PCP).

  Prophylaxis
  • Recommended for patients with history of previous PCP, CD4
    <200/µL, history of recurrent candidiasis, unexplained fever of
    100°F for >2 weeks, or rapid fall in CD4 count, using one of the
    following (listed in descending order of efficacy):
                                                                   67
PULMONARY COMPLICATIONS

     • TMP/SMX one double strength (DS) PO QD or 3 times weekly
     • Dapsone 100 mg PO QD.
     • Nebulized pentamidine 300 mg/2-4 weeks (Respirgard®
       nebulizer only).
     • Atovaquone suspension 1500 mg PO QD.
     • Pentamidine 4 mg/kg/month IV.
     • In pregnancy, TMP/SMX is the recommended prophylactic agent.
       Because of theoretical concerns regarding possible teratogenicity
       associated with TMP/SMX exposure during the 1st trimester,
       aerosolized pentamidine should be used.
     • Disseminated pneumocystosis, with involving liver, spleen, bone
       marrow or eyes, and PCP involving the lung apices reported in
       patients receiving inhaled pentamidine.

     Desensitization Protocols For TMP/SMX
     • Up to 50% of AIDS patients may be allergic or intolerant to TMP/
       SMX. These patients can be treated with an alternative regimen
       or desensitized (~80% successful).
     • Patients with severe TMP/SMX allergies (anaphylaxis, severe
       rash, fever, bone marrow suppression) should be excluded.
     • Patients tolerating desensitization should be continued on TMP/
       SMX DS for PCP prophylaxis.

     Discontinuation Of Prophylaxis
     • PCP prophylaxis can be safely discontinued in patients
       responding to HAART with both a sustained increase in CD4
       counts to >200 cells/µL, and sustained reduction in viral load for
       at least 3–6 months.

     TUBERCULOSIS
     • Worldwide, reported prevalence of TB in AIDS ranges from
       4-44% in different populations.
     • Compared to non-HIV-infected patients, HIV/TB have higher
       rates of primary disease skin test anergy, extrapulmonary TB
       (50%).
     • Patients with higher CD4 usually present in “classic” fashion
       whereas those with low CD4 are more likely to present atypically:
       e.g. atypical pulmonary infiltrates; abscesses of brain, breast, or
       viscera; x; bacteremia; skin lesions.



68
PULMONARY COMPLICATIONS

  Diagnosis
  • HIV patients with pulmonary TB may present with atypical CXR.
    Lobar infiltrates usual (hilar adenopathy or diffuse interstitial
    infiltrate, resembling PCP, may be seen). CXR normal in~10-20%
    of AIDS-associated pulmonary TB; cavitary disease much less
    common, possibly reflecting overall immune dysfunction with
    advanced HIV.
  • AFB stain: fluorochrome stain is the preferred acid fast stain; as
    sensitive (50%) and specific as basic fuscin stains and can be
    rapidly interpreted.
  • AFB culture.
  • PCR of sputum (50-100% sensitive, 95-100% specific).

  Prophylaxis
  • Tuberculin skin test (TST), using intermediate-strength (5-TU)
    PPD, should be part of the initial evaluation of all HIV patients.
  • Anergy testing not recommended.
  • HIV patients with positive PPD have 5-8% annual risk and ~30%
    lifetime risk of developing TB if untreated.
  • In absence of active TB, INH plus pyridoxine daily or twice
    weekly for 9 months recommended for all HIV patients with >5
    mm induration on PPD and who have not previously been treated
    for TB.
  • HIV-infected close contacts of persons with infectious TB should
    be ruled out for active TB then receive TB prophylaxis regardless
    of their TST results or prior courses of prophylaxis. If initially
    nonreactive, TST should be repeated again 3 months after
    contact with the infectious case.
  • Rifampin and PZA are associated with hepatotoxicity and should
    be avoided except in the case of exposure to multidrug resistant
    TB (MDR-TB).
  • TB chemoprophylaxis is not contraindicated in pregnancy.
    Except for exposure to MDRTB, INH is prophylactic agent of
    choice. Experience with rifamycins during pregnancy limited,
    but anecdotal experience suggests thatrifampin does not cause
    adverse fetal outcomes.
  • BC G (live-attenuated vaccine) is not recommended in HIV-
    infected patients because of risk of disseminated BCG.




                                                                   69
PULMONARY COMPLICATIONS

     Treatment
     • During workup for TB patients should remain on airborne
       precautions until TB is ruled out or has been effectively treated,
       patient’s condition improving clinically, and 3 consecutive sputum
       AFB smears on different days are negative.
     • CDC recommends all TB patients receive directly observed
       therapy (DOT) to reduce noncompliance and prevent emergence
       of drug-resistant strains.
     • Initial treatment 4 drugs until culture and susceptibility available.
          • INH
          • Rifampin
          • Ethambutol
          • PZA
     • If TB isolate fully susceptible, INH and rifampin continued for
       additional 9 months, or at least 6 months beyond last positive
       culture. However, optimal length of therapy for HIV infected TB
       patients not established. Especially important to assess clinical
       and bacteriologic response when treating HIV patients; treatment
       should be prolonged beyond 6 months if response is slow or
       suboptimal.
     • Combination preparations (Rifadin, Rifamate) may be considered
       to increase compliance and thus decrease the emergence of
       resistance.
     • Only meningitis, osteomyelitis, and miliary TB need prolonged
       therapy. Treatment of disease at other extrapulmonary sites
       (lymph nodes, pleura) follows recommendations for pulmonary
       TB.
     • Chronic suppressive therapy for patient successfully completing a
       recommended regimen of TB treatment not necessary.
     • Rifampin generally contraindicated in persons taking protease
       inhibitors (PIs) or NNRTIs. Rifabutin can be substituted for
       rifampin in some circumstances; rifabutin can safely be used with
       IDV, NLF, APV, RTV, and EFV, but not with hard-gel SQV, or DLV.
       Caution advised if rifabutin administered with soft-gel SQV or
       NVP.
     • Rifabutin 50% of usual daily dose (150 mg/day) with IDV, NFV,
       or APV, or at 25% of the usual dose (150 mg every other day or
       three times a week) with RTV. Daily rifabutin dose 450 mg or 600
       mg when used with EFV; might be given at usual doses with NVP.
       For patients receiving multiple PIs or PI combined with NNRTI,
       interactions with rifabutin more complex, so avoid use of rifabutin.
70
PULMONARY COMPLICATIONS

  Multidrug Resistant Tuberculosis (MDR-TB)
  • Suspect MDRTB in patients from correctional institutions or
    hospitals with known outbreaks MDRTB, previous history
    incomplete therapy for TB, exposure to known MDRTB, or
    patients failing anti-TB therapy.
  • Treatment MDRTB includes 4-5 drugs to which isolate fully
    susceptible and continued at least 18-24 mos. Previous therapy
    with an anti-TB medication lasting for more than one month
    associated with diminished efficacy of those drugs.
  • MDRTB in HIV associated with 35% mortality. Improved survival
    associated with higher CD4 counts, non-disseminated disease,
    cavitary lesions on CXR, and prompt institution of appropriate
    DOT.

  BACTERIAL PNEUMONIA
  • Bacterial pneumonia most common form of pneumonia in HIV;
    10-fold higher risk of pneumococcal pneumonia than non-HIV
  • S. pneumoniae one of the frequent invasive bacterial infections
    in HIV. IDU’s particularly susceptible. Other: Haemophilus,
    Moraxella, Klebsiella, N. meningitidis, Rhodococcus, S. aureus,
    Nocardia. An indolent, relapsing Pseudomonas pneumonia and
    bacteremia described in AIDS patients. Clinical presentation is
    similar to non-HIV patients.
  • Radiographic changes often atypical, resembling PCP in 50%.
  • Sputum Gram stain and cultures by sputum induction or BAL help
    diagnosis.

  Prophylaxis
  • 82% of S. pneumoniae isolates in HIV are among the
    23 serotypes included in pneumococcal vaccine. Give
    pneumococcal vaccine every 5 years, including in pregnancy.
    TMP/SMX, in doses used for PCP prophylaxis, is effective in
    preventing bacterial pneumonia in AIDS. H. influenzae vaccine
    not recommended in adults.

  Treatment
  • Response to typical antibiotics usually rapid and clinical course
    and prognosis resemble those in normal hosts.




                                                                        71
PULMONARY COMPLICATIONS

     INFLUENZA
     • Influenza common in adults (~5%-40% of the general population),
       depending on the severity of the influenza season.
     • HIV patients may have higher incidence of influenza and
       complications (pneumonia, bronchitis, sinusitis, otitis).

     Diagnosis
     • Sudden onset fever, headache, non-productive cough, and
       systemic symptoms such as myalgias and malaise is typical
       presentation. Influenza A and B similar, although influenza B may
       be less severe.
     • Knowledge of current local epidemiologic patterns of infection is
       extremely helpful in making diagnosis.
     • Diagnosis by viral culture of nasopharyngeal swab or aspirate,
       throat swab, or sputum. Culture is highly accurate and allows
       typing.
     • Three rapid tests are available including the Directigen Flu A, the
       Biostar optical immunoassay (FLU OIA), and the Z-stat Flu test.

     Treatment
     • Amantadine and Ramantadine act only against influenza A, and
       frequently and rapidly induce resistance.
     • Oseltamivir (Tamiflu®), an oral capsule, reduces severity of flu
       symptoms ~40% and secondary complications ~50%. Reduces
       flu in patient contacts by 90%. Oseltamivir dose for treatment 75
       mg PO BID 5 days. Prophylaxis, dose 75mg PO QD 6 weeks.
       Resistance is infrequent.

     Prophylaxis
     • Inactivated influenza vaccine safe and effective reducing
       morbidity, mortality, and economic losses due to influenza.
     • Influenza vaccination has slight transient effects on the
       immunologic and virologic status of HIV patients. Vaccine
       immunogenic and cost-effective, although antibody titers are
       lower and may decline more rapidly in HIV patients. Live
       attenuated influenza vaccine should not be used in HIV patients.
     • Oseltamivir effective in preventing influenza in patients who did
       not receive vaccine, are allergic to vaccine, and in outbreaks of
       non-vaccine strains.



72
PULMONARY COMPLICATIONS

  RHODOCOCCUS EQUI
  • Infection by Rhodococcus reported in patients with AIDS,
    malignancy, or renal transplant.
  • May be associated with livestock/soil exposure.
  • Cough, fever, +/- hemoptysis, and chronic cavitary lesions +/-
    pleural effusions. Must be differentiated from TB.
  • Readily isolated from blood, sputum, lung or pleural fluid.
  • Treatment mainly vancomycin. Clindamycin, rifampin,
    erythromycin, TMP/SMX also effective. Aminoglycosides,
    imipenem, and quinolones variable results. Use double drug
    therapy 4-8 weeks. Surgery may be required for persistent
    abscess or lobar collapse.

  CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS
  • Uncommon cause of pneumonitis. May occur with or without
    meningitis. Presentation similar to PCP. May be associated with
    molluscum contagiosum-like skin rash.
  • CXR findings are non-specific with either diffuse or focal
    infiltrates
  • Diagnosis: sputum or blood cultures or detection of antigen in
    the serum.
  • In the absence of meningitis, treat with oral fluconazole or
    itraconazole.

  ENDEMIC FUNGI (COCCIDIOIDES AND HISTOPLASMA)
  • Occasionally seen in endemic areas, arid parts of the Southwest
    (Cocci) and Ohio and Mississippi River areas (Histo)
  • Present like PCP with an atypical pneumonitis.
  • May present with extra-pulmonary dissemination to meninges,
    bone/joints and skin (Cocci) or fungemia, sepsis syndrome, liver,
    spleen, lymph node and bone marrow (Histo).
  • CXR non-specific: hilar adenopathy to focal or diffuse infiltrates
    or thin-walled cavities.
  • Cocci diagnosed by stain and fungal culture of sputum, BAL or
    extrapulmonary specimens. Serology less sensitive.
  • Histo diagnosed by antigen detection in urine (95% sensitive) or
    serum (85% sen) or by stain and fungal culture of respiratory or
    extrapulmonary specimens.
  • Treatment generally initiated with amphotericin later followed by
    fluconazole or itraconazole.

                                                                     73
PULMONARY COMPLICATIONS

     CMV PNEUMONITIS
     • Uncommon cause of pneumonia in HIV. Presents like PCP with
       night sweats, chills, fevers, day cough, and dyspnea.
     • Serologic testing seldom helpful, owing to the high prevalence of
       CMV infection in HIV population. Viral cultures (positive in~43%
       of AIDS patients) are nondiagnostic. Tissue biopsy demonstrating
       “owl’s eye” inclusions is most reliable way to diagnose.
     • Only biopsy-proven disease and no other pathogen to explain
       pneumonia should be treated.
     • Ganciclovir 5 mg/kg IV Q12H for 2 weeks, then chronic
       suppression with 5 mg/kg/day.
     • Foscarnet 90 mg/kg IV Q12H for 2 weeks, then maintenance with
       90-120 mg/kg/day.
     • Prognosis poor.

     MYCOBACTERIUM AVIUM COMPLEX (MAC)
     • Frequently found in sputum. Occasionally causes invasive
       pulmonary disease.

     KAPOSI’S SARCOMA (KS)
     • Persistent dry cough, dyspnea, or hemoptysis, almost always
       associated with KS skin lesions shows patchy nodularity, pleural
       effusion; CT may show multiple lesions. Bronchoscopy usually
       reveals endobronchial KS. Associated with human herpes virus-
       8 (HHV-8). Incidence declined sharply with HAART.
     • Pulmonary KS differentiated from PCP and other diseases by
       typical CXR findings, normal gallium scan, bronchoscopy.
     • Biopsy of pulmonary KS usually avoided because of risk of
       bleeding, which is actually uncommon. Biopsy often negative
       as lesions are visible but submucosal. Parenchymal KS rare in
       absence of endobronchial lesions.
     • Treatment: HAART is mainstay. Chemotherapy may be needed.
       Radiotherapy may be palliative.




74
                                         �����������������������
          ��������                �������������              �����������������                       ���������
                                  ���������
     ���������������������   ����������������������   ����������                          ����������������������������
                             ����������������         ���������������������������������   �����������������������������������
                             ���������������          �������������������������������     ����������������������
                             ������������             ��������                                            ��
                             ������������             �����������                         ��������������������������
                                                      ������������������������������      �����������������������������������
                                                      �������������                       �������
                                                      ���������������������������������                   ��
                                                      ���������                           �������������������������������
                                                      ������������                        ��������������������������������
                                                      ������������                        �������������

                                                                                          �������������������������
                                                                                          ������������������������������
                                                                                          ��������������������������������
                                                                                          ���������������������




75
76
                                   �����������������������
          ��������         �������������                  �����������������                            ���������
                           ���������
     ���������������   ��������                  �������������������������                 �������������������������������������
                                                 ����������                                �������������
                                                 ����������������������������              ��������������������������������
                                                 �������������������������������������     �������������������������������
                                                 ����                                      ��������������������
                                                 ������������������������������            ��������������������������������
                                                 �������������������������������������     �����������������������������������
                                                 ���������                                 ��������
                                                 �������������������������������
                                                 ���������������������������               ��������������������������������
                                                 ��������������������������������          ����������������������������
                                                 ���������������������������������������
                                                 ����������

     ��������������    �����������������������   �������������������������                 ���������������������������������
     ����������        ����������������          ��������������                            ������
                       �������������������       ����������������������������������                        ��
                                                 ��������������                            ������������������������������
                                                                                           ������������������������������������
                                                                                           �����������
                                       �����������������������
          ��������              �������������            �����������������                            ���������
                                ���������
     �������������          ��������            �������������������������                  �����������������������������
     ����������                                 ��������������                             ���������������������������
                                                ���������������������������������
                                                ��������������������������������������
                                                ���������������������������������
                                                �����������������������

     ��������������������   ��������            ��������������������������������           ��������������������������������
                                                ��������������������������                 �������������������������������
                                                ����������������������������������������
                                                ��������������������������������

     ������������           ��������            �������������������������������            ���������������������������������
     ����������                                 ������������������������������             ����������������������������������
                                                �������������������������������            ������������������������������
                                                �����������                                �����������
                                                �������������������������������
                                                �����������
                                                ����������������������������������
                                                ����������������������������




77
78
GASTROINTESTINAL COMPLICATIONS
    WILLIAM HARFORD, MD




                                 79
GASTROINTESTINAL COMPLICATIONS

 OROPHARYNGEAL SYNDROMES
 Clinical Presentation and Diagnosis
 • Oral candidiasis (Thrush)
   • Appearance may vary:
      • White patches that can be scraped off, leaving a red base, or
      • Atrophic or red patches, or
      • Cracking or fissuring of the corners of the mouth, or
      • Hyperkeratotic patches that cannot be scraped off
   • Symptoms: asymptomatic, or burning pain, or altered taste
   • Diagnosis- KOH prep
 • Oral hairy leukoplakia
   • Appearance
      • Asymptomatic patches and plaques on lateral tongue or
         posterior pharynx that do not scrape off ; “hairy” tongue in
         severe cases
   • Caused by Epstein-Barr Virus
   • Not premalignant
   • Diagnosis by clinical appearance
 • Herpes simplex virus
   • Appearance
      • Multiple aintal vesicles on lips, buccal mucosa, soft palate,
         often ulcerated and crusting
   • Diagnosis by clinical appearance, Tzanck smear, culture or IFA
 • Periodontal disease
   • Linear gingival erythema
      • Redness and swelling along gingival margins, with pain and
         spontaneous bleeding
      • Ulcers at tips of interdental papillae and gingival margins and
         cratered appearance of gingiva after healing
   • Necrotizing ulcerative periodontitis
      • Pain, gingival ulceration, gingival and bone necrosis;
         loosening and loss of teeth
 • Aphthous ulcerations
      • Painful ulceration of the mouth and/or esophagus, similar in
         appearance to HSV or CMV
 • Dry mouth/salivary gland disease
   • Dry mouth may be associated with medications, e.g. ddI,
      antidepressants
   • Salivary glands may be enlarged

80
GASTROINTESTINAL COMPLICATIONS

Treatment
• Oral thrush (candidiasis), oral hairy leukoplakia, herpes simplex
   virus
• Periodontitis
   • Linear gingival erythema
      • Periodontal referral
      • Irrigation with povidone-iodine
      • Chlorhexidine (Peridex®) mouth rinse 1-2 times a day
• Necrotizing ulcerative periodontitis
      • Periodontal referral, and
      • Irrigation and rinse as above, and
      • Metronidazole 250 mg PO 4 times a day, or clindamycin 300
         mg 3 times a day, or amoxicillin/clavulanate 250 mg 3 times a
         day
• Aphthous ulceration
      • Aphthous mouth wash (tetracycline, nystatin, and lidocaine, or
      • Fluocinonide (Lidex®) 0.05% ointment in Ora-base, or
      • Clobetasol 0.05% in Ora-base
      • For refractory cases
            • Prednisone 40-60 mg per day for 4-6 weeks, or
            • Thalidomide 200 mg per day (teratogenic!)
  • Dry mouth/salivary gland disease
      • Sugarless gum, candies, or saliva substitutes

DYSPHAGIA/ODYNOPHAGIA
Differential Diagnosis
• Candida
• Cytomegalovirus
• Herpes Simplex Virus
• Idiopathic (aphthous) ulceration
• Medications (AZT, ddC)
• Neoplasms
• Gastroesophageal reflux disease
• Idiopathic motility disorders

Clinical Presentation and Diagnosis Evaluation
  • Therapeutic trial of fluconazole for 5-7 days if:
        • dysphagia is the predominant symptom, and
        • especially if oral thrush is present.
        • continue fluconazole if the response is satisfactory
                                                                   81
GASTROINTESTINAL COMPLICATIONS

     • Refer the patient for upper endoscopy if
         • odynophagia is the predominant symptom or
         • the response to fluconazole is unsatisfactory
     • At upper endoscopy, obtain
         • brushings for cytology and/or KOH prep for Candida
         • If ulceration is found, take biopsies for histology
             • ulcer base for CMV and
             • ulcer edge for HSV, but
             • Do not send viral cultures for CMV (too sensitive, not
               specific for CMV disease as opposed to colonization)

 Treatment
   • Immune reconstitution with HAART when possible.
      • Candida, CMV, HSV: See Apendix 1
      • Idiopathic esophageal ulcers
        • Prednisone 40 mg daily for 2-4 weeks, then 10 mg/week
           taper, or
        • Thalidomide 200 mg daily (teratogenic!)

 DIARRHEA
 Differential Diagnosis
   • Medications
         • Antiretrovirals (e.g. nelfinavir)
         • Antibiotics
         • Psychotropics (e.g. SSRIs)
         • Herbals, artificial sweeteners, other
   • Usual and opportunistic infections
         • Viral
         • Bacterial
         • Protozoal
         • Mycobacterial
         • HIV
   • Neoplasms
         • Lymphoma
         • Kaposi’s sarcoma
   • Multiple concurrent infections may be found.
   • No discernable cause will be found in up to 50%.

 Essential Information for the Evaluation of Diarrhea
   • CD4 count (if <100, opportunistic infections are likely)
82
GASTROINTESTINAL COMPLICATIONS

  •   Medications (antiretrovirals, antibiotics, herbals)
  •   Sexual practices (? anal intercourse)
  •   Epidemiology (travel, water source)
  •   Acuity, severity, systemic symptoms
  •   Pattern (small bowel vs. large bowel)

Patterns of Diarrhea
Small Bowel (SB)           Large Bowel (LB)
Large volume               Small Volume
Mid abdominal pain         Lower abdominal pain
No blood/pus in stool      Blood/pus in stool

Differential Diagnosis of Infectious Diarrhea
• Protozoal
  • Cryptosporidium parvum * SB
  • Microsporidia (Encephalitozoon intestinalis; Enterocytozoon
      bieneusi)* SB
  • Encephalitozoon intestinalis
  • Enterocytozooan bieneusi
  • Isospora SB
  • Cyclospora cayetanensis SB
  • Giardia intestinalis SB
  • Entamoeba histolytica LB
  • Blastocystis hominis SB
  • Strongyloides stercoralis SB

• Viral
  • Picobirnavirus SB
  • Adenovirus SB
  • Calicivirus SB
  • CMV * LB
  • HSV LB
  • HIV enteropathy SB
  • Rotavirus SB
  • Norwalk SB
  • Astrovirus SB

• Bacterial
  • Shigella * LB
  • Campylobacter * SB
  • Salmonella species SB
                                                                  83
GASTROINTESTINAL COMPLICATIONS

   • Clostridium difficile * LB
   • Enteroaggregative E. coli
   • Pleisiomonas/shigelloides
   • Aeromonas
   • Mycobacterium avium complex * SB
   • Mycobacterium tuberculosis SB
   • Yersinia enterocolitica SB
 • Fungal
   • Histoplasma capsulatum

 * - Common
 SB - small bowel pattern
 LB – large bowel pattern

 Diagnosis
 • Stool Analysis
      • Occult blood
      • Leukocytes
      • Cultures for bacterial pathogens
      • C. difficile toxin assay
      • Ova and parasites examination (3 samples)
         • Modified acid fast stain (Cryptosporidia, Isospora,
           Cyclospora)
         • Modified trichrome stain (microsporidia)
         • Direct fluorescent antibody (DFA), ELISA antigen tests
           (Cryptosporidium, Giardia)
 • Fiberoptic sigmoidoscopy with biopsies, and if negative
 • Colonoscopy with biopsies
 • Upper GI endoscopy with biopsies, possibly enteroscopy

 Procedures for Stool Specimens
   • Alert laboratory that specimens are for HIV-associated diarrhea.
   • Use carrier media and preservatives (e.g. Meridian ParaPak
     Enteric Plus for cultures and Meridian ParaPak - PVA and
     10% formalin- for parasites) unless the stool samples can be
     delivered to the laboratory within 1 hour of collection.
   • Three liquid stool samples collected at least 1 day apart for O&P
     examination.
   • A single liquid stool specimen may be sufficient for diagnosis of
     Cryptosporidium or microsporidia because the organisms are
     usually present in large numbers.
84
GASTROINTESTINAL COMPLICATIONS

 Approaches to managing diarrhea
• Consider medications as a cause
• If mild, no systemic symptoms, no rectal bleeding, do stool studies
  only,
        • If a specific treatable cause is found, give treatment
        • If no cause is found,
           • Non-specific treatment or
           • Empiric trial of quinolone and metronidazole
• If severe, with systemic symptoms and/or rectal bleeding, do stool
  studies and
        • Colonoscopy with biopsies first for large bowel pattern
        • Upper endoscopy with biopsies first for small bowel pattern

 Treatment of Common Causes of Diarrhea in HIV
 • Immune reconstitution with HAART when possible
 • Non-specific treatment
      • Diphenoxylate with atropine, Imodium, paregoric, deodorized
        tincture of opium.
      • Octreotide 50-200 mcg SC/IV 1 to 3 times a day up to a
        maximum of 1500 mcg/day.
      • Cryptosporidium, microsporidia, Isospora, Giardia, E.
        histolytics, Blastocystis hominis, CMV, Salmonella, Shigella,
        Campylobacter, E. coli, Yersinia- See Appendix 1
   • Trimethoprim-sulfamethoxazole 1 DS tablet 2 times daily for 7
      days, then 1 DS tablet 3 times a week chronically

 ANORECTAL SYNDROMES
 Differential Diagnosis
   • Perirectal abscess
   • Anal fistula
   • Gonorrhea
   • Herpes simplex virus
   • Cytomegalovirus
   • Chlamydia
   • Tuberculosis
   • Histoplasmosis
   • Lymphoma
   • Squamous cell dysplasia/cancer



                                                                        85
GASTROINTESTINAL COMPLICATIONS

 Evaluation
   • Examination of perirectal skin and regional (inguinal) lymph
      nodes.
   • Digital rectal exam for masses, tenderness.
   • Anoscopy and sigmoidoscopy with biopsies (anesthesia if
      painful).
   • Pap smear of anal canal for dysplasia/cancer.
   • Gram stain of stool for leukocytes, gonorrhea.
   • Cultures of stool for bacterial pathogens.
   • Tzanck prep/culture for HSV of perirectal lesions.
   • RPR
   • Complement fixation or microimmunofluorescence serology for
      Chlamydia trachomatis.

 Treatment
 • Neisseria, Gonorrhea, HSV, CMV, tuberculosis, histoplasmosis-
   See Appendix 1
 • Doxycycline 100 mg 2 times a day for 21 days
 • Erythromycin 500 mg 4 times a day for 21 days

 GASTROINTESTINAL BLEEDING
 Differential Diagnosis
 • Most bleeding in HIV-infected patients is from the same causes as
   in non-immunocompromised patients
   • Erosive esophagitis, Mallory-Weiss tear, esophageal and/or
       gastric varices, peptic ulcer disease
 • Causes more common in HIV-infected patients include
   • Cytomegalovirus enteritis
   • Kaposi’s sarcoma
   • Lymphoma

 ABDOMINAL PAIN
 Differential Diagnosis
 • Usual causes as in non-immunocompromised patients
   • Peptic ulcer disease, gallstone disease, pancreatitis,
   appendicitis, diverticulitis, bowel obstruction.
 • Causes more common in HIV-infected patients include
   • Acalculous cholecystitis

86
GASTROINTESTINAL COMPLICATIONS

  •   Cholangiopathy and/or papillary stenosis.
  •   Pancreatitis due to medications, infections, tumors.
  •   CMV enteritis (ulceration, perforation).
  •   Intestinal lymphoma (obstruction, perforation).
  •   Kaposi’s sarcoma (intussusception).

Patterns of Abdominal Pain
• Acute, severe
  • Upper abdominal/RUQ, with abnormal LFTs and/or abnormal
     lipase/amylase.
        • Acalculous cholecystitis.
        • Cholangiopathy /papillary stenosis.
        • Acute pancreatitis.
  • Mid abdominal or generalized, constant
        • Acute pancreatitis.
        • Perforation (especially due to CMV).
  • Mid abdominal or generalized, cramping
        • Bowel obstruction (especially due to tumor).
• Chronic or subacute, with diarrhea and/or mild nausea/vomiting
        • Gastritis and/or enteritis due to opportunistic infections.
        • Tumor, especially lymphoma.

Approach to Abdominal Pain
  • Determine pattern, severity, and acuity of pain, as well as
    associated symptoms (fever, vomiting, diarrhea, bleeding, etc.).
  • Obtain liver chemistries, amylase, lipase, CBC.
  • Obtain early sonography and/or abdominal CT.
  • Obtain early surgical consultation for history or findings
    suspicious for bowel obstruction, bowel perforation, acute
    cholecystitis.

BILIARY/PANCREATIC SYNDROMES
Acalculous cholecystitis
  • Associated with opportunistic infections such as
     Cryptosporidium, microsporidia, Isospora, CMV, Candida.
  • Diagnosis
     • Sonography: edema gallbladder wall, pericholecystic fluid.
     • HIDA scan: failure to fill gallbladder.
• Often associated with cholangiopathy/papillary stenosis.
• Treatment: cholecystectomy.
                                                                        87
GASTROINTESTINAL COMPLICATIONS

 Cholangiopathy/papillary stenosis
   • Associated with the same opportunistic infections as acalculous
     cholecystitis.
   • Irregular narrowing and dilation of intra- and extra-hepatic bile
     ducts, stenosis of ampulla of Vater.
   • Clinical presentation: upper abdominal pain, abnormal LFTs.
     Alkaline phosphatase, GGT may be very high, but overt
     jaundice is unusual.
   • Diagnosis
         • ERCP with biopsies
         • MRCP
   • Treatment
         • Endoscopic papillotomy may relieve pain if papillary
           stenosis is present, but does not affect LFTs or prognosis.

 Acute pancreatitis
   • Differential diagnosis
        • Medications ddI
        • NRTI- didanosine (increased risk with dose >12.5/mg/kg/
           day), d4t,ddC
        • Pentamidine (increased risk with cumulative dose > 1 gm)
        • TMP-SMX
   • Infections
        • CMV, HSV, Cryptococcus, Candida, Toxoplasma,
           Cryptosporidium
   • Neoplasms
        • Lymphoma
        • Kaposi’s sacrcoma
   • Cholangiopathy with papillary stenosis




88
NEUROLOGICAL COMPLICATIONS
    RICK DASHEIFF, MD




                             89
NEUROLOGICAL COMPLICATIONS

DEMENTIA
     • Dementia is the progressive loss of cognitive functions
       irrespective of etiology. Pseudo-dementia from depression or
       drugs should be considered.
     • Causes: Alzheimer’s disease, subdural hematoma,
       hydrocephalus, progressive multifocal leukoencephalopathy,
       toxoplasmosis, cryptococcosis, HSV/CMV/VZV encephalitis, TB
       meningitis, neurosyphilis, lymphoma.
     • HIV encephalopathy (AIDS dementia complex) requires a
       diagnosis of HIV infection and dementia without another etiology.
       Prevalence may be as high as 25%. Prognosis is poor.

Diagnosis
     Cognitive decline, memory and cognitive testing (Mini-Mental
     Status Exam, or a formal battery of neuropsychological tests).
     Brain imaging, EEG, and CSF analysis non specific.

Treatment
     Antiretrovirals may help. NMDA antagonist agents such as
     memantine or riluzole may help HIV dementia.

ENCEPHALITIS
       Acute HIV infection may cause aseptic meningitis,
       encephalopathy, or myelopathy. A rare multiple sclerosis-like
       illness may occur. HIV encephalitis may result in altered and
       progressive changes in mental status, changes in vision, motor
       weakness or spasticity, incoordination, or seizures.

Differential diagnosis
   • Toxoplasmosis, tuberculosis, cryptococcosis, herpes,
      encephalitis, syphilis, acute viral infections, systemic collagen
      vascular diseases, cerebral vasculitis, vitamin B12 deficiency,
      prion disease.
   • Toxoplasmosis is a common CNS infection in AIDS. Serum
      Toxoplasma IgG is usually positive, brain CT or MRI often reveals
      edema and absess-like lesions. CSF may show mononuclear
      pleocytosis and elevated protein but may be normal. CSF PCR
      for T. gondii DNA has shown reasonable specificity but poor
      sensitivity.


90
NEUROLOGICAL COMPLICATIONS

   Management
     HIV encephalitis should be treated with HAART. For other
     organism-specific treatment, see Appendix, Therapy for frequent
     infectious diseases

ERGOTISM
   • Acute ergotism with vasospasm and ischemia of the extremities,
     hypotension, and death, is rare but becoming more frequent with
     the concurrent administration of ergotamine preparations (usually
     for headache) and ritonavir.
   • Ergotamine is metabolized by hepatic cytochrome P450
     isoenzyme 3A4. Ritonavir, a potent 3A4 inhibitor, may
     significantly decrease the metabolism of ergotamine resulting
     in a toxic ergotamine concentration after a single oral dose.
     The concomitant use of drgotamine and ritonavir is absolutely
     contraindicted.
   • Cerebral ergotism is vasospasm of the supra-aortic vessels,
     resulting in a stroke syndrome and is very rare. It is associated
     with chronic abuse, overdose, or individual oversensitivity to
     ergots. Cases are now appearing in patients taking normal or low
     doses in combination with ritonavir.
     The concomitant use of ergotamine and ritonavir is
     absolutely contraindicated.

Diagnosis
     Brain CT or MRI, conventional or MR angiography. Rule out
     other causes with routine laboratory tests, protein C, S, activated
     protein C resistance, antithrombin III, homocysteine, fibrinogen,
     and lipoprotein-A.

Treatment
     Acute stroke from ergotism should be managed in an ICU setting
     by a stroke expert. Intravenous nitroglycerin, which may be
     helpful in counteracting vasospasm, may precipitate hypotension
     and exacerbate the stroke. Combining hemodilution,
     hypertension, and hypervolemia may help.

HEADACHE
     Most HIV-infected patients with headache may be treated with
     analgesics and followed. Patients with focal neurological signs,
     altered mental status, seizure, or CD4 200/ml are at high risk of
     an intercranial lesion and warrant a screening head CT.
                                                                      91
NEUROLOGICAL COMPLICATIONS

                      Intracranial Lesions in AIDS
 Protozoa                             Toxoplasma gondii
 Fungi                                Cryptococcus neoformans
                                      Histoplasma capsulatum
                                      Candida sp.
                                      Aspergillus fumigatus
 Viruses                              JC virus (PML)
                                      Cytomegalovirus
                                      Varicella-zoster
                                      Herpes simplex
                                      HIV encephalopathy
 Bacteria                             Mycobacterium tuberculosis
                                      Bartonella henselae
                                      Rhodococcus
                                      Nocardia asteroides
 Neoplasms                            Primary CNS lymphoma
                                      Metastatic lymphoma
                                      Kaposi’s sarcoma

LYMPHOMA
     • Non-Hodgkin’s lymphoma is the second most common
       malignancy in AIDS. Incidence of primary CNS lymphoma in
       AIDS is 3600 times that of the general population.
     • Usually aggressive, high grade, B-cell phenotype. Most common
       histologic subtype is large cell immunoblastic followed by small,
       non-cleaved cell. All EBV related. Usually confined to the CNS in
       patients with CD4 count <50/L and prior history of opportunistic
       infections.

Symptoms
    Insidious headache, confusion, lethargy, seizures, and focal
    neurological deficits.

Diagnosis
     CT with contrast shows single or multicentric hypodense lesions
     MRI shows variable signal that may enhance with contrast
     (either homogenous or ring-like ), with surrounding edema. May
     be necrosis and mass effect. Usually located in the cerebrum,
     basal ganglia, cerebellum, and occasionally the brainstem.


92
NEUROLOGICAL COMPLICATIONS

Differential diagnosis
   • Primarily toxoplasmosis. Other considerations PML, TB and
      cryptococcoma.
   • Routine CSF studies non-specific for lymphoma; CSF cytology
      rarely helpful; however, CSF PCR for EBV may be useful. CSF
      studies to consider alternative diagnoses.
   • . 201Thallium- SPECT scanning may also be useful. A positive
      scan is suggestive of lymphoma, while a negative scan suggests
      another diagnosis (toxoplasmosis, tuberculosis, etc). Definitive
      diagnosis requires stereotactic brain biopsy
   • Chemotherapy s ineffective. Whole brain radiation used, but
      median survival in treated patients has only been ~1-3 months
      in pre-HAART era. Anecdotal reports of patients responding to
      HAART y alone.
   • Corticosteroids may be used if edema or threat of herniation.
      Lymphoma may respond to corticosteroids alone, which may
      obscure diagnosis.

MENINGITIS
Aseptic meningitis
    Associated with HIV in absence of other etiologies. Acute or
    chronic headache, neck stiffness, blurred vision, photophobin,
    nausea, altered mental status.

Diagnosis
     CSF mononuclear pleocytosis, mild protein elevation and normal
     or minimally decreased glucose. Brain imaging required to
     exclude other diagnoses. Serologic tests and PCR of CSF used
     to identify specific viruses.
Management
     Supportive care, analgesics and close follow up generally suffice.

BACTERIAL MENINGITIS
     Rapid diagnosis and treatment needed as patients can progress
     to coma and death within hours. Because the spectrum of
     potential organisms is so large, CSF should always be obtained
     for analysis and culture unlessneurologic exam reveals focal
     signs or brain imaging a mass lesion.



                                                                     93
NEUROLOGICAL COMPLICATIONS

TUBERCULOUS MENINGITIS
     • CNS TB and via hematogenous dissemination has a very high
       mortality (79%) in HIV. TB meningitis is usually due to rupture of
       a previous tuberculous focus from the brain into the subarachnoid
       space.
     • Fever and meningeal signs (80%), headache (60%), altered
       mental status (75%), cranial nerve palsies (25%) especially 3rd
       cranial nerve. Focal deficits rare.

Diagnosis
   • CSF lymphocytosis, high protein, low glucose. CSF-AFB stain
     10-24% positive,. Culture is standard. Elevated CSF adenosine
     deaminase may be helpful. TB-PCR (may be helpful if positive)
     but only approved for sputum.
   • Abnormal CXR (65%).
   • Predominantly basal involvement in the region of pons, optic
     nerve and chiasm detectable by brain CT scan (65%) and by
     MRI scan (85%). Tuberculomas associated with TB meningitis
     detected in 28%-65% on MRI. Tuberculous brain abscess
     occurs in up to 25% in HIV patients, tend to be larger than
     tuberculomas, usually solitary, and have more accelerated
     course. Cerebral infarctions and hydrocephalus also common.

Treatment
   • 4 TB drugs (see section on Pulmonary TB) without delay and
     often started presumptively a definitive diagnosis. Treatment
     durations minimum 9 months.
   • Dexamethasone for patients with significant confusion or edema.

FUNGAL MENINGITIS
       Signs and symptoms subacute to chronic, with a resulting long
       delay in diagnosis. Cryptococcal meningitis is representative.
       Because spectrum of potential organisms so large, spinal fluid
       should always be obtained for analysis and culture unless
       neurologic exam reveals focal signs or brain imaging reveals
       mass lesion.

CRYPTOCOCCAL MENINGITIS
     • Cryptococcus neoformans, an encapsulated yeast, is leading
       cause of CNS infection (6-10%) in AIDS with CD4 usually

94
NEUROLOGICAL COMPLICATIONS

     <100/L. Usually newly acquired cryptococcal infection.

  • Subacute f headache, +/-fever. Less common: nausea, vomiting,
    photophobia, and altered sensorium. Focal complaints rare
    and meningismus uncommon. Skin lesions may resemble
    molluscum contagiosum.

Diagnosis
   • Normal CSF profile may occur. Measure opening pressure.
     India ink test no longer used Cryptococcal antigen (CRAG)
     on serum or CSF key to diagnosis. CSF, blood, urine, and skin
     lesions should be cultered for fungus.
   • Brain CT or MRI often normal but may show meningeal
     enhancement or rarely cryptococcomas. Cryptococcomas
     (gelatinous pseudocysts) often appear in basal ganglia, are
     hypodense on CT, hyperintense on MRI-T2 images, and do not
     enhance.

Treatment
      - see Appendix, Therapy for frequent infectious diseases.
     Management of elevated ICP differs depending on whether there
     is mass effect generalized brain swelling or hydrocephalus.
     Enlist Neurology or Neurosurgery when considering serial LPs;
     acetazolamide; shunt.

MONONEURITIS MULTIPLEX
  • Multifocal, asymmetric, cranial or peripheral nerve lesions,
    including facial or laryngeal palsy, wrist or foot drop.
  • Course depends on stage of HIV: in early HIV, it is limited to one
    or few nerves and resolves spontaneously without treatment.
    In advanced disease, neuropathy may progress rapidly to
    quadriparesis.
  • May improve on IV ganciclovir, suggesting CMV role.

MYELOPATHY
  • AIDS-associated myelopathy has 20 - 55% prevalence and is a
    diagnosis of exclusion.
  • Clinical symptoms usually develop late, with slowly progressive
    weakness of the legs, loss of proprioception and vibration,
    impotence, and urinary frequency and urgency. Incoordination of

                                                                     95
NEUROLOGICAL COMPLICATIONS

       gait progresses, and combined with weakness, leads to a spastic
       paraparesis and loss of sphincter control.

Diagnosis
     Neurologic exam looking for corticospinal tract and posterior
     column dysfunction, MRI imaging of the cord, CSF analysis, and
     serum forCMV, HTLV-I toxoplasmosis, B12, neurological folate,
     and methylmalonic acid. CSF in CMV myelopathy shows PMN
     pleocytosis.

Management
  • No specific treatment, and antiretroviral drugs have no proven
    efficacy in prevention or therapy. Patients have normal serum
    B12 levels (by definition), and supplementation with vitamin
    B12 is not helpful. However, experimental findings of abnormal
    transmethylation suggest a trial of methyl group donors such as
    SAM or L-methionine.
  • Supportive care, preferably on a Spinal Cord Injury Unit, should
    address the physical disabilities affecting activities of daily living
    Spasticity may be helped with baclofen.

MYOPATHY
     • Muscle disease can present at any stage of HIV infection,
       even as the first manifestation. HIV polymyositis and AZT-
       induced myopathy represent a spectrum of inflammatory
       and mitochondrial pathologies. Whether this is one or more
       diseases is uncertain, and poses a risk of unnecessarily using
       corticosteroids rather than just discontinuing AZT.
     • Chronic and slowly progressive proximal weakness with elevated
       CPK with or without muscle tenderness. EMG testing may be
       confirmatory but is not necessary.

Diagnosis
     Muscle biopsy is definitive. Immunohistology for MHC class I
     antigen and the histochemical reaction for cytochrome C oxidase
     differentiate HIV polymyositis from AZT myopathy.




96
NEUROLOGICAL COMPLICATIONS


 Myopathy                           Criteria
 HIV-associated myopathy            meets criteria for polymyositis or
                                    acquired nemaline myopathy
 AZT myopathy                       reversible mitochondrial myopathy

 HIV-wasting syndrome               grouped with AIDS-associated
                                    cachexias
 Inflammatory myopathy               opportunistic infections
                                    (toxoplasmosis, CMV, Microsporidia,
                                    Cryptococcus,
                                    MAC, S. aureus), tumoral infiltrations
 Vascular myopathy                  vasculitic processes, iron pigment
                                    deposits

Treatment
      Depends on etiology. Discontinue AZT and weakness and CPK
     followed for signs of improvement. Otherwise, prednisone (60
     mg/day) may be tried.

Neuropathy
  • One-third of patients with AIDS may have distal sensory
    polyneuropathy characterized by pain, numbness, and burning,
    primarily in the soles and dorsa of the feet. History of >6 weeks
    of burning pain or uncomfortable sensations in both feet and/or
    legs, diminished ankle jerks, reduced sensations of vibration,
    pain, or temperature in the legs.
  • Neuropathy may be toxic effect of ddI or ddC therapy or
    a direct effect of HIV . Which are indistinguishable. The
    clinical severity, and absence of effective treatment have
    led to its characterization as “one of the most devastating
    and unresponsive complications of HIV disease.” Consider
    diabetes, restless legs syndrome, myelopathy, B12 or pyridoxine
    deficiency.
  • Nerve conduction studies and EMG generally unhelpful in
    evaluating pure sensory neuropathy. Weakness in the foot or leg
    could a motor component to the neuropathy which should then
    be studied.

Management
  • Tends to be unsatisfactory, requires a trial-and-error approach
                                                                         97
NEUROLOGICAL COMPLICATIONS

       to medication. Approaches which have not been encouraging:
       mexiletine, Peptide T, capsaicin cream, acupuncture, behavioral
       therapy, tricyclics (e.g. amitriptyline), tramadol, and AEDs like
       carbamazepine and phenytoin. Beware drug-drug interactions
       (see AED table).
     • Lamotrigine has been was well-tolerated and effective in patients
       receiving neurotoxic antiretroviral therapy. Start low (25mg QD)
       and advance slowly (25mg qweek) up to 200mg bid. Gabapentin
       300mg tid, and advancing rapidly to 900mg tid may also be
       helpful.
     • Opioids not very effective for neuropathic pain. However, with
       close monitoring and limit setting, they have a role in intractable
       neuropathic pain. Lidocaine patch, for localized pain, is gaining
       acceptance.

NEUROSYPHILIS
       HIV patients can have all stages of syphilis.

                  Neurological Manifestations of Syphilis
 Secondary Syphilis                    Aseptic meningitis syndrome

 Meningovascular                       Hemiplegia or hemiparesis
                                       Seizures
                                       Aphasia
                                       Optic neuritis




 General Paresis                       Dementia
                                       Hyperactive reflexes
                                       Slurred speech
                                       Argyll-Robertson pupils
                                       Optic atrophy
                                       Tremors
 Tabes dorsalis                        Shooting pains
                                       Ataxia
                                       Argyll-Robertson pupils
                                       Impotence
                                       Fecal and bladder incontinence
                                       Cranial nerves 2-7 involvement



98
NEUROLOGICAL COMPLICATIONS

Diagnosis
     Serum RPR/MHT-TP, CSF VDRL, brain imaging, EEG. Testing
     for immunoglobulins or treponemal antigens, and cultures for
     treponemes are unhelpful.

            CDC Recommendations for Lumbar Puncture in
                    Patients Possible Syphilis
 Signs or symptoms consistent with neurosyphilis
 Late latent syphilis (positive RPR)
 Clinical or serologic treatment failure for any stage of syphilis
 Inability to treat with penicillin
 HIV infection


Treatment
     Early syphilis in HIV may fail therapy with penicillin G, and
     neurosyphilis can develop. High-dose penicillin regimen
     recommended for neurosyphilis may not be consistently effective
     in HIV but is treatment of choice. See Appendix, Therapy for
     frequent infectious diseases

PARKINSONISM
      Movement disorders (e.g. action tremor, Parkinsonism) reported
      in AIDS and AIDS dementia complex. Some had opportunistic
      infection or previous exposure to neuroleptic drugs. Rarely,
      Parkinsonism can be initial manifestation of HIV.

      Manifestations of HIV associated induced Parkinsonism
 Typical PD signs & symptoms                Decreased eye blinking
                                            Cogwheeling
                                            Bradykinesia - slowness on motor
                                            tasks
                                            Resting tremor
                                            Decreased arm swing
                                            Retropulsion




                                                                               99
NEUROLOGICAL COMPLICATIONS

      Manifestations of HIV associated induced Parkinsonism
 Atypical PD signs & symptoms        Action tremor
                                     Dystonia
                                     Dementia
                                     Up gaze paresis
                                     Hallucinations
                                     Balance problem
                                     Autonomic dysfunction
                                     Dysarthria
                                     Hyperreflexia

Diagnosis
   • History and neurologic exam.
   • Brain imaging (MRI) should always be considered for HIV
     patients to exclude an opportunistic infection. TSH, calcium,
     copper, ceruloplasmin, ANA, CSF for cells, protein, glucose,
     EBV-PCR, CMV-PCR and cultures for bacteria and fungi. Early
     detection of HIV in patients who present with Parkinsonism is
     importan, as. HAART may completely reverse it. Carbidopa/
     levodopa or pramipexole help the tremor and rigidity.

POLYRADICULONEUROPATHY
   • Symptoms resemble Guillian-Barre syndrome CGBS, with
     progressive ascending weakness in legs, loss of reflexes and
     urinary retention. Sensory loss variable. When severe, complete
     paralysis requires ventilatory and autonomic support. May have
     back pain.
   • Increased incidence in patients with for CMV retinitis, colitis, or
     esophagitis.
   • Elevated CSF protein >100 (always do repeated LPs to
     document course and confirm diagnosis, especially if 1st CSF
     protein < 100). Unlike GBS CSF pleocytosis (PNMs) may
     be present. CSF CMV-PCR usually positive. CMV serology
     not helpful. MRI of spinal cord to rule-out abscess or tumor
     encroachment.

Management
  • Treat as if CMV colitis (see Appendix, Therapy for frequent
    infectious diseases).
  • If refractory, steroids, plasmapheresis, or IVIG may be tried.
    Prognosis poor. Anecdotal reports of improvement on HAART.
100
NEUROLOGICAL COMPLICATIONS

PREGNANCY
   • HIV infection of a child in utero or at delivery puts the infant
     at risk for neurological damage (HIV encephalopathy, CNS
     opportunistic infection) and retarded neurodevelopment. This is
     independent of, and additive to, the mother’s use of hard drugs or
     alcohol.

Prevention
     Routine HAART perinatal to HIV-infected mothers.

Treatment
     Early and aggressive HAART to HIV- infected infants.

PROGRESSIVELY MULTIFOCAL LEUKOENCEPHALOPATHY (PML)
   • HIV-associated PML has median survival 1-6 months. 8% have
     a more benign course, with remission and prolonged survival, or
     even spontaneous recovery.
   • Progressively altered mental status, speech and visual
     impairment, gait difficulty, hemiparesis, and limb incoordination.

Diagnosis
     Exclude stroke, infection, tumor, AIDS dementia complex and
     CMV encephalitis. Brain CT or MRI, with/ without contrast:
     Multifocal white matter signed on T2; poor enhancement on T1.
     CSF analysis to rule out OI’s is mandatory, and JC virus PCR of
     CSF may be helpful. Rarely, a definitive diagnosis depends on
     brain biopsy.

Management
    No effective treatment. HAART, cidofovir, steroids may help.

SEIZURES
     Single non-focal convulsion (“grand mal seizure”) may be
     isolated event with only 20% chance of recurrence. However,
     assume that a seizure in a patient with known HIV has epilepsy.
     Initial manifestation of HIV/AIDS may be a seizure.

     Work up: EEG, brain imaging, CSF analysis.



                                                                   101
NEUROLOGICAL COMPLICATIONS

Management
  • Antiepileptic drug (AED) may start immediately (see AED table).
  • AEDs do not produce false-negative EEG.

      Work up: Finds drug toxicity or metabolic etiology in up to 50%,
      in which case AED may be stopped if the EEG is negative.

Antiepileptic Drugs (AEDs)
  • Consider therapy-compromising drug-drug and drug-disease
     interactions. Ideal drugs do not affect viral replication, have
     limited protein binding and minimal effects on the cytochrome
     P450 system.
  • Phenytoin, carba mazepine, and primedone are P450 inducers
     which increase the metabolism of other drugs.
  • Ritonavir is a potent inhibitor of cytochrome P450 enzyme
     CYP3A4. Concurrent use of such AEDs as carbamazepine or
     phenytoin with ritonavir or other P450 enzyme inhibitors can
     induce toxicity of the

                                 Antiepileptic Drugs
 Drug                                   Cytochrome     Treatment choice
                                        P450 inducer
 Gabapentin         Neurontin®          No             High
 Lamotrigine        Lamictal®           No             High
 Topiramate         Topamax®            No             High

 Levetiracetam      Keppra  ®
                                        No             high

 Phenytoin          Dilantin®           yes, strong    low, but available i.v.
                                                       for SE*as fosphenytoin
 Primidone          Mysoline®           yes, strong    low

 Carbamazepine      Tegretol®/          yes, strong    low
                    Carbatrol®
 Oxcarbazepine      Trileptal®          yes            low

 Valproic acid      Depakote®           no             relatively
                                                       contraindicated
                                                       (induces HIV
                                                       replication)
*SE = status epilepticus
102
NEUROLOGICAL COMPLICATIONS

TRANSIENT NEUROLOGIC DEFICITS
  • A brief episode of loss of vision, weakness, numbnessin
    coordination, aphasia or loss of consciousness is frequently
    called a TIA (transient ischemic attack). However, a vascular
    cause is often not evident, in which case the more generic term
    TND (transient neurologic deficit) is appropriate.
  • Seizures are almost never the cause, nor is simple syncope,
    migraine or multiple sclerosis. In fact, no etiology is generally
    found, and stress related illness remains possible.
  • TND may occur in AIDS dementia complex, or in any HIV
    infected patient.

Management
    Treatment is directed at a specific diagnosis. Repeated episodes,
    especially if symptoms differ between attacks, and brain imaging
    negative, should be followed up by Neurology and Psychiatry.




                                                                   103
104
                        ��������������������������������������
             ��������       ����������������������               ������������������                      ���������
      ���                 ����������������������������        ������������������������          ����������������������
                          ��������������������                ��������������������������

      ��������            ��������������������������          �������������������������      ����������������������
                          �����������������������             �������������������������� �����������������
                          ��������������������                ������������������������������
                                                              �������

      ������������        ����������������������              ��������������������������        ���������������������
                          ����������������������������        �������������������������������   ��������������������������
                          ���������������������������������   ���������������������������       �����������������������������
                          ����������������������������        ���������������������������       ��������
                          �����������������������������       �������������������������
                          ������������������������������      ����������������������
                          ����������                          �������������������������
                          �������������������������������     ������������������������������
                          �����                               �������
                                                              ���������������������������
                                                              �����

      ��������            ���������������                     ������������������������������    ������������
                                                              ����������������������������      ��
                                                              ��������������������������        ��������������������������
                                                              ������������������������������    ����������������������������
                                                              �������������������������
                                                              �������������
                                 ��������������������������������������
             ��������                ����������������������           ������������������                      ���������

      ��������                     ���������������������           ������������������������         �����������������
                                   ��������������������������      ���������������������������
                                   �������������

      ������������������������     ��������������������������      �������������������              ���������������������
      ����                         �������������������             �������������������

      ��������                     ������������������������        ����������������������������     ����������������������������
                                   �������������                   ����������������������

      ����������                   �����������������������������   ������������������������������   ���������������������
                                   ��������������������            ���������
                                   ������������

      �������������                ����������������������          ������������                     �����������������������

      ���������                                                    ��������������������             ��������������

      ����������                   ������������������������        ������������������������         ��������������������������
                                   ������������������              ���������������������������      ���������
                                                                   �����������������������������
                                                                   ���

      ��������                     ����������������������          ����������������������           ��������������������������
                                                                   ��������������                   ���������
                                                                                                    ��������������������������




105
106
                           ��������������������������������������
             ��������             ����������������������              ������������������                       ���������
      ����������                ������������������������           �����������������������������      �����������������������
                                ��������������������               �����������������������������
                                                                   ������������������������������
                                                                   �����������������������������
                                                                   ��������������������������������
                                                                   �����������

      �������������             ������������������������������     ������������������������           �����������������������������
                                                                   �������������������������������    ����������������������������
                                                                   �������                            �����������������������������
                                                                                                      �����������

      ������������              ������������������������           ��������������������������        ���������������������������
                                ��������������������������������   �����������������������������     �����������
                                �����������������������            �����������������������������
                                                                   ���������������������������������
                                                                   �������������������
                                                                   ���������������

      �����������������������   ����������������������������       �������������������������          ������������������������������
                                �����������������������            �����������������������������      ����������������������������
                                ��������                           ���������������������������        ������������������������

      ���������                 ����������������                   ��������������������������         ��������������������
                                                                   �������

      ������������              �����������������������            �����������������                  ������������������
                              ��������������������������������������
             ��������             ����������������������            ������������������                      ���������
      �������������������       ��������������������������       ���������������������������     ��������
      ������������              ����������������                 �����������������




      �������                   ������������������������������   �����������������������������   �������������������������
                                �����������������������������    ���������������������           �����������������������
                                ��������




      ���������������������     ��������������������������       �������������                   ���������������������
      �������                   �����������������




107
108
ENDOCRINOLOGIC & METABOLIC COMPLICATIONS
           ASRA KERMANI, MD




                                           109
ENDOCRINOLOGIC & METABOLIC COMPLICATIONS

SERUM LIPIDS
   • Significant declines in total, LDL-, and HDL-cholesterol occur
     after HIV seroconversion and are present prior to the initiation of
     HAART.
   • HAART may restore total and LDL- cholesterol values to normal
     which correlates with overall improved health on HAART, but
     may increase potential risk for cardiovascular disease.

Lipodystrophy
   • Lipodystrophy is a consequence of HAART therapy characterized
     by abnormal fat deposition in the abdomen, breasts, and nape
     of the neck (“buffalo hump”) with loss of fat in the gluteal region,
     legs, arms, and face.
   • Lab elevated triglycerides, raised LDL- and low HDL-cholesterol.
   • Frequently insulin resistant and may progress to type 2 diabetes.
   • Cause unknown: medications implicated include PIs and NRTIs.

GLYCEMIA
   • Impaired glucose tolerance or type 2 diabetes may be
     precipitated in patients with lipodystrophy. Insulin resistance may
     occur with PIs. Treatment includes substituting the PI with NNRTI
     or NRTI. Insulin sensitizing agents (metformin, thiazolidinediones)
     may help.
   • Hypoglycemia occurs in 4-33% of patients treated with
     pentamidine.

GONADAL FUNCTION
   • Male hypogonadism is diagnosed by low testosterone(T)
     levels. Free T levels may be more reliable than total T. Primary
     hypogonadism, with low T levels and increased LH occurs in
     approximately half of men with AIDS. Others may have features
     of secondary hypogonadism, with low T and inappropriately
     normal or low LH. Up to 25% of women with HIV develop
     amenorrhea, decreased muscle mass or androgen deficiency.
     Low-dose androgen replacement may help.
   • Clinical features: fatigue, reduced strength, wasting, impaired
     sexual function.

Treatment
   • Replacement testosterone therapy.

110
ENDOCRINOLOGIC & METABOLIC COMPLICATIONS

   • Testosterone 200 mg IM every 10-14 days
   • Testosterone patch, 5 mg every 24 hours

ADRENAL DISEASE
       Clinically evident adrenal insufficiency is uncommon.

   •  Frequent causes
     • Opportunistic infection: tuberculosis, MAC, CMV,
         histoplasmosis, HIV adrenalitis
     • Consequence of treatment with megestrol, ketoconazole, or
         rifampin
   • Findings vary: fatigue, fever, hyponatremia, hyperkalemia,
     orthostatic hypotension, mild metabolic acidosis, peripheral
     eosinophilia.

Diagnosis
   • Cosyntropin (Cortrosyn) stimulation test.
   • Draw baseline serum cortisol, administer 250 mcg of cosyntropin
     IV, and recheck serum cortisol at 30 and 60 minutes. Serum
     cortisol less than 18 mcg /dL at either 30 or 60 minutes is
     diagnostic.

Treatment
   • Acute adrenal insufficiency: hydrocortisone 100 mg IV every 6-8
     hours or dexamethasone 4 mg IV every 12 hours.
   • Chronic adrenal insufficiency oral therapy:
        • Hydrocortisone 15-20 mg morning, 5-10 mg afternoon; OR
           prednisone 5-10 mg orally daily; OR dexamethasone 0.25-
           0.75 mg daily
        • Fludrocortisone is often required, 0.05-0.2 mg daily

Thyroid dysfunction
  • Hypothyroidism may occur during antiretroviral therapy.
     Infectious thyroiditis may be caused by PCP, fungi, TB and other
     pathogens. It resolves as the underlying infection is eradicated.
  • Most patients are asymptomatic, but some have painful goiter,
     transient thyrotoxicosis or hypothyroidism.




                                                                   111
ENDOCRINOLOGIC & METABOLIC COMPLICATIONS

Hypopituitarism
  • Panhypopituitarism is rare in HIV, but has occured with
    toxoplasmosis.

Calcium
  • Hypocalcemia is common in HIV. Frequently a side effect of
     foscarnet or amphotericin B, CMV infection, secondary to renal
     Mg loss, resulting in impaired PTH release and hence low ionized
     calcium levels.
  • Hypercalcemia may occur in HIV-related lymphoma.

Hyponatremia
    Very common in HIV. Causes include volume depletion, adrenal
    insufficiency, drugs, and especially SIADH.




112
ENDOCRINOLOGIC & METABOLIC COMPLICATIONS

                      Drug interactions
Medication          Interaction             Effect
HMG CoA reductase   PI and NRTIs            Myopathy,
inhibitors                                  rhabdomyolysis (least
                                            with pravastatin)
Dexamethasone       Indinavir, saquinavir   Reduced concentrations
                                            of indinavir, saquinavir
                    Itraconazole            Increased blood
                                            glucose, myopathy
                    Rifampin, rifabutin     Reduced
                                            dexamethasone
                                            effectiveness
                    Ritonavir               Increased
                                            dexamethasone
                                            concentrations, with
                                            increased glucocorticoid
                                            side effects
Hydrocortisone      Itraconazole            Increased blood
                                            glucose, myopathy
                    Rifampin, rifabutin     Reduced hydrocortisone
                                            effectiveness
Fludrocortisone     Rifampin                Reduced fludrocortisone
                                            effectiveness
Levothyroxine       Ritonavir               Reduced levothyroxine
                                            efficacy; monitor TFTs
                                            closely and adjust
                                            thyroid dose




                                                                 113
114
   RENAL DISORDERS
JAMSHID AMANZADEH, MD




                        115
RENAL DISORDERS

HIV ASSOCIATED NEPHROPATHY (HIVAN)
  • Occurring almost exclusively in seropositive African American
    patients, HIVAN occasionally affects Hispanics and very rarely, if
    ever Caucasians.
  • Most HIVAN patients have experienced an AIDS defining
    condition or a CD4+ cell count less than 250cells/mm3.
  • Approximately 50% of HIVAN, usually patients have history of
    intravenous drug use.
  • Most patients present with proteinuria and reduced renal
    function. Proteinuria can range from modest amount (0.5 to 1.5 g
    protein/24 hours) to nephrotic levels.
  • Normal or low systolic blood pressure is common.
  • The clinical suspicion is only predictive of the biopsy diagnosis in
    55% to 60% of patients. Thus, a renal biopsy is usually required
    to distinguish HIVAN, usually focal segmental glomerulosclerosis
    (FSGS), from other forms of renal disease in HIV-seropositive
    patients.

ACUTE RENAL FAILURE SYNDROMES
  • Like ARF in other patients, etiology of ARF in HIV patients can be
    categorized into pre-renal, intrinsic, and post renal. Prerenal can
    be secondary to GI loss, poor intake (anorexia, disabling CNS
    disease), hypotension or third space sequestration (as in massive
    proteinuria and hypoalbuminemia).
  • ATN is the most common form of ARF syndrome in these patients
    and is commonly related to the administration of nephrotoxic
    or crystalluric agents in a volume depleted patient. Plasmacytic
    interstitial nephritis is a rare but treatable cause of ARF in HIV
    patients. This entity presents with proteinuria and azotemia and
    responds to steroid therapy. This underlines the significance of
    kidney biopsy in making diagnosis of treatable causes of ARF in
    HIV patients.

  • HIV-associated microangiopathy syndromes (HUS-TTP) also can
    cause ARF. They are thought to occur because of endothelial cell
    dysfunction partially mediated by HIV proteins and in contrast
    to HIVAN, are more common in whites. High-level proteinuria is
    uncommon.




116
RENAL DISORDERS

HIV-associated glomerulopathies
   • In addition to FSGS, other glomerulopathies have been
     described in HIV patients. The most common immune complex
     mediated glomerulonephritis among HIV-infected patients is
     membranoproliferative GN, particularly among intravenous drug
     users with HCV coinfection. HIV associated IgA nephropathy can
     be seen in whites and Hispanics with HIV, but is less common in
     African Americans.
   • Presence of tubuloreticular inclusions in glomerular cells is a
     differentiating feature from idiopathic IgA nephropathy.

Coincidental Renal disorders
  • A vast variety of electrolyte abnormalities can be seen in HIV
     patients. These are in general related to volume depletion, GI
     loss or secondary to adverse consequences of therapeutic
     agents in the management of retroviral, bacterial, and
     opportunistic infections.
  • Hyponatremia (primarily due to volume depletion) is the most
     common electrolyte abnormality and irrespective of etiology is
     associated with an increased morbidity and mortality.
  • Renal tubular dysfunction and Fanconi syndrome secondary to
     medication (e.g. ddI, tenofovir, cidofovir, adefovir) have been
     reported. Also type B lactic acidosis secondary to AZT- induced
     mitochondrial myopathy has been described.
  • Opportunistic infections such as TB, CMV, and fungal infections,
     and complications such as lymphoma and Kaposi sarcoma, are
     associated with structural abnormalities, renal insufficiency and
     acute renal failure.




                                                                  117
118
                                                       ���������������
                  ��������                           �������������        ������������������                    ���������
                                                     ���������
      �����                                     �������������������   ����������������������            �������
      ��������������������������������������     ����������������     ����������������                  �����������������
      ���������������������������������������                                                           ������������
      ������������������������������������                            �����������
      ��������������                                                  �����������������������
      �����������������������������������                             ����������������������������
      �������������������������������������                           ���������������������������
      �������������                                                   ��������������������������
                                                                      ������������������������������
                                                                      ���������

                                                                      �����������������
                                                                      ������������������������������
                                                                      �����������������������������
                                                                      ��������������������
                                                                      ���������������������������
                                                                      �������������������������������
                                                                      �����������������
                                                  ���������������
                   ��������                      �������������       ������������������                      ���������
                                                 ���������
      ��������������������                                       �������������������������            ������������������������
      ������������������������������                             ��������������������������           ���������������
       �������������                                             ����������������������������������   ����������������
                                                                 �����                                ��������������������
      ���������                                                  �����������
      �����������������������������                              ��������������������������
      ����������������������������
          �����������������������������������
      �����������������
      ����������������������������������
      ����������������������������������
      ��������������������������������������
      ����������������������������
      ����������������������������������
      �������������������������������
      ��������������������������������������
      ����������������������
      ��������������������
      �����������������������������������
        ���������������������������������
        ��������������������������������������
        ������������������������




119
120
                                                       ���������������
                   ��������                          �������������            ������������������                  ���������
                                                     ���������
      �������������������������                 �������                     ����������������������������   �������
      ����������                                ��������������������������� ���������                      ����������������
      �������������������������                 ���������                                                  ������������
      ��������������������������������
      �����������




      �����������������������������                                       ������������������               ������������
      ���������������������������������������
      ����������������������������������
      ��������������������������������
      �����������������������������
      ������������
RHEUMATOLOGIC COMPLICATIONS
   SALAHUDDIN KAZI, MD




                              121
RHEUMATOLOGIC COMPLICATIONS

Clinical Manifestations

  • Monoarthritis: Septic arthritis secondary to Staphylococcus
    aureus is the dominant cause of acute monoarthritis accounting
    for over 70% of cases of nongonococcal septic arthritis,
    presenting as an acutely inflamed joint with systemic symptoms.
    Sometimes multiple joints are involved. Pyogenic sacroiliitis in
    intravenous drug users, usually caused by S. aureus, presents
    with fever, back pain, and exquisite local tenderness. With
    advanced CD4 depletion, fungal and mycobacterial septic
    arthritis occur. The arthritis is generally more indolent with
    subtle inflammation. Juxta-articular osteomyelitis is a common
    complication. Pyomyositis typically presents with acute pain in
    the thigh or other large muscle with woody induration, swelling,
    and erythema. Soft-tissue symptoms, such as arthralgias, and
    nonspecific arthritidies have been attributed to initiation or
    change in antiretroviral therapy. Crystal arthritis may occur.

  • Reiter’s Syndrome: onset is usually with urethritis or enteritis,
    followed by skin and joint disease. Uveitis and sacroiliitis are
    rare. Cutaneous disease is very prominent: keratoderma
    blenorrhagicum, a scattered papulosquamous eruption that
    occurs on the palms, soles and penis, is common and may
    progress into a generalized eruption indistinguishable from
    pustular psoriasis. Oligoarticular arthritis involving the knee or
    ankle and multidigit dactylitis commonly occur.

  • Sicca Syndrome (DILS: Diffuse Infiltrative Lymphocytosis
    Syndrome): a Sjögren’s syndrome-like disorder caused by
    CD8 infiltration with bilateral parotid gland enlargement (often
    massive), sicca (often minor), and prominent extraglandular
    sites of lymphocytic infiltration (lung, muscle, lymph nodes).
    CD8 infiltration of the lung causes a lymphocytic interstitial
    pneumonitis, which causes dyspnea and can progress to fibrosis.
    DILS frequently occurs early in the course of HIV infection and
    has been associated with delayed progression to AIDS.

  • Myopathy: CD8 infiltration may cause a myopathy
    indistinguishable from idiopathic polymyositis, with elevated
    serum CPK levels, proximal muscle weakness, and occasionally
    with skin lesions characteristic of dermatomyositis (heliotrope
122
RHEUMATOLOGIC COMPLICATIONS

    rash, Gottron’s papules, periungual erythema). AZT can cause
    a myopathy similar to polymyositis but with less inflammatory
    infiltrate.

  • Vasculitis: viral diseases have been associated with the small-
    and medium-sized vessel vasculitides. In HIV infection, there
    are scattered reports of vasculitis. The pathogenesis is linked to
    an immune complex or hypersensitivity vasculitis process. The
    incidence has not changed since the advent of HAART. Vasculitis
    in HIV may be associated with coinfection with agents such as
    hepatitis B or C virus.


            RHEUMATOLOGIC COMPLICATIONS IN HIV
Syndrome         Differential        Diagnostic          Treatment
                 Diagnosis           Testing
Monoarthritis    Bacterial,          Radiography,        Surgical
                 crystal-induced,    synovial fluid       drainage,
                 mycobacterial,      analysis,           appropriate
                 fungal, aseptic,    microbiologic       antimicrobial
                 reactive            studies             agents
Reiter’s         Septic arthritis,   Skin biopsy,        NSAID’s and
Syndrome         Poncet’s disease    synovial fluid       sulfasalazine,
                 (reactive           aspiration,         topical therapy
                 arthritis with      radiography         for skin disease
                 mycobacterial
                 infection)
Sicca Syndrome   DILS,               Schirmer’s          Often resolves
                 anticholinergic     test, Rose          with HAART.
                 medications         Bengal corneal      Steroids useful
                                     staining, parotid   for painful parotid
                                     scintigraphy,       swelling
                                     minor salivary
                                     gland biopsy

Myopathy         HIV-associated      Serum CPK,          Prednisone 1
                 polymyositis,       urine drug screen   mg/Kg/day in
                 AZT myopathy,       for cocaine,        divided doses,
                 cocaine use,        withdrawal of       tapered over
                 neuropathy,         AZT, EMG and        three months
                 pyomyositis         muscle biopsy


                                                                          123
RHEUMATOLOGIC COMPLICATIONS

              RHEUMATOLOGIC COMPLICATIONS IN HIV
 Syndrome         Differential       Diagnostic          Treatment
                  Diagnosis          Testing
 Vasculitis       Drug eruptions,    Test for HBV and    Immunosup-
                  KS, disseminated   HCV, biopsy,        pressive therapy
                  MAI, bacillary     angiography, rule   with cyclophos-
                  angiomatosis,      out infection and   phamide and
                  lymphoma,          lymphoma            azathioprine is
                  HBV and HCV                            hazardous in HIV
                  coinfection,                           infection
                  lymphoma,
                  endocarditis




124
MALIGNANT AND HEMATOLOGIC COMPLICATIONS
          PASCHAL WILSON, MD




                                          125
126
                               ���������������������������������������
            ��������               ����������������������            ������������������                  ���������
      ����������������             ����������                 ���������������                   ���������������������������
      ����������������������       �����������������          ������������������������          ���������������
                                   �����������������          �����������                       ������
      ���������������������        �������������������        ������������������                ������������
      ��������                     ���������������            ���������                         �������������
                                   ������������               �������������������               �����������
      ��������������������������   ��������������������       �����������������                 �����
      ��������������������������   ������������               ��������������������              �������
      ������������������������     ������������������������   ������
      ����������                   ������                                                       �����������������������
                                                              ����                              ��������������
      ����������������������                                  ����������������������            �����
      �������������������������                               ��������������������������        ��������������������������
      ������������������������                                ��������                          �����������������
      ������������                                            �������������������������������
                                                              ��������
      �����������������������
      ������������������������
      ������������������������
                         ���������������������������������������
          ��������         ����������������������          ������������������                   ���������
      ����������������                              �������                           ��������������������
      ����������                                    �������������������������������   ��������
                                                    ������������������������          �����
                                                    ����������������������������      �����������������
                                                    �����������������������������     �������������
                                                                                      ������������������������
                                                    ��������������                    ��������������
                                                    ���������������������������       �������������������
                                                    �����������������������������     �������������������
                                                    �������
                                                    �������                           �����������������
                                                    �������                           �����
                                                    ����������                        ������������
                                                    �����������������������������     �������������������
                                                      �����������                     ���������������������������������
                                                                                      �����




127
128
                               ���������������������������������������
            ��������               ����������������������               ������������������                       ���������
      ����                         �����������                   �������                                �����������������������
      �������                        ���������������             ���������������������������������      �������������������������
      ��������                     ������������������            ��������                               ��������������������������
                                   ������������������            �����������������������������������    ����������������������������
      ���������������������        ���������������������������   ������                                 �������������������������
                                     ��                          ������������                           ��������������������������
      �������������������          ���������������               ���������������                        ����������
      �������������������������    ���������������               ���������
                                                                 ��������������                         �����������������������
      ��������������������������                                                                        �������������������
      ��������������������������                                 ����                                   ��������������������������
      �������������������                                        ����������������                       �������������������������
                                                                 �������������������������������        ���������������������������
      ��������������������������                                 �����������������������                �����������������������
      �����������������������                                    ����������������������                 �������
      ��������������������������
      �����������������������                                    �������������������������������        ��������������������������
      ����������������������                                     ������������                           �����������������������������
      ������                                                     ������������������������������         �����������������������������
                                                                 �����������������������������������    ���������������
                                                                 ������������������������������
                                                                 ����������������������������������
                                                                 ������������������������������������
                                                                 ������������������������������
                                ���������������������������������������
            ��������                  ����������������������          ������������������                       ���������
      ����                                                     �����������������������                 ���������������
      �������                                                  ����������������������������������      �����������������
      ��������                                                                                         �����������������������������
      ��������                                                 ������������������                      ���������������������������
                                                               ���������������������������������       �������������������������������
      ������������������������                                 ��������������������������������������� ������������������������������
      ���������������������������                              ����������������������������������
      ���������������������                                    ������                                  ��������������
      �������������������������                                                                        �������������������������������
      �����������������������������                                                                    �����������������������������
      �����������������������                                                                          ������������������������
                                                                                                       ������������������������
                                                                                                       �����������������������
                                                                                                       ���������������������
                                                                                                       ������������������������������
                                                                                                       ����������������������




129
130
                                ���������������������������������������
            ��������                 ����������������������               ������������������                          ���������
      �������                        �����������                   �������                                   �������������
      ��������                         ���������������             ���������������������������������         �����������������������
                                     ����������������������        ��������                                  ���������������������������
      ���������������������������    ������������������                                                      �����������������������������
      ���������������������������    ���������������������������   �������������������������                 ���������������������
      ������������������������         ��                          �������                                   �������������������������
                                     ���������������               ����������������������������������        �����������������������
      ����������������������������   ���������������               ���������������������������������         �������������������������������
      �����������������������                                      ��������������                            �������������������������
      ���������������������������                                  ������������������������������
      ���������������������                                        �����������������������������������       ������������������
      ���������                                                    �����������������������������������       �������������������������������
                                                                   ������������������������                  �������
      �������������������������
      ����������������������                                       �����������������������
      ���������������������������                                  �������������������������
      ���������������
                                                                   ������������������
      ��������������������                                         ���������������������������������
      �����������������������                                      ���������������������������������������
      �����������������������                                      ����������������������������������
      ���������                                                    �����
                    ���������������������������������������
         ��������     ����������������������          ������������������              ���������
      �������                                  �����������������������������������
      ��������                                 ������
      ��������                                 �������������������������
                                               ���������������
                                               ���������
                                               ��������������

                                               �����
                                               ����������������
                                               �������������������������������
                                               ��������������������

                                               ����������������������

                                               ������������������������������������
                                               ������������������




131
132
                                 ���������������������������������������
            ��������                 ����������������������                ������������������                        ���������
      �������                        ����������������������������   ��������                                ���������
      ������������                     ����������                   ������������������������������          ����������������������������
                                     ������������������             �����������������������                 �����
      ���������������������          ���������������������          ������������������                      ��������������������������������
      ����������������������������                                  ��������                                �����������
      �����������������������                                       ������������������������
                                                                                                            �������������
      �����������������������                                       ����                                    ������������������������������
      ��������                                                      �������������������������               �����
                                                                    �������������������
      ������������������������                                                                              ������������������
      ����������������������                                        ���������������                         ���������������������
                                                                    �����������������                       �����������������������������
      ���������������������                                         ������������������������������          ��������������������������������
      ���������������������������                                   ������������������������                ����������������������������
      �������
                                                                    �������������������������
                                                                    �������������������������������������
                                                                    �������������


                                                                    ��������������
                                                                    ����������������������������������
                                  ���������������������������������������
            ��������                 ����������������������            ������������������                      ���������
      �������                        ������������������������   ����������                            ������������������
      ��������                       �����������                �����������������������������������   ����������
      ��������                                                  �����������������������������������
                                                                �����������������������������         �������������
      �������������������������                                                                       ���������������������������
      ����������                                                ����������                            ���������������������
                                                                ��������������������������������
      �������������������                                       �������������������������������������� �����
      ���������                                                 ����������������������������������
                                                                ��������������
      ����������������������
      ���������������������
      ���������������������

      ���������������������������
      �������������

      ������������������������
      ����������������������

      �������������������������
      ����������������������������
      �������������������




133
134
                                 ���������������������������������������
           ��������                ����������������������          ������������������            ���������
      �����                        �������������������      �����                       ������������
      ����                         �����������              �������������������������   �����������������������������
      ���������                                             �������������������
                                                            ����������������������      ��������������������
      �������������������                                   ������������������          ������������������������
      �����������������������                                                           �
      ���������                                             ��������
                                                            ����������������
      �����������������������
      ������������������������                              ������������
      �����������

      ������������������������
      ��������������������������
      �����
                                   ���������������������������������������
            ��������                 ����������������������          ������������������                      ���������
      ����                           ���������������          �����������������������������         ��������������������
      ��������������                 ���������������������    ����������������������������          �������������������
      ������                                                  ���������������������                 �����������

      �����������������������                                 ��������                              ����������������
      ��������������������������                              ��������                              ��������������������������������
      ��������������������������                              ���������                             �����������������
                                                              �������������������������
      ����������������������                                  ��������                              ������������������
      ��������������������������                              ������������������������              ����������������
      �������������������                                     ���������������������
                                                                                                    ������������������������������
      �������������������������                               ��������������������                  �������������������������������
      ���������������������                                   ��������                              ����������
                                                              ������
                                                              �����������������������������������   �������������������
                                                              ��������������������������������      ������������������




135
136
                                  ���������������������������������������
            ��������                ����������������������          ������������������                           ���������
      ������                        ������������             �����                                      ������������
                                    ��������������������     ��������������
      �������������������������       �������                ������������������������������������       ����������������������
      �������������������������     ���������������������    �����������������������                    ������������������������
      ����������������������          ���������              ����������������������������������         �������������
      �����                         ��������������������     ��������������������������
                                      �������                                                           ������������������������������
      �������������������           � ���                    ��������������������                       ����������������������
      ������������������������      � ���                    �������������������������������������
      �������                       � �����������                                                  ��������������
                                                             ����������������������������������������
                                    � �������                ����������������������������������    ����������������������������
      ������������������������      � ����������             ��������������������                  ���������������������������
      ���������������������������   � ������                                                       ���������
      ���������                     �������������������      ���������������������������           ������������������������������
                                    � ��������������                                               ��������
                                                             �������������������
      ����������������������        � ���                                                          �����������������������
                                                             ���������������������������������
      ������������������������      � ���                                                          ���������
                                                             ��������������������������������
      �����������������������       � �����������                                                  ���������������������������������
                                                             �������������������������������������
      ������������������������      � ������                                                       ����������������������������
                                                             ����������������������������������
      �������������                 ����������������
                                                             ������������������������������������
                                    ������������
                                                             �����������������������������
      �������������������������     ������������������
      ��������������������������    ���������
                                                             ���������������������
                                  ���������������������������������������
            ��������                ����������������������          ������������������               ���������
      �����������                   ��������������������     ���������������������������   ���������������������������
                                      �����������                                          ���������������������������
      ������������������������      ������������������       �������������������
      ����                            �������������          ���������������������������   ������
                                      �������                ��������������������������    �������������������������������
      �������������������������     ������������������       ��������������������          ��������������������������
      ������������                  ������������������       �����������������
                                    ������������                                           ����������������������������
      ������������������            ��������������������                                   �����������������������������
      ����������������                                                                     ��������������������������
      �����������������������                                                              �����������������
      ���������������������������
      ��������������������
      ������������������������
      ���������

      �����������������������
      ��������������������������
      ��������������




137
138
                                 ���������������������������������������
            ��������               ����������������������              ������������������              ���������
      �����������������            ��������������������         ���������������������������   �����������������
                                     ��������������������                                     ��������������������������
      ������������������������       ����������������������     �������������������
      ������������������������       ������������������������   ���������������������������   �����
                                     ��������������������
      ���������������                                           ��������������������������
                                     ������������������������                                 ������������������������
                                     ����������������           ��������������������
      �������������������                                       �����������������             ������������������
                                   ��������
      ���������������                ���������������������      ���������������������
                                     ������������������������                                 �����������������
                                     ��������������������                                     �������������������������
      �������������������
                                     �����������                                              ������������������
      �������������������
                                   ������������                                               �������������������������
      ����������
                                   ������������������                                         ������������������������
                                   ������������                                               ���������������������������
      ������������������������     ��������������
      ���������������������          ��������                                                 ��������������������
                                     ������������                                             �������������
                                     ���������                                                ������������������
                                     �������������                                            ����������������
                                     ������������                                             �������
                                     ���������                                                ��������������
                                   �����                                                      �����������
                                   ���������������
                                                                                              �����������
                                                                                              �������������������
MENTAL HEALTH DISORDERS
 ZISHAN SAMIUDDIN, MD




                          139
MENTAL HEALTH DISORDERS

   Predisposing factors include:
                  *High-risk behavior facilitated by a
                   substrate of psychiatric illness.
   • Emotional impact of HIV diagnosis and related decision points.
   • Frequent involvement of the CNS in the course of HIV infection.
   • CNS effects of drugs used to treat HIV and related opportunistic
      infections.
   • Substance abuse.
   Psychiatric disorders in HIV have been correlated with increased
health costs and burden of care, dysfunctional behavior, such as
unprotected intercourse, and a decrease in quality of life. These
disorders may also interfere with the patient’s ability to start and
adhere to HAART resulting in treatment failure.



             Disorder                    Prevalence
             Any Mood Disorder           17.2%
             Major Depression            15.3%
             Dysthymia                   3.4%
             Anxiety Disorder            20.3%
             Panic disorder              12.3%
             PTSD                        10.4%
             GAD                         2.8%


DEPRESSION
Depression in HIV is associated with perceived poor health, chronic
pain, loss of memory and concentration and non-adherence to
treatment. Symptoms include a two-week (Major Depression) or a
two-year (Dysthymia) history of pervasive anhedonia or dysphoric
mood i.e., changes in sleep and interest, excessive guilt, low energy
and concentration, changes in appetite, psychomotor agitation and
suicidal ideation.



140
MENTAL HEALTH DISORDERS

• Symptoms are more severe in Major Depression, less so in
  Dysthymia.
   • Depression is not a natural consequence of HIV infection and
      diagnosis is hampered by symptoms common to HIV infection
      and depression. Neurovegetative symptoms may be a treatable
      depressive syndrome.
   • Suicidal ideation demands psychiatric consult.
   • Best results: combination of medications and psychotherapy. No
      antidepressant drug is predictably more effective than another.
      These medications have no effect on CD4 counts. Medications
      include selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs-response
      rates 53-78%), atypical antidepressants, tricyclic antidepressants
      (TCAs), stimulants (response rates 85-95%) and testosterone
      (response rates 80%).
   • Effects evident in 2-6 weeks. If no response, check adherence
      and reconsider the diagnosis before changing or adding drugs.
   • “Start low, go slow” because of increased sensitivity to side
      effects. Titrate up every week. For instance, sertraline 25-50mg
      qday for a week. Increase each week by increments of 25-50 mg
      qday until taking 150 mg QD.
Drug-drug interactions with HAART are due to inhibition of cytochrome
CYP 2D6, which is a secondary pathway, after CYP450 3A4, for PI’S
and NNRTI’s. Perhaps side effect profile follows the rank order of
potency of inhibition: paroxetine > fluoxetine > sertraline > citalopram >
escitalopram.

   • After initial treatment response, continue same dose for at least
     4-6 months, or indefinitely if depression recurs

                  MEDICATIONS FOR DEPRESSION
 Medication            Clinical pearls
 SSRI’s as a class     GI, weight gain and sexual side effects. “Poop-
                       out” is common.
 Fluoxetine            Activating side effects. Not first line in
                       comorbid anxiety or insomnia
 Paroxetine            Sedative properties useful in the anxious.
                       Drug-drug interactions.
 Sertraline            Well-tolerated and effective.
  .
                                                                     141
MENTAL HEALTH DISORDERS

               MEDICATIONS FOR DEPRESSION (Cont’d)
 Bupropion            Contraindicated in seizure patients and with
                      intracranial pathology. Useful for smoking
                      cessation and to treat sexual side effects
                      of SSRI’s. Perhaps first line in retarded
                      depression.
 Venlafaxine          GI side effects common. No sexual side
                      effects. No weight gain. Dose dependent
                      increase in blood pressure.
 Mirtazepine          No sexual side effects. Weight gain and
                      sedation. Orthostasis and dry mouth.



 Medications          Clinical pearls
 Tertiary TCA         Amitriptyline (useful for neuropathic pain),
 Amines               Doxepin (used for sedation and pruritis) and
                      Imipramine. Side effects difficult to tolerate.
                      Do not use in LBBB or higher heart block.
                      Potentially fatal in overdose. Anticholinergic,
                      antihistaminic, alpha- adrenergic blockade.
                      Blood levels available.
 Secondary TCA        Nortriptyline and Desipramine. Second
 Amines               line agents for panic disorder. Blood levels
                      available. Easier to tolerate than tertiary
                      amines. Potentially fatal in overdose.
 Trazodone            Non-addictive sedative. Orthostasis and
                      hangover.
 Stimulants           Faster onset of action. Use in HAD and in
                      terminal illness. Activate and improve cortical
                      function. Potential for abuse.




142
MENTAL HEALTH DISORDERS

PSYCHOSIS
  • Psychotic symptoms can be part of a primary psychiatric disorder
    such as severe major depression, schizophrenia, mania, or
    extremes of obsessive-compulsive disorder. They can also be
    secondary to “organic” syndromes such as delirium, side effects
    of medications, metabolic abnorrmalities, drug abuse, infections
    and dementia. Psychiatric consultation is usually warranted.
    Symptoms include delusions, hallucinations and disorganized
    speech or behavior.
  • Mainstay of treatment is antipsychotic medication, which should
    be chosen based on side effect profile and drug interactions. Use
    lowest possible dose for the shortest time. No studies with novel
    antipsychotics have been done. Most psychiatrists do not use
    Clozapine because of potential for neutropenia.

                   MEDICATIONS FOR PSYCHOSIS
“Typical” High        Haldol etc., high risk for extra pyramidal
potency               symptoms and dystonias. Do not administer
                      pimozide with PI’s –risk of fatal arrhythmias.
                      Elevated prolactin.
“Typical” Low         Thorazine etc., High risk for anticholinergic
potency               side effects, postural hypotension and delirium
                      in advanced illness. Prolactin elevation.
“Typical”             Molindone is well tolerated. Prolactin elevation.
Intermediate
Potency.
Atypical              As effective and better tolerated than
Antipsychotics        conventionals. Weight gain is a side effect.
as a class            May cause prolactin elevation. Changes in lipid
                      and glucose metabolism, especially when used
                      with PI’s. QT interval prolongation.
Medication            Clinical Pearls
Olanzapine            Start with 2.5mg QHS in naive patients;
(Zyprexa, Zydis)      5-10mg in experienced patients. Sedating.
                      Postural hypotension. Indication for acute
                      mania. Orally disintegrating form available


                                                                       143
MENTAL HEALTH DISORDERS

               MEDICATIONS FOR PSYCHOSIS (Cont’d)
 Medication           Clinical Pearls
 Risperidone          Risk of EPS in higher doses. Start at 0.5- 1 or
 (Risperdal)          2 mg QHS in naïve vs. experienced patients.
 Quetiapine           Sedating. Start at 25 mg BID-TID. Titrate up
 (Seroquel)           slowly.
 Depot                Weigh risk-benefit ratio before use. Useful
 antipsychotics-      in non-compliant patients with behavioral
 haloperidol and      dyscontrol. Less propensity to cause EPS
 fluphenazine          than oral formulations. Cover with Benadryl or
 decanoate or         Cogentin for a few days after injection.
 enanthate.

MANIA
  • Prevalence 1-2% in early HIV infection and 4-8% after the onset
    of AIDS. Associated with ddI, ZDV, ethambutol, clarithromycin
    and testosterone
  • “Primary” mania is likely to be a recurrence of a previous
    disorder, family history and presents with classic symptoms.
  • “Secondary” mania, often seen with HIV-associated dementia
    presents with irritable mood, confabulation and “soft” neurological
    signs.
  • Symptoms of mania include elevated, expansive, or irritable
    mood; grandiosity; increased energy and decreased need for
    sleep; pressured speech; racing thoughts; impulsivity. Mania may
    present with frank psychotic symptoms.
  • Untreated, mania can lead to self-destructive behavior, non-
    adherence, or unsafe sex.
  • Psychiatric referral strongly recommended. Depot anti psychotics
    may be required, particularly in non-adherent patients, but should
    be avoided if possible.

                    MEDICATIONS FOR MANIA
 Lithium              Low therapeutic index; contraindicated with
                      renal insufficiency: neurologic and renal side
                      effects; blood levels available;


144
MENTAL HEALTH DISORDERS

                 MEDICATIONS FOR MANIA (Cont’d)
Anticonvulsants
Divalproex Sodium     Hepatitis, pancreatitis common
Carbamazepine         Potential for agranulocytosis; drug interactions
                      common; blood levels available
Lamictal              Slow titration due to risk of rash
Atypical              See above
Antipsychotics
Depot                 See above
Antipsychotics


ANXIETY DISORDERS
  • Prevalence 25%-40%.
  • Anxiety disorders include mild adjustment disorders, panic
    disorder, phobias, obsessive-compulsive disorder, acute and
    post-traumatic stress disorder and generalized anxiety disorder
  • Anxiety symptoms include pervasive worry, fear, and concern
    about health, death, and the uncertainty of the illness. Somatic
    complaints are common: tremor, shortness of breath, palpitations,
    chest pain, nausea, dizziness, choking etc., Initial insomnia and
    poor concentration are common.
  • Underlying organic causes should be ruled out. Drug
    intoxication (cocaine, stimulants etc.,) or withdrawal (alcohol,
    benzodiazepines) can present as anxiety. Akathisia is a side
    effect of neuroleptic medication and is often mistaken for anxiety
    in patients taking neuroleptics.
  • Antidepressants, in particular SSRI’s, and psychotherapy to
    seek out alternate coping skills are the mainstay of long term
    treatment, but patients frequently need the immediate relief
    obtained with benzodiazepines.
  • Benzodiazepines are best utilized for the alleviation of
    anxiety related to acute stressors or during the latent period
    of antidepressant effect. They are also used for insomnia.
    Benzodiazepines are not recommended for the long-term
    treatment of anxiety because of their cognitive and motor effects.
  • Short-acting benzodiazepines such as Xanax 0.25 –0.5mg


                                                                    145
MENTAL HEALTH DISORDERS

    PO TID PRN may be considered, with patient education about
    the rationale behind the short-term prescription of potentially
    abusable medications.
  • Buspirone can also be used for the long-term management of
    anxiety.




146
 PAIN MANAGEMENT
ELIZABETH PAULK, MD




                      147
PAIN MANAGEMENT

Pain is common in HIV and AIDS, and rate of undertreatment as high
as 80%. Especially for patients with a history of substance misuse.
Pain can be related to infection (neuropathy, myelopathy, secondary
infections), treatment (neuropathy from antiretroviral treatments), or
unrelated conditions.

PAIN MANAGEMENT IN AIDS
   • Pain management in HIV patients is similar to that employed
     in other pain syndromes, especially cancer pain. The basic
     principles are:

         • Assess pain regularly and believe the patient’s report
         • Match the pain medication to the patient’s pain level
         • Start low and titrate as needed
         • For chronic pain, use long acting formulations on a
           schedule
         • Use short-acting formulations selectively for breakthrough
         • Anticipate side effects and prevent when possible

Non-opioid analgesics
• Non-opioid analgesics should be the initial drug of choice for mild
  pain, and may be used in combination products with opioids for
  moderate to moderately severe pain.
• Aspirin, acetaminophen (APAP), and non-steroidal anti-inflammatory
  drugs (NSAID’s) are all antipyretic and have analgesic dose ceilings.
  Generally safe and can be as effective, as weak or low-dose opioids.
  Unless contraindicated, at least one of these should be included in
  every pain regimen. Additive effect with opioids.
• Principal components of the World Health Organization (WHO) Pain
  Ladder, which has been endorsed for use in management of pain
  related to HIV/AIDS as well as cancer.
• Step 1 consists of scheduled treatment with ASA, APAP, or an
  NSAID, If pain persists or increases, then treatment moves to Step 2.




148
PAIN MANAGEMENT

                         Non-Opioid Analgesics
Drug                   Dose              Comments
                       (mg/dose
                       initial dosing)

Aspirin                500-1000mg        • Maximum effect at single dose of 650-
                       (4000 mg            1300mg
                       max daily)        • Side effects: dyspepsia, bleeding,
                                           hypersensitivity
                                         • Platelet inhibition

Salsalate              500-750           • Same as above, but less platelet inhibition
                       (4000 mg
                       max daily)

Acetaminophen          650-1000          • Maximum effect at single dose of 630-
(APAP)                 (4000mg             1300 mg
                       max daily)        • Limited by hepatic toxicity.
                                           Give no more than 4g/d in normal
                                           patients.
                                         • Even normally therapeutic doses can
                                           be toxic in patients with liver disease,
                                           alcohol use, or who are fasting.

NSAIDS                                   • Major side effects are the same for all
- Ibuprofen            200-400             – bleeding (from platelet inhibition and GI
- Naproxen             250-500             irritation) and renal impairment.
- Ketoprofen           25-50             • Patient may respond better to one than
- Indomethacin         25                  another.
- Sulindac             150-200           • Very useful for pain related to bony
- Ketorolac            10 (30-60           lesions
- Etodolac             IM)               • Etodolac is largely COX-2 selective
                       200-400

COX-2 Selective                          • Celecoxib contraindicated with sulfa
Inhibitors                                 allergy
 - Celecoxib           100-200           • Does not eliminate risk of GI bleeding
 - Valdecoxib          10                • Similar side effects as NSAIDS
                                         • Very expensive

Corticosteroids                          • Effective anti-inflammatories
- Dexamethasone        0.75              • Especially useful for tumor infiltration of
- Methylprednisolone   4                   nerves or bones, nerve compression, or
- Prednisone           5                   increased intracranial pressure
- Cortisone            25                • Try for one week, and if effective titrate
- hydrocortisone                           to lowest effective dose. If not effective,
                                           stop.
                                         • Agitation, dysphoria may occur
                                         • Gastric irritation, osteoporosis, adrenal
                                           insufficiency and other changes
                                           associated with long-term use

                                                                                     149
PAIN MANAGEMENT

                             WHO Pain Ladder



                                                               �������������������

                             ��������������                  �������������������
                             ������������                        ����������
                                                                  ��������
                                                                 ���������
                                                                   ��������
 ��������������                                            ������������������������
 ������������
                                  ���������������������    �������������������������������
                                                           �������������������������
                                    ������������           �����������������������
                                ���������������������      �����������������
        ������������������                                 ����������
                                    �����������������
                                      �����������          ���������������������������
        ���������������             �����������������
              ���                                          ���������������
                                        ��������           �����������������������
      ��������������������
             ������                                        �����������������������
                              ��������������������������   ������������������


 OPIOID ANALGESICS
 Principles of opioid analgesic use for chronic pain
 1. If pain is mild, begin with step 1. If this fails, or if pain is moderate
    to moderately severe, proceed to step 2.
 2. Step 2 includes combinations of weak opioids with non-opioid
    analgesics. Medication should be given on a scheduled basis, not
    prn and acetaminophen content should not be greater than 4g/day.
    A variety of formulations are available. If pain persists or increases
    on Step 2, then proceed to step 3.
 3. Step 3 includes pure opioids, one of which should be selected
    based on the type and severity of pain, available routes of
    administration, cost, adverse reactions, patient age, and hepatic
    and renal function.
 4. Begin with a low dose (based on the previous opioid requirement
    if converting from a combination agent) of a sustained release
    formulation (e.g., morphine sulfate SR) on a schedule (BID or
    TID) with short acting formulations (e.g., morphine sulfate elixir
    (Roxanol)) as “rescue” for breakthrough pain.


150
PAIN MANAGEMENT

5. The dose of “rescue” medication should be 5-15% of the total
   daily dose, and should be available frequently (every 1 hour for
   morphine sulfate elixir).
6. Sustained release preparations should be increased if patient is at
   steady-state and requiring five or more doses of rescue medication
   per day.




                                                                  151
152
                                     ������������������
                             ����������������������������������
              ����        ��������������     ������������   ��������
                           ����������
      �������            ���������         ���              ��������������������������������������������������
                         ��������
      ��������������     ����              ���              �����������������������������������������
      ��������������     ����              ��
      �����������        ������������      ���              ��������������������������������������������������
                         �����             ���
      ���������������    ��������          ���              ����������������������������������������������
                         �����             ���              ��������������������������������������������������������
      ���������������    �����             ����             ��������������������������������������������������
      ����������������                                      �������������������������������������������������������������
      �������������      ���������         ���              �����������������������������������������������������
      �����������        ������            ���              �����������������������
      ���������          ��������          ���              ����������������������������������������������������������
                         �����             ���              ���������������������������������������������������������
                                                            ������������������
      ����������         ��������          ���              �������������������������������������������������������������
      ����������         ������            ���              �����������������������������������������������������
                                                            ���������������������������������������������������������
                                                            ��������������������
                                          ������������������
                                  ����������������������������������
              ����              ��������������       ������������      ��������
                                 ����������
       ��������               �������              �                   �����������������������������������������������������
       ������������           ������               �����               ������������������������������������������������������
       ������������           �������������                            �����������������������������������������������
                                                                       ������������������������������



        *IR = immediate release; SR = sustained release
       **Fentanyl patches come in a variety of strengths dosed as micrograms (mcg) per hour, and conversion to
          morphine is variable. A 25 mcg/hr patch is roughly equivalent to 24-66mg of oral morphine a day. It is also
          available as an oral transmucosal tablet for breakthrough pain.
      *** Roxanol concentration is 20mg/ml




153
PAIN MANAGEMENT

Adjunctive Medical Therapies For Pain Syndromes
  • Caffeine: 65 to 200 mg enhances analgesic effect of
    acetaminophen, aspirin or ibuprofen.
  • Hydroxyzine (Vistaril®, and others): 50 to 100 mg IM may add to
    the analgesic effect of opioids and is antiematic.
  • Anticonvulsants: pain relief is associated with neural membrane
    stabilization (phenytoin), affecting Na channel activity
    (carbamazepine), or interacting with the gamma aminobutyric
    acid pathway (valproic acid, clonazepam). Anticonvulsants can
    relieve neuropathic pain, trigeminal neuralgia, post-herpetic
    neuralgia, neuralgias arising from nerve infiltration with cancer,
    and AIDS-associated peripheral neuropathy.
  • Tricyclic antidepressants: treat pain directly through modulation
    of serotonin, an integral part of the descending endogenous pain
    pathway, and through depression treatment, thus diminishing
    pain perception. Can cause seizures, tachycardia, autonomic
    dysfunction.
  • Tramadol (Ultram®) useful in moderate to moderately severe
    pain. Seizures can occur, and there is increased risk with history
    of seizures or concurrent antidepressants, MAO inhibitors,
    linezolid or antipsychotics. Dose 50mg PO q 4-6h. Seizures
    associated with doses higher than 400mg per day.

Miscellaneous Agents
  • Mexiletine may be effective for trigeminal neuralgia or
    neuropathic pain. Side effects include prolonged QT interval,
    torsades de pointes, and sudden death.
  • Topical capsaicin reduces pain by interrupting nociceptive
    transmission through depletion of substance-P in the
    unmyelinated sensory fibers. It may be useful in neuropathy and
    radiculopathy. Main side effect is intense burning sensation at
    application site.

COMMON SIDE EFFECTS OF OPIOIDS
• Most of them can be managed so that patients can tolerate a dose
  adequate for pain management.
• Patients become tolerant to all side effects after a few days except
  for constipation, which persists and is dose related.
• Opioid-induced nausea: haloperidol very effective, or other anti-
  emetics.
154
PAIN MANAGEMENT

• Sedation usually abates as patient becomes tolerant. Stimulant
  medications such as caffeine or methylphenidate may help.
• Constipation should be prevented, usually using a combination
  of softening agents (colace, lactulose) and stimulants (senna,
  bisacodyl, MOM).
• Pruritus mom caused chemically by histamine release. Usually time-
  limited and responds to antihistamines.

PAIN MANAGEMENT IN SUBSTANCE ABUSERS
• It is ESSENTIAL to REMEMBER that pain is a complex phenomenon
  and is best addressed in the context of a complete psychosocial
  evaluation of the patient.
• Patients with a history of substance abuse are common in the
  population of patients with HIV/AIDS, and because of physician
  fears about addiction and “drug-seeking behavior” they tend to be
  undertreated.
• The principles of treatment are just the same for patients without a
  history of substance abuse: believe the patient report, individualize
  treatment using the WHO pain ladder, use written contracts with
  clear consequences for non-compliance, identify a single prescriber,
  and use an approach that incorporates attention to psychosocial
  issues and non-pharmacologic interventions.




                                                                   155
156
WOMEN AND HIV/AIDS
 LAURA ARMAS, MD




                     157
WOMEN AND HIV/AIDS

• 50% of the 40 million worldwide adults living with HIV/AIDS are
  female.
• In US female adult and adolescent AIDS cases increased 8% to
  26% from 1986 to 2001. From 1998 through 2002 AIDS diagnoses
  decreased 5% among men, but increased 7% in women.
• In 2002, 35,000 reported HIV infections were contracted by sexual
  intercourse: 68% men, 32% women. AIDS cases were 74% men,
  26% women. Women are also diagnosed at an older age. Minorities
  more than 80% of AIDS among women. (63% black)
• An estimated 66% of AIDS in women and adolescent girls in 2001
  were from heterosexual contact: 16% with an injection drug user,
  50% with other high risk partners. 32% infected through injection
  drug use.
• These underestimate women and adolescent girls living with HIV
  or AIDS, since many reside in states without integrated HIV/
  AIDS surveillance. Number of reported HIV infected women and
  adolescent girls exceeds the number with AIDS. HIV/AIDS was
  5th leading cause of death for all U.S. women aged 25-44. Among
  African American women in this same age group, HIV/AIDS was the
  third leading cause of death in 1999.
• Male to female transmission is more efficient probably due to the
  larger volume and time of semen exposure than to cervico-vaginal
  fluids. Semen contains greater concentrations of HIV. Rate of
  transmission per contact: female to male: 0.03-0.09%; male to
  female: 0.05-0.15%; insertive anal intercourse: 0.08-3.2%.
• Other STDs disrupt mucosal and skin barriers; ulcerative diseases,
  (herpes, syphilis, chancroid) increase risk up to 7 fold.
• Non-ulcerative infections, (gonorrhea, chlamydia or bacterial
  vaginosis) linked to increased risk of HIV transmission. STD’s in
  the HIV+ partner associated with leukocytosis in seminal or cervical
  secretions, and higher genital fluid HIV concentrations.
• Uncircumcised men 8 times more likely to transmit HIV. Cervical
  ectopy also associated with increased risk for HIV transmission.
• Sexual practices associated with increased transmission risk:
  intercourse during menses, bleeding during intercourse, receptive or
  insertive anal sex.
• HIV concentraction in genital secretions during pregnancy is
  increased, increasing risk of transmission.
• Risk of transmission associated with higher serum viral load and
  lower CD4. Presumably HAART can decrease risk.
• Progesterone predominant conditions such as pregnancy upregulate
158
WOMEN AND HIV/AIDS

  CCR5 and thin the vaginal mucosa, which that may increase risk of
  infection.
• Certain clades of HIV may have increased tropism towards
  Langerhans cells lining cervical epithelium and male foreskin.

GENDER DIFFERENCES IN HIV MANIFESTATIONS
• One study showed a 60% higher risk of disease progression in
  women compared to men at the same viral loads and CD4+ count,
  but another study did not.
• Access to care and other social factors likely account for the
  relatively higher mortality in women than in men.
• Primary HIV infection in women is similar to men. Fever, arthralgia,
  myalgia, diarrhea, vomiting and non-inguinal lymphadenopathy.
• After seroconversion, 42% of infected women remain relatively
  asymptomatic; some have recurrent candida vaginitis.
• 15% of women with HIV develope lymphadenopathy.
• Bacterial pneumonia is initial presentation of HIV for up to 13% of
  infected women, other less frequent symptoms are acute retroviral
  syndrome (7%), systemic symptoms (night sweats, fever and weight
  loss) (7%), immune thrombocytopenic purpura (5%), oral hairy
  leukoplakia (3%) and multidermatomal zoster (1%).
Kaposi’s sarcoma remains the only AIDS-defining illness significantly
more common in men than women (11% vs. 1.8%). Cervical cancer is
an AIDS defining illness in HIV-infected women.

HAART IN WOMEN
• Too little is known about efficacy and toxicity of current antiretroviral
  therapies, mainly because of low accrual rates for women in clinical
  trials.
• The Women’s Integracy HIV Study: from 1996 – 1999, 50% of the
  cohort reported HAART use which led to improved immunological
  function, HIV suppression and decreased morbidity and mortality.
• Women have lower rates of HAART adherence. When controlled for
  social factors such as access to care, substance abuse, and living
  conditions, no gender difference is detected.
• No gender difference in efficacy of antiretroviral therapies. A recent
  study with nelfinavir showed similar viral suppression for men and
  women, but women experienced a greater increase in CD4+ counts
  than men (116 vs 84).

                                                                      159
WOMEN AND HIV/AIDS

• In HIV-infected women, deferral of HAART until the CD4+ count is
  200-350 is a valid management strategy.
• Women may have more nausea, vomiting, malaise and
  dysesthesias, particularly with ritonavir, than men, but diarrhea
  caused by PI’s is more common in men.
• Efavirenz may be teratogenic and should be avoided in women who
  may become pregnant.
• Lipodystrophy rates in PI-containing regimens as high as 18% in
  women. Higher rate of increase in abdominal girth and breast size,
  but less fat loss in limbs and buttocks, buffalo hump, elevations
  of cholesterol or triglycerides. Glucose intolerance reported more
  frequently in women.
• Women, particularly pregnant women, more suceptible to
  mitochondrial toxicity and lactic acidosis with ddI or D4T regimens.
• Recent report of increased risk of nevirapine-induced hepatotoxicity
  in women with CD4+ higher than 200, particularly if pregnant, and
  advised against its use.
• Drug interactions another concern, especially with oral
  contraceptives. Several antiretrovirals interfere with metabolism
  of ethinyl estradiol, there by decreasing its efficacy. No data yet on
  use of contraceptive patch or vaginal implant. Most recommended
  reversible contraceptive is depo-provera injection (150 mg IM
  q3 months), but is frequently refused due to high incidence of
  amenorrhea and weight gain.
• Discuss reproductive issues thoroughly, since patients frequently
  do not disclose their desire for pregnancy or contraception. Do not
  miss opportunities to avoid risks in the ARV regimen and to educate
  on the need for early referral to an obstetrician experienced in the
  management of HIV-infected pregnant women.




160
CYTOMEGALOVIRUS (CMV) DISEASE IN HIV
       NAIEL N. NASSAR, MD




                                       161
CMV DISEASE IN HIV

   CMV GI INFECTIONS
   •   Most common viral infection of the GI tract in AIDS.
   •   May involve esophagus, colon, or other parts of GI tract.
       Characteristic endoscopic finding of CMV esophagitis is giant
       superficial ulceration associated with lucent halo of edema in
       distal esophagus. Colon involved in 5-10% of AIDS patients
       and occurs with CD4 counts <100. Widely disseminated CMV
       disease occurs in 45%-65% of patients with CMV colitis. Most
       patients will have diarrhea (intermittent in ~30%), fever ( >80%),
       and abdominal pain (45%-80%).

   CMV RETINITIS
   •   Most common ocular infection and leading cause of blindness in
       AIDS.
   •   Occurs when CD4 count <100 (esp. <50). Retinitis most
       common manifestation, accounting for two-thirds of cases. In
       pre-HAART era, CMV disease occurred in 10-45% of patients.
       Incidence declined significantly due to HAART.

CMV NEUROLOGIC SYNDROMES
CMV encephalitis may present as diffuse micronodular encephalitis or
ventriculo-encephalitis. Inflammatory demyelinating polyneuropathy
(IDP) is most commonly associated with autoimmune disorders;
CMV may be culprit later in course of AIDS. CMV infection often the
etiology of progressive polyradiculopathy/myelitis and is an etiology of
mononeuritis multiplex, (see Neurological Complications).

OTHER
CMV Pneumonitis is uncommon cause of pneumonia in HIV and has
a poor prognosis. Only patients with biopsy-proven CMV disease and
no other pathogen to explain pneumonia should be treated for CMV
pneumonia. CMV lesions are uncdommon and are associated with a
poor prognosis.

RECOMMENDATIONS
Patients with GI or other serious CMV disease should receive
aggressive HAART, as CMV disease declined significantly after the
widespread use of HAART.
Discontinuation of maintenance therapy when CD4 > 200 and
sustained complete viral supression for 6 – 12 months on HAART
162
                                                        ������������������
           ��������                  �������������               ������������������                             ���������
                                     ���������
      �����������                �������������        ������������                                  ���������������
                                   �����������
      �����������                �����������������    �����������������������������������
      �����������                ����������           �����������
      �������                    �����������������    ������������                                  ���������������������������������
      �����������������            �������            ����������������������������������������        ����������
      �������������������        ������������������   �������������������������������������������   ���������������������������������
      ����������������������                          �����������������������������������             ����������
      ������������������������                        �����������������������������������������     �������������������������
      ������������������                              �����������������������������������           ��������������������������
      ������������������                              �������������������������������               �����������������������
      �����������������������                         ��������������
      ����������������������                          �������������������������������������
                                                      ������������������������������������������
      ��������
                                                      �������������������������������������
                                                      ���������������������
                                                      ������
                                                      ������������������������������������




163
                                                             ������������������




164
            ��������                    �������������                 ������������������                               ���������
                                        ���������
      ���������                     ��������������        �������������������                             ����������������
      �������������������             ��������������      ���������������������������������������         ����������������������������������
      ���������������������������     ��������������      ���������������������������������������������   ������������������������������
      ����������������������        �������������         �������������������������������������           ����������
      ������������������              ���������           �������������������������������������           ��������������������������������
      ������������������            �������������������                                                   ������������
      ����������                      �����������������   �����������������������������
      ��������������������������      �������������       ��������������������������������������          �������������
      �������                       ���������             �������������������������������������           �����������������������������������
      ��������������������          ����������            ����������������                                �����������������������������������
      ���������������������         ��������������                                                        ����������
      �����������                   ����������������      �����
                                                                                                          �������������������������������������
                                                          ��������������������������                      ����������������������������������
                                                          �������������������������                       �����

                                                          �������������������������������������
                                                          ��������
                                                     ������������������
           ��������               �������������              ������������������                         ���������
                                  ���������
      �����������              ���                 ���������������                         ���������������������������������
      ����������������������                       ���������������                           �����������������
      ���������������������                                                                ��������������������������������
                                                                                           �����������������������������
                                                                                             ����������




      ������������             �����������������   �������������������������������������   ���������������������������������
      �����������������        ��������������      ������������������                        ����������
      ������������������
      ������������������������
      ��������������




165
166
DISSEMINATED MYCOBACTERIUM AVIUM COMPLEX (DMAC)
               NAIEL N. NASSAR, MD




                                                  167
DISSEMINATED MYCOBACTERIUM AVIUM COMPLEX (DMAC)

CLINICAL MANIFESTATIONS
• A late manifestation of AIDS; median CD4 count at diagnosis is 13.
• Fever, weight loss, diarrhea, night sweats, chills, abdominal
  pain, chronic malabsorption, hepatosplenomegaly, diffuse
  lymphadenopathy, and occasionally adrenal insufficiency.

DIAGNOSIS
• Clinical syndrome
• Mycobacterial cultures of blood stool, liver, lymph nodes or bone
  marrow biopsy.
• Biopsy specimens reveal poorly formed granulomas and sheets of
  acid-fast bacilli
• Anemia, abnormal LFTs with increased alkaline phosphatase are
  common.

TREATMENT
• Colonization of the lungs or the GI tract with MAC in absence of
  bacteremia should not be treated. Routine screening of sputum
  or stool for MAC colonization or monthly blood cultures are not
  recommended.
• Azithromycin 500 mg PO QD plus ethambutol 15 mg/kg
  Alternatives to Azithromycin include:
  1) Clarithromycin
  2) Rifabutin
  3) Ciprofloxacin
• Rifabutin should not be administered with certain PIs or NNRTI. No
  recommendation to adjust dose of either clarithromycin or PIs.
• Treat empirically if patient has typical symptoms of disseminated
  MAC; do not be delay pending culture results. Treatment improves
  symptoms, quality of life, and survival.
• Maintenance of secondary suppression: azithromycin plus
  ethambutol preferred.

PRIMARY PROPHYLAXIS
• Recommended when CD4 count <50
   • Azithromycin 1200 mg/week PO, or
   • Clarithromycin 500 mg PO BID, or
   • Rifabutin 300 mg PO QD.



168
DISSEMINATED MYCOBACTERIUM AVIUM COMPLEX (DMAC)

• Prophylaxis for MAC should be administered to pregnant women, but
  may withhold during first trimester.

DISCONTINUATION OF PRIMARY PROPHYLAXIS
Discontinue prophylaxis in patients with a CD4 100 and sustained VL
suppression for 3–6 months

RESTARTING PRIMARY PROPHYLAXIS
• Restart prophylaxis, if CD4 falls to 50

DISCONTINUATION OF SECONDARY SUPPRESSION
CD4 increase to 100 following 6–12 months of HAART




                                                                169
170
  FUNGAL INFECTIONS
SANJAY REVANKAR, MD




                      171
FUNGAL INFECTIONS

CANDIDIASIS (Candida spp.)
• Most common fungal infection in HIV.
• Almost exclusively causes mucosal infections (i.e. oropharyngeal
  candidiasis (thrush) and esophagitis).
• Candidemia and disseminated candidiasis rarely seen in HIV
  patients unless secondary to intravenous lines or IVDU.
• Resistance to fluconazole associated with advanced AIDS (CD4 <50)
  and prior exposure to fluconazole. This is uncommon now due to
  better therapy of HIV.

CRYPTOCOCCOSIS (Cryptococcus neoformans)
• Encapsulated yeast with worldwide distribution. Infection occurs
  through inhalation.
• Most common cause of life-threatening fungal infection in HIV
  patients.
• Almost exclusively causes meningitis, though pneumonia and other
  organ involvement can also be seen.
• Prior to HAART, up to 8% of patients with AIDS developed
  cryptococcal meningitis.

Histoplasmosis (Histoplasma capsulatum)
• Dimorphic (yeast in tissue, mould in the lab) fungus endemic to the
  Midwestern and Southern U.S. Infection is acquired via inhalation
  and is mainly a primary infection or reinfection rather than a
  reactivation disease.
• Rates of disease as high as 25% in highly endemic areas.
• No person-to-person spread.

Coccidioidomycosis (Coccidioides immitis)
• Dimorphic fungus endemic to Southwestern U.S., northern Mexico,
  and Central America.
• Infection via inhalation of the highly infectious airborn arthroconidia.
• Primary infection is common, though reactivation outside of endemic
  areas can occur.
• No evidence of person-to-person transmission.
• Patients with HIV are at greater risk of dissemination and more
  severe disease.




172
                                                 �����������������������������
                   ��������                         �������������          ������������������                     ���������
                                                    ���������
      �����������
      ����������������������                    �������������������   ����������������                  �������������������
      �������������������                       ��������������        �������������������������������   ������������������������������
      ������������������������������������      �����������������       ����������                      ���������
      ������������������������������������                                                              ��������������������������������
      ����������������������������������                                                                �������������
      ���������������������������������������                                                           �������������������������������
      ���������������������������������                                                                 ������������������
      ��������������������������������
      �������������������������������                                                                   ����������
      ������������������������������������                                                              ��������������������������
      ���������                                                                                         ���������
                                                                                                        ����������������������
                                                                                                        ���������������������
                                                                                                        �������������������������
                                                                                                        �������������������������������
                                                                                                        ����������
                                                                                                        ����������������������������
                                                                                                        ���������������������

      �����������                               ���������������       ����������������                  ���������������������������
      ���������������������������               ���������������       �������������������������         �������
      ���������������������                     ���������������         ������������������������




173
                                             �����������������������������




174
                  ��������                      �������������         ������������������                     ���������
                                                ���������
      ��������������                        ������������������   ��������������������              ����������
      ����������������������                ����������������     �������������������������         �������������������������
      ����������                            ���������������        ���������������                 �������������������������
      ������������������������������          �����������        �������������������               �����������������������������
      �����������������������������������   ��������������       ���������������������             ��������������������������
      �������                                 ����������         �����������������������           �������
                                                                 ���������                         ����������������
      ��������������������                                       ���������������                   ����������������������
      ������������������������                                   ������������������������������    ���������������������������
                                                                                                   �������������������������
      ��������������������                                       ���������
                                                                                                   �������������������������
      ���������������                                            ����������������                  ������������������
      �������������������������������                            ���������������������             �����������������������������
      ������������� � �                                            �����������������������������   ������������������������������
                                                                   ����������������                �����������������������������
                                                                                                   �����������������
                                                                                                   ������������
                                                                                                   ����������������������
                                                                                                   �����������������������������
                                                                                                   �����������������������
                                                                                                   ������������������������
                                                                                                   ���������
                                                                                                   �������������������������������
                                                                                                   ��������������������������
                                                                                                   �������������������������������
                                                                                                   ����������������������������
                                                                                                   �������
                                                    �����������������������������
                    ��������                           �������������         ������������������                      ���������
                                                       ���������
      ��������������
      ����������������������
      �����������������������                      ���������������      ��������������������������         ����������
      �������������������������������������          ���                ����������                         ���������������������������
        �����������������������������              ����������           �������                            ���������������������������
        ���������������������������������          ������������������   ���������������                    ����������
        ����������������������������������                              ��������������������������         �������������
        ���������������������������������������                         ������                             ������������������������������
        ��������������������������������������                          ���������������                    �������������������������
        �������������                                                   �������������������������������
      ����������������������������                                        �������                          ������������
        ����������������������������������������                        ������������������                 ��������������������������
        ������������                                                    ������������������������           ���
      ���������������������������������                                 �����������������������
        ����������������������������������������                        ����������                         �������������������������������
        ���������������������������������                               ����������������������             �������������������������
                                                                          �����������������������          �����������������������������
                                                                        �������������������                ��������������������������
                                                                        ��������������������������������   ����������������������
                                                                          ����������������
                                                                        �����������������
                                                                          ���������������������������
                                                                          ���������




175
                                                         �����������������������������




176
                        ��������                            �������������           ������������������                       ���������
                                                            ���������
          ������������������
          ����������������������
          ������������������                            �����                 �����������������������              ����������
          �������������������������������������������   ��������������        ������������������������             ����������������������������
          �����������������������������                 ���������������       ������                               ������������������������������
            �����������������������������������           ��������������      ����������������������������         �������������������������
            ��������������������������                                          ��������������
          �������������������������������������                               ����������������������������������   ������������
            �������������������������������                                     ��������������������������������   �������������������������������
            �������������                                                       ��������                           ����������
          �����������������������������                                       ����������
                                                                              ��������������������                 �������������������������������
                                                                              �����������������������              �������������������������
                                                                              ��������������������������           ��������������������������
                                                                                �������������                      ��������������������
                                                                              ���������������������������������    ������������
                                                                                �������
          �����������                                   �������������������   ���������������                      �����������������������������
          ��������������������������������������        ���������������       ���������������                      ����������������������������
          ������������������������������������                                �������������                        ������������������������
          �������                                                             ����������������������������         ���������������������������
                                                                              �������������������������������      ������������
                                                                              ����������������
                                                                                                                   ������������������������
                                                                                                                   ���������������������������
                                                                                                                   �������������
      �
  VIRAL HEPATITIS
RUTH BERGGREN, MD




                    177
VIRAL HEPATITIS

HEPATITIS C AND HIV CO-INFECTION

SCREENING
All HIV infected persons should be screened for viral hepatitis
(USPHS Guidelines).
• 2nd or 3rd generation enzyme immunoassay (EIA).
• Severely immunocompromised persons may have false-negative
  EIA. Qualitative PCR for HCV RNA used when there is a high
  suspicion of HCV despite negative EIA test.
• Patients with newly positive EIA have 15% chance HCV viremia has
  already cleared.
• All HIV patients should also be screened for immunity to Hepatitis A
  and B, and those non-immune should be immunized
• Inform HCV patients that alcohol consumption accelerates liver
  damage, and that safest course is total abstention from alcohol.

BASELINE EVALUATION (After HCV infection has been confirmed)
• Screen for alcohol and substance abuse, depression and suicidality
• Quantitative HCV RNA PCR, HCV genotype
• Complete metabolic panel, ferritin, uric acid
• TSH
• CBC with differential and platelet count
• Hepatitis A IgG, Hepatitis B core IgG, Hepatitis B surface antigen
• Alfa-fetoprotein (if cirrhotic)
• ANA, RPR
• Pregnancy test
• A pre-therapy dilated eye exam is advisable, as interferon associated
  with retinal vascular occlusions, optic neuropathy.
• EKG and exercise tolerance testing indicated for individuals at risk
• HCV genotyping should be performed before the liver biopsy, as
  some patients infected with genotype 2 or 3 may be candidates for
  therapy without liver biopsy.

LIVER BIOPSY
• Obtained in most cases considered for treatment.
• Performed by hepatologists or interventional radiologists.
• Pathologist should provide numeric grade of inflammation (0 to
  4, indicating absent, mild, moderate, or severe inflammation) and
  numeric stage of fibrosis, also scored 0 to 4. Quantitative report
  permits objective assessment of histological response to treatment.

178
VIRAL HEPATITIS

• Biopsy complications requiring hospitalization in 1-3%
• Mortality from liver biopsy approximately 1: 10,000.

Liver biopsy results help determine management. Mild fibrosis (stage
1) and remote infection may defer treatment, repeat liver biopsy in
1 to 2 years. Liver biopsy may identify additional diagnoses, e.g.
steatohepatitis, hemochromatosis, opportunistic infection.

POSSIBLE BENEFITS OF THERAPY
• Possible to eradicate HCV. Sustained virologic response (SVR)
  defined as negative HCV PCR at 48 weeks of therapy and again 6
  months later
• Reduce risk of liver failure
• Reversal of cirrhosis
• Reduce extrahepatic manifestations of HCV, (e.g. cryoglobulinemia)
  and prevent hepatocellular carcinoma
• Benefits not limited to patients with SVR: virologic nonresponders
  may improve histologically
• Goals for virologic nonresponders are to prevent hepatic
  decompensation and liver cancer with maintenance therapy.

HAZARDS OF THERAPY
• Cr clearance < 50 contraindicates ribavirin, but not pegylated
  interferon.
• Contraindications to therapy with pegylated interferon and ribavirin:
  serious depression, ongoing injection drug or alcohol abuse,
  pregnancy, opportunistic infections, autoimmune diseases, coronary
  artery disease, pancreatitis, and decompensated liver disease.

• Ribavirin must not be coadministered with ddI due to risks of
  mitochondrial toxicity and pancreatitis.
• Ribavirin is teratogenic, and people on therapy must use two
  methods of contraception, including a barrier method, through 6
  months after completion.

TREATMENT OF CO-INFECTION:
No therapies yet FDA approved for the treatment of HCV in HIV
patients, but pegylated interferon alfa 2a, and pegylated interferon alfa
2b, with or without ribavirin, are approved to treat HCV monoinfection.
Studies in HCV monoinfected persons show that weight-based dosing

                                                                      179
VIRAL HEPATITIS

of ribavirin (>10.6 mg/kg) and good adherence (better than 80% for
duration and 80% of peginterferon/ribavirin) doses can boost SVR to
60% in genotype 1 and 80-90% in genotypes 2 or 3.

• Over 9 published studies have examined treatment of co-infected
  HCV / HIV
• ACTG 5071 showed 44% virologic response at week 24 in co-
  infected patients treated with peginterferon/ribavirin. SVR rate not
  yet published, but SVR rates in the HAART era range 10-58%.
  Current practice for HIV/HCV coinfected patients dictated by
  standard of care applied to individuals with HCV monoinfection.

TREATMENT REGIMENS
• Pegylated interferon alfa 2a (Pegasys) 180 mcg SQ once per week
  for 48 weeks
OR
  Pegylated interferon alfa 2b (Pegintron) 1.5 mcg/kg SQ once per
  week for 48 weeks
AND
Ribavirin, 10.6 mg/kg po daily in divided doses (bid)

• Erythropoietin and Neupogen (filgrastim) have been used to manage
  anemia and neutropenia complicating this therapy.

MONITORING
• Monitor for adverse events and drug interactions throughout
  treatment. Screening for drug interactions includes review of
  systems and lab values looking for evidence of mitochondrial toxicity,
  lactic acidosis, pancreatitis, and diabetes.
• Anemia managed with Epoietin Alfa (40,000 U SQ QW); and/or
  reduce dose or discontinue ribavirin.
• Neutropenia managed with Neupogen (300 mcg SQ TIW, titrate
  to maintain ANC>/=750); reduce PEG IFN dose, or discontinue
  treatment

Early virologic nonresponders (failure to have 2 log drop in HCV RNA
at 12 weeks) have virtually no chance of SVR, but may benefit from
maintenance therapy.Virologic nonresponders at 24 weeks usually
have therapy discontinued, and may need repeat liver biopsy to guide
further management (maintenance half dose interferon)

180
SEXUALLY TRANSMITTED DISEASES
     JAMES P. LUBY, MD




                                181
SEXUALLY TRANSMITTED DISEASES

ULCERATIVE GENITAL LESIONS

HERPES SIMPLEX VIRUS
• HSV-1 is usually found in oral lesions but also causes up to 30% of
  first episode genital herpes. HSV-2 occurs predominantly in genital
  infections as grouped vesicles which rupture to form multiple shallow
  painful ulcers. These may coalesce into one or more larger ulcers.
• HSV is relatively common among HIV patients and may be severe,
  painful, and atypical.
• Inguinal lymphadenopathy, sacral radiculitis, with constipation,
  urinary retention, and perigenital anesthesia may also occur.
• Diagnosis by tissue culture isolation, Tzanck smear, or HSV-IFA is
  useful.

Treatment
• Acyclovir 400 mg PO TID for 7–10 days (5-10 days for recurrent
  episodes)
• Famciclovir 250 mg PO TID for 7–10 days (500 mg PO BID for
  5-10 days for recurrences)
• Valacyclovir 1 g PO BID for 7–10 days (5-10 days for recurrent
  episodes)
• If lesions persist consider acyclovir resistance. Treat with foscarnet
  40 mg/kg IV Q8H until clinical resolution or topical cidofovir gel 1%
  applied daily for 5 days

SYPHILIS
Primary Syphilis (Chancre)
• Painless, (occasionally painful) solitary lesion with raised, well-
  defined indurated borders and a clean base associated with non-
  tender regional lymphadenopathy.

Secondary Syphilis
• Flu-like symptoms, including myalgia, arthralgia, malaise, low-grade
  fever, and lymphadenopathy, 4-10 weeks after the chancre appears.
• Rash (75-100%), non-pruritic, maculopapular, affecting the trunk
  and the limbs including soles and palms. It may be pustular, nodular,
  eczematous, or plaque-like.
• Condylomata lata broad-based, (flat or heaped-up, fleshy pearly gray
  lesions in the anogenital area). Mucous patches occur in the mouth

182
SEXUALLY TRANSMITTED DISEASES

  or other mucous membranes. Large numbers of spirochetes may be
  detected on darkfield microscopy on samples taken from the surface.
• HIV patients are more likely to present in the secondary stage with
  persistent chancres. Unusual rashes, papular or nodular eruptions,
  nodular or ulcerative lesions with necrotic centers (lues maligna), and
  keratoderma.

Latent Syphilis
• Reactive syphilis serologic tests in the absence of clinical findings.
• Early latent syphilis is < 1 yr duration; late latent syphilis is > 1 yr
  duration to guide therapy.
• Patients with early latent syphilis are potentially infectious: less likely
  with late latent syphilis.
• HIV patients with late latent syphilis or syphilis of unknown duration
  should have LP before treatment.

Tertiary Syphilis
• Neurologic complications occur more frequently and earlier in HIV
  patients. Common ocular findings include uveitis, chorioretinitis and
  retrobulbar neuritis.
• Presents often with decreased vision, eye pain, optic neuritis/papillitis
  and palsies of ocular motor nerves III and VI.
• Otologic syphilis presents with progressive hearing loss and tinnitus.
• The majority of symptomatic neurosyphilis cases among HIV patients
  have a reactive CSF VDRL

Diagnosis of Syphilis
• Fluorescent antibody staining may be useful
• RPR plus MHA-TP or other treponomal comfirmatory test
• CSF analysis and VDRL
• Dark field or immunofluorescent microscopy of lesions

Treatment
• Penicillin, is the antimicrobial of choice in the treatment of syphilis in
  HIV patients. (see Appendix I)

CHANCROID
• An estimated 10% of patients who have chancroid are co-infected
  with syphilis or HSV.
• Multiple, ragged, and painful ulcers which are not indurated

                                                                         183
SEXUALLY TRANSMITTED DISEASES

  (“soft chancre”), with a necrotic exudate and easily bleeds with
  manipulation. The combination of a painful ulcer and tender,
  suppurative inguinal adenopathy is almost pathognomonic.

Diagnosis
A probable diagnosis may be made if:
• One or more painful genital ulcers
• No evidence of syphilis or HSV infection of ulcer

Treatment
• Azithromycin 1 g PO in a single dose.
• Ceftriaxone 250 mg IM in a single dose.
• Ciprofloxacin 500 mg PO BID for 3 days.
• Erythromycin 500 mg PO QID for 7 days.
• HIV-infected patients may require longer courses of therapy

LYMPHOGRANULOMA VENEREUM
• A rare disease caused by invasive C. trachomatis serovars L1, L2,
  and L3
• Transient painless ulcer followed by chronic regional suppurative
  lymphadenitis
• Genital inguinal or perineal lymphedema
• Diagnosis: serology, (chlamydia trachomatis serovar L)
• Treatment: doxycycline, TMP-SMX, azithromycin, fluoroquinolone

GRANULOMA INGUINALE (DONOVANOSIS)
• Sub acute to chronic granulomatous inguinal or genital ulcer
• Diagnosis: biopsy
• Treatment: TMP-SMX. May add gentamicin. Relapse common.


NON-ULCERATIVE GENITAL LESIONS

GONORRHEA
• Because gonococcal infections among women often are
  asymptomatic, screen women at high risk for STD.

Diagnosis
• Gram stain of urethral or cervical smears, (gram-negative
  intracellular diplococci) and culture.

184
SEXUALLY TRANSMITTED DISEASES

• Gene probes

Treatment of uncomplicated gonococcal infections of the cervix,
urethra, and rectum
• Ceftriaxone 125 mg IM in a single dose.
• Ciprofloxacin 500 mg orally in a single dose, levofloxacin 250 mg
  orally in a single dose.
            PLUS
• Azithromycin 1 g orally in a single dose, or
• Doxycycline 100 mg orally twice a day for 7 days.

ALTERNATIVE REGIMENS
• Spectinomycin 2 g IM in a single dose is useful for treatment of
  patients who cannot tolerate cephalosporins or quinolones.
• Other injectable cephalosporins include ceftizoxime 500 mg IM,
  cefotaxime 500 mg IM, and cefoxitin 2 g IM with probenecid 1 g
  orally. None of these injectable cephalosporins offers any advantage
  in comparison with ceftriaxone, and clinical experience with these
  regimens for treatment of uncomplicated gonorrhea is limited.
• Azithromycin 2 g orally in a single dose is effective for uncomplicated
  gonococcal infection, but it is expensive and causes gastrointestinal
  distress too often to be recommended for treatment of gonorrhea.
  At an oral dose of 1 g, azithromycin is insufficiently effective, curing
  only 93% of patients. Either regimen effectively treats chlamydia
  coinfection.

Treatment of uncomplicated gonococcal infection of the pharynx
• Gonococcal infections of the pharynx are more difficult to eradicate
  than infections at urogenital and anorectal sites.
• Although chlamydial co-infection of the pharynx is unusual,
  coinfection at genital sites and mixed syndromes sometime
  occur. Therefore, treatment for both gonorrhea and chlamydia is
  suggested.
• Ceftriaxone 125 mg IM in a single dose, or
• Ciprofloxacin 500 mg orally in a single dose.
           PLUS
• Azithromycin 1 g orally in a single dose, or
• Doxycycline 100 mg orally twice a day for 7 days.

Treatment of gonococcal conjunctivitis
• Ceftriaxone 1 g IM in a single dose, and lavage the infected eye with
                                                                     185
SEXUALLY TRANSMITTED DISEASES

  saline solution once as needed.

Treatment of disseminated gonococcal infection
• Ceftriaxone 1 g IM or IV every 24 hours. Alternative initial regimens
  include cefotaxime 1 g IV Q8H or ceftizoxime 1 g IV Q8H. For
  persons allergic to ß-lactam drugs; ciprofloxacin 400 mg IV Q12H, or
  spectinomycin 2 g IM Q12H.
• All regimens should be continued for 24–48 hours after improvement
  begins, at which time therapy may be switched to ciprofloxacin
  (ofloxacin), 500 mg PO BID to complete a full week of therapy.

Treatment of gonococcal meningitis and endocarditis
• Ceftriaxone 1–2 g IV Q12H. Duration of therapy is 10–14 days
  for meningitis and at least 4 weeks for endocarditis. Seek ID
  consultation.

NONGONOCOCCAL URETHRITIS
• C. trachomatis most common, U. urealyticum HSV, T. vaginalis, and
  C. albicans are infrequent causes of NGU (<5%).
• Dysuria and sparse mucoid urethral discharge occur in about 38% of
  patients.
• Treatment: azithromycin 1 g orally in a single dose, or doxycycline
  100mg PO BID for 7 days. Alternative regimens include erythromycin
  500mg PO Q6H for 7 days, or levofloxacin 500 mg once daily for 7
  days.


DISEASE CHARACTERIZED BY VAGINAL DISCHARGE

BACTERIAL VAGINOSIS
• Overgrowth of vaginal anaerobes with concomitant reduction in
  Lactobacillus sp.
• Diffusely adherent white or gray vaginal discharge with a high pH
  (>5.0), and a positive “whiff” test upon addition of KOH, and “clue
  cells” (epithelial cells coated with bacteria) on smear.

Treatment
• Metronidazole 500 mg orally twice a day for 7 days, or
• Clindamycin cream 2%, one full applicator (5 g) intravaginally at bed-
  time for 7 days, or

186
SEXUALLY TRANSMITTED DISEASES

• Metronidazole gel 0.75%, one full applicator (5 g) intravaginally
  twice a day for 5 days.
• Alternative regimens include metronidazole 2 g orally in a single
  dose or clindamycin 300mg orally twice a day for 7 days.

TRICHOMONIASIS
• Copious, homogeneous, greenish or dishwater-like discharge.
• Associated with premature rupture of the membranes and
  preterm delivery.
• Diagnosis by wet mount showing motile, flagellated T. vaginalis,
  or visible on Pap smears.

Treatment
  Metronidazole 2 g orally in a single dose or 500 mg BID for 7
  days. Partners should be treated simultaneously.




                                                                      187
188
THE HIV-INFECTED TRAVELER
   PAUL SOUTHERN, MD




                            189
THE HIV-INFECTED TRAVELER

PRE-TRAVEL PREPARATIONS
• A knowledge of which countries prohibit or restrict travel by HIV-
  infected individuals is a necessary part of pre-travel preparations.
  Many countries either do not allow HIV-infected persons to enter or
  require some form of registration upon entry. Some require HIV-
  antibody status to be tested within their country. .
• There is a relatively good correlation between CD4 counts and the
  risks of certain infections, as well as the risks for certain vaccines.
  The HIV-infected traveler should know his/her CD4 status prior to
  making travel plans and be aware of the risks involved. Some live
  vaccines are absolutely contraindicated, while others are relatively
  contraindicated. (see below)

Personal Protective Equipment

• Personal protective measures to reduce arthropod – borne infections
  include insect repellents (DEET), insecticides (permethrin) and
  wearing clothing that covers arms and legs.
• Sunscreens and broad-brimmed hats will protect against sun
  exposure.

Frequent Travel - Related Infections

• The most frequent travel-related infections are enteric pathogens.
  Various types of enteric-pathogenic Escherichia coli are the most
  common.
• Others: Salmonella, Shigella, Campylobacter, Cyclospora,
  Cryptosporidium, Isospora species, Giardia intestinalis and
  Entamoeba histolytica.
• Except for the E. coli types, the HIV-infected traveler is at greater
  risk than the general population for severe infection and/or serious
  complications, including extra-intestinal manifestations. Appropriate
  food and water (including ice) precautions must be taken .
• Prescribe loperamide (Imodium), and a fluoroquinolone (e.g.,
  ciprofloxacin or levofloxacin) for self-administration in the event of
  mild to moderate gastrointestinal symptoms.
• More serious forms of enteritis or colitis should prompt medical
  attention from a qualified provider. Immunize against hepatitis A
  and B and consider immunization against typhoid fever (injectable
  vaccine, not the oral live vaccine).
190
THE HIV-INFECTED TRAVELER

• Respiratory infections are more common in some developing
  countries. This includes influenza, tuberculosis and bacterial
  pneumonia. The HIV-infected traveler should have regular influenza
  immunizations and should remember that the “influenza season” in
  the southern hemisphere is during the Autumn-Spring months (April-
  October).
• In most tropical climates influenza can be transmitted year-around.
  BCG vaccine cannot be recommended for prevention of tuberculosis,
  but know that in some areas (particularly sub-Saharan Africa) the
  prevalence of tuberculosis, including multi-drug resistant strains is
  increased. Anti-tuberculosis chemoprophylaxis is not usually advised
  for travelers.
• Some infections are more severe in immunocompromised hosts:
  visceral and mucocutaneous leishmaniasis, toxoplasmosis, American
  trypanosomiasis (Chagas’ disease), yellow fever and babesiosis.

VACCINES FOR HIV-INFECTED TRAVELERS
Not Contraindicated
 1. Hepatitis A/Hepatitis B (a combination vaccine is available,
    “Twinrix”)
 2. Inactivated polio (IPV)
 3. Inactivated Typhoid (Typhim Vi, injectable)
 4. Haemophilus influenzae type B (HiB)
 5. Streptococcus pneumoniae, 23-valent (Pneumovax)
 6. Influenza virus (irrespective of season)
 7. MMR (consider “booster” if many years since primary series)1
 8. Diphtheria/Tetanus (dT)
 9. Meningococcal polysaccharide vaccine (particularly if the itinerary
    involves the “meningitis belt” of Africa, or a pilgrimage to Mecca for
    the hajj).
10. Japanese encephalitis (only if the itinerary includes protracted
    stays in rural locations in Asia).
11. Rabies (particularly if exposures are at all likely).

Contraindicated
 1. Oral polio (OPV; it is no longer available in the USA, and should not
    be administered elsewhere).
 2. Oral typhoid
 3. Yellow fever 2

                                                                      191
THE HIV-INFECTED TRAVELER

 4. BCG
 5. Varicella

      1
          A possible risk of increased (probably transient) HIV viral load
          following MMR vaccination, but unknown clinical significance.
      2
          Some countries may require proof of vaccination as a
          condition of entry. May need a physician’s letter of medical
          contraindication. If an HIV-infected person insists upon
          traveling to a yellow fever endemic location, then extremely
          strict insect avoidance measures must be practiced. Only as
          a last resort, and with clear warnings, should the vaccine be
          administered.

RECOMMENDED PROPHYLAXIS REGIMENS
Malaria
• The same as in travelers without HIV infection (Refer to the CDC
  “Yellow Book”, Health Information for International Travel, or to the
  WHO book, International Travel and Health).

For areas with chloroquine-susceptible Plasmodium falciparum and
Plasmodium vivax (Refer to CDC/National Center for Infectious
Diseases web site on Travelers’ Health for updated information for
travel destinations)
  1. Chloroquine phosphate (Aralen) 500 mg salt (300 mg base) once
     weekly beginning 1-2 weeks before travel, and continuing for 4
     weeks after leaving malarious region, or
  2. Hydroxychloroquine sulfate (Plaquenil) 400 mg weekly, same
     regimen as chloroquine.

For areas with chloroquine-resistant Plasmodium falciparum and/or
Plasmodium vivax (confirm as above for current information)
1. Mefloquine (Lariam) 250 mg once weekly beginning 1-2 weeks
  before travel, and continuing for 4 weeks after leaving malarious
  region1, or
2. Doxycycline 100 mg daily beginning on day of travel, and continuing
  for one week after leaving malarious region 2, or
3. Atovaquone/Proguanil (Malarone) one adult tab (atovaquone 250
  mg/proguanil 100 mg) daily beginning on day of travel and continuing
   for one week after leaving malarious region3, or

192
THE HIV-INFECTED TRAVELER

4. Primaquine phosphate 26.3 mg salt (15 mg base) daily beginning
   on day of travel, and continuing for one week after leaving malarious
   region.4

For terminal prophylaxis/treatment after treating P. vivax or P. ovale
infection (and some experts recommend after exposure):
  1. Primaquine phosphate 26.3 mg salt (15 mg base) daily for 14
     days.5

For emergency/presumptive therapy when no medical facility readily
available
 1. Pyrimethamine/sulfadoxine (Fansidar) 3 tablets PO as single dose. 6

   1
        Contraindicated in persons with a history of seizures, psychiatric
        disorders, or depression.
   2
        Contraindicated during pregnancy. Should not be taken
        before lying down (erosive esophagitis). May predispose to
        phototoxicity (protect from sun exposure).
   3
        Most expensive option; probably prohibitive for prolonged usage.
  4,5
        Contraindicated in persons with G6PD deficiency;
        contraindicated during pregnancy. In areas where P. vivax
        is relatively resistant, a dose of 30 mg base daily may be
        necessary.
   6
        No longer available in the USA, but is available elsewhere.
        Has caused Stevens-Johnson syndrome.




                                                                         193
                                       ��������������������������������������������������������
                       �������                       ���������               ���������������������                  ������������
                                                                                                                    �����������




Appendix I
             ���������������                 �����������������������������   ���������������������������
                                               ������������                    ���������
                                             �����������������������������   ���������������������������
                                                                             ���������������������������
                                                                               ����
             �����������������������         �����������������������������   ����������������������������    �����������������������������
             ���������������������             ������������                    �������������
             ��������������������                                            ���������������������������
                                                                               ����������������
                                                                             ����������������������������
                                                                               ������������
             ��������������������            ������������������������������ ���������������������������      ��������������������������
             �����������������������           ����������                       ���������                      �����������������
                                             ������������������������         ����������������������������
                                               ���������������������������      �������
                                               ������������������������������
                                               ������
                                             ���������������������������
                                               ��������������������������
                                               ���������������������������




195
                                                  ��������������������������������������������������������




196
                                   �������                      ���������                 ���������������������                    ������������
                                                                                                                                   �����������
                         �����������                    �����������������������������     ������������������������������� ��������������������������
                                                          �����������                       �����������������������         ����������������
                                                        �������������������������������                                     �������������
                                                          ����������
                         �������������                  �����������������������������    ��������������������������������   �����������������������������
                                                          ������������������������������   �������������������
                                                          �������������������������      �����������������������������
                                                        �������������������������������    ���������������������������
                                                          �������������
                         ���������                      �������������������������������   �����������������������������     �����������������������
                         ����������������������           ����                              �������                         ���������������������������������
                                                                                          ����������������������������        ������������������
                                                                                            ����                            ����������������������������
                                                                                          �����������������������������       ��������������������������
                                                                                            �������                           ������������������������
                                                                                                                              �������������������������������
                                                                                                                              ��������������������������




Appendix I (continued)
                                                  ��������������������������������������������������������
                                    �������                     ���������                ���������������������                  ������������
                                                                                                                                �����������
                         ����������������������         �����������������������������    �����������������������������   ����������������������
                                                          ����                             ���������                     ����������������������������
                                                                                         ����������������������������      ����������������������������
                                                                                           �������                         ���������������������������
                                                                                         �����������������������������     ����������������������������




Appendix I (continued)
                                                                                           �������                         ��������������
                                                                                                                         ����������������������������
                                                                                                                           ���������������
                                                                                                                           ���������������������
                                                                                                                           ����������������������������
                                                                                                                           �������������������������
                         ��������������������           ������������������������������ ���������������������������       �����������������������������
                                                          �����������                    ����������                        ��������������������������
                                                                                                                           �����������������������������
                                                                                                                           �������������������
                         �����������������              ������������������������������   ��������������������������      ��������������������������
                         ����������������������           ����������������������         ����������������������������    ����������������������������
                         �����������������������        �����������������������������    ����������������������������    �������������������������
                         �������������������������        ��������������������������       �������������������������       �����
                                                          ����������                       �������������������������
                                                        ���������������������������        ����������������
                                                          �������������                  ����������������������������




197
198
                                                     ��������������������������������������������������������
                                    �������                         ���������                ���������������������                 ������������
                                                                                                                                   �����������
                         ����������������������            �����������������������������    ��������������������������       ���������������������������
                                                             ���������������������            ����������������������������     �������������������������
                                                                                              �����                            ��������������������������
                                                                                            ����������������������������     �����������������������������
                                                                                              �������                          �������
                                                                                                                             ������������������������
                                                                                                                               �������������������
                                                                                                                               ����������
                         ��������������                    ������������������������������   �����������������������������
                                                             �����������                      ���
                         �������������������������         �������������������������������� ��������������������������       ��������������������������
                                                             ����                           ���������������                    ������
                                                           �������
                                                           ����������������������������
                                                           �����������������������������




Appendix I (continued)
                                                ��������������������������������������������������������
                                    �������                   ���������                ���������������������                  ������������
                                                                                                                              �����������
                         �������������                ������������������������������   ���������������������������      �������������������������
                         ������������������������       ��������������������������       ����                             ����������
                           ������                       �������                                                         ���������������������������
                                                                                                                          �����
                         �������������������������    ���������������������������




Appendix I (continued)
                           �����������������            �����                                                           �������������������������
                                                                                                                          �����������
                                                                                                                        ��������������
                                                                                                                        ���������������������������
                                                                                                                        ���������������������������
                                                                                                                        �������������������������
                                                                                                                          �������������
                         ��������������������         ���������������������������      ������������������������������
                                                        ���������




199
                                              ��������������������������������������������������������




200
                                  �������                    ���������               ���������������������                  ������������
                                                                                                                            �����������
                         ��������������             �����������������������������    ���������������������������      ���������������������������
                         �����������������������      ����������������������������                                      ����������������������������
                                                      ���������������������                                             ������������������������
                                                      ����������������������                                          �����������������������
                                                      ����������������������������                                    ����������������������������
                                                      ����������������������                                            �����������������������������
                                                    ���������������������������                                         �������������������������
                                                      �������������������������                                         �����������������������������
                                                      �����������������������                                           ������������������������
                                                      �����������                                                       �����������������������������
                                                                                                                        ����������������������
                                                    ����������������������������     �����������������������������      ���������
                                                      ������������������������������   ���������������������������    ��������������������������
                                                      �����������������������������    ����������������������������     ���������������������
                                                      �����������������������������    �������������������������        �����������������������
                                                      ����������������������������� �������������������������           �������������������������
                                                      ��������������������������       �������������������������        ��������������������������
                                                      �����������                      ���������������������������      ���������
                                                                                       ����������������������������   �������������������������
                                                    ������������������������������     ����������������������           �������������������������
                                                      �����������������                                                 ��������

                                                    ����������������������������
                                                      ����������������������������
                                                      �������

                                                    �����������������������������
                                                      ����������������������




Appendix I (continued)
                                                ��������������������������������������������������������
                                  �������                      ���������                 ���������������������                      ������������
                                                                                                                                    �����������
                         ��������������������         ���������������������������        �����������������������������        �������������������
                                                      ������������������������������       ��������                           �������������������������
                                                        �����                            �����������������������������        �������������������������
                                                      ������������������������������       ������������������������������     ��������������������������
                                                        ���������                        �����������������������                ������




Appendix I (continued)
                                                      ����������������������������       ����������������������������������   ��������������������������
                                                        ���������                          �����������������������������      �������������������������
                                                      ��������������������������           ����������������                   ���������������������������
                                                        ����������������������                                                  ������
                                                                                                                              ���������������������������
                                                      ���������������������
                                                      ��������
                                                      ��������������������������������
                                                        ����������������������

                                                      ���������������������������
                                                      ����
                                                      �������������������������������
                                                        �������
                         ��������������               �������������������������������    �������������������������            ����������������������������
                         ������������������������       ��������������                     ����������������������������
                                                                                           ���������������������������
                                                                                           ����������������������




201
                                              ��������������������������������������������������������




202
                                   �������                  ���������                 ���������������������                   ������������
                                                                                                                              �����������
                         ��������������             ����������������������������� ���������������������������          ����������������������
                                                      �������������������           ���������������������                ���������������������
                                                                                                                         ���������������
                                                                                                                         ���������������������
                         ����������������           �������                           ������������������������������
                                                    �������������������               �������������������
                                                    �����������������������
                                                      ����������������������
                         ����������������������     ��������������������������        ���������                        �����������������������������
                                                      ���������������������������     ��������������������������         �����������������������
                                                      ������                            ���������������������������
                                                                                        ���������
                         ������������������������   ����������������������������      �����������������������������    ����������������������������
                                                      ����                              ��������                         ��������������������������
                                                    �������������������������������   ����������������������������       �������������
                                                      �����                             �����������                    ����������������������
                         �������������              ����������������������������      ������������������������������ ��������������������������
                                                      ����������                                                       �����������
                         ���������������������      �����������������                 �������������������              ��������������������������
                                                                                      ���������������������              �����




Appendix I (continued)
                                                ��������������������������������������������������������
                                  �������                     ���������                 ���������������������                   ������������
                                                                                                                                �����������
                         ��������������������         ������������������������������� ��������������������������         ������������������������������
                          �������������                 ��������������������������    ��������������������������           �������������������������
                                                        ��������������������������      ������                             ������������������������������
                                                                                                                           �������������������������
                                                                                                                         ���������������������




Appendix I (continued)
                                                                                                                           �������������������������
                                                                                                                           ������������������
                                                                                                                         �����������������������
                                                                                                                           �������������������������
                         ����������������������       ������������������������������    ������������������������������   �����������������
                                                        ��������������������������      ���������������������������
                                                        �������������                   ���������������������������
                                                      �����������������������             �������������
                                                        ��������������
                         ��������������������������   ������������������������������    ��������������������������       ������������������
                                                        ��������������������������        ������                         ��������������������������
                                                        ������������������������        �������������������������          �������������������������
                                                        �������                           ������                           �����������
                                                      �������������������������������   ��������������������������       �������������������������
                                                        �����������������������������     �����                            ��������
                                                        �������������                                                    �����������������
                                                      ��������                                                             ���������������
                                                      ����������������������������                                       ���������������������������
                                                        ����������������������������                                       ���������������������������
                                                        ��������                                                         ���������������������




203
                                                  ��������������������������������������������������������




204
                                   �������                      ���������              ���������������������                  ������������
                                                                                                                              �����������
                         �������������������            ����������������������������   ��������������������������      ������������������������
                                                          ��������                       ����                            ����������������������
                                                                                       ����������������������������    ��������������������������������
                                                                                         ��������                        ���������������������������
                                                                                       �����������������������������
                                                                                         ����������
                                                                                       ���������������������������
                                                                                       ����������������������������
                         ����������������������         ������������������������       �������                         �������������������������������
                         �����                            ����������                   �������������������               �������������������������
                         �����������                    ��������������������������     �����������������������������   �������������������������
                         ������������������                                              �������������                   �����
                                                                                       �����������������������������   ������������������������������
                                                                                         �����                           �����������������������
                                                                                       ���������������������������       ��������������������������
                                                                                       ����������������������            ����������������������
                                                                                         ���������������������           ����������������������������
                                                                                                                         �����������������������




Appendix I (continued)
                                               ��������������������������������������������������������
                                   �������                   ���������                 ���������������������                 ������������
                                                                                                                             �����������
                         ���������������������       ���������������������������       �������������������������       �������������������������
                         ����������                    �����������������������           ��������������������������    �����������������������
                         �����������������������     ����������������������              �����������������             ������������������������������
                                                       ������������������������        ������������������������          ���������
                                                       �����������������������������     ���������������������������   ���������������������������




Appendix I (continued)
                                                       ���������������������������       ��������������������            ���������
                                                       ���������                       �������������������������
                                                                                         �����������������������
                                                                                         ��������������
                                                                                       ���������������������������
                                                                                         ��������




205
                                                   ��������������������������������������������������������




206
                                   �������                       ���������                  ���������������������                   ������������
                                                                                                                                    �����������
                         ��������������������������      ���������������������              ���������������������
                                                         ��������������������������         ������������������������
                                                         ���������������������������          ����������������������������
                                                         ������������������������������       ������������������������
                                                           ���������������                    ����������
                                                         ���������������������              ���������������������
                                                         �����������������������������      �������������������������������
                                                           �����������������������������      �������������������������
                                                           ��������������������������         ����������������������������
                                                           ����������������������������       ���������������������
                                                           ����������������������������       ������������������������
                                                           �������������������                �������������������������
                                                                                              ������������������������
                                                                                              ����������������������������
                                                                                              �������������������������
                                                                                              ���������
                         �����������������������         ����������������������������       ���������������������           �������������������������������
                         ����������������                  ������������������������������     �����������������������������   �������
                                                           �����������������������������      ������������������������
                                                           ����������������                   ����������������������������
                                                                                              ���������������������������
                                                                                              ��������������������������
                                                                                              ����������������������������
                                                                                              ����������




Appendix I (continued)
                                                 ��������������������������������������������������������
                                   �������                      ���������                  ���������������������                       ������������
                                                                                                                                       �����������
                         ����������������              �����������������������������       ����������������������������         �����������������������������
                                                         �����������������������������       ����������������                     ���������������������������
                                                         ���������                           ��������������������������           ������
                         ���������������������         �����������������������������       ��������������������������           �������������������������
                         �����������������������         ���������                           �����                                ��������������������������




Appendix I (continued)
                                                       ��������������������������          ����������������������������           ���������������
                                                         �������������������������������   �������������������������
                                                         ���������������������������
                         �������                       ������������������������            �������������������������������      �������������������������������
                         �������������������             ����������������������������        �������������������������            �������
                                                         ��������������������������          ��������������������������������
                                                         ��������������������������          �����������������������
                                                                                             ����������������������������
                                                                                             ���������
                                                                                           ����������������������������
                                                                                             �������������������
                         ���������������������         �����������������������             ��������������������������
                                                       ������������������������            ������������������
                                                         �������                           ��������������������������




207
                                                ��������������������������������������������������������




208
                                  �������                     ���������              ���������������������                      ������������
                                                                                                                                �����������
                         ��������                     �������                        ����������������������������        ������������
                         ��������������������         ���������������������������      �����������                       ������������������������������
                                                        �����������                  �����������������������������         ������������
                                                                                       �����������

                                                      ������������������             ����������������������������        ������������������
                                                      ���������������������������      �����������
                                                      ���������������������          �����������������������������
                                                                                       �����������

                                                      ��������������                 ����������������������������        �����������������������������
                                                      ����������������������������     ���������������������������         ��������������������
                                                        �������������������������      ����������������������������      �����������������������
                                                        �����������������������        ���������������������������         ��������������������
                                                        �����                        ���������������������������������     �����������������������������
                                                                                       �������                             ������������������������������
                                                                                     �����������������������������         �������������������
                                                                                       ��������                          ����������������������������
                                                                                                                           �����������������������������




Appendix I (continued)
                                               ��������������������������������������������������������
                                   �������                   ���������                 ���������������������               ������������
                                                                                                                           �����������
                         �������������               ���������������������������       �������������������������    ���������������������������
                         �������������������           �����������������������������     ���������������������        ���
                                                       �����������������������������   �������������������������    ���������������������
                                                       ���������������������������       ��������������               ����������������������
                                                       �����                                                        ����������������������������




Appendix I (continued)
                                                                                                                      �������������������������
                                                                                                                    ����������������������������
                                                                                                                      �������������������������
                                                                                                                      ������
                                                                                                                    �����������������������
                                                                                                                      ��������������������
                                                                                                                      �������������������������
                                                                                                                      ����������
                         ���������������             ������������������������������    ��������������������������   ����������������������
                         �����������������������       ����                              �����������                �������������������������������
                                                                                                                      ������������������������
                                                                                                                      ������
                                                                                                                    �����������������������
                                                                                                                      �������������������������������
                                                                                                                      �������������������������
                                                                                                                      ��������������������������
                                                                                                                      ������������������������������
                                                                                                                      ����������������������
                                                                                                                    �����������������������������
                                                                                                                      ���������������������������
                                                                                                                      ����������������������




209
                                               ��������������������������������������������������������




 210
                                   �������                   ���������                 ���������������������                      ������������
                                                                                                                                  �����������
                         ����������������            ����������������������������      �������������������������������     �����������������������
                                                       �������                           ����������������������              �����������������������
                                                     �����������������������������     ��������������������������
                                                     ��������������������                �������������������������������
                                                     �����������������������������       ������
                                                       ������������
                         ������������������������    ����������������������������      ������������������������
                                                       ����������                        ��������������������������
                         �����������                 �����������������                                                     ���������������������������
                         ����������������������      �������������������������������                                         ����������������������������
                                                       �����������������������������                                         �������������������������������
                                                       ������������                                                          ����������������������������
                                                     �����������������������������                                         �������������������������
                                                     ������������������                                                      ������������������������
                                                                                                                             �����������������������
                                                                                                                             ���������������������




Appendix I (continued)
                                               ��������������������������������������������������������
                                   �������                    ���������                 ���������������������                 ������������
                                                                                                                              �����������
                         �����������������������     ����������������                   ����������������������������   ���������������������������
                         ����������������������      ����������������������������       ���������������                  �����������������������������
                                                       ���������������������������                                       �������������������������������
                                                       ��������                                                          ����������������������������
                                                                                                                       �������������������������




Appendix I (continued)
                                                     ����������������������������                                        �����������������������
                                                       ������������������������������                                    �����������������������
                                                       ����������                                                        ���������������������

                                                     �����������������
                                                     ���������������������������
                                                     �����������������������������
                                                     ������������������
                                                     ��������������������������
                         �����������                 �����������������                                                 ���������������������������
                         ����������������������      �����������������������������                                       ����������������������������
                                                     ������������������                                                  �������������������������������
                                                                                                                         ����������������������������
                                                                                                                       �������������������������
                                                                                                                         ������������������������
                                                                                                                         �����������������������
                                                                                                                         ���������������������




 211
                                                   ��������������������������������������������������������




212
                                   �������                       ���������               ���������������������                 ������������
                                                                                                                               �����������
                         ���������������                 �����������������                                              ���������������������������
                         ����������������������          �����������������������������                                    �����������������������������
                                                         ��������������������������                                       �������������������������������
                                                                                                                          ����������������������������
                                                                                                                        �������������������������
                                                                                                                          ������������������������
                                                                                                                          �����������������������
                                                                                                                          ���������������������
                         ��������������                  ������������������                                             ���������������������������
                         ����������������������          ���������������������������                                      �����������������������������
                                                         �����������������������������                                    �������������������������������
                                                                                                                          ����������������������������
                                                                                                                        �������������������������
                                                                                                                          ������������������������
                                                                                                                          �����������������������
                                                                                                                          ���������������������
                         �����������������������         �����������������������������   ��������������������������
                                                           �������                         ���
                                                                                         ����������������������������
                                                                                           �������
                                                                                         �����������������������




Appendix I (continued)
              �����������

                            ����������������������������������������������������������������������
                     ����          �����������           �����������            ������                ����������           �����������
                                                                                                      �������              ����������
               ���������          �������������        �������             �������������������    ��������������������   �����������




Appendix II
               �����              ����������������                           ���������            �������������������      �������������
               ������               ��������                               ��������������           ����������������       ������������������
                                                                                                    ���������������        �����������������
                                                                                                  ����������               ����������������




               ���������          �������������        ���������������     ��������������������   ���������������        �������������������
               �������            ������������������                         ����������������       �����                  ����������������
                                  ��������������       �����������������   �������������������    �����������            �������������
                                    ������                                   ��������             ���������
                                  ��������������       ���������������     ��������������         ������������
                                    �����                                    �����������������    ������
                                                                             �������


               �����������        �������������        ������������        ���������������        ����������������       ���������������
               �������                                                       �����                ������������������       ���������������
                                                       ���������������     ��������������������   ����������               ���������
                                                                             �������              ��������������
                                                       �������������       ����������������       ���������
                                                         ���������




213
                                     ����������������������������������������������������������������������




214
                                ����            �����������            �����������             ������               ����������            �����������
                                                                                                                    �������               ����������
                          ��������������       ������������������    ��������������       ��������������������� ����������������        ���������������
                          ���������            ������������������      �������              �����������������     ����������������        ����������
                                                 �����������                                                      ����                    ������������
                                                 ����������������    ������������������   ���������������       ��������������            ����������������
                                                                       ����������������                         ����������                ������������������
                                                                       ������������                             ��������                  �������������������
                                                                       �����������                              ���������������������     ���������
                                                                                                                  ���������             ����������������
                                                                                                                  ����������������        �����������������
                                                                                                                ����������                ��������
                                                                                                                ������������������
                                                                                                                  ��������
                                                                                                                �������������
                          ������������������                                                                    ����������������
                          ��������             �����������������                          �����������                                   ����������������
                          �������              ������������������                         �                                               �������������������
                                                                                                                                          ����������
                          ����������������     �������������������   ��������             ���������������       ����������              ������������������
                          �������                ����                                       �����������������   ����������                ����������������
                                                                                            ����������������    �������                   ����������
                                                                                            �����




Appendix II (continued)
                                     ����������������������������������������������������������������������
                                ����        �����������             �����������             ������               ����������           �����������
                                                                                                                 �������              ����������
                          ������������     ��������������������   �����������������    �����������������     ����������             �������������������
                          �������            ����                   ������                                   ����������               ������������
                                                                  ������������������                         ����������������
                                                                    �����                                    ����������
                                                                                                             ��������������




Appendix II (continued)
                          ����������       ��������������         ���������������      ���������������       ��������������         ������������������
                          ������             ����������           �����������������    �������������������   ������������������       �����������
                                                                                         ����������          ����������               ����������
                                                                                                             ������
                                                                                                             �������
                          ������������     �������������          ���������������      �������������������   ��������������������   ��������������������
                          ���������        ���������������                               ������������        ������                   ��������
                                             ������               ������������         �������������         ���������������        �����������������
                                           ��������������           ������������         �����               �������������            ���������������
                                             ������               ������������         �����������������                              �����������
                                           ����������������         ����������                                                        ��������������
                                             ��������������       ����������������     �����������������                              ������������������
                                             ����������             ���������            ���������������                            ������������������
                                           �������������������    ���������������      ��������������                                 ������������
                                                                  �����������������    ����������������                               ��������������
                                                                                                                                      ���������������




215
                                        ����������������������������������������������������������������������




216
                                ����           �����������            �����������             ������                ����������            �����������
                                                                                                                    �������               ����������
                          �����������         �������������������   �����������          �������������������    ��������������������    ����������������
                          ��������              ���������                                  ����                   ����                    ��������
                                                                    �����������          �������������������    ���������������������     ���������
                                                                                           ����                   ����
                                                                    ����������           ��������������������   ���������������
                                                                                           �������              ��������������������
                                                                    ������������������   ��������������
                                                                      ����������           �����������
                                                                    �����                �������������




Appendix II (continued)
                                      ����������������������������������������������������������������������
                                ����         �����������           �����������        ������               ����������         �����������
                                                                                                           �������            ����������
                          ���������         ������������������   ������          ��������������������   ����������������    �����������
                          �������             �������������                        �����������������    �������������         ����������������
                                                                                   ����������������     �������               ���������������
                                                                                   ��������             �����������������     ���������������
                                                                                                        ������������          ����������������
                                                                                                          ��������            ������������������




Appendix II (continued)
                                                                                                        ��������              ������������������
                                                                                                        ����������            ���������������
                                                                                                        ������                �����������������
                                                                                                                              ���������������������
                                                                                                                              ��������
                                                                                                                            ������������������
                                                                                                                              �������������������
                                                                                                                              ����������
                                                                                                                            ��������������������
                                                                                                                              ������������������
                                                                                                                              �����������������
                                                                                                                              �����������




217
                                     ����������������������������������������������������������������������




218
                                ����        �����������              �����������             ������                ����������         �����������
                                                                                                                   �������            ����������
                          ������������     �����������������       ����������������      ����������������      ����������������     �����������������
                          �����              �����������             ����������            ��������������        �������������        ������������������
                                           ���������������������                           ������              ������������           �������
                                           ������������������                                                    ���������������    ��������������������
                                             ��������              �������������������   ����������������        ��������             ������������������
                                           ����������������          ���                   ���                 ������                 ������������
                                           ����������������                                                    ������������������   ���������������
                                                                   �������������         ����������������                             �������������������
                                                                     ��������              ���

                                                                   �����������           �������������������
                                                                                           ����

                                                                   �������������������   ����������������
                                                                     �������               ���
                          ��������������   ������������������      ���������������       ��������������        ����������           �����������������
                          ������           ����������������                                ������              �����������            ���������������
                                             ����������������      ������������������    ���������������       �������������          ����������������
                                             ����������              �������������                             ����������������       �������������������
                                                                   ������������          ���������������       ������                 ��������������
                                                                     ������������                                                     ���������������������
                                                                   �����                 ���������������                              �����������




Appendix II (continued)
                                     ����������������������������������������������������������������������
                                ����        �����������           �����������              ������                 ����������            �����������
                                                                                                                  �������               ����������
                          �����������      ������������������   ���������������       ����������������        ����������
                          �������            ����                                       ���������������       ���������������������
                                           ������������������                           ����������            ������
                                                                ����������������      ����������������        ����������������
                                                                  ���������             ���������������       ������������������
                                                                                        �������������




Appendix II (continued)
                                                                �����                 ������������������
                                                                                        ������������
                                                                ������������          ����������������
                                                                  ���������             �������������������
                                                                                        ����������
                                                                                      ����������������
                                                                                        ����
                          ������������     ��������������       �������������������   ����������������        ����������              ����������������
                          ���������        ����������             �����������           ����                  �������������������       �������������
                          �������                                                     �����������������         �����������������       ���������������
                          ���������                                                     ������������������                              ����������������
                                                                                        �������                                         �����
                          ��������         ������������������   �������               ����������              �������������           �������������������
                                             �������������                                                                              ������������������
                                             ����������                                                                                 ����������




219
                                       ����������������������������������������������������������������������




220
                                ����           �����������           �����������            ������           ����������           �����������
                                                                                                             �������              ����������
                          �������             �������������        ������������������   ��������������    ������������������    �������������
                          ����������            �������              �������������                        ������                  ��������������
                                                                   ����������������                       ������������
                                                                     ����������������                     ����������
                                                                     ��������������                       ��������������
                                                                     �������������                        �����������������
                          �����������         ��������                                  ��������������    ��������              �������������
                                                                                                          ������                �����������������
                                                                                                          �������������������     ���������������
                                                                                                            ���������             ���������
                                                                                                          ������������������
                                                                                                          ��������������
                          �����������������   ������������������   �������              ���������������   ������                ��������������������
                          ����������                                                    ������������      ��������������          ���������������
                                                                                                          �������������������     ����������
                                                                                                                                  �����������������
                                                                                                                                  ����������������
                                                                                                                                  ���




Appendix II (continued)
                                       ����������������������������������������������������������������������
                                ����          �����������            �����������                ������                ����������            �����������
                                                                                                                      �������               ����������
                          ����������������   �������������������   �������                 ����������������       ��������������          ��������������
                          �����                ���������������                               ������������������   ������������              ������������
                          ��������           �������������������                             ����                 ���������������������     ���������������
                                               �����������                                 �������������������      ��������                �������
                                               ��������                                      ������������������   ������������            �����������
                                             ���������������                                 �������                �����������������       �����������




Appendix II (continued)
                                               �������������                               ������������������     ����������������        ���������
                                                                                             ����������������     ������������������        ����������������
                                                                                             �����                ������                    ���������������
                                                                                                                                            ���������������
                                                                                                                                            ������������������
                                                                                                                                            ���������
                          �����������        ���������������       ������������            ������������������     ����������
                          ����������                                 ������������            ������               ��������

                          ����������         ����������������      ����������������        ���������������        ����������              �������������
                          ��������             ����                  ������������            �������              ��������������            ��������������
                                                                   ���������������������   ���������������        ������������              �������
                                                                     ���������������                                ���������������
                                                                                                                    ��������������
                                                                                                                  ����������




221
                                        ����������������������������������������������������������������������




222
                                ����           �����������            �����������       ������              ����������            �����������
                                                                                                            �������               ����������
                          ���������������     �������������������   �������         ��������������      ������                  ���������������������
                          �������             ������������                                              ��������������            ������������
                                                                                                        ��������������          ��������������������
                                                                                                        ������������������        ������������
                                                                                                        ����������������          �����������
                                                                                                        ����������                ���������������
                                                                                                                                  ���������������
                                                                                                                                �������������������
                                                                                                                                  �����
                          �������������       �������������         ���������       ��������������      ����������������
                          ��������������                                                                  ���������
                                                                                                        ����������������
                                                                                                          ����


                          �����������         �������������         �������         �����������������   ������������������      ������������
                          ������                ���������������                       ���                 ���������������         ���������������
                                                �����                                                   ���������������������     �������������
                                                                                                          ���������               ���������
                                                                                                        �������������������
                                                                                                          ���������
                                                                                                        ����������
                                                                                                        �������������
                                                                                                          ����������




Appendix II (continued)
                                        ����������������������������������������������������������������������
                                ����           �����������            �����������              ������                  ����������           �����������
                                                                                                                       �������              ����������
                          �������             ������                �����                 �����������              ������������������     �����������������
                                                                                                                                            ���
                          ��������������      �������������������� ����������������       ����������������         ��������               �������������
                          �����������           ����������������     ������������������     �����                  ������                 �����������������
                          ������                �����������������    ������������������                            �������������������      ���������������




Appendix II (continued)
                          �������                                    ������                                          ���������              ���������
                                                                                                                   ������������������
                                                                                                                   ��������������
                          ����������          ������������������    ��������������        ������������             ����������������       �����������������
                          ���������                                 �����                                          �����������������        �����������������
                                                                                                                   �������������            ������
                                                                                                                     ����������
                                                                                                                   ������
                                                                                                                   ��������������
                          �����������         �������������������   �����                 ��������������������     ������������           �����������������
                          ������                ����                                        ������                   ������������������     ������������������
                                                                    �����                 �����������������          ���������              ���������������
                                                                                            ��������������������
                                                                                            ��������
                                                                                          ����������������
                                                                                            ������������������
                                                                                            ����




223
                                       ����������������������������������������������������������������������




224
                               ����           �����������         �����������             ������             ����������           �����������
                                                                                                             �������              ����������
                          ����������         ������������       ������������������   �����������������   �������������          ������������������
                          ������             ��������             �������                                  ����������
                                                                  �������������                          ��������������
                                                                                                         �����������
                                                                                                         �����������
                          ����������         ����������������   ��������������       �������������       �������������          ������������
                          ����������������                                             ���������������     ��������������
                                                                                       ��������������      ������������������
                                                                                       ����������          �����������
                                                                                                         �����������������
                                                                                                         ������������
                                                                                                           �����������
                                                                                                           ��������




Appendix II (continued)
                                    ����������������������������������������������������������������������
                               ����        �����������             �����������          ������              ����������          �����������
                                                                                                            �������             ����������
                          �����������     ��������������������   �������������     ��������������        ����������           �����������������
                          �������           �������                                                      �����������            �������������
                                          �������������������    ���������������   ���������������       �������������        ���������������������
                                          �����������������        ����������        ����������������    ������������������     ���������
                                            ���������������                          ������������        ����������           �������������������
                                                                                     ��������������      ����������������       ���������




Appendix II (continued)
                                                                                                                                ������������
                                                                 ����������        �������������������                          ���������������
                                                                   �����������       ��                                         ����������
                                                                                                                              ��������������������
                                                                 ��������������    ����������������                             �����������
                                                                   �������           �����������                                ��������������
                                                                                                                                ����������������
                                                                                                                                ������������
                                                                                                                                ���������������
                                                                                                                              ��������������������




225
                                        ����������������������������������������������������������������������




 226
                                ����           �����������          �����������             ������                ����������           �����������
                                                                                                                  �������              ����������
                          �����������         �����������������   �������������������� ������������������     ��������������         �������������������
                          ������                                    ����������������     ���������              �����������            ������
                          �������                                   ������������������ �����������������      �������������          ������������
                                                                    ����������������     ������������������     �����������          ��������������
                                                                    ��������������                              ��������               ����������������
                                                                    ���������������                           ���������������          ��������
                                                                    �����������                               ���������
                                                                                                              ������������
                                                                                                              ����������
                                                                                                              ����������
                          �������������       ��������������      �������              ������������           ��������������������
                          ������                                                       ���������������        ������
                                                                                         ��������������       ���������
                                                                                       ����������������       �����������������
                                                                                         ���������              ����������
                                                                                                                �������������
                                                                                                              ��������������������
                                                                                                                ��������




Appendix II (continued)
                                        ����������������������������������������������������������������������
                                ����           �����������           �����������              ������               ����������           �����������
                                                                                                                   �������              ����������
                          ���������           ����������������     ����������������       �������������������� �����������������      ���������������
                          ��������              ����������������     ���������������        ������������������� ������������            �����������������
                                                �������              �����������������      �����������������     ������������          ������
                                                                     �����������            ��������������      ������������          �����������������
                                                                   ����������������������                         ����������            ���������������
                                                                     ���                                          ���������������       �������������




Appendix II (continued)
                                                                   ���������������                                ���������           ������������������
                                                                                                                ������������            �����������
                                                                                                                  �����������������     ���������
                                                                                                                ���������������
                          ����������          �����������������    �������������������   �����������������     �������������������    �����������������
                          ���������             ����������������   ������������            ��������������        �����������            ������������������
                                              �����������������                            ����                  ������������
                                                                                                                 ���������
                          �����������         ������������         ���������������       �����������������     ��������������         ������������
                          ��������                                 �����                   ����������������      �����������          ������������������
                                                                   �����                   �������������       ������������������       ���������
                                                                                           ��������������        ���������            ���������������������
                                                                                           ��������              ���������              �������������
                                                                                                               �����������            ���������������������
                                                                                                               ������������������       ����������������
                                                                                                               �����������������
                                                                                                                 ������������������




 227
                                       ����������������������������������������������������������������������




228
                                ����          �����������           �����������            ������                ����������           �����������
                                                                                                                 �������              ����������
                          �����������        ������������������   ������������������   �������������������   ������������������     �������������
                          ������             �����������                                 ������              ����������               ������������������
                                               ���������������    �����                �������������������   �����������              ������������
                                                                                         ������              ��������������
                                                                  �����������          �������������������   ��������������
                                                                                         ����
                                                                  ������������         �������������������
                                                                                         ����
                          ����������         ������������         �����������          ���������������       �������������          ���������������
                          �����                                     �������������                              ��������������         ����������
                                                                                                             ����������������         ����������������
                                                                                                             ��������������������     �������������
                                                                                                               ��������               ����������������
                                                                                                             �������������            ���������������
                                                                                                             ����������               ���������������
                                                                                                                                      �������������������
                                                                                                                                      �����������
                                                                                                                                    ����������������
                                                                                                                                      ����������
                                                                                                                                      �������������������
                                                                                                                                      ��������������




Appendix II (continued)
                                      ����������������������������������������������������������������������
                                ����         �����������          �����������              ������                ����������           �����������
                                                                                                                 �������              ����������
                          ���������������   �����������������   �������               ���������������        �����������������      �����������������
                          ��������            �����������                             ����������������       ����������������         �������������������
                                                                                        ��������������         �����                  ������������������
                                                                                                             ������������������       �������������������
                                                                                                             ����������             �������������������
                                                                                                             ����������������         ���������������




Appendix II (continued)
                                                                                                                                      ��������������������
                                                                                                                                      ������������������
                                                                                                                                      ������������������
                          ���������         ����������������    �������������������   ��������������������   ������������������     �������������
                          ������              ��������������      �������������         ���������������        ������������������     ��������
                                              �������             ����������������      �������                ���������              ������������
                                                                  �������������       ������������������       ������������           ������������
                                                                  ������                                       ���������������        ���������������
                                                                ������������                                   �������������          ���������������
                                                                  �����������                                ���������������
                                                                                                               ������������
                                                                                                               ����������
                                                                                                             �������������������




229
                                       ����������������������������������������������������������������������




230
                                ����          �����������           �����������            ������              ����������            �����������
                                                                                                               �������               ����������

                          ���������������    ������������������   ���������������      ��������������      �����������          �������������
                          ��������             ����                 ��������������                         �������������          ������������
                          �������            ����������������       �����������                              ����������           �����������↑���
                          ��������             ���������                                                   ������               ������������������
                                                                                                           �������                �����������������
                                                                                                           �������������������� �����������������
                                                                                                             �����������          ����������
                                                                                                             ����������
                          ������������       �������������        ������������������   ����������������    �������������������� �������������
                          ��������           ����������������       �����������          ���                 ����������������      ���������������������
                                               ��������           ����������������                         ������������������      ����������������
                                             ������������������   ���������������      ��������������        �������������         ���������
                                                                  ��������������         ������������      ��������������������� ���������������
                                                                    �������                                  ������������          ������������
                                                                  ���������������      ���������������     �����������������     ������������������
                                                                  ���������������                            ��������              ������������
                                                                    ������������
                          ����������         ��������������       ���������            �����������������   �������
                          ����������                              ������������������   �����������������   ����������������




Appendix II (continued)
                                    ����������������������������������������������������������������������
                               ����         �����������            �����������       ������                ����������          �����������
                                                                                                           �������             ����������
                          ��������������   �����������������     ��������        �������������������   ����������������
                          ������           �������������                           ���������             ���������
                          ����������       �����������           �������������   ��������������
                                             ��������




Appendix II (continued)
                          ������������     �������������������   ������          �������������������   �������������        �������������
                          ��������           ����                                  ����������            ����������           ������������������
                                           �����������           ������������    �������������������     ��������             ������������
                                             ���������������                       �����������         ������
                                                                 ������          �������������������   ��������������������
                                                                                   ������                ����������
                                                                                                         �������������
                                                                                                       ��������������
                                                                                                         ����������������
                                                                                                       ��������������������
                                                                                                       ������������������
                                                                                                         ��������




231
                                        ����������������������������������������������������������������������




232
                                ����              �����������             �����������               ������                ����������           �����������
                                                                                                                          �������              ����������
                          ����������             �������������������    �������                �����������            ������������������
                          �����������              �����                  ��������������         �������������        �����������
                                                 ��������������������     �����������������      ������������������
                                                   �����������������      �������������
                                                                        ��������������������
                                                                          �������
                                                                        �������
                                                                          ���������������
                                                                          ������������������
                                                                          ������������������
                                                                          ������������
                          ��������               �����������������     ���������               �����������������      ��������������������   ������������������
                          �����                    �������                                       ������������������     �������                ���������
                                                 ���������������������                           ������               ��������������         �������������
                                                   �������             �����������������       �����������������                               ����������������
                                                 �������������           ����                    ������������������
                          ��������������������   ���������������        �������                ������������������     ���������              ��������������������
                           ������                  �������������                                 ����                                          ����������������
                          �������                  �������                                                                                     ��������������
                                                 �������������                                 �����������                                     �������������
                                                   ���������
                                                   �������




Appendix II (continued)
                                     ����������������������������������������������������������������������
                                ����           �����������            �����������        ������                ����������           �����������
                                                                                                               �������              ����������
                          �����������������   ����������������      ��������������   ������������������     �����������
                          ������              ����������������                         ������������         �������
                                                ����������                                                  ����������
                                                                                                            ���������������
                                                                                                            ��������������
                                                                                                            ��������������




Appendix II (continued)
                                                                                                              �����
                                                                                                            ��������������
                                                                                                              ������������
                                                                                                            �����������
                                                                                                              ������������
                          �����������         �������������         �����            �������������������    ����������������     ���������������
                          ������              ������������������    ������������       ����                 ������������������     �����������������
                                                                                     ��������������������   ����������             ����������������
                                                                                       ���                  ������
                                                                                                            �����������
                                                                                                            �����������������
                          ���������������     �������������������   ��������         ����������������       �������������������� ��������������������
                          ��������                                                                            ��������             ���������������




233
                                        ����������������������������������������������������������������������




234
                                ����           �����������          �����������        ������                  ����������               �����������
                                                                                                               �������                  ����������
                          ����������������    �������������       �������         �������������������      ������                     �������������������
                          ��������            �����������������                     ���������������        ��������������               ����������������
                                                                                    ������                 �����������                  �����������������
                                                                                                           �������
                                                                                                           ����������������
                          �����������         ������������        �����������     ���������������          ����������                 �������������������
                          ������              ����������������      ���������       �������                ���������                    ������������
                                                                  �����������     ����������������������
                                                                    �����������     �����
                          �����������         �������������       �������������   ���������������          ������                     ���������������������
                          ��������            ������������                          ������                 ��������������               �����������
                                                                                                           ������������������������     �������������
                                                                                                             ��������                   ��������������������
                                                                                                           ������������������           ���������
                                                                                                           ������������
                                                                                                             ����������������
                                                                                                             �����������
                                                                                                           ������������������
                                                                                                           ���������������
                                                                                                           �����������������
                                                                                                             ������
                                                                                                           ��������
                                                                                                             ���������������
                                                                                                             ���������




Appendix II (continued)
                                       ����������������������������������������������������������������������
                               ����           �����������           �����������              ������               ����������            �����������
                                                                                                                  �������               ����������
                          �����������        ��������������       ����������������      ���������������������� �������������          ���������������
                          ����������                                                      �����������������    ��������������           �������������
                          ��������                                                        �����������          ���������������          �����������������
                                                                                                               ��������������
                                             �����������������    �����������������     ������������           �������������������
                                                                                          �������������        �����������������




Appendix II (continued)
                                                                                          �����������
                          ����������                           �
                                             ������������������� ���������              �����������           �����������������       �����������
                          �������              ���������������                          ������������          ���������������           ��������������
                          ���                  �����                                    �������������������                             ���������
                          ����������         �������������������� �������������������   �������������������   �����������         �������������
                                               �������              �����������������     �����������           ����������������    ���������������
                                                                    �����������                               ������������������� ���������������������
                                                                  �����������������                             ���������������     ���������
                                                                                                              �����������
                                                                                                              ��������
                                                                                                              ������������
                          �������������      �������������        ���������������       ��������������        ������������            ��������������������
                          ���                                       ��������������        �����               ����������������          �����������������
                                                                    �����������                               �����������
                                                                                                              ���������������������
                                                                                                              ������
                                                                                                              ������������������




235
                                       ����������������������������������������������������������������������




236
                                ����          �����������            �����������            ������                ����������          �����������
                                                                                                                  �������             ����������
                          �������������      ������������          ������������������   �������������������   ����������������      ���������������������
                          ��������                                   ����������           ����������������      ������                �����������������
                                                                                          ��������            ������                  ����������������
                                                                   �������������        �������������         �������
                                                                   �������������        �������������         ����������
                          ����������         �������������         ����������������     ����������������      ����������            ������������
                          ���������                                  ���������������      ��������������      ���������               �������������������
                                                                   ���������������                            ���������������         ������������������
                                                                     ���������                                �������������������   ��������������
                                                                                                                ����������������      ������������
                                                                                                                                      ����������
                          ��������           ������������������    ���������������      ��������������        ������������          ��������������
                          �������                                    ��������������     �������������������   �����������             ������������
                                                                     �����������          ��������            ������                ������������
                          ��������           �������������������   ���������������                            ������������            ������������
                                               ����������                                                     ����������������
                                                                   ������������                               ����������
                                                                     ���������
                                                                     ������������




Appendix II (continued)
                                     ����������������������������������������������������������������������
                                ����         �����������        �����������        ������                 ����������           �����������
                                                                                                          �������              ����������
                          ���������������   �������������     ��������        �����������������       ������������           �����������������
                          ������            ���������������                     �������������������     ������������������   ���������������������
                                              ��������                          ���������������       ��������������           ������������������
                                                                                                        �����������            �����������������
                                                                                                        ������������           ������������������
                                                                                                      ���������������          �������������������




Appendix II (continued)
                                                                                                      �����������              �����������
                                                                                                        ���������������      �������������������
                                                                                                        �������������          �������������
                                                                                                        �������������




237
                                      ����������������������������������������������������������������������




238
                                ����          �����������           �����������        ������               ����������        �����������
                                                                                                            �������           ����������
                          ����������������   ������������������    �������        ������������������   ��������������       �������������������
                          ��������             ����                                 ���������������    ������������           �������������������
                                                                                    ������               �������������        �������������
                          ���������          ������������������                   ������������         �����������������    ���������������
                                               ����                               �������������������� ����������������       �����������������
                                                                                    ����������������� ������                  ��������������
                                                                                    �������������      ������������������     ���������������
                                                                                    ������                                    ���

                                                                                  ����������������
                                                                                    �������������
                                                                                    ������
                                                                                  �����������������
                                                                                    �������������
                                                                                    �����
                                                                                  ���������������
                                                                                    ����������������
                                                                                    ��������������
                                                                                    ����������
                          ���������������    �������������������   �������        �������������������   �������������       �����������������
                          �����                ����                                 �����������           ����������          ���������
                                             ����������������                     �������������������   �����������������   ��������������������
                                                                                    ����������          ����������������      ����
                                                                                                          ��������




Appendix II (continued)
                                     ����������������������������������������������������������������������
                                ����         �����������      �����������               ������              ����������             �����������
                                                                                                            �������                ����������
                          ������������      �������������   �������                ������������������   ������                   �����������
                          �����������                         ��������������         ��������������     ��������                   ���������
                                                              ������������������     ����������������   ����������������������     ����������
                                                              ���������������        �����������          �������                  �����������
                                                              �������������          �����������        �����������                �������������������
                                                                                                        ����������                 �����




Appendix II (continued)
                                                                                                        ������������������       �������������������
                                                                                                                                   ���������������
                          ���������������   �������������   �������                �����������          ����������������         �����������������
                          ������                                                                          �������������            ����������������
                                                                                                          �������������
                                                                                                          �������������
                                                                                                        �����������������
                                                                                                          ���������
                                                                                                        ����������������
                                                                                                          ������
                                                                                                        ��������������
                                                                                                          �����
                                                                                                        �������������
                                                                                                          �������
                                                                                                        ��������������
                                                                                                          ���������������
                                                                                                          ���������������




239
                                       ����������������������������������������������������������������������




240
                                ����          �����������            �����������          ������                ����������           �����������
                                                                                                                �������              ����������
                          ������������       ���������             �����             �����������            ��������������
                          �������������      ��������
                          �������            �������������������
                          �������
                          ����������         ����������            ���������������   ��������������������   ���������������������   �����������
                          �������            �������������                           ������������������       �������������������� ���������
                                                                                       �����������������      ���������������������
                                                                                     ������������������       ��������
                                                                                       ����������������     ������������������
                                                                                                              �����������
                                                                                                              ���������������
                                                                                                              ��������������������
                                                                                                              �������������
                                                                                                              �����������������
                                                                                                              �������������
                                                                                                              �������������������




Appendix II (continued)
                                    ����������������������������������������������������������������������
                               ����        �����������         �����������              ������                ����������         �����������
                                                                                                              �������            ����������
                          �������         ����������������   �����������������     �������������������    ������               �����������������
                          �������         ���������������                            ����������           ������������������     �������������
                          ������                             ���������������       ������������������     ����������
                          ������                                                     �������������        ���������������
                                                             �������������         ������������           ���������������
                                                               �����������           �����������            �����������




Appendix II (continued)
                                                             ���������������       ��������������������   ��������������
                                                               �����������������     �����                  �����������
                                                               ����������                                 �������
                                                             ����������������      �������������
                                                             ������������          �������������

                          ������������    ��������������     ���������������       ����������������       ������������������   �����������������
                          �������           �������            �����������������     �����������������    ����������             ��������������
                          ���������                            ����������������      ����������           ��������������
                                                               ����������������    ������������             �����������
                                                               �����������������     ������������
                                                                                     �����������
                          ��������        ��������������     �����                 ������������           ����������������
                          ����������      �������������                                                     ���
                          �����������     ������������
                          ����������
                          ��������
                          �����������




241
                                     ����������������������������������������������������������������������




242
                                ����           �����������          �����������           ������                ����������          �����������
                                                                                                                �������             ����������
                          ������������        �������������       ����������������   �����������������      ��������������        ���������������
                          �������             ��������������                           ����������             �����
                                                                  ���������������    �����������������      ������������������
                                                                                       �������              ����������������
                                                                  ���������������    ����������������       ������������
                                                                                       �������              ������
                                                                  ����������������   ��������������         ������������
                                                                                       �����
                          ��������������      �������������       �����              ��������������������   ������������          �������������
                          �������                                                      ����������������     ���������������
                                                                                       ����                 ����������������
                                                                                                            ����������
                          �����������������   �����������������   �������            ������������������     �������������         ��������
                          �����                 ����                                   ����������             ����������            ����������������
                                                                                                            ���������               ���������������
                                                                                                              �����������������   �������������������
                                                                                                            ������������������
                                                                                                            �������������������
                                                                                                            ������
                                                                                                            ����������������
                                                                                                            ���������




Appendix II (continued)
                                    ����������������������������������������������������������������������
                               ����           �����������           �����������        ������                ����������          �����������
                                                                                                             �������             ����������

                          ����������������   �������������        ��������        ������������������     ����������            �������������
                          ��������           ������������                           ������������������     �����������         �������������
                                             ������������������                     ����������������     ����������              �����������������
                                             �����������������                      �������������        �����������             ������
                                             ����������������                       ���                  ����������            ����������
                                               ���������                                                 �������������������     ��������������




Appendix II (continued)
                                               ���������������                                           ������                  ��������������������
                                               ����������                                                ������������������      ���������������
                                               �����������                                                 ������              ������������
                                                                                                         ������������������      �����������������
                                                                                                         ����������������        ��������������




243
244
                                                          ������������
               ����������������������������������������������������������������������������������������������
                                                        ���������������

                ������������������������               ��������������                               ����������
                �                                      �                                            ���������������                         �����
                ����                                   ��������������������                         ������������                            ���
                �                                      ����������������������                       �������������                           ���
                �����������������                      ��������������������                         �������������                           ��
                �                                      ��������������������                         �������������                           �����
                ��������������                         ��������������������                         �����������������                       ���
                ��������������                         ��������������������                         �������������                           ��
                �                                      ��������������������                         ��������������                          �����
                ���������������                        ��������������������                         �����������������                       �����
               ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������
                 ��������������������������������������������������������������������
               �������������������������������������������������������������������
               �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������
                 ��������������������������������������
               ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������
                 ����������������������������������������������������������������������������
               ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������
               �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������
               �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������

                ����������������������������




Appendix III
INDEX


A
Abacavir (ABC) 40, 41, 48, 49,     Clindamycin 67, 73, 186, 219
       213                         Cytomegalovirus (CMV) 13, 26,
Acyclovir 182, 213                         29, 74, 80, 81, 82, 83, 85,
Adrenal 111                                86, 87, 88, 90, 95, 96, 97,
Amphotericin B 112, 214                    100, 101, 111, 112, 117,
Amprenavir (APV) 50, 70                    162, 163
Anemia 28, 136, 180                Coccidioidomycosis 13, 73, 172
Anorexia 116                       Colitis 100, 162, 190
Anxiety 145                        Combivir 219
Aphthous 80, 81, 195               Cryptococcus 73, 88, 92, 94, 97,
Atazanavir 41, 43, 50, 214                 172
Atovaquone 67, 68, 192             Cryptococcosis 13, 94, 95, 172
Azithromycin 168, 184, 185, 215    Cryptosporidium 83, 84, 85, 87,
AZT (Zidovudine) 40, 41, 43, 48,           88, 190
       49, 53, 81, 96, 97, 117,    Cyclospora 83, 84, 190
       123, 243                    Cytomegalovirus 9, 13, 81, 85,
                                           86, 92, 162, 163
B
Bacillary angiomatosis 124, 195    D
Bacterial vaginosis 16, 195        d4T (Stavudine) 41, 43, 48, 49,
BCG 29, 69, 191, 192                       238
Blastocystis 83, 85                Dapsone 26, 220
Breastfeeding 17                   ddC (Zalcitibine) 43, 48, 49, 81,
                                           88, 97, 242
C                                  ddI (Didanosine) 41, 43, 48, 49,
Campylobacter 83, 85, 190, 207             80, 88, 97, 117, 144, 160,
Candida 81, 82, 87, 88, 92, 172            179, 221
Candidiasis 13, 26, 28, 81, 172    Dementia 90, 98, 100
Cefotaxime 185, 186                Depression 140, 141, 142
Cefoxitin 185                      Dexamethasone 94, 113, 149
Ceftriaxone 184, 185, 186, 216     Didanosine (see ddI)
Chancroid 158, 183, 196            Direct Fluorescent Antibody
Chlamydia 158, 184, 185                    (DFA) 66, 84
Cidofovir 101, 117, 182, 217       Dysphagia 81
Ciprofloxacin 184, 218
Clarithromycin 168, 218
Clostridium diffficile 197

                                                                   245
INDEX

E
Efavirenz 36, 41, 43, 53, 160, 222   Hepatitis B (HBV) 22, 28, 29, 30,
ELISA 18, 22, 27, 28, 84                     52, 124, 178, 191
Emtriva (see FTC)                    Hepatitis C (HCV) 28, 29, 30, 43,
Enfuviritide 222                             52, 117, 124, 178, 179,
Encephalitis 90                              180, 191
Entamoeba 83, 190                    Herpes Simplex (HSV) 13, 80, 81,
Entry Inhibitors 43                          82, 83, 85, 86, 88, 90, 92,
Eosinophilia 111                             182, 201
Epzicom 223                          HHV-8 74, 126
Erythropoietin 180                   Histoplasma 73, 84, 92, 172
Esophagitis 13, 28, 86, 100, 162,    Histoplasmosis 13, 85, 172, 175,
        172, 193                             201
                                     HIV-2 16, 17, 18, 19
F                                    Hydrocortisone 111, 113
Famciclovir 182, 223                 Hypoglycemia 110
Fenofibrate 224
Filgrastim 180, 224                  I
Flucocytosine 226                    Immunization (see vaccine)
Fludrocortisone 111, 113             Indinavir (IDV) 41, 49, 113, 229
Fos-amprenavir 226                   Influenza 29, 72, 191
Foscarnet 112, 182, 227              Interferon 178, 179, 180
FTC (Emtriva) 41, 48, 222            Isospora 83, 84, 85, 87, 190
                                     Isosporiasis 13
G                                    Itraconazole 113, 230
Gabapentin 98, 102, 227
Ganciclovir 95, 227                  K
Gatifloxacin 228                      Kaletra (LPVr) 38, 43, 232
Gemfibrozil 228                       Kaposi’s sarcoma 13, 28, 86, 87,
Genotype 29, 47, 178, 180                    92, 159, 202
Genotypic 46, 53                     Ketoconazole 111
Giardia 83, 84, 85, 190
Glycemia 110                         L
Gonorrhea 85, 86, 184, 185, 186      Lamivudine (3TC) 40, 41, 48,
                                             53, 231
H                                    Leucovorin 232
Hepatitis A (HAV) 28, 29, 30,        Levofloxacin 185, 231
        178, 191                     Levothyroxine 113
                                     Lipids 110
246
INDEX

Lipodystrophy 39, 110                Nucleotide analogue 35, 36
Lopinavir (LPV) 50                   Nystatin 81
Lymphogranuloma 184, 202
Lymphoma 13, 82, 85, 86, 88, 92,     O
       93, 128, 133                  Opioid 148, 150, 152, 153
                                     Oral hairy leukoplakia 80, 204
M                                    Oraquick 22
Malaria 192                          Oseltamivir 72, 234
Mania 144, 145                       Oxandrolone 234
Megestrol acetate 233
Meningitis 26, 27, 68, 70, 73, 90,   P
       93, 94, 98, 172, 174, 186,    p24 17, 23, 27, 29
       191                           Pancreatitis 86, 87, 88, 145, 179,
Microsporidia 83, 97, 202                     180
Molluscum contagiosum 202            Pap smear 29, 86
Mutations 17, 27, 43, 46, 47, 48,    Pneumocystis carinii pneumonia
       49, 50                                 (PCP) 14, 27, 66, 67, 68,
Mycobacterium avium complex                   69, 71, 73, 74, 111
       14, 84, 203                   PCR 17, 23, 27, 28, 69, 90, 93,
Mycobacterium kansasii 14, 203                94, 100, 101, 178, 179
Mycobacterium tuberculosis (see      Penicillin 99
       Tuberculosis)                 Pentamidine 67, 68, 88
Myelopathy 90, 95, 96, 97, 148       Perinatal 17, 18, 101
Myopathy 96, 97, 113, 122, 123       Permethrin 190, 235
                                     Phenotype 46, 47
N                                    Pneumococcal vaccine 29
Nelfinavir (NFV) 41, 49, 53, 233      Pneumocystis jerovici 14
Neuropathy 26, 28, 95, 97, 123,      Pneumonia 14, 66, 71
       148, 154, 178                 Polio vaccine 30
Neutropenia 28, 143, 180             Polymyositis 96, 97, 122, 123
Non-nucleoside reverse               Prednisone 67, 97, 111
       transcriptase inhibitors      Pregnancy 28, 68, 69, 71, 158,
       (NNRTI) 32, 36, 40, 43,                160, 179, 193
       49, 70, 110, 141, 168         Primaquine 193
Nocardia 71, 92, 204                 Proguanil 192
Non-opioid 148                       Protease inhibitor (PI) 36, 37, 38,
Nucleoside reverse transcriptase              40, 43, 70, 110, 113, 141,
       inhibitors (NRTI) 32, 43,              143, 160
       48, 88, 110
                                                                      247
INDEX

  P (continued)
  Psychosis 143, 144                     TMP/SMX 67, 68, 71, 73
  Pyrimethamine 193, 235                 Toxoplasmosis 14, 90, 209
                                         Trichomoniasis 209
  R                                      Trizivir 35, 241
  Rabies 30, 191                         Truvada 36, 241
  Resistance 16, 17, 29, 39, 40, 42,     Tuberculosis 14, 26, 27, 84, 86,
           43, 46, 47, 48, 49, 50, 53,            90, 92, 93, 111, 191, 203
           70, 72, 91, 110, 182
  Retinitis 13, 100, 164                 U
  Rhodococcus 71, 73, 92, 207            Urethritis 28, 122
  Rifabutin 70, 113, 236                 Uveitis 122
  Rifampin 69, 70, 113, 236
  Ritonavir (RTV) 41, 49, 91, 102,       V
           113, 237                      Vaccine 27, 29, 30, 69, 71, 72,
  Rotavirus 83                                   190, 191, 192
  RPR 52, 86, 99, 178, 183               Valacyclovir 182, 242
                                         Varicella 29, 30, 92, 192, 210
  S
  Salmonella 14, 83, 85, 190, 207        W
  Saquinavir (SQV) 36, 113, 238          Warts 210, 211, 212
  Scabies 28, 207
  Seborrheic dermatitis 28, 207          Y
  Shigella 83, 85, 190, 207              Yersinia 84, 85, 212
  Sinusitis 72
  Spectinomycin 185
                                         Z
                                         Zalcitabine (see ddC)
  Stavudine (see d4T)
                                         Zidovudine (see AZT)
  Steroids 100, 101
  Streptococcus 76, 191
  Syphilis 26, 27, 28, 90, 98, 99,
           158, 182, 183, 184, 208

  T
  Tenofovir (TNF) 40, 41, 43, 49,
         53, 239
  Thalidomide 81, 82
  Thrombocytopenia 28
  Thrush (see Candidiasis)
  Thyroid 29, 111
  248
                            TABLE OF CONTENTS
EPIDEMIOLOGY OF HIV INFECTIONS & AIDS .................................... 11
HIV TRANSMISSION, INCLUDING HIV-2............................................15
HIV TESTING ..............................................................................21
INITIAL WORK-UP OF HIV ..............................................................25
ANTIRETROVIRAL THERAPY ............................................................31
RESISTANCE TESTING ...................................................................45
MANAGEMENT OF PERSONS EXPOSED TO HIV ..................................51
CLINICAL MANIFESTATIONS OF HIV INFECTION
    DERMATOLOGICAL COMPLICATIONS .............................................55
    PULMONARY COMPLICATIONS ....................................................65
    GASTROINTESTINAL COMPLICATIONS ...........................................79
    NEUROLOGICAL COMPLICATIONS ................................................89
    ENDOCRINOLOGIC & METABOLIC COMPLICATIONS .......................109
    RENAL DISORDERS................................................................ 115
    RHEUMATOLOGIC COMPLICATIONS ............................................121
    MALIGNANCY & HEMATOLOGIC COMPLICATIONS ..........................125
    MENTAL HEALTH DISORDERS ..................................................139
    PAIN MANAGEMENT ...............................................................147
    WOMEN AND HIV/AIDS ........................................................157
COMMON CO-INFECTIONS IN HIV
    CYTOMEGALOVIRUS ...............................................................161
    DISSEMINATED MYCOBACTERIUM AVIUM COMPLEX (DMAC) ........167
    FUNGAL INFECTIONS ..............................................................171
    VIRAL HEPATITIS ...................................................................177
    SEXUALLY TRANSMITTED DISEASES ..........................................181
    THE HIV-INFECTED TRAVELER.................................................189
APPENDIX I: THERAPY FOR FREQUENT INFECTIOUS DISEASES
                 IN HIV PATIENTS ...................................................195
APPENDIX II: HIV RELATED DRUGS, INDICATIONS, DOSAGES
                  AND MOST COMMON SIDE EFFECTS .........................213
APPENDIX III: DISCONTINUATION OF OPPORTUNISTIC INFECTION
                 PROPHYLAXIS/MAINTENANCE AFTER IMMUNE
                 RECONSTITUTION ...................................................244
INDEX.......................................................................................244

						
Related docs