ANEMI VANLIGT VID CANCER by mikesanye

VIEWS: 121 PAGES: 4

									••• kongressreferat




Anemi vAnligt vid cAncer



Anemi är ett mycket vanligt hälsoproblem vid cancer. Den                                     I en senare studie, Anemia of cancer
                                                                                          therapy (ACT),2,3 med över 2 000 delta-
orsakas både av cancersjukdomen, den behandling som ges
                                                                                          gare fick mer än 60 procent av patien-
och av komplikationer som till exempel blödning och hemo-                                 terna EPO, 32 procent fick transfusioner
lys. Anemi leder till avsevärd funktionsnedsättning och ned-                              och 37 procent järn. Beslutsgränsen för
satt livskvalitet, och utredning och behandling är angeläget                              EPO-behandling ökade från Hb 94 till
och skall inte vara annorlunda än hos övriga patienter, skri-                             Hb 103, beslutsgränsen för transfusion
                                                                                          var densamma, Hb 82. Hb ökade signi-
ver docent Herman Nilsson-Ehle som refererar de aktuella
                                                                                          fikant med 13,4 g/l under tio veckor.
rönen vid EORTC:s seminarium ”Anemia and cancer therapy”                                  Andelen transfunderade och järnbehand-
i Wien i mars i år.                                                                       lade (både peroralt och intravenöst)
                                                                                          minskade under studien.


A        nemi innebär försämrad fysisk
         och psykisk funktion och livs-
         kvalitet. Anemi innebär dess-
utom hälsorisker (som fallolyckor, hjärt-
kärlpåverkan, med mera) och är också
                                            (cirka 50 procent) förelåg vid leukemi,
                                            lymfom, myelom och gynekologisk can-
                                            cer.
                                                Av dem som inte hade anemi vid di-
                                            agnos utvecklade 54 procent anemi se-
                                                                                          Anemin är multifAktoriell
                                                                                          Betydelsen av tumörsjukdomen och dess
                                                                                          behandling för anemi diskuterades av
                                                                                          professor Carsten Bokemeyer, Hamburgs
ofta ett hinder för optimal cancerbe-       nare. Risken att utveckla anemi korrele-      Universitet. Anemi vid cancersjukdom
handling. Den kliniska betydelsen av        rade bland annat till ingångs-Hb, tu-         kan bero på alla tänkbara orsaker, som
anemi är därför betydande både vad gäl-     mörtyp och lokalisation, behandling           dessutom ofta föreligger samtidigt: blöd-
ler orsaker och effekter. Under en          med platinol, kön (ökad risk för kvin-        ning, operativa ingrepp, benmärgshäm-
EORTC-kurs (European organisation for       nor), ålder över 70 år och lågt BMI.          ning (blodcancersjukdom, cancermetas-
research and treatment of cancer) redo-         Hb korrelerade till fysisk funktion       taser, cytostatika- och strålbehandling,
visade en grupp internationellt kända       enligt WHO performance status; gravt          inflammation), B12-, järn- eller folsyre-
forskare det aktuella kunskapsläget ur      nedsatt funktion fanns hos 3 procent av       brist, njursvikt (nedsatt EPO-bildning),
ett närmast heltäckande perspektiv.         patienterna med Hb över 120 men hos           förkortad överlevnad av röda blodkrop-
   Professor Heinz Ludwig, Wilhelmi-        33 procent med Hb under 80.                   par (hemolys, hypersplenism, mjältför-
nenspital, Wien, redovisade data från           Endast 40 procent av patienterna er-      storing, hemofagocytos).
ECAS-studien från 2001–20021, en epi-       höll adekvat anemibehandling; 6,5 pro-           Inflammationsanemi (anemia of chro-
demiologisk studie med mer än 15 000        cent fick järn (medel-Hb vid behand-          nic disease, ”sekundäranemi”) leder till
cancerpatienter i 24 länder. Vid diagnos    lingsstart 111 g/l), 15 procent blev trans-   nedsatt järnresorption, defekt järnut-
hade 39 procent anemi definierat som ett    funderade (medel-Hb 81 g/l), 17,4 pro-        nyttjande, relativ EPO-brist och inte säl-
Hb-värde under 120 g/l, 10 procent hade     cent fick erytropoetin (EPO, medel-Hb         lan kortare överlevnad av röda blodkrop-
under 100 g/l. Högst anemiprevalens         99 g/l).                                      par. Enbart strålbehandling ger inte så



70 onkologi i sverige nr 4 – 09
stora anemiproblem men i kombination          pact factor (genomslagskraft). Alla vård-        Läkemedelsverket i Sverige utfärdade
med cytostatika ökar risken markant.          givare tycker att livskvalitet är mycket     2007 direktiv som innebär en mer res-
De flesta cytostatika hämmar benmär-          viktigt men få gör systematiska mät-         triktiv användning av EPO: vinster i
gen, några är dessutom njurtoxiska (pla-      ningar i den kliniska vardagen.              livskvalitet skall vägas mot eventuella
tinolgruppen), vilket ger nedsatt erytro-        Invalidiserande kronisk trötthet, som     risker; EPO skall undvikas till patienter
poetinproduktion, andra ökar risken för       inte går över med vila, definieras på eng-   där behandlingen är botande; EPO-be-
hemolys (fludarabin).                         elska som ”fatigue”, och är det vanligas-    handling skall inte ges profylaktiskt;
    Anemisymptom påverkas, inte ovän-         te symptomet hos cancerpatienter. Fati-      EPO ska undvikas vid solida tumörer
tat, av patientens ålder och andra sjuk-      gue beror oftast på kombinationer av         om det bara är anemi utan symptom; vid
domar liksom av cancersjukdomens ak-          sömnbesvär, näringsbrist, annan samti-       samtidig cytostatikabehandling kan
tivitet och organpåverkan samt av be-         dig sjukdom, smärta, inaktivitet, anemi      EPO övervägas vid symptomgivande ane-
handlingen (benmärgshämning, infek-           och känslomässiga/psykologiska faktorer.     mi; mål-Hb skall inte överstiga 120 g/l.
tioner, hjärtlungpåverkan). Symptomen         Givetvis skall behandlingen riktas mot           Liknande direktiv har givits i andra
kan drabba flera organsystem: CNS (ut-        alla eventuella orsaker, och i kontrolle-    europeiska länder och sedan dess har
talad trötthet, fatigue, yrsel, depression,   rade studier har fysisk träning, anemibe-    många studier analyserats avseende ris-
nedsatt kognition), magtarmkanal (ap-         handling och psykostimulantia visat          kerna med EPO-behandling. Den sam-
titlöshet, illamående), hjärtlungfunktion     gynnsamma effekter.                          lade bedömningen är att EPO som givits
(dyspné, hjärtklappning, hjärtsvikt, ang-                                                  till cancerpatienter enligt registrerade
ina) immunsystemet (nedsatt makrofag-         ”Anemi vid cancersjuk-                       indikationer inte innebär någon hälso-
och T-cellsfunktion), urogenitalt (mens-                                                   risk för patienterna. Många anser däre-
cykel, libido, potens). CNS-symptomen         dom kan bero på alla                         mot att inställningen är alltför njugg
är inte alltid korrelerade till anemigrad     tänkbara orsaker, som                        gentemot cancerpatienter jämfört med
och förbättras ofta tydligt av EPO-be-        dessutom ofta föreligger                     patienter med njursvikt/dialys, som får
handling, vilket kan bero på EPO-recep-                                                    EPO i högre utsträckning.
torer i CNS4.                                 samtidigt.”                                      Dagsläget i Sverige 2009 bedöms vara
    Målen med anemibehandling vid can-                                                     tillfredsställande utan överförskrivning
cer är inte bara att höja Hb och minska                                                    av EPO-preparat.
transfusionsbehovet. Resultaten av can-
cerbehandling bedöms i bästa fall såväl       BehandLing med epO inte farLig               BLOdtransfusiOn kaLkyLerad risk
objektivt (remissionsfrekvenser, femårsö-     Professor Anders Österborg, Radium-          Professor Peter Barrett-Lee, Cardiff, Eng-
verlevnad, toxicitet och komplikationer)      hemmet, Karolinska sjukhuset i Solna,        land, diskuterade blodtransfusioner, en
som ur patientens perspektiv (hälsotill-      diskuterade eventuella risker med EPO-       behandling med lång tradition men med
stånd, livskvalitet). Anemibehandling         behandling, mot bakgrund av att vissa        brister i dokumentation och riktlinjer.
med EPO bör likaledes bedömas objek-          studier av anemi orsakad av cancer, cy-      Risker som rapporterats är försämring av
tivt (ökat Hb, minskat transfusionsbe-        tostatikabehandling eller strålbehand-       cancersjukdomen (efter transfusion med
hov) men också ur patientens perspektiv       ling indikerat en sämre prognos i cancer-    lagrade erytrocyter), tromboembolism
(funktion, livskvalitet). Precis som med      sjukdomen hos EPO-behandlade patien-         och infektioner (virus, stafylokocker).
laboratoriemetoder finns validerade in-       ter. Flera av dessa studier är nu färdiga    Däremot ökar inte risken för cancer om
strument för detta och jämförelser med        och farhågorna har inte kunnat bekräf-       man får blod från en person som senare
referenspopulationer utan cancer är möj-      tas. Man har inte heller kunnat påvisa       visar sig utveckla cancer.
liga5.                                        EPO-receptorer på tumörvävnad.                   Professor Mario Dicato, Luxembourg
                                                 John Glaspy, UCLA School of Medi-         Medical Centre, Luxemburg, diskuterade
LivskvaLitet mäts av patienten                cine, Los Angeles, diskuterade trombos-      ytterligare omedelbara risker som över-
Ett bekymmer med livskvalitetsstudier         risken vid EPO-behandling. Tänkbara          vätskning, akut hemolys på grund av in-
är emellertid avsaknaden av gemensam-         mekanismer är bland annat interaktioner      kompatibilitet, feber, reaktioner på med-
ma definitioner och mätmetoder6. Det          mellan erytrocyter och trombocyter,          följande vita blodkroppar och trombocy-
finns speciella frågeformulär för cancera-    mellan EPO och trombopoetin, aktive-         ter. Senare komplikationer (4–15 dagar
nemi som innehåller både funktionsska-        ring av kärlendotel, defekt kärlrepara-      efter transfusion) är bland annat sen he-
lor och symptomskalor. På grund av av-        tion (till exempel efter hjärtkatetrise-     molys, virusinfektion och transplantat-
saknaden av standardisering mellan oli-       ring).                                       mot-värd-reaktion (levande leukocyter i
ka instrument är det i princip omöjligt          Emellertid medför cancer i sig en         givarblodet koloniserar mottagarens
att göra metaanalyser av data samlade         ökad trombosrisk. Störst risk finns vid      benmärg om denne är gravt immunde-
från olika studier, vilket i viss mån har     CNS-tumörer, följt av magtarmcancer,         fekt och kan sedan starta en reaktion).
hämmat den vetenskapliga utvecklingen         lungcancer och lymfom. Möjligen har              Till vissa immundefekta patienter ges
inom detta område. Uppgifter om för-          trombosprofylax (heparin, salicyl) gynn-     därför enbart bestrålade blodprodukter,
bättrad livskvalitet genom viss behand-       sam effekt, och patienter med tidigare       eftersom de filter som rutinmässigt an-
ling är därför svåra att publicera i tid-     trombos behöver inte undantas från           vänds inte till hundra procent förhindrar
skrifter med bred målgrupp och hög im-        EPO-behandling.                              överföring av leukocyter.



                                                                                                           onkologi i sverige nr 4 – 09   71
    kongressreferat
••• palliativ vård



                                                                                            tor stiger. Förr var man hänvisad till
                                                                                            järnfärgning av benmärgs- eller leverbi-
”EPO som givits till cancerpatienter enligt                                                 opsi för att diagnosticera detta första sta-
                                                                                            dium av järnbrist.
registrerade indikationer innebär inte någon                                                   Vid mer uttalad järnbrist tillkommer
hälsorisk för patienterna.”                                                                 sjunkande serumjärn och ökande trans-
                                                                                            ferrin, varvid kvoten (transferrinmätt-
                                                                                            nad) minskar. I nästa steg och med viss
                                                                                            fördröjning blir erytrocyterna små (MCV
                                                                                            sjunker), varvid även Hb sjunker på
                                                                                            grund av järnbristen, det vill säga vi får
    Dödsfall i samband med blodtransfu-      och resten i depåer och vissa andra celler.    en järnbristanemi.
sion orsakas i 75 procent av fallen av       Järn cirkulerar framför allt mellan de-           Diagnostik av järnbrist hos en patient
transfusion med rätt enhet, men till fel     påer och erytropoes. Dagligt intag mot-        med canceranemi är lite mer komplice-
patient. Vid längre tids transfusioner och   svarar normala förluster på 1–2 mg. Så-        rad. På grund av inflammation och se-
efter cirka 25 enheter blod blir upplag-     väl järnresorption från tunntarmen som         kundäranemi stiger ferritin (ibland till
ringen av järn i lever och så småningom      cirkulation mellan depåer och erytropo-        mycket höga nivåer), samtidigt som både
hjärtmuskel påtaglig, och efter ytterli-     es påverkas av inflammation. Inflamma-         serumjärn och transferrin sjunker. Se-
gare 25–50 enheter blod ökar risken för      tion hos patienten kan bland annat på-         rumjärn är mer labilt och sjunker ofta
hjärtkomplikationer markant och järn-        visas med ökad sänka, CRP, och andra           mer än transferrin, varför vi även här
kelerande behandling kan bli aktuell.        akut-fasreaktanter. Vid inflammation           kan få en sänkt transferrinmättnad.
    Syntetiskt framställda blodkroppssub-    stiger även nivåerna av hepcidin i serum,         Det går att skilja järnbristanemi från
stitut finns. Det innehåller pegylerat he-   och på flera håll finns metoder för hep-       sekundäranemi framför allt genom att
moglobin framställt från utgånget givar-     cidinbestämning.                               ferritin är tydligt ökat (i praktiken över
blod, produktnamn Hemopure, Polyhe-             Ferroportin är det enda exportprotei-       dubbla övre referensgränsen) och löslig
me, Hemospan7. Fördelarna med dessa är       net av järn ur celler, och det finns i tunn-   transferrinreceptor är normal vid sekun-
enklare lagring, inga immunologiska          tarmsceller, makrofager och leverceller.       däranemi. Löslig transferrinreceptor på-
komplikationer, ingen överföring av in-      Ferroportin hämmas av hepcidin, och            verkas inte av inflammation (men stiger
fektioner. Fortsatta prövningar pågår.       ger man hepcidin sjunker serumjärn             vid hemolys). Sekundäranemi komplice-
    Varför får cancersjuka och personer      snabbt. Hepcidin är en liten peptid, som       rad av järnbrist innebär fortfarande ökad
med vissa kroniska sjukdomar anemi på        produceras av leverceller men också av         transferrinreceptor medan ferritin ofta
grund av benmärgshämning? En nyck-           neutrofila celler och makrofager, när des-     ligger kvar inom referensintervallet. Här
elfaktor är TNF-α (tumour necrosis fac-      sa är aktiverade av till exempel en bak-       är således ett skenbart ”normalt” ferritin
tor alfa), som är en cytokin som bildas      teriell infektion.                             uttryck för järnbrist.
av makrofager som ett svar på inflam-           Höga hepcidinnivåer ger minskad                Funktionell järnbrist förekommer
mation. Väl inne i erytroida celler kan      järnabsorption och minskad järnfrisät-         bland annat vid sekundäranemi och
TNF-α leda till för tidig celldöd (apo-      ting från makrofager, låga nivåer mot-         innebär bristande järntillgång för erytro-
ptos) via blockad av ett nyckelenzym i       satt effekt. Hepcidinnivåerna vid sekun-       poesen trots järn i depåerna och definie-
erytropoesen (GATA-1)8. Höga halter          däranemi är höga, vid järnbristanemi           ras i regel genom låg transferrinmätt-
TNF-α förekommer vid flera cancerfor-        låga. En känd inflammatorisk cytokin,          nad, ferritin i det lägre referensvärdes-
mer och korrelerar till sämre prognos.       IL-6 (som indirekt påvisas med CRP),           området, hypokroma retikulocyter
TNF-α medierar dessutom inflammato-          leder till ökad hepcidinbildning.              (kommer snabbt) och hypokroma erytro-
risk aktivitet vid icke-maligna sjukdo-         En rad tumörsjukdomar medför öka-           cyter (kommer senare).
mar som reumatoid artrit, kronisk hepa-      de IL-6-nivåer och i vissa fall (framför          I princip alla cancerpatienter har mer
tit och Crohn’s sjukdom. Ett annat en-       allt myelom) är den maligna klonen san-        eller mindre uttalad sekundäranemi. Re-
zym, GATA-2, hämmar EPO-bildning-            nolikt direkt involverad i IL-6-produk-        ell järnbrist hos cancerpatienter indike-
en, och såväl TNF-α-hämmare som              tionen. Tänkbara indikationer för hepci-       rar, som hos andra, blödning i magtarm-
GATA-2-hämmare kan komma att ut-             dinanalyser är att skilja järnbristanemi       kanal/urogenitalsfär (tumör, ulcus).
vecklas för behandling av anemi sekun-       från sekundäranemi och att identifiera            Professor Michael Auerbach, Wash-
där till inflammation9.                      patienter med funktionell järnbrist (se        ington DC, USA, diskuterade järnbe-
                                             nedan).                                        handling till cancerpatienter(10). Funk-
Järnmetabolismen central                                                                    tionell järnbrist bidrar till anemi hos
Mohammad R Nowrousian, Essen,                Järnstatus hos patienten                       cancerpatienter och eftersom cancerpa-
Tyskland, redogjorde för järnets centrala    Järnbrist utvecklas gradvis, från tomma        tienter med sekundäranemi har ett ned-
roll och hur dess omsättning påverkas av     järndepåer till järnbristanemi, och dessa      satt järnupptag från tarmen är behand-
inflammationsanemi. Kroppen innehål-         stadier är enkla att definiera i det okom-     ling med parenteralt järn både för abso-
ler totalt 3–4 gram järn, varav 75–80        plicerade fallet. Vid tomma järndepåer         lut och funktionell järnbrist att föredra.
procent finns i de röda blodkropparna        sjunker ferritin, löslig transferrinrecep-        Betydelsen av funktionell järnbrist



72 onkologi i sverige nr 4 – 09
har visats i randomiserade studier på         Referenser                                       7. Moore EE, Moore FA, Fabian TC et al. Hu-
cancerpatienter med påvisbart järn i                                                           man polymerized hemoglobin for the treat-
benmärgen, det vill säga utan absolut         1. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P et       ment of hemorrhagic shock when blood is
järnbrist. Här medför tillägg av intra-       al. The European Cancer Anaemia Survey           unavailable: the USA multicenter trial. J Am
venöst järn bättre effekt av EPO-be-          (ECAS): a large, multinational, prospective      Coll Surg 2009;208(1):1-13.
handling, det vill säga man kan ge lägre      survey defining the prevalence, incidence,
EPO-doser för samma mål-Hb(11,12).            and treatment of anaemia in cancer pa-           8. Buck I, Morceau F, Cristofanon S et al. Tu-
                                              tients. Eur J Cancer 2004;40(15):2293-306.       mor necrosis factor alpha inhibits erythroid
Sammanfattning                                                                                 differentiation in human erythropoietin-de-
Anemi vid cancersjukdomar är vanligt          2. Aapro M, Abraham I, Bokemeyer C et al.        pendent cells involving p38 MAPK pathway,
och leder till avsevärd funktionsnedsätt-     The background and methodology of the            GATA-1 and FOG-1 downregulation and
ning och nedsatt livskvalitet. Utredning      Anaemia Cancer Treatment (A.C.T.) study: a       GATA-2 upregulation. Biochem Pharmacol
och behandling av anemi hos cancerpa-         global retrospective study of practice pat-      2008;76(10):1229-39.
tienten är angeläget och skall inte vara      terns and outcomes in the management of
annorlunda än hos övriga patienter, men       anaemia in cancer patients and their cong-       9. Arcasoy MO. Erythropoiesis-stimula-
hänsyn bör tas till de speciella förutsätt-   ruence with evidence-based guidelines.           ting agent use in cancer: preclinical and
ningar som gäller vid tumörsjukdomar.         Support Care Cancer 2008;16(2):193-200.          clinical perspectives. Clin Cancer Res
   Anemi vid cancer orsakas ofta till stor                                                     2008;14(15):4685-90.
del av inflammatorisk aktivitet, vilket       3. Ludwig H, Aapro M, Bokemeyer C et al.
medför en (extra) benmärgshämning, re-        Treatment patterns and outcomes in the           10. Auerbach M, Ballard H, Trout JR et al. In-
lativ erytropoetinbrist, nedsatt järnupp-     management of anaemia in cancer patients         travenous iron optimizes the response to re-
tag och störningar i järnomsättningen.        in Europe: findings from the Anaemia Can-        combinant human erythropoietin in cancer
Behandling av sekundäranemin vid can-         cer Treatment (ACT) study. Eur J Cancer          patients with chemotherapy-related ane-
cer med erytropoetin ger i de flesta fall     2009;45(9):1603-15.                              mia: a multicenter, open-label, randomized
signifikant ökning av Hb och minskat                                                           trial. J Clin Oncol 2004;22(7):1301-7.
transfusionsbehov, och inte minst för-        4. Ludwig H, Fritz E. Anemia in cancer pa-
bättring av livskvalitet.                     tients. Semin Oncol 1998;25(3 SUPPL 7):2-6.      11. Hedenus M, Birgegård G, Näsman P et
   Erytropoetinbehandlingen till can-                                                          al. Addition of intravenous iron to epoetin
cerpatienter kan, vid funktionell järn-       5. Cella D, Lai JS, Chang CH, Peterman A, Sla-   beta increases hemoglobin response and
brist, också förbättras genom tillägg av      vin M. Fatigue in cancer patients compared       decreases epoetin dose requirement in ane-
intravenöst järn och erytropoetindoserna      with fatigue in the general United States po-    mic patients with lymphoproliferative ma-
kan då minskas. Nya läkemedel riktade         pulation. Cancer 2002;94(2):528-38.              lignancies: a randomized multicenter study.
mot specifika steg i cytokinkaskaden vid                                                       Leukemia 2007;21(4):627-32.
canceranemi är under utveckling.              6. Cella D, Chang CH, Lai JS, Webster K. Ad-
   Erytropoetin-behandling enligt inter-      vances in quality of life measurements in        12. Pedrazzoli P, Farris A, Del Prete S et al.
nationella riktlinjer synes inte innebära     oncology patients. Semin Oncol 2002;29(3         Randomized trial of intravenous iron supp-
någon ökad risk för kardiovaskulär sjuk-      SUPPL 8):60-8.                                   lementation in patients with chemothera-
                                                                                               py-related anemia without iron deficiency
                                                                                               treated with darbepoetin alpha. J Clin Oncol
”I princip alla cancerpa-                                                                      2008;26(10):1619-25.

tienter har mer eller
mindre uttalad sekun-
däranemi.”
                                                           Herman nilsson-eHle, docent, överläkare, Medicinkliniken,
                                                                                 SahlgrenSka univerSitetSSjukhuSet




dom eller tumörprogress. Systematisk
utvärdering av funktion och livskvalitet
med validerade och i bästa fall standar-
diserade och internationellt gångbara in-
strument är lika viktiga responsdata
som Hb och transfusionsbehov vid be-
handling av cancerpatienter.
   Detta behöver få mycket större ge-
nomslag i rutinsjukvården.



                                                                                                                 onkologi i sverige nr 4 – 09   73

								
To top