ANATOMIA PATOLOGICA - SCHEMI 2010 - By Alastor by Alastor9

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									                   Anatomia
                   patologica
     - Schemi 2010, parte 1 -
Generalità, autopsie                                           pag. 1
Patologie dell’apparato cardiovascolare                        pag.7
Patologie dell’apparato respiratorio                           pag.49
Patologie del fegato, delle vie biliari e del pancreas         pag.85
Patologie del sistema endocrino                                pag.120
Patologie vescicali                                            pag.147
Patologie dell’apparato genitale maschile                      pag.151




QUEST’OPERA È PUBBLICATA SOTTO UNA LICENZA CREATIVE COMMONS.
http://www.meditor.tk
                 Anatomia patologica generale
                                             DANNO CELLULARE
•   Ischemia
       o Condizione in cui una cellula o un tessuto si ritrova in carenza di ossigeno
       o La carenza di ossigeno può essere ischemica per riduzione della perfusione, ipossica per la
           riduzione di ossigeno, istotossica per blocco della fosforilazione ossidativa, anemica per
           diminuzione dell’ematocrito
       o Si ha diminuzione dell’ATP, entra acqua, la cellula si rigonfia finché muore per necrosi
                   Rigonfiamento torbido → degenerazione idropica o vacuolare
•   Necrosi
       o Le cellule necrotiche sono più eosinofile e picnotiche (nucleo piccolo, ipercromatico, in cui non
           si “legge” la cromatina, condizione comune ad apoptosi e necrosi)
       o Si ha carioressi (frammentazione del nucleo) e cariolisi (perdita di basofilia del nucleo) fino alla
           frammentazione della membrana cellulare con evocazione di una risposta infiammatoria
       o Coagulativa (prevale la denaturazione delle proteine, viene preservata la cellula “ombra” e il
           tessuto)
       o Colliquativa (prevale la degenerazione litica con distruzione della cellula e del tessuto)
       o Caseosa (caso particolare della colliquativa, aspetto macroscopico con colorazione bianco-
           giallastra e piccoli noduli con completa distruzione del tessuto)
       o Fibrinoide (al posto dell’endotelio c’è materiale eosinofilo composto da fibrina)
       o Emorragica (il danno ai vasi determina passaggio extravasale di globuli rossi)
       o Liponecrosi (necrosi dell’adipe, un caso particolare è la steatonecrosi)
•   Infarto
       o Area di necrosi di un tessuto su base ischemica
       o Influenzato da fattori come tipo di vascolarizzazione, velocità di occlusione, sensibilità
           all’ipossia, contenuto di ossi-geno nel sangue
       o Infarto bianco o anemico: su base arteriosa, per assenza di circoli collaterali a valle del vaso
           occluso
       o Infarto rosso o emorragico: per occlusione di un’arteria in presenza di circoli collaterali o da
           riperfusione per risoluzione di una trombosi o su base venosa

                                  ALTERAZIONI EMODINAMICHE
•   Trombosi
       o Attivazione patologica della coagulazione all’interno dei casi
       o Scatenata dalla triade di Wirchow (danno endoteliale, stasi o alterazione del flusso sanguigno,
          ipercoagulabilità)
       o Possono esserci stati di ipercoagulabilità primari (mutazione dei fattori della coagulazione o dei
          fattori anti-coagulativi) o secondari (immobilizzazione prolungata, infarto miocardico,
          fibrillazione atriale, neoplasie, valvulopatie, CID, LES, drepanocitosi, fumo)
       o I trombi possono essere arteriosi, venosi o misti in corso di CID
       o I trombi in corso di aterosclerosi sono adesi alla parete vasale, grigiastri, friabili, asciutti, con
          strie di Zahn, composti da testa, corpo e coda
•   Embolia
       o Occlusione vascolare per materiale estraneo endovasale
       o Tipo di embolo
                   Solido (trombotico), non sono adesi all’endotelio e sono a stampo
                   Grassoso (per rilascio nel sangue di adipociti in corso di frattura ossea)
                   Gassoso (iatrogeno, per decompressione ecc.)
                   Liquido (da liquido amniotico)
•   Coaguli
       o Rossi scuri tipo gelatina, senza strie, fuori dai vasi o all’interno durante le autopsie
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            o Cause: trombosi venosa profonda, aterosclerosi, valvulopatie, infezioni, neoplasie, embolia
              paradossa
            o Sedi più frequenti: polmone (venosi); arti inferiori, cervello, intestino, milza e rene (arteriosi)
    •   Emorragie
            o Fuoriuscita di sangue da un vaso
            o Possono essere visibili sulla cute come ecchimosi, petecchie, porpora, ematomi
            o Emorragie nelle cavità: emopericardio, emotorace, emoperitoneo, emartro, ematocolpo (utero)
            o L’emopericardio in vivo è detto tamponamento cardiaco
            o Cause dell’emorragia: meccaniche o per alterazioni dell’emostasi (CID, emofilia, malattie
              autoimmune)
    •   CID
            o Trombosi nella fase iniziale, emorragia in seguito (il paziente muore per emorragia)
            o L’attivazione cronica dei fattori della coagulazione provoca la loro consumazione
            o Cause: complicanze ostetriche, meningococcemia, altre infezioni, ustioni, neoplasie
              (adenocarcinomi mucinosi)
    •   Edema
            o Aumento di liquido negli interstizi
            o Può essere localizzato, peritumorale, d’organo o sistemico (anasarca)
            o Cause: aumento della pressione interstiziale, diminuzione della pressione oncotica, ostruzione
              linfatica, ritenzione di sodio
            o Si ha trasudato per edema (basso peso specifico), essudato per infiammazione
    •   Infiammazione
            o Risposta di un tessuto vivo vascolarizzato ad una noxa patogena
            o Caratteri: rubor, tumor, calor, dolor
            o Esiti: riparazione o functio lesa

                                          ADATTAMENTO CELLULARE
    •   Ipertrofia
           o Aumento delle dimensioni delle cellule e di conseguenza del volume dell’organo
           o Distinta in fisiologica e patologica
    •   Iperplasia
           o Aumento del numero delle cellule e di conseguenza del volume dell’organo
           o Nell’iperplasia le cellule coinvolte sono capaci di proliferare (non sono perenni)
    •   Atrofia
           o Diminuzione del volume dell’organo per diminuzione del numero degli elementi cellulari
           o Distinta in fisiologica e patologica
    •   Metaplasia
           o Un tipo di cellule differenziato viene sostituito da un altro ben differenziato della stessa linea
               istogenetica
           o Ectopia: localizzazione di un tessuto dove normalmente non è presente (in genere congenita)
           o Causata da un’irritazione cronica, ha scopo protettivo
    •   Amartoma
           o Malformazione per anormale organizzazione di tessuti maturi normalmente presenti in un organo
    •   Polipo
           o Formazione con un’asse fibrovascolare rivestito di epitelio
           o Il tipo di epitelio li differenzia in iperplastici, adenomatosi (displastici) e infiammatori (pseudo-
               polipi)
    •   Displasia
           o Disordine citologico e architetturale di un epitelio caratterizzato da anomala maturazione
           o Può essere di basso (fino a 1/3 dello spessore), medio (2/3) o alto grado (>2/3), fino al carcinoma
               in situ (3/3)
                        In realtà è più corretto parlare di basso e alto grado (basso reversibile, alto necessita di
                        terapia chirurgica)
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       o Alterazioni architetturali: perdita di polarità, mitosi “alte”, perdita di maturazione, proliferazione
          disorganizzata con perdita dello strato basale
       o Alterazioni citologiche: nucleo irregolare, ipercromosomia nucleare, inversione del rapporto
          nucleo/citoplasma, rinforzo della membrana nucleare, nucleoli evidenti, irregolarità del profilo
          nucleare, pleomorfismo, mitosi alterate
•   Carcinoma in situ
       o Carcinoma limitato all’epitelio, senza capacità di metastatizzare
       o Può evolvere in microinfiltrante quando oltrepassa la membrana basale
•   Neoplasia
       o Proliferazione in eccesso e incontrollata in un tessuto
       o Classificazione in base al comportamento clinico
                 Benigna
                         Crescita lenta, circoscritte, non invasive, ricordano il tessuto originario, hanno una
                         capsula fibrosa e un piano di clivaggio
                 Maligna
                         A rapida insorgenza, infiltranti, distruggono e metastatizzano
       o Classificazione in base alla linea istogenetica
                 Epiteliali (adenomi e carcinomi)
                 Mesenchimali (-oma, -sarcoma)
                 Linfoidi (linfomi)
                 Ematopoietici (leucemie)
                 Melanocitari (nevi e melanomi)
                 Del tessuto nervoso
                 Misti (epitelio-stromali)
       o Patogenesi tumorale
              1) Iniziazione: il cancerogeno causa danno al DNA (mutazioni di oncogeni od
                 oncosoppressori)
              2) Trasformazione: la cellula iniziata cambia fenotipo diventando tumorale
              3) Proliferazione: perdita di controllo del ciclo cellulare, ma non tutte vanno in
                 proliferazione
              4) Progressione: acquisizione progressiva di malignità
              5) Metastatizzazione: presenza di cellule tumorali a distanza dal tumore primario (linfatica,
                 ematica, per contiguità, in cavità preesistenti o “a cascata”)
       o Fattori prognostici tumorali
                 Grading: indica il graddo di differenziazione (G1 ben determinato → G4 anaplastico)
                 TNM: si basa su T (tumore primario), N (invasione linfonodale); M (metastasi a distanza)
                 Staging: stadio 0 (sopravvivenza al 100%) → stadio 4 (sopravvivenza molto ridotta)




                                                                                                                                    3
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                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
              Tecnica e diagnostica delle autopsie
    •   Il riscontro diagnostico è regolato dall’articolo 37, l’autopsia giudiziaria dall’articolo 45
            o Nel riscontro diagnostico si devono seguire criteri ben precisi, non si possono fare dissezioni che
                alterino il fenotipo o provochino mutilazioni (altrimenti si incorre nel reato di vilipendio di
                cadavere)
            o Nell’autopsia giudiziaria, invece, questo è permesso
            o Il riscontro diagnostico si può eseguire solo su cittadini italiani, non su stranieri o persone di altre
                religioni
            o Se il patologo durante il riscontro diagnostico si rende conto che la morte non è avvenuta per
                cause naturali, è obbligato a fermarsi, fare rapporto ad un giudice il quale dà indicazioni al
                medico legale (altrimenti si incorre nel reato di omissione di referto)
    •   Devono essere sottoposti ad autopsia (riscontro diagnostico):
            o Persone decedute senza assistenza medica
            o Pazienti morti in ospedali su richieste del primario o dei medici che hanno assistito alla morte per
                accertamento diagnostico (se il medico richiede un’autopsia, solo lui può annullarla)
            o Pazienti morti per sospette malattie infettive
    •   L’autopsia viene eseguita da:
            o Anatomo-patologo (solo a scopo diagnostico)
            o Medico legale (risponde a quesiti del giudice, esegue l’autopsia se c’è la possibilità che la morte
                sia dovuta ad un atto doloso)
            o In assenza di un patologo o di un medico legale, può essere incaricato di eseguire un’autopsia
                qualunque medico reperibile, ed è obbligato per legge
    •   Finalità del riscontro diagnostico
            o Verificare anatomicamente la diagnosi clinica
            o Chiarire quesiti clinico-scientifici
            o Verificare la presenza di malattie infettive
            o Accertare la causa di morte in pazienti senza assistenza sanitaria, trasportati in ospedale o in
                obitorio, oppure morte in casa quando sussiste il dubbio sulla causa di morte stessa
    •   Esistono 3 tipi di autopsia
            o Autopsia a riscontro diagnostico (eseguita dal patologo)
            o Autopsia giudiziaria (eseguita dal medico legale)
            o Dissezione anatomica (rara, regolata da leggi molto rigide)
    •   Nell’autopsia ci sono 4 momenti
            o Dissezione
            o Reperto anatomico (esame macroscopico del corpo e dei diversi organi)
            o Diagnosi anatomo-patologica (diagnosi istologica dei reperti prelevati)
            o Epicrisi (sintesi della storia clinica del paziente partendo dall’ora della morte)

                                           ESAME ESTERNO GENERALE
    •   Età (vera o apparente)
           o Aspetto della pelle (sottigliezza, rugosità, colorito)
           o Aspetto del sistema pilifero (eventuale canizie)
           o Striatura delle unghie
           o Arco senile della cornea
           o Stato della dentatura
    •   Peso e lunghezza
           o Utile nei neonati come criterio di maturità (peso tra 2500 e 4500 g, lunghezza tra 47 e 53 cm)
           o Variazioni in difetto o in eccesso = immaturità o postmaturità
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•    Colorito della cute e delle mucose
         o Modifiche per cause congenite (es. albinismo) o acquisite (es. ittero, melanodermia, vitiligine)
         o Cianosi
                    Periferica (da stasi venosa)
                    Centrale (da diminuzione della cessione di ossigeno ai tessuti)
                    Chimica (da intossicazione da farmaci o nitrati)
         o Ittero o subittero
                    Pre-epatico da iperemolisi (bilirubina non coniugata)
                    Da interferenza con la captazione epatocitaria (per farmaci o danno epatocellulare)
                    Da interferenza con i sistemi di coniugazione (ittero neonatale)
                    Da interferenza con la secrezione (bilirubina coniugata, es. cirrosi)
         o Melanodermia
                    Colorito bruno per aumento della melanina dovuto a ipocorticosurrenalismo (morbo di
                    Addison)
         o Vitiligine
                    Perdita localizzata di melanociti per cause autoimmune, metaboliti tossici ecc.
         o Emocromatosi
                    Accumulo di ferro (emosiderina), colorito bronzeo
                    A differenza dell’emosiderosi (dove il ferro si accumula nelle cellule del sistema reticolo-
                    istiocitario), il ferro si deposita nelle cellule di altri organi, con necrosi cellulare, fibrosi
                    (per stimolazione di interleuchine), stimolo alla proliferazione neoplastica
                    Per metterla in evidenza, si usa la reazione al blu di Prussia (variazione di colore da
                    bronzo a blu scuro) con una soluzione di ferrocinanuro di potassio a pH acido
         o Cute “a pelle di leopardo”
                    Petecchie ed emorragie diffuse dovute alla malattia di Waterhouse-Friderichsen da
                    meningite fulminante
•    Sviluppo e stato nutrizionale
         o Valutazione del pannicolo adiposo (la cute si solleva poco se il pannicolo è abbondante)
•    Condizioni generali dello scheletro e dei muscoli
•    Fenomeni post-mortem
         o Per evidenziare da quanto tempo il soggetto è morto
•    Ferite traumatiche e/o chirurgiche

                                                     PROCEDURA
•    Metodi di autopsia
         o Metodo di Rokitansky
         o Metodo di Wirchow
1)   Incisione a Y e longitudinale passando a sinistra dell’ombelico (per mantenere intatto il legamento
     epato-ombelicale
2)   Taglio sotto al processo xifoideo → si apre la cavità addominale → si incidono i muscoli retti anteriori
3)   Esame del contenuto della cavità addominale
4)   Incisure del margine costale → rimozione del piastrone sternale
5)   Esame del contenuto della cavità toracica
6)   Taglio a Y del pericardio → esame del cuore
7)   Estrazione e ispezione degli organi toracici e addominali
         A. Forma
         B. Volume
         C. Peso
         D. Dimensioni
         E. Superficie esterna
         F. Superficie di taglio
         G. Colorito
         H. Rapporto anatomici
                                                                                                                                      5
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                     Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
           I. Consistenza, regolarità, presenza di masse
           J. Prove docimasiche e prova di Rivalta

                               VANTAGGI DEL RISCONTRO DIAGNOSTICO
    •   Controllo di qualità sull’operato del medico
    •   Valutazione di nuovi test o nuove tecnologie diagnostiche
    •   Valutazione dei risultati di nuovi farmaci o nuove tecniche chirurgiche Informazioni su patologie poco
        note o nuove
    •   Valutazione/riconoscimento di disordini genetici o patologie sul lavoro
    •   Fornitura di dati in caso di morte improvvisa
    •   Autopsie su larga scala per medicina preventiva (rapporto patologia/condizioni ambientali, valutazione
        dello stato clinico della popolazione ecc.)




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                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
     Patologie dell’apparato cardiovascolare
                               -----CUORE: GENERALITÁ-----
                                         STRUTTURA NORMALE
•   Peso: 250-300 g (donne) / 300-350 g (uomini)
•   Spessori
       o Ventricolo sinistro: 1,3-1,5 cm
       o Ventricolo destro: 0,3-0,5 cm
•   Pericardio
       o Sacco costituito da un foglietto parietale e uno viscerale che circonda il cuore
       o Il foglietto viscerale (epicardio) è costituito da cellule mesoteliali e contiene tessuto adiposo,
           arterie, vene, tessuto fibroso lasso, vasi linfatici, nervi, macrofagi e linfociti
       o È rivestito da un foglietto sieroso (mesotelio)
       o Contiene 30-50 ml di liquido limpido, trasparente, citrino
•   Scheletro fibroso
       o Costituito dal tessuto connettivo del setto e dagli anelli attorno alle valvole (tessuto connettivo
           denso)
•   Endocardio
       o Singolo strato di cellule endoteliali, con sottostante collagene ed elastina, con piccoli nervi e vasi
       o Più spesso nell’atrio sinistro, sottile nell’atrio destro, molto sottile nei ventricoli
•   Miocardio
       o Miociti
                    Organizzati in sincizi (25% del totale delle cellule ma 90% del volume miocardico)
                    Membrana cellulare e tubuli (conduzione dell’impulso)
                    Reticolo sarcoplasmatico (serbatoio di calcio x conduzione)
                    Elementi contrattili (sarcomero con miosina, actina, troponina e tropomiosina)
                    Mitocondri e nucleo
       o Cellule dell’interstizio
                    Cellule endoteliali
                    ricca rete dei capillari
                    Tessuto connettivo (fibroblasti)
                    Rare cellule infiammatorie
                    Collagene scarso
•   Valvole
       o Costituite da: endotelio, nucleo denso di collagene (fibrosa) vicino alla superficie di efflusso,
           nucleo centrale di connettivo lasso (spongiosa), strato ricco di elastina (ventricularis) sotto alla
           superficie di afflusso

                               EFFETTI DELL’INVECCHIAMENTO
•   Valvole
       o Depositi calcifici sulla valvola aortica (porta frequentemente alla stenosi aortica)
       o Depositi calcifici dell’anello mitralico
       o Ispessimento fibroso dei lembi
       o Protrusione dei lembi mitralici nell’atrio sinistro (simula un prolasso mitralico)
       o Escrescenze di Lambl (rilevatezze filiformi lungo la linea di chiusura delle valvole aortica e
          mitralica, derivanti dall’organizzazione di piccoli trombi sui margini di contatto valvolari)
•   Camere cardiache
       o Aumento dimensioni della cavità dell’atrio destro
       o Riduzione dimensioni della cavità del ventricolo sinistro
       o Conformazione sigmoidale del setto interventricolare (spostamento verso sinistra della parte
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               basale del setto interventricolare, con protrusione nel tratto di efflusso del VS)
    •   Arterie coronariche epicardiche
           o Tortuosità
           o Incremento del lume su sezioni trasverse
           o Depositi calcifici
           o Placche aterosclerotiche
    •   Miocardio
           o Aumento della massa (per aumento del connettivo) e del grasso subepicardico, diminuzione dei
               miociti
           o Atrofia bruna (esteso deposito di lipofuscina in un cuore piccolo e atrofico)
           o Deposito di lipofuscine e di amiloide
           o Degenerazione basofila (accumulo nei miociti di un sottoprodotto grigio-blu del metabolismo del
               glicogeno)


                                -----SCOMPENSO CARDIACO-----
    •   Evento finale di molte alterazioni cardiache (insufficienza di pompa, ostruzioni al flusso, rigurgiti,
        disturbi di conduzione, distruzione di continuità del sistema circolatorio), chiamato anche insufficienza
        cardiaca congestizia (ICC)
    •   Il cuore non è in grado di pompare sangue sufficiente a soddisfare le richieste metaboliche dei tessuti o è
        in grado di farlo solo con elevate pressioni di riempimento
            → diminuita gittata cardiaca (insufficienza anterograda)
            → ristagno di sangue nella circolazione venosa (insufficienza anterograda)
    •   Lo scompenso può derivare da un progressivo deterioramento della contrattilità (disfunzione sistolica) o
        da un’incapacità delle camere cardiache di rilasciarsi, espandersi e riempirsi sufficientemente durante la
        diastole (disfunzione diastolica)
    •   Di solito è cronico (causato da un lento sviluppo di una disfunzione contrattile), ma a volte si manifesta
        acutamente in pazienti nei quali un cuore normale affronta improvvisamente un carico che eccede le sue
        capacità (IMA, disfunzione valvolare acuta) o in cui il riempimento ventricolare è alterato
    •   In molte condizioni patologiche, l’insorgenza dello scompenso cardiaco è spesso preceduta da ipertrofia
        cardiaca

                       IPERTROFIA E PROGRESSIONE FINO ALLO SCOMPENSO
    •   Meccanismi di compenso per un eccessivo carico emodinamico
             o Meccanismo di Frank-Starling: l’aumento del precarico da parte della dilatazione aumenta la
                contrattilità
             o Modificazioni strutturali miocardiche: ipertrofia (con o senza dilatazione)
             o Attivazione dei sistemi neuroumorali (rilascio di adrenalina, attivazione del sistema renina-
                angiotensina-aldosterone, rilascio di ANP)
    •   L’aumento del carico meccanico causa ipertrofia (aumento delle dimensioni cellulari per aumentata
        sintesi proteica) e non iperplasia (aumento del numero delle cellule), perché i miociti sono considerati
        cellule con differenziazione terminale
    •   Il peso del cuore varia in base al grado di ipertrofia, che a sua volta varia in base alle cause
        sottostanti
             o 350-600 g: ipertensione polmonare, cardiopatia ischemica
             o 400-800 g: ipertensione sistemica, stenosi aortica, insufficienza mitralica, CMP dilatativa
             o 600-1000 g (cor bovinum): insufficienza aortica, CMP ipertrofica
    •   Il tipo di ipertrofia varia in base alla natura dello stimolo
             o Ipertrofia da sovraccarico pressorio o concentrica: sviluppata da ventricoli con sovraccarico
                pressorio
                        Nel ventricolo sinistro aumenta lo spessore parietale e diminuisce il diametro della cavità

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                    I sarcomeri si dispongono parallelamente all’asse maggiore delle cellule → aumenta la
                    superficie trasversale dei miociti, ma non la lunghezza delle cellule
        o Ipertrofia da sovraccarico di volume o eccentrica: sviluppata da ventricoli con sovraccarico di
           volume
                    Aumenta la lunghezza e l’ampiezza cellulare
                    Sono aumentati la massa muscolare e lo spessore parietale proporzionalmente al diametro
                    della camera
                    A causa della dilatazione lo spessore parietale di un cuore in cui si sono verificati sia
                    ipertrofia che dilatazione non è necessariamente aumentato e può risultare inferiore alla
                    norma
•   L’ipertrofia è accompagnata da alterazioni trascrizionali e morfologiche
        o Vengono ri-espressi geni fetali che codificano per forme embrionali di proteine contrattili e di
           altro tipo (es. ANP, collagene)
        o Alcune proteine contrattili fetali sono meno efficienti di quelle adulte e contribuiscono a ridurre
           l’inotropismo
        o Alterazioni del metabolismo del calcio possono contribuire all’alterazione della contrazione e del
           rilasciamento
•   L’ipertrofia costituisce un equilibrio tra meccanismi di adattamento e alterazioni strutturali e
    biochimiche dannose
        o L’incremento della massa muscolare aumenta le richieste metaboliche e la tensione parietale, che
           determinano aumento del consumo di ossigeno insieme all’aumento della frequenza e della
           contrattilità
        o L’aumento delle dimensioni dei miociti si accompagna a riduzione della densità capillare,
           aumento della distanza intercapillare e deposito di tessuto fibroso → diminuisce la perfusione
           cardiaca
        o L’ipertrofia protratta causa scompenso cardiaco quando i meccanismi di compenso vengono
           sopraffatti
•   L’aumento della massa cardiaca predice l’eccesso di mortalità e morbidità
        o L’ipertrofia ventricolare sinistra predispone per lo scompenso ed è un fattore di rischio
           indipendente di morte improvvisa
        o Al contrario l’ipertrofia fisiologica (indotta da sforzi intensi e regolari) provoca minimi o nulli
           effetti deleteri
•   Il grado di alterazione strutturale del cuore scompensato non sempre riflette il livello di
    disfunzione
        o Il cuore è generalmente caratterizzato da aumento di peso, dilatazione delle camere, pareti sottili
           e modificazioni microscopiche di ipertrofia, ma l’entità di questi cambiamenti varia da un
           paziente all’altro
        o Molte delle modificazioni adattative e morfologiche si riscontrano lontano dal cuore e sono
           prodotte dagli effetti ipossici e congestizi su altri tessuti
        o Lo scompenso è caratterizzato principalmente da reperti al di fuori del sistema cardiovascolare
                    In direzione anterograda (difetti di perfusione)
                    In direzione retrograda (dispnea, edemi periferici)
•   Le sezioni destre e sinistre agiscono come due distinte unità anatomo-funzionali
        o Si può verificare indipendentemente uno scompenso sinistro o destro
        o Ma a lungo andare, visto che il sistema cardiovascolare è un circuito chiuso, l’insufficienza di
           una sezione provoca un eccessivo carico sull’altra, causando alla fine uno scompenso cardiaco
           globale

                                  SCOMPENSO CARDIACO SINISTRO
•   Causato in genere da
      o Cardiopatia ischemica
      o Ipertensione
      o Valvulopatia aortica o mitralica
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            o Miocardiopatie non ischemiche
     •   Effetti morfologici e clinici
            o Derivano principalmente dal ristagno di sangue nel circolo polmonare e dalla riduzione di flusso
                 e di pressione del sangue in periferia
            o Reperti cardiaci
                         Variano in base alla causa del processo patologico (es. infarto)
                         Il ventricolo sinistro è ipertrofico e dilatato (tranne che nella stenosi mitralica o in altri
                         processi restringono le dimensioni del VS)
                         Sono presenti nel miocardio modificazioni aspecifiche di ipertrofia e fibrosi
                         L’atrio sinistro può essere secondariamente dilatato e ospitare trombi formatisi per stasi
                         ematica conseguente ad una fibrillazione atriale
            o Reperti polmonari
                         Congestione ed edema polmonare → polmoni pesanti e umidi (aumenta la pressione nelle
                         vene polmonari ed è trasmessa per via retrograda ai capillari e alle arterie)
                         Trasudato perivascolare e interstiziale, soprattutto nei setti interlobulari
                         Progressivo allargamento edematoso dei setti alveolari
                         Accumulo di liquido edematoso negli spazi alveolari contenente siderofagi
                                 I siderofagi sono macrofagi contenenti emosiderina derivante dalla fagocitosi
                                 delle proteine leganti il ferro presenti nel liquido dell’edema e dall’emoglobina
                                 derivata dagli eritrociti
                         Dispnea (inizialmente) → ortopnea → dispnea parossistica notturna
            o Reni
                         Riduzione della perfusione renale → attivazione asse renina-angiotensina → ritenzione
                         idro-salina → espansione del volume interstiziale ed ematico (controbilanciata dal
                         rilascio di ANP per dilatazione atriale)
                         Se il deficit di perfusione renale diventa grave, l’alterata escrezione di prodotti azotati
                         causa iperazotemia
            o Cervello: l’ipossia cerebrale può originare encefalopatia ipossica (irritabilità, agitazione, stupore,
                 coma)

                                        SCOMPENSO CARDIACO DESTRO
     •   Di solito è conseguenza di uno scompenso sinistro (raramente si verifica scompenso destro isolato, es.
         nel cuore polmonare)
     •   L’ipertrofia e la dilatazione sono in genere confinate all’atrio e al ventricolo destro, ma la protrusione a
         sinistra del setto interventricolare può causare disfunzione ventricolare sinistra
     •   Nello scompenso cardiaco puro la congestione polmonare è minima, ma quella dei circoli venosi
         sistemico e portale può essere marcata
     •   Effetti morfologici e clinici
             o Fegato e sistema portale
                          Epatomegalia congestizia, con aspetto a noce moscata alla sezione di taglio (le parti
                          centrali dei lobuli epatici sono rosse, congeste e circondate da regioni periferiche più
                          chiare, a volta giallastre)
                          A volte (soprattutto quando è presente anche scompenso sinistro) la grave ipossia centrale
                          provoca necrosi centrolobulare
                          Con un grave e protratto scompenso destro le aree centrali diventano fibrotiche →
                          sclerosi cardiaca o cirrosi cardiaca
                          Aumento delle pressioni nella vena porta e nei rami tributari
                              → splenomegalia congestizia (anche 300-500 g per scompensi destri di lunga data)
                              → ascite per accumulo di trasudato nella cavità peritoneale
             o Reni: congestione renale più marcata → maggiore ritenzione idrica, edema periferico,
                 iperazotemia
             o Cervello: congestione venosa, ipossia del SNC
             o Spazi pleurici e pericardici: versamento pleurico (e non edema polmonare) che può causare
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         atelettasia
       o Tessuti sottocutanei: edema delle caviglie e pretibiale, edema presacrale (pazienti allettati),
         anasarca

                          -----CARDIOPATIE CONGENITE-----
•   Alterazioni del cuore e dei grossi vasi presenti dalla nascita, dovuti a difetti dell’embriogenesi (avvenuti
    di solito tra la 3° e l’8° settimana)
•   6-8 casi per 1000 nati vivi, 10% della mortalità infantile
•   I principali sono: DIV (42%), DIA (10%), stenosi polmonare (8%), PDA (pervietà dotto arterioso),
    tetralogia di Fallot (5%)
•   Alcuni difetti congeniti comportano alterazioni poco o per niente reversibili (ipertrofia, disordini
    dell’eccitazione ecc.)
•   Eziologia che comprende fattori genetici (anomalie cromosomiche) e ambientali (tetratogeni chimici o
    fisici o biologici)
        o Anomalie cromosomiche: trisomia 21, trisomia 18, sindrome di Turner
        o Teratogeni chimici: talidremide, anfetamine, alcool, acido retinico
        o Teratogeni biologici: es. rosolia al I trimestre
•   Classificazione e caratteristiche cliniche
        o Shunt DX-SX con cianosi precoce
                     Compare precocemente cianosi, perché diminuisce il flusso ematico polmonare e sangue
                     poco ossigenato entra nel circolo sistemico
                     Emboli settici originati nelle vene periferiche possono superare il filtro polmonare ed
                     entrare nel circolo sistemico (embolia paradossa)
                     Sono: tetralogia di Fallot, trasposizione dei grandi vasi, persistenza del tronco arterioso,
                     atresia della tricuspide, ritorno venoso anomalo polmonare totale
        o Shunt SX-DX con cianosi tardiva
                     Aumenta il flusso ematico polmonare e inizialmente non compare cianosi
                     Successivamente il circolo polmonare aumenta la resistenza (ipertrofia della media e
                     vasocostrizione fino a lesioni intimali ostruttive irreversibili), finché le resistenze
                     vascolari polmonari aumentano fino a livelli sistemici e si ha inversione dello shunt con
                     cianosi tardiva (sindrome di Eisenmenger)
                     Una volta che si sviluppa ipertensione polmonare irreversibile, i difetti strutturali della
                     cardiopatia congenita sono irreparabili
                     Sono: DIA (aumenta il flusso polmonare), DIV e PDA (aumentano sia il flusso che la
                     pressione polmonari)
        o Ostruzioni non cianogene
                     Provocano ostruzioni al flusso a causa di un anomalo restringimento delle camere
                     cardiache, delle valvole o dei vasi sanguigni (da ostruzioni parziali a vere e proprie
                     atresie)
                     Sono: coartazione dell’aorta, stenosi valvolare aortica, stenosi valvolare polmonare
        o Malposizioni
                     Sono: trasposizione dei grossi vasi, ritorno venoso anomalo polmonare totale




                                                                                                                                    11
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                    Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                            CARDIOPATIE CON SHUNT SINISTRO-DESTRO




■ DIFETTI DEL SETTO INTERATRIALE (DIA)
   • Aperture anomale nel setto interatriale che consentono la comunicazione del sangue tra gli atri
   • Il DIA è la seconda più comune cardiopatia congenita ed è di solito asintomatica fino all’età adulta
   • Causano shunt sinistro-destro perché le resistenze vascolari polmonari sono minori di quelle sistemiche
      e perché la compliance del ventricolo destro è maggiore di quella del sinistro
   • Spesso è presente un soffio al focolaio della polmonare e col tempo si sviluppa ipertrofia dell’atrio e del
      ventricolo destri
   • Complicanze possibili: ipertensione polmonare irreversibile (<10%), embolia paradossa, scompenso
      cardiaco
   • DIA tipo ostium secundum (90% di tutti i DIA)
          o Localizzati a livello della fossa ovale, derivano da un deficit o una fenestrazione della fossa
             ovale
          o C’è parziale sovrapposizione ostium secundum / fossa ovale o perforazione del septum primum
   • DIA tipo ostium primum (5% di tutti i DIA)
          o Localizzati vicino alle valvole AV, associati a fissurazione del lembo anteriore della mitrale →
             DSAV parziale
          o Il septum primum non arriva ai cuscinetti inter-atriali
   • DIA tipo sinus venosus (5% di tutti i DIA)
          o Localizzati vicino allo sbocco della vena cava superiore, interessano lo sviluppo della parte alta
             del seno venoso
          o Interessano la parte alta dell’ostium primum e secundum
          o Associati a connessioni anomale delle vene polmonari destre con la vena cava superiore o con
             l’atrio sinistro

■ DIFETTI DEL SETTO INTERVENTRICOLARE (DIV)
   • Il DIV è la cardiopatia congenita più frequente e molte volte si associa con altri difetti, come la
      tetralogia di Fallot
   • In base alle dimensioni del difetto può causare problemi sin dalla nascita o decorrere asintomatico o
      chiudersi con l’età
   • Classificati in base alla dimensioni e alla sede
          o DIV membranoso (90%): interessa la regione del setto membranoso
          o DIV infundibolare: localizzato sotto alla valvola polmonare
          o DIV muscolare: localizzato nel setto muscolare (può essere multiplo, o setto a groviera)
   • Il 50% dei piccoli DIV muscolari si chiude spontaneamente
          o Un lembo della tricuspide può essere spinto a destra e aderire al setto interventricolare, con
              conseguente insufficienza tricuspidale
   • Ampi difetti sono soprattutto membranosi o infundibolari e rimangono pervi permettendo un
      significativo flusso SX-DX
             o Sono presenti dalla nascita ipertrofia ventricolare destra e ipertensione polmonare
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          o Col tempo si sviluppa ipertensione polmonare irreversibile in tutti i pazienti con ampi DIV non
            operati, con conseguente inversione dello shunt e cianosi
          o I difetti ampi possono manifestarsi fin dalla nascita con segni di scompenso cardiaco associati ad
            un soffio
          o L’ipoafflusso aortico può determinare ipotrofia somatica e ritardi dell’accrescimento
          o Nei DIV membranosi possono essere associate alterazioni del fascio di His

■ PERVIETÁ DEL DOTTO ARTERIOSO (PDA)
   • Al 90% si verificano come anomalie isolate, le rimanenti sono associate con DIV, coartazione dell’aorta,
     stenosi polmonare o aortica
   • Dotto arterioso lungo, lume stretto
         o Si ha resistenza al flusso e pochi effetti emodinamici
         o Non provoca alterazioni funzionali alla nascita e viene diagnosticato solo in base ad un soffio
             continuo e aspro “a locomotiva”
   • Dotto arterioso corto, lume ampio
         o Più grave, può evolvere in shunt inverso con cianosi

■ DIFETTI DEL SETTO ATRIOVENTRICOLARE (DSAV)
   • Derivano da un anomalo sviluppo del canale AV embrionale, nel quale i cuscinetti endocardici superiori
      e inferiori non riescono a fondersi adeguatamente, causando chiusura incompleta del setto AV e
      incompleta formazione delle valvole tricuspide e mitrale
   • Si ha sempre iperafflusso polmonare, inversione dello shunt e cianosi tardiva
   • DSAV parziale
          o DIA tipo ostium primum + fissurazione del lembo anteriore della mitrale → insufficienza
             mitralica
   • DSAV completo
          o Ampio difetto combinato del setto AV + ampia valvola AV comune (foro al centro del cuore)
          o Tutte e quattro le camere cardiache comunicano liberamente, provocando in ogni camera
             un’ipertrofia da sovraccarico di volume




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                              CARDIOPATIE CON SHUNT DESTRO-SINISTRO

■ TETRALOGIA DI FALLOT




     •   Composta da: DIV, stenosi sottopolmonare (al tratto di efflusso del VD), aorta a cavaliere del DIV,
         ipertrofia VD
     •   Le alterazioni derivano da una dislocazione antero-superiore del setto infundibolare o setto spirale
     •   Solo il 10% dei pazienti non trattati sopravvive a 20 anni, il 3% a 40 anni
     •   Morfologia
             o Il cuore è dilatato e “a forma di scarpa” a causa dell’ipertrofia ventricolare destra
             o Il DIV è ampio e del diametro dell’orifizio aortico, mentre la valvola aortica forma il bordo
                 superiore del DIV
             o L’ostruzione all’efflusso ventricolare destro è legata a restringimento dell’infundibolo e spesso
                 accompagnata da stenosi polmonare valvolare (a volte c’è atresia completa della valvola
                 polmonare e di parti delle arterie polmonari)
     •   La gravità dell’ostruzione all’efflusso del VD determina la direzione del flusso
             o Stenosi sottopolmonare lieve
                        Simile ad un DIV isolato, lo shunt può essere SX-DX senza cianosi (tetralogia rosa)
             o Stenosi sottopolmonare grave
                        Maggiore resistenza all’efflusso fino all’inversione dello shunt alla nascita (tetralogia blu
                        o classica)
                        Le arterie polmonari diventano ipoplasiche, mentre l’aorta aumenta di diametro
                        La stenosi sottopolmonare protegge il circolo polmonare dal sovraccarico pressorio →
                        raramente si verifica scompenso ventricolare destro (il VD si decomprime spingendo il
                        sangue nel VS)

■ TRASPOSIZIONE DELLE GRANDI ARTERIE (TGA)




     •   Discordanza ventricolo-arteriosa: l’aorta nasce dal VD e la polmonare dal VS, mentre le connessioni AV
         sono concordanti
             o L’aorta nasce dal VD ed è situata anteriormente e a destra dell’arteria polmonare (normalmente è
                  posteriore-sinistra)
     •   Il difetto embrionale è costituito dall’anomala formazione del setto truncale e aorto-polmonare
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   •   La circolazione sistemica e polmonare sono separate, il che è incompatibile con la vita postatale in
       assenza di shunt
           o 35% TGA+DIV (stabili), 65% forame ovale pervio o PDA (instabili, tendono a chiudersi)
   •   Si sviluppa ipertrofia ventricolare destra (la camera funge da ventricolo sistemico), mentre il VS si
       atrofizza (cuore “a uovo”)
   •   I segni clinici dipendono dal grado di mescolamento del sangue, dall’entità dell’ipossia tissutale e dalla
       capacità del VD di sostenere il circolo sistemico

■ TRONCO ARTERIOSO COMUNE




   •   Deriva dalla mancata divisione del tronco arterioso embrionale nelle arterie aorta e polmonare
   •   Costituito da un’unica grande arteria (che riceve sangue da entrambi i ventricoli e origina le circolazioni
       sistemica, polmonare e coronarica) con un sottostante DIV
   •   Il sangue del ventricolo destro e di quello sinistro si mescolano → cianosi precoce, aumento del flusso
       ematico polmonare

■ ATRESIA DELLA TRICUSPIDE




   •   Occlusione completa dell’orifizio tricuspidale, derivante da una disuguale divisione del canale AV (la
       mitrale è più grande)
   •   Quasi sempre associata ad ipoplasia del VD, DIA e DIV (cuore “a zoccolo”)
           o La circolazione viene mantenuta da uno shunt DX-SX attraverso un DIA o un forame ovale
               pervio
           o Il DIV permette la comunicazione tra il VS e l’arteria che origina dal VD ipoplasico
   •   La cianosi è presente dalla nascita e la mortalità è elevata

■ RITORNO VENOSO ANOMALO POLMONARE TOTALE (RVPAT)
   • La vena polmonare comune non si sviluppa e rimane atresica → i canali venosi sistemici primitivi
     provenienti dai polmoni rimangono pervi e nessuna vena polmonare è collegata direttamente con l’atrio
     sinistro (cuore “a pupazzo di neve”)
   • In genere drena nella vena anonima di sinistra o nel seno coronarico
   • In genere è presente un forame ovale pervio o un DIA (che permettono al sangue venoso polmonare di
     entrare in AS)
   • Conseguenze: ipertrofia e dilatazione di AD, VD e tronco polmonare, AS ipoplasico, VS normale
                                                                                                                                      15
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     •   Può essere presente cianosi per il mescolamento di sangue attraverso la connessione venosa polmonare
         anomala e il DIA

                                 CARDIOPATIE CONGENITE OSTRUTTIVE




■ COARTAZIONE AORTICA
   • Comprende due forme
        o Forma infantile: ipoplasia tubulare dell’arco aortico prossimamente ad una PDA (spesso
            asintomatica)
        o Forma adulta: strozzamento eccentrico dell’aorta di fronte al legamento arterioso, distalmente ai
            vasi epiaortici
   • Le manifestazioni cliniche dipendono dalla gravità del restringimento e dalla pervietà del dotto
     arterioso
        o Coartazione aortica con PDA: manifestazioni cliniche nelle prime settimane (cianosi alla metà
            inferiore del corpo)
        o Coartazione aortica senza PDA: asintomatica, possono presentarsi ipertensione agli arti superiori
            e ipotensione agli arti inferiori, incisure costali, circoli collaterali tra rami arteriosi a monte della
            coartazione e arterie a valle
        o In tutte le coartazioni significative è presente un soffio olosistolico, a volte fremito e
            cardiomegalia da ipertrofia VS

■ STENOSI E ATRESIA AORTICA
   • Stenosi aortica valvolare: cuspidi ipoplasiche, displasiche o anomale nel numero
         o Nella stenosi grave l’ostruzione del tratto di efflusso del VS porta a ipoplasia del VS e dell’aorta
             ascendente
         o Può esserci fibroelastosi endocardica ventricolare sinistra simil-porcellana
         o Il dotto deve essere pervio per permettere al flusso ematico di arrivare all’aorta e alle coronarie
   • Stenosi subaortica: ispessimento anulare o a collare di tessuto fibroso endocardico denso al di sotto
     delle cuspidi
   • Stenosi sopravalvolare: forma ereditaria di displasia aortica nella quale la parete dell’aorta ascendente
     è ispessita
         o Può essere associata alla sindrome di Williams (interessa più organi e include ipercalcemia
             infantile)
         o Si evidenzia un soffio sistolico e a volte un fremito, che non differenzia la sede della stenosi
         o Si sviluppa ipertrofia del VS da sovraccarico pressorio (per l’ostruzione al flusso ematico)




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                             -----CARDIOPATIA ISCHEMICA-----
   •   Gruppo di sindromi derivanti da ischemia miocardica (squilibrio tra la perfusione e la richiesta cardiaca
       di sangue ossigenato)
           o Infarto miocardico (IM): modificazioni acute della placca provocano un’occlusione trombotica
               completa
                       La durata e la gravità dell’ischemia sono sufficienti a determinare la morte del miocardio
           o Angina pectoris: l’ischemia è meno grave e non provoca morte del miocardio
                       Angina stabile: incapacità delle coronarie stenotiche di soddisfare le aumentate richieste
                       metaboliche
                       Angina di Prinzmetal
                       Angina instabile (frequente premonitrice di IM): improvvisa modificazione della
                       morfologia della placca
           o Cardiopatia Ischemica (CI) cronica con scompenso cardiaco
           o Morte cardiaca improvvisa: lesioni coronariche in cui una placca rotta con una trombosi parziale
               e/o un’ebolizzazio-ne causano ischemie miocardiche regionali che inducono un’aritmia
               ventricolare fatale
   •   La causa dell’ischemia è quasi sempre una riduzione del flusso ematico coronarico dovuta ad ostruzione
       arteriosa coronarica aterosclerotica (quindi c’è una lunga fase di aterosclerosi coronarica silente prima
       della sindrome clinica)
           o L’ischemia viene aggravata da condizioni che provocano aumento della richiesta energetica
               cardiaca o diminuzione della disponibilità di sangue / ossigeno dovuta a diminuzione della
               pressione arteriosa sistemica o ipossia
           o Le sindromi coronariche acute sono spesso scatenate da brusche trasformazioni di una placca
               stabile in una lesione instabile e potenzialmente pericolosa (rottura di placca)
   •   La sintomatologia è dovuta a progressiva ostruzione del lume che porta a stenosi o alla rottura acuta
       della placca + trombosi
           o Una lesione ostruttiva fissa > 75% causa un’ischemia sintomatica indotta dallo sforzo
           o Una stenosi > 90% può portare a inadeguato flusso ematico coronarico anche a riposo

■ PATOGENESI
   • In generale la riduzione della perfusione coronarica rispetto alle richieste metaboliche è dovuta ad
     un’interazione tra:
         o Restringimento aterosclerotico fisso delle coronarie epicardiche
         o Trombosi intraluminale sovrastante una placca aterosclerotica rotta
         o Aggregazione piastrinica
         o Vasospasmo
   • Meccanismi patogenetici
         o Disfunzione endoteliale → adesione monociti/macrofagi all’endotelio e migrazione nell’intima
            → passaggio di LDL nella parete e ossidazione → captazione di ox-LDL dai macrofagi per
            alterazione dei recettori scavenger → formazione di cellule schiumose → accumulo di lipidi
            extracellulari → adesione e migrazione di linfociti T → adesione delle piastrine → migrazione e
            proliferazione di cellule muscolari lisce dalla media all’intima con deposizione di collagene e
            mucopolisaccaridi
   • Evoluzione della placca aterosclerotica
         o Placca intimale non aterosclerotica
                    Fisiologica, con ispessimento intimale e strie lipidiche
                    Migrano cellule muscolari lisce dalla media all’intima, proliferano e cambiano fenotipo
                    (da contrattili a sintetiche, sintetizzano collagene e mucopolisaccaridi)
                    Le strie lipidiche si formano per accumulo nell’intima di cellule schiumose
                    Non ci sono lipidi extracellulari, non c’è l’ateroma
         o Placca aterosclerotica progressiva
                    Stabile: non dà segni clinici, ma sono presenti lipidi extracellulari
                                                                                                         17
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                                Diventa placca fibroateromasica quando occupa la gran parte del vaso
                                Può calcificare dando luogo ad una placca fibro-calcifica
                                Può andare incontro a fenomeni emorragici per neovascolarizzazioni (l’emorragia
                                velocizza la crescita)
                       Vulnerabile: contiene grandi aree di cellule schiumose e lipidi extracellulari
                                Molto infiammata, con capsula molto sottile e un grosso core lipidico necrotico
                                che rende la placca più soffice e contribuisce alla fragilità della capsula
                                Il cappuccio fibroso è < 65 μm e sono presenti almeno 25 macrofagi / linfociti T
                                per campo
                                Ad un certo punto i linfociti T e i macrofagi si attivano e cominciano a secernere
                                citochine
                                Se si rompe l’ateroma va in contatto col sangue, viene alterato l’endotelio e si
                                attiva la coagulazione, con conseguente trombosi e sintomatologia
                       Guarita: piccoli trombi poi organizzati
                                C’è collagene tipo 1 e tipo 3 (di recente formazione)
     •   Ruolo delle modificazioni acute della placca
           o La placca può rompersi per
                       Rottura/fissurazione (vengono esposti i costituenti trombogeni)
                       Erosione/ulcerazione (viene esposta la membrana basale subendoteliale trombogena)
                       Emorragia nell’ateroma (si espande di volume)
           o La rottura è influenzata anche da influenze estrinseche, come la stimolazione adrenergica (che
               induce ipertensione sistemica o vasospasmo locale)
           o La fissurazione avviene frequentemente alla giunzione del cappuccio fibroso con il segmento
               arterioso normale adiacente (privo di placca), dove sono grandi gli stress meccanici
           o La lesione responsabile di sindromi coronariche acute non è necessariamente emodinamicamente
               significativa
     •   Ruolo dell’infiammazione
           o La creazione di una lesione iniziale richiede l’interazione tra cellule endoteliali e leucociti
               circolanti, che porta all’accumulo di linfociti T e di macrofagi nella parete arteriosa
           o L’ingresso di leucociti nella parete avviene grazie al rilascio di chemiochine dalle cellule
               endoteliali e all’aumentata espressione di proteine di adesione
           o I linfociti T producono citochine che stimolano le cellule endoteliali e attivano i macrofagi, che
               si riempiono di ox-LDL e diventano foam cells
           o Nelle fasi successive, la destabilizzazione e la rottura della placca vengono facilitate dalla
               secrezione di metalloproteinasi da parte dei macrofagi
           o La proteina C reattiva (PCR) è usata come marker per la coronaropatia
     •   Ruolo del trombo coronarico
           o Trombi sovrapposti a rotture di placca possono trasformarle in placche completamente occlusive
           o I trombi murali possono embolizzare, dando luogo a infarti distali
           o Attivano segnali correlati alla crescita di cellule muscolari lisce, che possono contribuire alla
               crescita di altre lesioni
     •   Ruolo della vasocostrizione
           o La vasocostrizione riduce ulteriormente la dimensione del lume e può potenziare la rottura della
               placca
           o La vasocostrizione nelle sedi di lesioni ateromatose è stimolata da
                       Agonisti adrenergici circolanti
                       Fattori rilasciati localmente dalle piastrine
                       Aumentata secrezione da parte di cellule endoteliali di fattori dilatanti per disfunzione
                       endoteliale
                       Mediatori rilasciati da cellule infiammatorie perivascolari




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                                                                       Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                        Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                                            ANGINA PECTORIS
   •   Sindrome clinica caratterizzata da attacchi parossistici e recidivanti di dolore toracico retrosternale e
       precordiale, causati da un’ischemia miocardica transitoria che dura troppo poco per indurre necrosi
       cellulare (e quindi infarto)
   •   Angina stabile o angina pectoris tipica
           o Forma più comune, provocata da riduzione della perfusione coronarica ad un livello critico a
               causa di aterosclerosi coronarica stenosante cronica (il cuore è vulnerabile all’ischemia quando
               c’è aumento delle richieste)
           o Viene alleviata dal riposo o dalla nitroglicerina (riduce il lavoro cardiaco per dilatazione dei vasi
               periferici)
   •   Angina variante di Prinzmetal
           o Rara forma di angina episodica che si verifica a riposo per spasmo coronarico e risponde ai
               vasodilatatori
           o Attacchi anginosi non correlati ad attività fisica, frequenza cardiaca o pressione arteriosa
           o C’è sopraslivellamento del tratto ST, indicativo di ischemia transmurale
   •   Angina instabile o ingravescente o preinfartuale
           o Tipo di dolore che si presenta con frequenza e durata progressivamente crescente, scatenato da
               sforzi sempre minori
           o Indotta spesso dalla rottura di una placca aterosclerotica con sovrapposta trombosi murale
               parziale, embolizzazione e vasospasmo
           o L’ischemia è spesso prodromo di un successivo IM acuto

                                    INFARTO DEL MIOCARDIO (IM)
   •   O “attacco cardiaco”, necrosi del muscolo cardiaco prodotta dall’ischemia
          o Il danno dipende dalla sede e dalla gravità dell’ostruzione, dalla durata dell’occlusione, dalle
              necessità metaboliche del miocardio, dalla presenza di circoli collaterali, dalla presenza/entità di
              vasospasmo associato, da concomitanti alterazioni di pressione sanguigna, gittata e frequenza
              cardiaca
   •   Infarto transmurale
          o La necrosi ischemica interessa l’intero spessore o quasi della parete ventricolare irrorata da una
              coronaria
          o Correlato all’aterosclerosi coronarica, alla complicazione acuta di una placca, alla
              sovrapposizione trombotica
   •   Infarto subendocardico
          o Costituito da un’area di necrosi ischemica limitata al terzo interno o alla metà interna del
              ventricolo
          o A volte la necrosi si estende più lateralmente rispetto al territorio di perfusione di una singola
              coronaria
          o Di solito è presente una stenosi grave ma non rottura o trombosi
          o Può conseguire ad una rottura di placca con successiva trombosi coronarica che va incontro a lisi
              prima che la necrosi possa estendersi a tutto spessore (l’infarto si limita al territorio di
              distribuzione della coronaria)
          o Può conseguire ad uno stato ipotensivo prolungato (es. shock), in questo caso l’infarto è
              circonferenziale

■ PATOGENESI
   • Occlusione delle coronarie
        o Modificazione improvvisa della placca ateromasica → aggregazione piastrinica e rilascio di
           fattori aggreganti → induzione del vasospasmo → attivazione della via estrinseca della
           coagulazione → il trombo diventa occludente
        o Nel 10% dei casi l’IM transmurale non è associato a trombosi della placca e può essere causato
           da vasospasmo isolato, intenso e prolungato o embolia associata a fibrillazione atriale/embolia
           paradossa
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                      Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
            o Frequenza delle stenosi critiche dei tronchi coronarici:
                       Coronaria discendente anteriore sinistra (40-50%): colpita la parete posteriore del
                       ventricolo sinistro vicino all’apice, la parte anteriore del setto interventricolare e l’apice
                       circonferenzialmente
                       Coronaria destra (30-40%): colpita la parete inferiore/posteriore del ventricolo sinistro,
                       la parte posteriore del setto interventricolare e in alcuni casi la parete libera postero-
                       inferiore del ventricolo destro
                       Arteria circonflessa sinistra (15-20%): colpita la parete laterale del ventricolo sinistro
                       (tranne l’apice)
     •   Risposta del miocardio
            o Dopo 60 secondi
                       Cessazione della glicolisi aerobica e innesco della glicolisi anaerobica → inadeguata
                       produzione di energia, accumulo di prodotti catabolici (es. acido lattico)
                       Perdita di contrattilità (che può comportare insufficienza cardiaca acuta prima che
                       insorga la necrosi)
            o Dopo 30 minuti
                       Rigonfiamento mitocondriale (0-30’), non ci sono altri danni a livello istologico o
                       microscopico
                       Il danno è reversibile entro 20 minuti, dopo questo lasso di tempo diventa irreversibile
                       Dopo 30 minuti comincia la necrosi miocardica (necrosi coagulativa, apoptosi), che inizia
                       a livello sub-endocardico e avanza come un fronte l’onda coinvolgendo progressivamente
                       uno spessore più ampio
            o Dopo 1-2 ore
                       Danno microvascolare, istologicamente ai margini dell’infarto si trovano “fibre ondulate”
                       (o a monti e valli, causate da ipercontrazione dei miocardiociti sani) e miocitolisi o
                       degenerazione vacuolare (si formano spazi vacuolari dentro le cellule)
                       A livello ultrastrutturale comincia la distruzione del sarcoplasma
                       Entro 2-3 ore è possibile identificare l’area infartuata incubando il tessuto miocardico in
                       una soluzione di cloruro di trifeniltetrazolio (CTT): il miocardio illeso appare rosso
                       mattone e l’area ischemica appare pallida e incolore perché le deidrogenasi sono assenti
            o Dopo 4-12 ore
                       A livello istologico inizia la necrosi coagulativa, c’è edema, occasionali neutrofili,
                       emorragie focali
                       Il citoplasma diventa eosinofilo, viene persa la striatura trasversale (caratteristico della
                       necrosi coagulativa)
                       Compaiono bande di contrazione ipereosinofile (disarrangiamento delle proteine
                       contrattili delle bande Z)
                       Nell’area infartuata si identificano chiazze rosso-bluastre dovute alla presenza di sangue
                       stagnante
            o Dopo 24-72 ore
                       Macroscopicamente l’area infartuata è più pallida del tessuto circostante
                       A livello istologico si ha perdita di striatura trasversale, intenso infiltrato di neutrofili che
                       vanno in carioressi
            o Dopo 4-7 giorni
                       Macroscopicamente si nota un’area pallida centrale e un alone iperemico intorno (tessuto
                       di granulazione)
                       A livello istologico compaiono macrofagi, c’è fagocitosi delle fibre necrotiche e tessuto
                       di granulazione ai bordi dell’infarto, la necrosi da coagulativa diventa colliquativa
            o Dopo 10-12 giorni
                       L’area infartuata assume un colorito giallastro con bordi rossastri e una consistenza molle
                       A livello istologico c’è intensa fagocitosi delle fibre necrotiche
            o Dopo 7-8 settimane
                       L’area infartuata assume un colorito grigiastro (cicatrice), il tessuto di granulazione
                          diventa meno vascola-rizzato e più fibroso
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                         Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                     A livello istologico c’è tessuto fibroso, la zona che non si contrae viene spinta verso
                     l’esterno (può formarsi un aneurisma della parete del ventricolo)
                     La zona infartuata viene riparata in senso centripeto (le cellule infiammatorie migrano dai
                     vasi sani)
                     Una volta guarita, la lesione non è più databile
   •   Modificazioni dell’infarto causate dalla riperfusione
          o La riperfusione (tramite trombolisi, PTCA o bypass) consente di limitare il danno ischemico
             (soprattutto se effettuata entro 3-4 ore) ma può indurre stati patologici come aritmie, emorragia
             miocardica e danni da riperfusione
                     Una riperfusione entro 20 minuti permette un salvataggio completo, entro 2-4 ore un
                     salvataggio parziale
          o Un infarto incompleto diventa emorragico dopo la riperfusione (alcuni vasi colpiti dell’ischemia
             determinano stravaso emorragico dopo il ristabilimento del flusso)
          o La riperfusione accelera la distruzione dei miociti già danneggiati dall’ischemia precedente
          o I miociti danneggiati irreversibilmente, al momento della riperfusione, presentano necrosi a
             bande di contrazione (bande trasversali eosinofile composte da pacchetti di sarcomeri
             ipercontratti per l’improvviso aumento del calcio)
          o Una certa quantità di cellule sane può essere lesa per danno da riperfusione (mediato da radicali
             liberi)
          o Il danno microvascolare indotto da riperfusione è responsabile anche di rigonfiamento
             endoteliale con occlusione dei capillari (cosa che ostacola la riperfusione stessa del miocardio
             danneggiato)
   •   Caratteristiche cliniche
          o Polso rapido e debole, sudorazione profusa, dispnea per edema polmonare (asintomatico nel 10-
             15% dei casi)
          o Aumentati livelli sierici di mioglobina, troponine T e I, creatin chinasi, LDH
                     I livelli delle troponine I e T dopo un infarto aumentano entro 2-4 ore e raggiungono il
                     picco entro 48 ore
                     La CK-MB è una valida alternativa alle troponine, ma i suoi livelli sono poco specifici
                     (picco entro 24 ore)
                     La PCR è un indicatore predittivo di rischio di infarto nei pazienti con angina pectoris

■ COMPLICANZE
   • In genere sono più gravi negli infarti transmurali anteriori e dipendono dalle dimensioni dell’area lesa,
     dalla sede e dall’estensione transmurale
         o Infarti transmurali anteriori possono causare rottura di cuore, espansione dell’infarto, trombosi
             murale, aneurisma
         o Infarti transmurali posteriori possono causare oblocchi di conduzione, coinvolgimento del VD
   • Disfunzione contrattile
         o Alterazioni della funzionalità ventricolare sinistra proporzionalmente alle dimensioni della
             necrosi
         o Shock cardiogeno nel 10-15% dei pazienti, dovuto ad un infarto che coinvolge più del 40% del
             VS
   • Aritmie (P)
         o Disordini della conduzione e dell’eccitabilità miocardica, responsabili di molte morti improvvise
         o Infarti del miocardio inferosettale possono causare arresto cardiaco, per la presenza del fascio di
             His
   • Rottura del miocardio
         o Dovuta a indebolimento meccanico del miocardio necrotico
         o Comprende:
                     Rottura della parete libera del ventricolo (con emopericardio e tamponamento cardiaco),
                     più frequente dopo 3-7 giorni per il maggiore indebolimento del miocardio infartuato,
                     spesso fatale
                     Rottura del setto interventricolare (con shunt sinistro-destro)
                                                                                                           21
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                      Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                        Rottura di un muscolo papillare (con insufficienza mitralica acuta)
            o La presenza di aderenze pericardiche può bloccare la rottura e può evolvere in pseudoaneurisma
                (rottura tamponata con successivo ematoma saccato, in comunicazione con la cavità
                ventricolare), che spesso finisce per rompersi
     •   Pericardite
            o Pericardite fibrinosa o fibrino-emorragica che tende a risolversi in qualche tempo
            o Epifenomeno dell’infiammazione evocata dal sottostante infarto miocardico (si instaura al 2°-3°
                giorno)
     •   Infarto ventricolare destro
            o Poco frequente, accompagna un infarto dell’adiacente parete posteriore del VS e del setto
                interventricolare
     •   Estensione dell’infarto
            o Caratterizzata dal sopraggiungere di nuove necrosi nelle aree adiacenti al pregresso infarto
     •   Espansione dell’infarto
            o A causa dell’indebolimento del muscolo necrotico si creano assottigliamenti, allungamenti e
                dilatazioni della regione infartuata, associate spesso a trombosi murale
     •   Trombosi murale
            o Favorita da anomala contrattilità miocardica regionale (che crea stasi) e danno endocardico (che
                crea una superficie trombogenica), spesso esita in tromboembolia
     •   Aneurisma ventricolare (T)
            o Delimitato da miocardio cicatrizzato e non da epicardio e pericardio parietale aderente (come gli
                pseudoaneurismi)
            o Complicanza tardiva (7-8 settimane) conseguente ad un esteso infarto transmurale antero-settale
                che origina una grande cicatrice sottile, sede di movimenti paradossi durante la sistole
            o Complicanze dell’aneurisma possono essere trombosi murali, aritmie e scompenso cardiaco (non
                avviene rottura)
     •   Disfunzione dei muscoli papillari
            o Avviene di rado, più frequentemente un’insufficienza mitralica consegue alla disfunzione
                ischemica del muscolo papillare con successiva fibrosi e retrazione
     •   Insufficienza cardiaca progressiva tardiva

                                 CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA (CIC)
     •   Condizione cardiologica di pazienti che sviluppano insufficienza cardiaca progressiva come
         conseguenza di un danno mio-cardico da ischemia
     •   Spesso costituisce uno scompenso cardiaco postinfartuale dovuto all’esaurimento funzionale
         dell’ipertrofia compensatoria da parte del miocardio vitale non infartuato, che presenta a sua volta un
         rischio di ischemia
     •   Morfologia
             o Cuore ingrossato e pesante a causa dell’ipertrofia e della dilatazione ventricolare sinistra
             o Presente aterosclerosi stenosante di grado moderato o grave (a volte un’occlusione totale delle
                 coronarie)
             o Presenti cicatrici bianco-grigiastre nelle aree di precedenti infarti
             o L’endocardio murale è normale, tranne per alcuni ispessimenti fibrosi superficiali e per la
                 presenza di trombi murali
             o Microscopicamente sono visibili: ipertrofia miocardica, vacuolizzazione subendocardica diffusa,
                 cicatrici post-IM
     •   Diagnosi clinica posta in base alla comparsa insidiosa di insufficienza cardiaca cronica in pazienti con
         pregressi IM o angine

                                   MORTE CARDIACA IMPROVVISA (MCI)
     •   Morte inattesa per cause cardiache che si verifichi immediatamente dopo la comparsa dei sintomi (di
         solito entro 1 ora) o in modo asintomatico
     •   Negli adulti è una complicanza e spesso la prima manifestazione clinica di cardiopatia ischemica
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                                                                       Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                        Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
•   Eziologia
       o Aterosclerosi (comune in pazienti anziani)
       o Malformazioni strutturali
       o Stenosi valvolare aortica, prolasso mitralico
       o Miocarditi
       o Cardiomiopatia ipertrofica o dilatativa
       o Ipertensione polmonareIpertrofia isolata
       o Disturbi di conduzione ereditari o acquisiti (comprese aritmie letali per irritabilità elettrica del
           miocardio e la sindrome del QT lungo)
•   Morfologia
       o Stenosi critica (>75%) da aterosclerosi in almeno uno dei 3 principali vasi cardiaci (80-90% dei
           soggetti)
       o Rottura acuta di una placca aterosclerotica
       o IM cicatrizzato (40%) e vacuolizzazione dei miociti subendocardici (indicativo di grave ischemia
           cronica)


                       -----CARDIOPATIA IPERTENSIVA-----
•   Risposta del cuore all’aumentato carico lavorativo secondaria ad ipertensione arteriosa sistemica

                     CARDIOPATIA IPERTENSIVA SISTEMICA (SINISTRA)
•   Nell’ipertensione l’ipertrofia è una risposta adattativa al sovraccarico pressorio, che può portare a
    disfunzione miocardica
•   Comprende un’ipertrofia ventricolare sinistra (generalmente concentrica) in assenza di altre malattie
    cardiovascolari che potrebbero averla causata e in presenza di storia o di un’evidenza di ipertensione
    arteriosa
•   Morfologia
        o Ipertrofia senza dilatazione del VS da sovraccarico pressorio
        o Aumento di peso del cuore (anche 500 g) in maniera sproporzionata rispetto all’incremento del
            volume (fino a 2 cm)
        o A lungo andare l’ispessimento della parete del VS evolve in rigidità parietale (ostacolo al
            riempimento diastolico) e questa in allargamento dell’atrio sinistro
        o Microscopicamente si ha aumento del diametro trasverso dei miociti, successivamente
            l’allargamento cellulare e nucleare diventa più irregolare e si sviluppa fibrosi interstiziale
•   Caratteristiche cliniche
        o Può essere asintomatica o provocare fibrillazione atriale (a causa dell’ingrandimento dell’AS) o
            scompenso cardiaco congestizio, o entrambe
        o A seconda della gravità, della durata e delle condizioni alla base dell’ipertensione, si può
            sviluppare una cardiopatia ischemica (per gli effetti dell’ipertensione sull’aterosclerosi), un
            danno renale, un ictus o una insufficienza cardiaca

      CARDIOPATIA IPERTENSIVA POLMONARE (DESTRA: CUORE POLMONARE)
•   Ipertrofia ventricolare destra, dilatazione ed eventualmente insufficienza, secondari a ipertensione
    polmonare
•   Può essere acuta o cronica, a seconda della rapidità con cui si instaura l’ipertensione polmonare
        o Cuore polmonare acuto: secondario ad un’embolia polmonare massiva
        o Cuore polmonare cronico: secondario a prolungato sovraccarico pressorio causato da ostruzione
            delle arterie e arteriole polmonari o da compressione ed obliterazione dei capillari nei setti (es.
            enfisema)
•   Morfologia
        o Cuore polmonare acuto
                    Marcata dilatazione del VD senza ipertrofia
                                                                                                            23
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                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                    Aspetto ovoidale del VD in sezione trasversa (e non a falce)
           o Cuore polmonare cronico
                    Aumento di spessore della parete ventricolare destra (>1 cm, fino a raggiungere lo
                    spessore del VS)
                    A volte compressione secondaria del ventricolo sinistro o insufficienza tricuspidalica con
                    ispessimento fibroso dei lembi valvolari

                                        -----VALVULOPATIE-----
   •   Comprendono stenosi (impossibilità della valvola di aprirsi completamente) o insufficienza (incapacità
       della valvola di chiudersi completamente, consentendo un flusso retrogrado), che possono essere pure o
       miste (es. steno-insufficienza)
           o La stenosi valvolare è quasi sempre cronica e dovuta ad un’anomalia primitiva delle cuspidi
           o L’insufficienza valvolare può essere causata da difetti intrinseci o da alterazioni delle strutture di
               sostegno
   •   Possono essere isolate (colpita una sola valvola) o combinate (compromissione plurivalvolare),
       congenite o acquisite
   •   Le più frequenti sono le stenosi acquisite della valvola aortica e mitralica (2/3 delle patologie valvolari)
   •   Il reflusso funzionale dell’insufficienza valvolare consegue alla dilatazione ventricolare, dell’aorta o
       della polmonare
   •   A seconda della gravità, della durata e dell’eziologia, inducono spesso alterazioni secondarie cardiache,
       vascolari o di altri organi, sia prossimamente che distalmente alla lesione valvolare (ipertrofia
       miocardica, alterazioni polmonari ecc.)
   •   Le cause più frequenti delle principali valvulopatie sono:
           o Stenosi aortica: calcificazione di una valvola normale, valvola bicuspide congenita
           o Insufficienza aortica: dilatazione dell’aorta ascendente, correlata all’ipertensione arteriosa e
               all’età
           o Stenosi mitralica: malattia reumatica
           o Insufficienza mitralica: degenerazione mixomatosa (prolasso mitralico)

                DEGENERAZIONE VALVOLARE SECONDARIA A CALCIFICAZIONE
   •   Le valvole cardiache sottoposte a stress meccanici ripetitivi soffrono di danni cumulativi, complicati
       dalla formazione di depositi di calcio, che possono portare a sindromi clinicamente evidenti (stenosi
       calcifica aortica e mitralica in primis)
   •   Si ha calcificazione distrofica senza significativa deposizione lipidica o proliferazione cellulare

■ STENOSI AORTICA CALCIFICA
   • Valvulopatia più comune, la stenosi acquisita consegue alla calcificazione secondaria al processo di
     usura progressivo e correlato all’invecchiamento di una valvola aortica normale o congenitamente
     bicuspide
   • Diventa clinicamente evidente in soggetti con valvola aortica bicuspide a 60-70 anni e in soggetti
     normali a 80-90 anni
   • Morfologia
         o Presenza nelle cuspidi di passerelle calcifiche che protrudono all’interno dei seni di Valsalva
            impedendo le aperture delle cuspidi e distorcendone l’architettura soprattutto alla base, senza di
            solito coinvolgere i margini liberi
         o La calcificazione inizia dalla parte fibrosa della valvola, dai margini di attacco (punti di massima
            flessibilità)
         o Nella stenosi aortica degenerativa non si verifica fusione delle commessure (che si verifica nella
            stenosi reumatica)
         o La valvola mitralica è normale (tranne nei casi di calcificazione primitiva dell’anello mitralico o
            di diretto coinvolgimento del lembo anteriore della mitrale da parte di depositi calcifici della
            valvola aortica)
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                      Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
   •   Caratteristiche cliniche
          o L’ostacolo all’efflusso del VS porta a un progressivo aumento del gradiente pressorio
             transvalvolare, cosa che porta allo sviluppo di un’ipertrofia concentrica
          o Il miocardio ipertrofico tende ad essere ischemico, cosa che può portare ad un’angina pectoris
          o Possono presentarsi i sintomi di insufficienza cardiaca cronica o di scompenso cardiaco
          o L’inizio dei sintomi preannuncia l’esaurimento della capacità compensatoria del cuore e hanno
             prognosi sfavorevole

■ STENOSI CALCIFICA DELLA VALVOLA AORTICA BICUSPIDE CONGENITA
   • La valvola aortica bicuspide congenita (presente nell’1,4% della popolazione) è asintomatica ma
     predisposta a diventare in seguito sede di calcificazione degenerativa (una volta stenotizzate, il decorso è
     simile a quello per la stenosi calcifica aortica)
   • Sono presenti 2 cuspidi funzionali che hanno dimensioni differenti e in quella più grande è presente un
     rafe (che rappresenta una commissura incompleta), sede più frequente di calcificazioni
   • Le valvole che diventano bicuspidi per lesioni acquisite presentano un’unica grande cuspide con una
     commissura all’interno che misura il doppio della cuspide non fusa
   • La valvola aortica bicuspide può diventare insufficiente per dilatazione aortica o prolasso delle cuspidi o
     sviluppare endocardite infettiva

■ STENOSI MITRALICA CALCIFICA
   • Presenza di noduli irregolari, duri e a volte ulcerati, localizzati a livello dell’annulus mitralico dietro ai
     lembi valvolari
   • Più comune nelle donne oltre i 60 anni e nei pazienti con valvola mitrale mixomatosa o elevata
     pressione ventricolare sinistra
   • Il processo non compromette la funzione valvolare, ma a volte può provocare reflusso o stenosi o
     aritmie
   • I noduli calcifici sono spesso sede di apposizione trombotica (aumentato rischio di ictus per possibile
     embolizzazione)
   • I noduli calcifici possono essere sede di endocardite infettiva

        DEGENERAZIONE MIXOMATOSA DELLA MITRALE (PROLASSO MITRALICO)
   •   Uno o entrambi i lembi mitralici sono di consistenza molle e prolassano, sporgendo nell’atrio sinistro
       durante la sistole
   •   Spesso il riscontro è occasionale, assume importanza clinica solo in una piccola percentuale di pazienti
   •   Morfologia
          o I lembi colpiti sono slargati, ridondanti, ispessiti e gommosi
          o Spesso le corde tendinee sono allungate, assottigliate e a rischio di rottura
          o L’anello valvolare è allargato e nel 20-40% dei casi è colpita anche la tricuspide
          o Non c’è fusione delle commessure
          o Istologicamente lo strato fibroso è assottigliato, mentre la spongiosa è ispessita per deposizione
              di materiale mixomatoso mucoide e il collagene è ridotto
          o Lesioni secondarie: ispessimento fibroso dei lembi valvolari, ispessimento fibroso
              dell’endocardio ventricolare sinistro, ispessimento dell’endocardio parietale, del ventricolo o
              dell’atrio sinistro, formazione di trombi sulla superficie atriale dei lembi (soprattutto nei recessi
              dietro le cuspidi), calcificazioni nel lembo mitralico posteriore
   •   Patogenesi
          o Si ipotizza che alla base ci sia uno sviluppo anomalo sistemico del tessuto connettivo
              (correlazione con la Marfan)
          o In alcuni portatori di valvola mitrale molle coesistono anomalie strutturali sistemiche
              extracardiache
          o Un danneggiamento e rimodellamento del connettivo valvolare può essere indotto da
              un’alterazione primitiva emodinamica, cellulare o metabolica

                                                                                                                                       25
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                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
     •   Caratteristiche cliniche
            o Nei casi in cui è presente insufficienza mitralica può essere auscultato un soffio telesistolico (a
               volte olosistolico)
            o Alcuni pazienti sono sintomatici e presentano dispnea, dolore toracico simil-anginoso,
               affaticabilità, sintomi psichiatrici (depressione, ansia, disturbi della personalità)
            o Il 3% dei pazienti sviluppa complicazioni gravi (endocardite infettiva, insufficienza mitralica,
               ictus, aritmie)

                         FEBBRE REUMATICA E CARDIOPATIA REUMATICA (CR)
     •   La febbre reumatica è una malattia infiammatoria acuta, immunomediata, multiorgano che segue una
         faringite streptococcica (streptococchi β emolitici di gruppo A) e che può progredire durante la fase
         acuta in cardiopatia reumatica cronica
     •   Le principali conseguenze sono le deformazioni croniche valvolari, caratterizzate da valvulopatia fibrosa
         deformante (in particolare stenosi mitralica) che comportano una disfunzione permanente e problemi
         cardiaci a distanza di tempo
     •   La cardiopatia reumatica cronica è la più frequente causa di stenosi mitralica (nel 25% dei casi è
         stenotica anche l’aortica)
     •   Morfologia
             o Nella fase acuta possono esserci lesioni infiammatorie focali in diversi tessuti, soprattutto nel
                 cuore dove prendono il nome di corpi di Aschoff: focolai di collagene eosinofilo rigonfio
                 circondato da linfociti, cellule di Anitschkow (macrofagi gonfi) e a volte plasmacellule
                          Le cellule di Anitschkow sono anche dette “cellule bruco” per via della cromatina
                          disposta a nastro
                          Alcuni dei macrofagi più grandi diventano multinucleati, formando le cellule giganti di
                          Aschoff
             o L’infiammazione e i corpi di Aschoff possono essere presenti sia nel pericardio che nel
                 miocardio che nell’endocardio (pancardite)
                          Nel pericardio l’infiammazione si accompagna ad un essudato pericardico fibrinoso o
                          sierofibrinoso, a “pane e burro”
                          Nel miocardio i corpi di Aschoff si trovano dispersi nel connettivo interstiziale, in sede
                          perivascolare
                          Nell’endocardio si formano foci di necrosi fibrinoide all’interno delle cuspidi o lungo le
                          corde tendinee, ricoperte da verruche (piccole vegetazioni friabili) localizzate lungo la
                          linea di chiusura
             o Le lesioni subendocardiche sollevate dal reflusso possono originare placche di MacCallum
                 (ispessimenti irregolari), di solito nell’atrio sinistro
             o Nella cardiopatia reumatica cronica il processo infiammatorio si organizza con conseguente
                 fibrosi
                          I lembi valvolari diventano ispessiti e retratti, deformandosi permanentemente
                          Per la mitrale si ispessiscono i lembi, si fondono le commessure, le corde tendinee si
                          accorciano, ispessiscono e fondono insieme
                          Oltre alla mitrale può essere interessata un’altra valvola, come l’aortica
                          È presente fibrosi diffusa e spesso neovascolarizzazione dei lembi valvolari
                          I corpi di Aschoff vanno incontro a sostituzione fibrosa
     •   Patogenesi
             o Si ipotizza che la febbre reumatica acuta sia una reazione da ipersensibilità indotta dagli
                 streptococchi di gruppo A (gli anticorpi diretti contro la proteina M cross-reagiscono con gli
                 antigeni glicoproteici del cuore e di altri tessuti)
             o Il danno cardiaco è cellulo-mediato, mentre gli anticorpi che si formano sono un epifenomeno
             o Non ci sono streptococchi nelle lesioni e la predisposizione genetica influenza la reazione di
                 ipersensibilità
             o Nello sviluppo della cardiopatia reumatica si distingue una fase precoce (essudativa e
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                        Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
          degenerativa, con edema e necrosi fibrinoide), una intermedia (proliferativi o granulomatosa, con
          i corpi di Aschoff) e una tardiva (fibrotica)
•   Caratteristiche cliniche
       o La febbre reumatica è caratterizzata da:
                  Poliartrite migrante nelle grandi articolazioni
                  Cardite
                  Noduli sottocutanei
                  Eritema marginato cutaneo
                  Corea di Sydenham (ballo di S. Vito)
       o La diagnosi si basa sui “criteri di Jones”: storia di precedente infezione da streptococchi di
          gruppo A + 2 delle manifestazioni maggiori o una maggiore e 2 minori (febbre, artralgia, livelli
          elevati di proteine di fase acuta)
       o Un elevato titolo contro l’antistreptolisina (ASO) ha un significato diagnostico per le febbre
          reumatica
       o Dopo il primo attacco, la vulnerabilità dell’organismo alla riattivazione della malattia è
          aumentata e si verificano infezioni faringee ricorrenti, con sintomatologia clinica simile
                  La cardite peggiora nelle recidive (il danno è cumulativo)
       o I rischi più grandi sono: embolizzazione a partenza dai trombi murali, endocarditi infettive
       o La cardite cronica dà manifestazioni cliniche solo anni o decadi dopo la febbre reumatica
                  I segni e i sintomi dipendono dalla valvola o dalle valvole coinvolte

                                     ENDOCARDITI INFETTIVE (EI)
•   Processi infettivi dovuti alla colonizzazione o all’invasione delle valvole cardiache o dell’endocardio
    parietale da parte di batteri o funghi, con formazione di vegetazioni (composte da detriti trombotici e
    microrganismi), spesso associate a distruzione dei tessuti cardiaci sottostanti
•   Classificate in acute e subacute
        o Endocarditi acute: infezioni distruttive che colpiscono solitamente valvole normali, sostenute da
            batteri altamente virulenti che portano alla morte più del 50% dei pazienti
                    L’elevata virulenza dei germi determina la formazione di lesioni necrotizzanti e
                    ulcerative
                    Eziologia: S. aureus, pneumococco, streptococco β-emolitico, H. influenzae
        o Endocarditi subacute: infezioni che colpiscono un cuore già affetto da lesioni (soprattutto
            deformità valvolari), sostenute da batteri meno virulenti, con decorso protratto (settimane o mesi)
                    Le vegetazioni spesso evolvono verso la guarigione dopo il trattamento antibiotico
                    Eziologia: S. viridans, enterococchi, H. influenzae, Brucella ecc.
•   Eziologia e patogenesi
        o Un’endocardite si sviluppa più facilmente su alterazioni cardiache e vascolari predisponenti,
            come:
                    Cardiopatia reumatica (negli anni passati e nei paesi in via di sviluppo)
                    Degenerazione mixomatosa della mitrale
                    Stenosi calcifica della valvola aortica
                    Valvola aortica bicuspide congenita (calcificata o non)
                    Valvole protesiche artificiali
        o Fattori predisponenti dell’ospite sono: neutropenia, immunodeficienza, cancro,
            immunosoppressione, diabete mellito, abuso di alcolici o di droghe intravenose
        o Nei pazienti a rischio, i microrganismi patogeni sono diversi
                    Streptococcus viridans in valvole precedentemente danneggiate o anormali
                    S. aureus in valvole sane o danneggiate, altamente virulento, prevalente nei
                    tossicodipendenti
                    Stafilococchi coagulasi-negativi in valvole protesiche (es. S. epidermidis)
                    Altri batteri: enterococchi, gram-negativi, miceti e batteri del gruppo HACEK
        o I batteri possono essere immessi in circolo da procedure chirurgiche/odontoiatriche, droghe per
            via endovenosa, piccole ferite, dal cavo orale o dall’intestino
•   Morfologia
                                                                                                            27
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                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
          o Vegetazioni voluminose e friabili, singole o multiple, contenenti fibrina e cellule infiammatorie,
             ricche di microrganismi, presenti soprattutto sulle valvole mitrale e aortica
          o A volta le vegetazioni causano erosioni nel miocardio sottostante creando una cavità asessuale
             (ascesso anulare)
          o L’aspetto delle vegetazioni dipende dall’organismo patogeno, dal grado di risposta all’infezione
             e dalla terapia
          o Può verificarsi embolizzazione sistemica a causa della friabilità delle vegetazioni
                     Spesso per la grande quantità di patogeni negli emboli settici si forma un ascesso nella
                     sede dell’infarto (infarto settico)
          o Vegetazioni dell’endocardite acuta
                     Grandi (qualche cm), globose, lisce, irregolari, friabili, ricche di batteri, singole o
                     multiple
                     Costituite da fibrina, piastrine, materiale necrotico, neutrofili, ammassi di batteri
                     Causano ulcerazione e suppurazione al di sotto delle vegetazioni con erosione dei lembi
                     valvolari
                     Ascessi anulari negli anelli valvolari
          o Vegetazioni dell’endocardite subacuta
                     Fungose e polipoidi, di colore grigio-brunastro, dure e friabili, singole o multiple, da
                     pochi mm a 1 cm
                     Localizzate sulla superficie di contatto delle valvole A-V e sulla superficie ventricolare
                     delle valvole semilunari, possono diffondersi sulla superficie valvolare fino alle corde
                     tendinee e all’endocardio parietale
                     Costituite da fibrina, piastrine, leucociti e batteri (situati alla periferia della fibrina)
                     Sono associate ad una minore distruzione valvolare (raramente erodono o perforano le
                     cuspidi)
                     Spesso presentano tessuto di granulazione alla base
                     Col passare del tempo si instaura un infiltrato infiammatorio cronico associato a fibrosi e
                     calcificazioni
   •   Caratteristiche cliniche
          o Febbre, segno costante che può mancare nella forma subacuta o negli anziani
          o Astenia, perdita di peso, sindromi simil-influenzali
          o L’endocardite acuta insorge improvvisamente e violentemente con febbre rapidamente
             ingravescente, brividi e debolezza
          o Le complicanze si manifestano entro le prime settimane e comprendono:
                     Glomerulonefriti (deposizione nel rene di immunocomplessi) → ematuria, albuminuria,
                     insufficienza renale
                     Complicanze cardiache (es. soffi o insufficienza cardiaca per perforazione della valvola)
                     Complicanze secondarie a microembolizzazioni (rare al giorno d’oggi):
                             Petecchie, emorragie subungueali,
                             Lesioni di Janeway (lesioni maculari eritematose o emorragiche sui palmi e sulle
                             piante)
                             Noduli di Osler (noduli sottocutanei localizzati spesso ai polpastrelli)
                             Macchie di Roth (emorragie retiniche)

                                        VEGETAZIONI NON INFETTIVE

■ ENDOCARDITE TROMBOTICA ABATTERICA (ENDOCARDITE MARANTICA, ETNB)
   • Caratterizzata dalla deposizione di piccole masse di fibrina, piastrine e altre componenti del sangue sui
     lembi valvolari
   • Le vegetazioni non contengono microrganismi e sono sterili, sono più colpite le valvole mitrale, aortica
     e tricuspide
   • Si riscontra spesso in pazienti debilitati (con cancro o sepsi), da qui il termine “marantica”
   • Gli effetti locali sulla valvola sono scarsi, ma può essere clinicamente rilevante per la possibilità di
        produrre emboli
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   •   Morfologia
          o Vegetazioni sterili, non deostruenti, piccole (1-5 mm), disposte singolarmente o a gruppi lungo il
             margine di chiusura dei lembi, adese debolmente alla valvola sottostante (in genere indenne)
          o Composte da materiale trombotico, non accompagnato da reazione infiammatoria o danno
             valvolare
          o Cronicamente si può avere organizzazione del processo con formazione di sottili bande di tessuto
             fibroso
   •   Patogenesi
          o Associata a trombosi venosa o embolie polmonari, possibile uno stato di ipercoagulabilità con
             conseguente CID
          o Stretta associazione con adenocarcinomi mucinosi e con tumori che non producono mucina o
             altre condizioni debili-tanti che favoriscono l’ipercoagulabilità
          o Condizione predisponente è un trauma dell’endocardio (es. cateterismo)

■ ENDOCARDITE VERRUCOSA ABATTERICA (IN CORSO DI LES - MORBO DI LIMBAN-
SACKS, ELS)
  • Valvulite mitralica e tricuspidale riscontrata a volte in corso di Lupus eritematoso sistemico
  • Lesioni singole o multiple, piccole (1-4 mm), sterili, a superficie granulosa, di colore rosa
  • Localizzate prevalentemente sulla superficie ventricolare delle valvole A-V, sull’endocardio valvolare,
     sulle corde tendinee o sull’endocardio murale atriale e ventricolare
  • Costituite da materiale fibrinoso eosinofilo e finemente granulare, che può contenere i corpi
     ematossilinofili
  • Non provocano ulcerazione o perforazione valvolare, non causano vizi valvolari, è tipica la presenza
     verruche in più valvole
  • Può essere associata un’intensa valvulite (caratterizzata da necrosi fibrinoide del tessuto valvolare
     adiacente alle vegetazioni)

                               MALATTIA CARDIACA DA CARCINOIDE
   •   Manifestazione cardiaca di una sindrome sistemica causata da un carcinoide (sindrome paraneoplastica
       da carcinoide), presente in metà dei pazienti con un carcinoide
   •   Coinvolge l’endocardio e le valvole cardiache del cuore destro
   •   Morfologia
           o Le lesioni consistono in un ispessimento intimale fibroso delle superfici interne delle camere
              cardiache e dei lembi valvolari
           o Sono localizzate principalmente nel VD, sulla tricuspide e sulla polmonare e a volte nei vasi
              sanguigni maggiori
           o Gli ispessimenti a placca dell’endocardio sono costituiti da cellule muscolari lisce e fibre
              collagene sparse, immerse in una matrice ricca di mucopolisaccaridi acidi (sono assenti le fibre
              elastiche)
           o Le strutture sottostanti sono intatte e raramente si riscontrano lesioni anche nel cuore sinistro
   •   Patogenesi
           o Il carcinoide elabora prodotti bioattivi come SHT, callicreina, bradichinina, istamina,
              prostaglandine, che in qualche modo inducono la sindrome e la patologia cardiaca
           o La serotonina e la bradichinina sono inattivate dalla monoaminossidasi nell’endotelio vascolare
              polmonare durante il passaggio nel circolo polmonare, per questo le lesioni sono localizzate
              preferenzialmente nel cuore destro
           o In assenza di metastasi epatiche i carcinoidi gastrointestinali non producono la sindrome per la
              rapida metablizzazio-ne della SHT durante il passaggio del sangue nel fegato, mentre i carcinoidi
              primitivi degli organi che non drenano nel circolo portale (es. polmoni) possono determinare la
              sindrome senza produrre metastasi epatica
           o Le lesioni possono interessare il cuore sinistro quando il sangue ha un’alta concentrazione di
              mediatori patogeni o in presenza di pervietà del forame ovale (con conseguente shunt destro-
              sinistro)
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                              COMPLICANZE DELLE VALVOLE ARTIFICIALI
     •   Il 60% dei portatori di valvole artificiali sviluppa problemi correlati alla protesi entro 10 anni dalla
         sostituzione
     •   Complicanze tromboemboliche
             o Problema principale nelle valvole meccaniche (i pazienti con questo tipo di valvole sono
                 sottoposti a terapia anticoagulante a lungo termine)
             o La terapia stessa può essere causa di complicanze emorragiche (ictus, emorragie gastro-
                 intestinali)
     •   Endocardite infettiva nell’interfaccia protesi-tessuto cardiaco, originando ascessi anulari, vegetazioni
         sulle bioprotesi
     •   Deterioramento strutturale, principale causa di fallimento di una bioprotesi per calcificazioni e/o
         rotture
     •   Altre complicanze: emolisi per ostruzione meccanica al flusso, inadeguata o eccessiva cicatrizzazione


                                       -----CARDIOMIOPATIE-----
     •   Cardiopatie derivanti da un’alterazione primitiva del miocardio, meno frequenti delle cardiopatie
         secondarie ad altre patologie, spesso genetiche e a volte idiopatiche
     •   La classificazione non è su base eziologica, ma su base patologica, clinica e funzionale
            o Cardiomiopatia dilatativa (90% dei casi)
            o Cardiomiopatia ipertrofica
            o Cardiomiopatia restrittiva (la meno comune)
     •   Nella diagnosi e nel monitoraggio sono usate prevalentemente le biopsie endomiocardiche

                                   CARDIOMIOPATIA DILATATIVA (CMPD)
     •   Forma di cardiomiopatia caratterizzata da progressiva dilatazione cardiaca e disfunzione sistolica
         associata a ipertrofia
     •   Esiste una forma familiare, ma nel 25-35% dei casi è il risultato di danni numerosi e protratti arrecati al
         miocardio (fattori tossici, miocardite pregresse, deficit nutrizionali, reazioni immunologiche) e in certi
         casi la causa è sconosciuta
     •   Morfologia
             o Il cuore ha un peso che supera di 2-3 volte quello normale, è voluminoso, flaccido e con tutte le
                 cavità dilatate
             o La dilatazione si associa ad assottigliamento parietale: lo spessore del miocardio può essere
                 normale, ridotto o aumentato
             o I trombi murali sono frequenti e possono originare emboli
             o Non ci sono alterazioni valvolari primitive, l’eventuale reflusso mitralico o tricuspidalico è
                 causato dalla dilatazione del VS (reflusso funzionale)
             o Le caratteristiche istologiche sono aspecifiche e di solito non corrispondono ad uno specifico
                 agente eziologico
                         La loro gravità non necessariamente riflette il grado di disfunzione o la prognosi del
                         paziente
                         La maggior parte delle cellule muscolari sono ipertrofiche con nuclei ingranditi, ma
                         molte sono allungate, assottigliate e irregolari
                         È presente fibrosi interstiziale ed endocardica di grado variabile e piccole cicatrici
                         subendocardiche possono sostituire cellule individuali o gruppi di cellule
     •   Patogenesi
             o Miocarditi: infezioni da coxackievirus B e altri enterovirus possono progredire in CMPD
             o Alcool o altri fattori tossici
                         L’alcool è associato allo sviluppo di CMPD per la possibile tossicità dell’etanolo o per
                         disturbi nutrizionali
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                        Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                  Nell’alcolismo cronico può esistere una carenza di tiamina e quindi una cardiopatia da
                  beri-beri, non distin-guibile da una CMPD, inoltre l’alcool e i suoi metaboliti hanno
                  effetto tossico diretto sul miocardio
                  In altri casi una CMPD può essere causata da agenti tossici non-alcolici (es.
                  chemioterapici)
       o Peripartum
                  Esiste una CMPD detta cardiomiopatia peripartum che si verifica nelle fasi tardive della
                  gravidanza o settimane/mesi dopo il parto
                  La causa è probabilmente multifattoriale, comprendente ipertensione, sovraccarico di
                  volume, carenze nutrizionali, altri disordini metabolici o eventi autoimmunitari
       o Fattori genetici
                  Nella maggior parte dei casi di forme genetiche c’è una trasmissione autosomica
                  dominante
                  Le alterazioni genetiche sono correlate a difetti del citoscheletro, alterazioni della
                  fosforilazione ossidativa, mutazioni dei geni che codificano per enzimi coinvolti nella β-
                  ossidazione degli acidi grassi
                  Altre alterazioni geniche sono relative a mutazioni nel sarcomero, nella membrana
                  nucleare, nei mitocondri
                  La CMPD X-linked (meno comune delle forme autosomiche) si presenta negli
                  adolescenti ed è associata al gene che codifica per la distrofina (mutata anche nelle
                  miopatie scheletriche)
•   Caratteristiche cliniche
       o La CMPD si presenta più frequentemente tra 20 e 50 anni come un’insufficienza cardiaca
          congestizia a lento sviluppo con dispnea, facile affaticabilità, con un quadro che può passare
          rapidamente dal compenso allo scompenso
       o È comune il riscontro di un’insufficienza mitralica secondaria e di un’aritmia
       o Il 50% dei pazienti muore entro 2 anni, il 25% sopravvive più di 5 anni, ma alcuni pazienti gravi
          rispondono alla terapia (il decesso di solito è causato dall’insufficienza cardiaca progressiva,
          aritmie fatali o eventi embolici)

                  CARDIOMIOPATIA VENTRICOLARE DESTRA ARITMOGENA
•   Detta anche “displasia aritmogena del ventricolo destro”, condizione associata a scompenso cardiaco
    destro e aritmie (in particolare tachicardia ventricolare), a volte responsabile di morte improvvisa
•   La parete ventricolare destra è assottigliata per la perdita di miociti, con infiltrazione adiposa e fibrosi
    interstiziale
•   Esiste una piccola percentuale di forme familiari e la patogenesi è ancora sconosciuta (forse correlata
    alla sindrome di Naxos)

                             CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA (CMPI)
•   Detta anche “stenosi sub-aortica ipertrofica idiopatica” e “cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva”
•   Si presenza con ipertrofia miocardica, alterazioni del riempimento diastolico e in un terzo dei casi
    ostruzione intermittente del tratto di efflusso ventricolare sinistro
•   Il cuore ha pareti ispessite, è aumentato di peso ed è in uno stato di iper contrazione muscolare
    (diversamente dalla CMPD)
•   Determina prima di tutto disfunzione diastolica (la funzione sistolica è preservata)
•   Può essere confusa con l’amiloidosi, la cardiopatia ipertensiva con ipertrofia settale sub-aortica e la
    stenosi valvolare aortica
•   Morfologia
        o Massiva ipertrofia miocardica senza dilatazione ventricolare
        o Ispessimento del setto interventricolare sproporzionato rispetto alla parete libera del ventricolo
            sinitro (ipertrofia settale asimmetrica), anche se nel 10% dei casi l’ipertrofia è distribuita in
            modo simmetrico
        o La cavità ventricolare in sezione trasversa perde la forma rotondeggiante e acquisisce una
                                                                                                                                   31
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                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
               conformazione “a banana” per la protrusione del setto interventricolare ispessito nel lume
               ventricolare
            o L’ipertrofia asimmetrica è localizzata in prevalenza nella regione subaortica (ma può coinvolgere
               l’intero setto)
            o Sono frequenti ispessimenti endocardici, placche murali nel tratto di efflusso del ventricolo
               sinistro, ispessimento del lembo anteriore della mitrale (risultato del contatto in sistole del lembo
               mitralico anteriore con il setto)
            o Le caratteristiche istologiche sono:
                       Estesa ipertrofia dei miociti, con diametro trasversale > 40 μm e nuclei grandi e di forma
                       variabile
                       Disorganizzazione strutturale dei fasci muscolari, dei singoli miociti o degli elementi
                       contrattili dei sarcomeri all’interno delle cellule (disorganizzazione delle miofibre)
                       Vasi intramiocardici con ispessimento intimale e fibrosi
                       Fibrosi interstiziale (che si sostituisce al tessuto normale)
     •   Patogenesi
            o La CMPI è causata dalla mutazione di uno dei geni che codificano per proteine strutturali dei
               sarcomeri
                       Mutazioni dei geni della catena pesante della β-miosina (più comuni, sostituzioni
                       amminoacidiche 403 Arg→Gln), della troponine T cardiaca, dell’α-tropomiosina, della
                       proteina C legante la miosina
            o Nella maggior parte dei casi la malattia ha carattere familiare, trasmessa come carattere
               autosomico dominante ad espressività variabile (i casi rimanenti sono sporadici)
            o Si ipotizza che l’ipertrofia cardiaca sia un meccanismo compensatorio conseguente alla ridotta
               contrazione del miocardio, che innescherebbe il rilascio di fattori di crescita con conseguente
               ipertrofia e fibrosi interstiziale
     •   Caratteristiche cliniche
            o Le alterazioni fondamentali sono riduzione del volume cavitario e scarsa compliance parietale,
               accompagnate da diminuzione della gittata sistolica conseguente ad alterazioni del riempimento
               diastolico causate all’ipertrofia del VS
            o Ampia variabilità nella presentazione clinica e nelle caratteristiche morfologiche
            o L’esordio clinico è in genere durante l’adolescenza e molti pazienti restano clinicamente
               asintomatici
            o Il 25% dei pazienti ha anche un’ostruzione funzionale del tratto di efflusso ventricolare sinistro
            o La riduzione della gittata cardiaca e l’aumento della pressione venosa polmonare causano
               dispnea da sforzo
            o Si ha un soffio aspro sistolico da eiezione (per l’ostruzione all’efflusso ventricolare)
            o Spesso si verifica un’ischemia miocardica focale per la massiccia ipertrofia, le elevate pressioni
               in VS e le possibili anomalie delle arterie intramurali: è frequente il riscontro di dolore anginoso
            o Complicanze: fibrillazione atriale (con formazione di trombi murali ed embolizzazione),
               endocardite infettiva della mitrale, insufficienza cardiaca intrattabile, aritmie ventricolari, morte
               improvvisa (causa più comune negli atleti)

                                  CARDIOMIOPATIA RESTRITTIVA (CMPR)
     •   Disturbo caratterizzato dalla riduzione primitiva della compliance ventricolare, che altera il riempimento
         ventricolare durante la diastole (mentre la funzione sistolica del ventricolo sinistro di solito è conservata)
             o Lo stato funzionale può essere confuso con quello della pericardite costrittiva o della CMPI
     •   Può essere idiopatica o presentarsi insieme ad altre malattie che colpiscono il miocardio (amiloidosi,
         sarcoidosi, fibrosi da radioterapia, tumori metastatici, alterazioni congenite del metabolicmo)
     •   Morfologia
             o I ventricoli hanno dimensioni normali o lievemente aumentate, le cavità non sono dilatate, il
                miocardio è di consistenza aumentata, mentre è frequente la dilatazione di entrambi gli atri
             o Microscopicamente è presente fibrosi interstiziale, diffusa o distribuita in modo irregolare, da
                minima ad estesa
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                                                                        Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                         Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                         ALTRI QUADRI FUNZIONALI DI TIPO RESTRITTIVO

■ FIBROSI ENDOMIOCARDICA
   • Malattia a eziologia sconosciuta che interessa principalmente bambini e giovani adulti in Africa e in
      altre zone tropicali
   • Caratterizzata da fibrosi dell’endocardio e del sub-endocardio ventricolari che si estende dall’apice fino
      a interessare le valvole tricuspide e mitrale
   • Il tessuto fibroso determina notevole riduzione di volume e della compliance delle camere ventricolari
      colpite, provocando un difetto funzionale di tipo restrittivo
   • A volte possono formarsi trombi murali nel ventricolo (la fibrosi potrebbe rappresentarne il risultato
      dell’organizzazione)

■ ENDOMIOCARDITE DI LOEFFLER
   • Caratterizzata da marcata fibrosi endomiocardica, con grandi trombi murali, ma non è limitata ad
     un’area geografica
   • Presente spesso leucemia eosinofila ed infiltrazione di altri organi da parte degli eosinofili, rapidamente
     fatale
         o Gli eosinofili circolanti sono alterati e molti sono degranulati
   • Si ritiene che il rilascio dei prodotti tossici degli eosinofili dia inizio al danno endocardico con
     formazione di focolai di necrosi associati ad infiltrazione eosinofila, seguito da cicatrizzazione delle aree
     necrotiche e organizzazione del trombo

■ FIBROELASTOSI ENDOCARDICA
   • Rara malattia cardiaca, ad eziologia ignota, caratterizzata da ispessimento fibroelastico, focale o diffuso,
      che di solito coinvolge l’endocardio parietale ventricolare sinistro
   • Più comune dei primi 2 anni di vita, si accompagna spesso a malformazioni cardiache congenite
      (soprattutto lesioni ostruttive della valvola aortica)
   • Quando ha distribuzione focale può non causare deficit funzionali, ma quando è diffusa può causare
      scompenso cardiaco rapidamente progressivo

                                                  MIOCARDITI
   •   Processi infiammatori a carico del miocardio che inducono un danno ai miociti cardiaci in cui
       l’infiammazione è la causa del danno miocardico e non la risposta
   •   Eziologia e patogenesi
           o I più comuni responsabili di miocardite sono i coxackievirus tipo A e B e altri enterovirus,
               seguiti da CMV e HIV
                       Nella maggior parte dei casi non è chiaro se i virus siano la causa diretta della lesione o
                       se agiscano innescando una risposta immune cross-reattiva diretta contro le cellule
                       miocardiche
           o Altri agenti non virali causa di miocarditi sono protozoi come il Tripanosoma cruzi (l’80% degli
               individui affetti dal morbo di Chagas presenta un interessamento miocardico e il 10% muoiono
               durante un attacco acuto)
           o Altri parassiti responsabili di miocardite sono elminti (Trichinella spiralis) e il Toxoplasma
           o Tra le cause batteriche i maggiori responsabili di miocardite sono il Corynebacterium diphteriae
               e la Borrelia burgdorferi (responsabile della malattia di Lyme)
           o Vi sono anche cause non infettive: reazioni allergiche (miocardite da ipersensibilità), malattie
               autoimmuni (febbre reumatica, LES, polimiosite), malattie granulomatose (sarcoidosi)
   •   Morfologia
           o Durante la fase attiva della miocardite il cuore può apparire normale o dilatato e/o ipertrofico
                       Le lesioni possono essere diffuse o focali, e il miocardio ventricolare ha una consistenza
                       flaccida e un aspetto variegato per l’alternarsi di aree pallide e piccoli focolai emorragici
                       A volte sono presenti trombi murali sia in atrio che in ventricolo
                                                                                                                  33
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                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
            o Durante la fase acuta sono visibili infiltrati infiammatori interstiziali (con associata necrosi
               focale dei miociti adiacenti alle cellule infiammatorie)
                        Nelle forme più comuni l’infiltrato infiammatorio è mononucleare e prevalentemente
                        linfocitario
                        L’infiltrato infiammatorio ha distribuzione focale o parcellare (falsi negativi nelle
                        biopsie)
            o Se il paziente sopravvive alla fase acuta, la lesione infiammatoria va incontro a risoluzione senza
               lasciare esiti o può guarire andando incontro a progressiva fibrosi
            o Miocardite da ipersensibilità: infiltrati interstiziali (prevalentemente perivascolari) composti da
               linfociti, macrofagi e da un’alta percentuale di eosinofili
            o Miocardite a cellule giganti: esteso infiltrato infiammatorio (costituito da cellule giganti
               multinucleate frammiste a linfociti, eosinofili, plasmacellule e macrofagi) associato a necrosi
               focali o più frequentemente estese
            o Miocardite in corso di malattia di Chagas: presenza del parassita nelle fibre muscolari cardiache,
               infiltrato infiammatorio costituito da neutrofili, linfociti, macrofagi e occasionalmente eosinofili
     •   Caratteristiche cliniche
            o La malattia può essere asintomatica o caratterizzata dalla rapida insorgenza di insufficienza
               cardiaca o aritmie ventricolari, con possibile morte improvvisa
                        Tra questi estremi si collocano forme intermedie caratterizzate da astenia, dispnea,
                        palpitazioni, febbre
            o Può essere presente un soffio sistolico (indice di insufficienza mitralica correlata alla dilatazione
               del VS)
            o In alcuni pazienti è stata osservata una progressione da miocardite a cardiomiopatia dilatativa

                      ALTRE SPECIFICHE CAUSE DI PATOLOGIA MIOCARDICA
     •   Adriamicina e altri farmaci
            o Gli agenti chemioterapici causano danno miocardico in modo dose-dipendente per la per
               ossidazione lipidica del sarcolemma miocitario
            o Alterazioni morfologiche sono il rigonfiamento e la vacuolizzazione delle miofibre, la
               degenerazione grassa, la miocitolisi e a volta la presenza di focolai di necrosi
            o Di solito sospendendo il farmaco responsabile, i danni regrediscono senza sequele evidenti (a
               volte possono rimanere ipertrofia aspecifica, fibrosi interstiziale o piccole aree cicatriziali)
            o La ciclofosfamide causa danni al sistema vascolare e non al miocita (contrariamente
               all’adriamicina)
     •   Catecolamine
            o Alte dosi di catecolamine (ad es. in pazienti con feocromocitoma) causano focolai di necrosi
               miocardica con bande di contrazione, spesso associati a infiltrato infiammatorio mononucleato
               costituito soprattutto da macrofagi
                       L’infiltrato mononucleato rappresenta una reazione secondaria alla formazione di focolai
                       di necrosi
            o Il meccanismo della cardiotossicità sembra essere legato alla tossicità diretta contro i
               cardiomiociti per effetto del sovraccarico di calcio o della vasocostrizione della circolazione
               miocardica in presenza di aumento di cronotropismo
            o Anche la cocaina induce danno cellulare mediato dalle catecolamine
     •   Amiloidosi
            o I depositi di amiloide possono localizzarsi sia nei ventricoli che negli atri o essere limitati agli
               atri
            o In corso di amiloidosi cardiaca senile i depositi proteici derivano dalla transtiretina (ha prognosi
               migliore rispetto all’amiloidosi sistemica e può essere identificata attraverso colorazioni
               immunoistochimiche)
            o In genere l’amiloidosi cardiaca provoca un quadro di tipo restrittivo o può essere asintomatica o
               causare dilatazione cardiaca, aritmie o simulare una cardiopatia ischemica o valvolare (in base
               alla sede di localizzazione dei depositi)

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                        Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
       o Il cuore può apparire normale o avere un aspetto compatto, di consistenza elastica, con parete
          ispessite e poco distensibili; le camere cardiache possono apparire dilatate
       o Sulla superficie endocardica atriale possono comparire noduli translucidi
       o I depositi di amiloide si evidenziano tramite la birifrangenza verdastra su sezioni colorate con
          rosso Congo
•   Sovraccarico di ferro
       o Il cuore è dilatato e la morfologia non rispecchia la causa specifica
       o La deposizione di ferro si verifica soprattutto nei ventricoli e riguarda più il miocardio che il
          tessuto di conduzione
       o Il ferro si ipotizza che determini una disfunzione sistolica per interferenza con i sistemi
          enzimatici metallo-dipendenti
       o Il cuore è dilatato e il miocardio appare di color ruggine con marcati accumuli di emosiderina nei
          cardiomiociti, che contengono siderosomi perinucleari


                          -----MALATTIA PERICARDICA-----
                      VERSAMENTO PERICARDICO ED EMOPERICARDIO
•   Nel sacco pericardico di solito sono contenuti 30-50 ml di liquido limpido, trasparente, paglierino; in
    alcune situazioni il pericardio parietale si distende in seguito all’accumulo di liquido, di sangue
    (emopericardio) o di pus
•   Le conseguenze dipendono dalla capacità del pericardio parietale di distendersi, che dipende dalla
    velocità di accumulo del liquido e dalla sua quantità
        o Se il liquido si accumula lentamente e non supera i 500 ml l’unico reperto è l’ingrandimento
            dell’ombra cardiaca
        o Se il liquido si accumula velocemente, bastano 200-300 ml per determinare compressione su atri,
            ventricoli e vene cave, provocando ostacolo al riempimento cardiaco (tamponamento cardiaco)
            potenzialmente fatale
•   Idropericardio
        o Causato da insufficienza cardiaca congestizia, stati ipoproteinemici (sindrome nefrosica)
        o La sierosa pericardica è liscia e lucente
        o Il versamento è un liquido limpido, translucido, giallo paglierino, a basso contenuto di proteine
            (trasudato)
        o Il volume di liquido è variabile da 100 a 1000 ml (non determina tamponamento cardiaco né
            aderenze)
        o Nei casi protratti determina solo un modesto ispessimento sclerotico della sierosa
•   Chilopericardio
        o Raro, conseguente alla fuoriuscita di linfa dal dotto toracico o dai suoi rami
        o Associato ad anomalie congenite (igroma cistico o linfangectasia), neoplasie, TBC, trombosi
            della vena succlavia
        o Il versamento è lattescente per la presenza di chilomicroni, il volume di liquido è variabile
•   Versamenti contenenti colesterolo
        o Molto rari, con volume di liquido variabile
        o 25% associati ad ipotiroidismo, 25% a TBC e artrite reumatoide, 50% idiopatici
•   Emopericardio
        o Frequente in corso di autopsia
        o Dovuto a rottura post-infartuale del cuore, rottura intrapericardica di un aneurisma dissecante,
            endocardite infettiva, trauma, raramente diatesi emorragiche, TBC, ascessi, aneurisma di
            un’arteria coronarica
        o Se il versamento è lento, possono accumularsi anche 500 ml di liquido e si ha solo
            ingrandimento dell’ombra cardiaca, se il versamento è rapido, bastano 200 ml per determinare
            tamponamento cardiaco

                                                                                                                                   35
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                                                PERICARDITI
   •   L’infiammazione del pericardio è in genere secondaria a varie condizioni patologiche cardiache ed
       extracardiache, mentre la pericardite primitiva è rara e quasi sempre di origine virale

■ PERICARDITE ACUTA (< 6 SETTIMANE)
   • Pericardite sierosa
        o Eziologia: processi infiammatori non infettivi (malattia reumatica, LES, sclerodermia, tumori,
            uremia)
        o Un’infezione dei tessuti vicini al pericardio (es. pleurite batterica) può determinare irritazione del
            pericardio parietale in grado di causare versamento sieroso sterile che può evolvere in pericardite
            sierofibrinosa o suppurativa
        o In altri casi un’infezione virale anche distante precede la pericardite e funge da focolaio primario
            dell’infezione
        o Le superfici epicardiche e pericardiche sono infiammate, con la presenza di rari leucociti PMN,
            linfociti, macrofagi
        o Il volume di liquido è modesto (50-200 ml), si accumula lentamente, è ricco di proteine e ha
            elevato PM
   • Pericardite fibrinosa e sierofibrinosa
        o Tipi più frequenti di pericardite, caratterizzati dall’accumulo di liquido sieroso misto a essudato
            fibrinoso
        o Cause comuni sono l’infarto miocardico acuto, la sindrome postinfartuale (pericardite di
            Dressler), l’uremia, l’irradiazione del torace, la malattia reumatica, il LES e i traumi (compresi
            interventi di cardiochirurgia)
        o Pericardite fibrinosa: la superficie pericardica è secca, con un fine corrugamento granuloso
        o Pericardite sierofibrinosa: accumulo di fluido denso, giallastro e opalescente per la presenza di
            leucociti ed eritrociti
                    La fibrina può essere digerita o andare incontro ad organizzazione
        o Il segno più caratteristico è la comparsa di un intenso rumore di sfregamento pericardico
                    La presenza di una raccolta sierosa può mascherare lo sfregamento
                    Possono essere presenti anche dolore, febbre e segni di insufficienza cardiaca
   • Pericardite purulenta o suppurativa
        o Conseguenza dell’invasione di microrganismi infettivi nel cavo pericardico
                    Possono raggiungere la cavità pericardica per estensione diretta da focolai infiammatori
                    continui, disseminazione ematogena, estensione per via linfatica, penetrazione diretta in
                    corso di cardiotomia
        o L’essudato può essere liquido o costituito da pus più denso, con un volume che può raggiungere i
            500 ml
        o A volte il processo infiammatorio si estende alle strutture circostanti fino a causare una
            mediastinopericardite
        o L’esito più frequente è l’organizzazione, mentre la risoluzione spontanea avviene di rado
                    L’organizzazione, a causa della grande intensità dell’infiammazione, provoca
                    frequentemente una pericardite costrittiva
        o I segni clinici sono quelli della pericardite fibrinosa, solo che i segni sistemici di infezione sono
            più marcati (febbre con notevoli punte di rialzo e brividi)
   • Pericardite emorragica
        o Essudato composto da sangue misto a fibrina o pus, causato in genere da una neoplasia maligna
            che si estende al cavo pericardico (l’esame citologico del liquido aspirato può rilevare la
            presenza di cellule neoplastiche)
        o Può riscontrarsi anche in corso di infezioni batteriche (soprattutto nella TBC) e dopo interventi di
            cardiochirurgia
   • Pericardite caseosa
        o Eziologia quasi sempre tubercolare (raramente fungina)
        o Si ha interessamento pericardico per diffusione diretta da focolai tubercolari situati nei linfonodi
               tracheobronchiali
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                      Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
           o È rara, ma rappresenta il precursore più frequente della pericardite cronica costrittiva
             fibrocalcifica

■ PERICARDITE CRONICA O GUARITA (> 6 MESI)
   • Il processo di organizzazione può portare alla formazione di placche di ispessimento fibroso o di
     aderenze o alla completa obliterazione del sacco pericardico
   • Mediastinopericardite adesiva
         o Fibrosi pericardica conseguente ad una pericardite purulenta o caseosa, un intervento cardiaco o
            all’irradiazione del mediastino
         o Il sacco pericardico è obliterato e le aderenze tra il pericardio parietale e le strutture circostanti
            sottopongono il cuore a sforzi notevoli, cosa che porta a ipertrofia e dilatazione cardiaca (fino a
            mimare una CMPD)
         o Clinicamente possono essere presenti: retrazione sistolica della gabbia toracica, polso paradosso
   • Pericardite costrittiva
         o Il cuore si ritrova incarcerato in una reazione cicatriziale fibrosa o fibrocalcifica che ne limita
            l’estensione diastolica e riduce la gittata cardiaca (come per la CMPR)
         o Lo spazio pericardico è obliterato e il cuore è circondato da tessuto cicatriziale (con o senza
            calcificazioni) di spessore variabile tra 0,5 e 1 cm, che in casi estremi può diventare un calco
            calcifico (concretio cordis)
         o L’ipertrofia cardiaca e la dilatazione non si verificano per la cotenna cicatriziale


                                -----NEOPLASIE CARDIACHE-----
   •   Le neoplasie cardiache primitive sono rare (soprattutto mixomi, fibromi, lipomi, fibroelastomi papillari e
       rabdomiomi)
   •   Le metastasi cardiache si verificano nel 5% dei pazienti deceduti di cancro (sono più frequenti dei
       tumori primitivi)

■ TUMORI CARDIACI PRIMITIVI
   • Mixoma
        o Tumore primitivo del cuore, più comune negli adulti, localizzati quasi sempre negli atri,
          soprattutto in AS
        o Deriva dalla differenziazione di cellule mesenchimali primitive multipotenti
        o Quasi sempre singolo, localizzato più spesso sulla fossa ovale del setto I-A, di 1-10 cm, sessile o
          peduncolato
        o L’aspetto varia da quello di una massa globosa dura, con screziature emorragiche, a masse molli,
          traslucide, papillari o villose; la forma peduncolata è dotata di una mobilità tale da protrudere
          attraverso le valvole A-V in sistole
        o Rivestito sulla superficie da endotelio, composto da cellule mixomatose stellate o globose,
          cellule endoteliali, cellule muscolari lisce e cellule indifferenziate, immerse in una sostanza
          fondamentale ricca di mucopolisaccaridi acidi
        o Sono presenti anche strutture che simulano ghiandole o vasi non ben sviluppati
        o Manifestazioni cliniche dovute all’ostruzione a livello valvolare, a fenomeni di embolizzazione o
          ad una sindrome sistemica con febbre e malessere (dovuta all’elaborazione da parte dei mixomi
          di IL-6)
        o Il 10% dei pazienti affetti di mixoma è portatore della sindrome di Carney (sindrome familiare
          del mixoma cardiaco)
   • Lipoma
        o Insorgono in sede subendocardica, subepicardica o nel tessuto miocardico, come masse
          scarsamente capsulate
        o Possono essere asintomatiche o generare ostruzioni a palla o aritmie
        o Sono spesso localizzati nel VS, nell’AD o nel setto interatriale e non sono necessariamente di
                                                                                                                                       37
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                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                natura neoplastica
     •   Fibroelastoma papillare
             o Lesioni spesso scoperte per caso che possono produrre emboli e diventare sintomatici
             o Considerati neoplasie, anche se alcuni potrebbero in realtà essere dei trombi organizzati
             o Localizzati spesso a livello valvolare, formano un ammasso caratteristico costituito da proiezioni
                simili a capelli, con diametro fino a 1 cm, che ricopre la superficie endocardica
             o Le lesioni sono coperte di endotelio, al di sotto del quale c’è tessuto connettivo mixoide ricco di
                matrice
     •   Rabdomioma
             o Più frequenti tumori cardiaci nell’infanzia, vengono scoperti durante il primo anno di vita a
                causa dell’ostruzione di un orifizio valvolare o di una camera cardiaca; frequentemente associati
                a sclerosi tuberosa (forse amartomi)
             o Potrebbero essere determinati dal mancato funzionamento dell’apoptosi nel corso dello sviluppo
                cardiaco
             o Si presentano come piccole masse miocardiche grigio-biancastre, con un diametro che può
                arrivare a diversi cm
             o Si localizzano sia nel cuore destro che in quello sinistro e protrudono all’interno delle camere
                ventricolari
             o Sono composti da una popolazione cellulare mista, tra cui le “cellule a ragno” (elementi di
                grandi dimensioni, arrotondati o poligonali, contenenti vacuoli pieni di glicogeno e miofibrille,
                separati da tralci citoplasmatici che uniscono ala membrana plasmatica al nucleo)
     •   Emangioma: tende ad essere infiltrativo
     •   Sarcomi: maligni, caratteristici del cuore sono l’angiosarcoma e il sarcoma indifferenziato (che dà
         sintomi da ostruzione)
     •   Metastasi più frequenti dei tumori primitivi, soprattutto metastasi da melanoma

■ EFFETTI CARDIACI DI NEOPLASIE NON CARDIACHE
   • Le metastasi che più frequentemente interessano il cuore sono i carcinomi del polmone e della
     mammella, i melanomi, le leucemie e i linfomi
         o Le metastasi possono raggiungere il cuore e il pericardio per estensione linfatica retrograda,
             disseminazione ematogena, contiguità, disseminazione venosa
   • I sintomi clinici sono causati soprattutto dall’interessamente del pericardio (per la raccolta del
     versamento pericardico ed eventualmente tamponamento cardiaco) e dalla compressione esercitata dal
     tumore sulle cavità cardiache
   • Le metastasi miocardiche sono di solito silenti o determinano segni locali aspecifici (es. compromissione
     della contrattilità)




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                                        -----ATEROSCLEROSI-----
■ STORIA NATURALE
   • Strie lipidiche (composte da cellule schiumose infarcite di lipidi) compaiono già nell’aorta di bambini di
     età inferiore a 1 anno e in tutti i bambini di età superiore a 10 anni, ma non tutte sono destinate ad
     evolvere in lesioni più avanzate
   • Le placche aterosclerotiche si formano soprattutto nelle arterie elastiche e in arterie muscolari di grande
     e medio calibro
          o I vasi più coinvolti sono: aorta addominale, coronarie, arterie poplitee, carotidi interne, vasi del
              poligono di Willis
   • La malattia aterosclerotica sintomatica in genere interessa le arterie che irrorano cuore, cervello, reni e
     arti inferiori
   • Nelle grandi arterie le placche insidiano la tonaca media e indeboliscono la parete (favorendo la
     formazione di aneurismi), mentre nelle piccole arterie gli ateromi possono occludere il lume o
     frammentarsi e favorire la formazione di trombi

■ MORFOLOGIA
   • L’ateroma e le placche ateromatose consistono in una lesione focale rilevata rispetto alla superficie
     endoluminale, che origina dall’intima, dotata di un nucleo molliccio e giallastro ricco di lipidi ricoperta
     da un cappuccio fibroso bianco lattescente
         o La placca ateromatosa appare di colore biancastro o giallo-biancastro e tende a protrudere nel
             lume dell’arteria
         o Le dimensioni variano tra 0,3 e 1,5 cm di diametro, anche se possono fondersi tra loro
         o Le lesioni aterosclerotiche in genere interessano solo una parte della circonferenza della parete
             arteriosa
   • Le placche sono costituite da: elementi cellulari (tra cui cellule muscolari lisce, macrofagi, altri
     leucociti), matrice extracellulare (formata da collagene, fibre elastiche, proteoglicani), depositi
     intracellulari ed extracellulari di lipidi
         o Il cappuccio fibroso è composto da cellule muscolari lisce e da tessuto connettivo relativamente
             denso
         o La “spalla” (al di sotto e di lato del cappuccio) è costituita da macrofagi, cellule muscolari lisce e
             linfociti T
         o Al di sotto del cappuccio c’è un nucleo necrotico più profondo, che contiene una massa
             disorganizzata di lipidi, accumuli di colesterolo, detriti cellulari, cellule schiumose, fibrina,
             trombi e altre proteine plasmatiche
         o Alla periferia delle lesioni sono presenti fenomeni di neo-vascolarizzazione

■ PATOGENESI
   • L’ipotesi è una risposta infiammatoria cronica della parete arteriosa scatenata da un danno a carico
     dell’endotelio
   • La progressione della lesione è sostenuta da interazioni tra lipoproteine modificate, macrofagi, linfociti
     T e le cellule della parete arteriosa
   • L’aterosclerosi è facilitata da processi come il danno endoteliale cronico, l’accumulo e l’ossidazione di
     lipoproteine, l’adesione di leucociti all’ endotelio e la loro trasformazione in cellule schiumose,
     l’adesione piastri-nica, la migrazione delle cellule muscolari lisce verso l’intima, l’accumulo di
     collagene e proteoglicani, l’aumento dell’accumulo di lipidi
   • Ruolo del danno endoteliale
         o Il danno endoteliale cronico determina l’ispessimento intimale, aumento di permeabilità
             endoteliale e dell’adesione leucocitaria
         o I maggiori determinanti del danno endoteliale sono le alterazioni emodinamiche e gli effetti
             dell’ipercolesterolemia
   • Ruolo dell’infiammazione
         o L’infiammazione permette l’espressione di molecole di adesione da parte delle cellule endoteliali
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               capaci di legare i leucociti
           o I monociti, adesi all’endotelio, migrano fra le cellule endoteliali per raggiungere l’intima, si
               trasformano in macrofagi e in foam cells
           o I macrofagi producono citochine che attraggono altri leucociti e radicali liberi dell’ossigeno che
               ossidano le LDL
           o Vengono reclutati anche linfociti T che attraverso il cross-talk con i macrofagi sostengono
               l’infiammazione cronica
     •   Ruolo dei lipidi
           o L’ipercolesterolemia può compromettere la funzione endoteliale e aumentare l’accumulo di
               lipoproteine nell’intima, che vengono ossidate in ox-LDL, i cui recettori subiscono una up-
               regulation
     •   Ruolo delle fibrocellule muscolari lisce (CML)
           o Le CML migrano dalla tonaca media all’intima, dove proliferano e secernono componenti
               dell’ECM, convertendo una stria lipidica in ateroma fibroadiposo maturo
           o Le CML vascolari sintetizzano molecole dell’ECM che stabilizza le placche aterosclerotiche


                                -----ANEURISMI E DISSEZIONI-----
     •   Un aneurisma è una dilatazione patologica circoscritta a carico della parete di un vaso sanguigno o del
         cuore
            o Vero aneurisma: delimitato da componenti della parete vascolare o da una parte assottigliata
                 della parete miocardica
            o Falso aneurisma: costituito da una breccia nella parete vascolare che determina la formazione di
                 un ematoma extravascolare che comunica liberamente con la cavità luminale (“ematoma
                 pulsante”)
     •   Una dissezione arteriosa insorge quando il flusso ematico penetra la parete dell’arteria, insinuandosi tra i
         suoi strati, con la conseguente formazione di un ematoma intramurale
     •   Classificazione morfologica
            o Aneurismi sacculari: sferici, dai 5 ai 20 cm di diametro, parzialmente o completamente riempiti
                 da un trombo
            o Aneurismi fusiformi: interessano un lungo segmento, possono variare in diametro (fino a 20 cm)
                 e in lunghezza
     •   Eziologia
            o Aterosclerosi
            o Necrosi cistica della tonaca media arteriosa
            o Difetti immunitari, vasculiti, anomalie congenite (aneurismi “a bacca”), traumi, infezioni
                 (aneurisma micotico)

                                  ANEURISMI DELL’AORTA ADDOMINALE
     •   In genere di natura aterosclerotica (l’aterosclerosi determina l’assottigliamento della parete distruggendo
         la tonaca media)
     •   Morfologia
             o Posti distalmente alle arterie renali e al di sopra della biforcazione aortica, sacculari o fusiformi
             o Di diametro (fino a 15 cm) e lunghezza (fino a 20 cm) variabile
             o L’aneurisma e le regioni circostanti contengono spesso ulcere ateromatose ricoperte da trombi
                 murali granulari
             o Aneurismi infiammatori dell’aorta addominale: caratterizzati da densa fibrosi periaortica con
                 ricca reazione infiammatoria linfoplasmocitaria, abbondanti macrofagi, cellule giganti
             o Aneurismi micotici dell’aorta addominale: aneurismi aterosclerotici infettati dalla deposizione di
                 microrganismi circolanti nella parete vasale (soprattutto durante batteriemie da gastroenteriti di
                 Salmonella)
     •   Patogenesi
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                        Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
       o Si sviluppano dopo i 50 anni, sono più comuni tra gli uomini
       o C’è predisposizione genetica legata al rimodellamento e alla disposizione del collagene
•   Evoluzione clinica
       o Rottura nella cavità peritoneale o nei tessuti retroperitoneali → emorragia massiva
                  Il rischio di rottura è correlato alle dimensioni dell’aneurisma (25% per anno per > 6 cm)
                  La crescita dell’aneurisma è influenzata soprattutto dalla pressione arteriosa
       o Ostruzione di un vaso (soprattutto arterie iliache, renali, mesenteriche, rami vertebrali) → danno
          ischemico tissutale
       o Partenza di emboli dall’ateroma o da trombi murali
       o Compressione di strutture adiacenti (compressione di un uretere, erosione di una vertebra)
       o Tumefazione addominale pulsante che simula un tumore

                                   ANEURISMI SIFILITICI (LUETICI)
•   Aggressione al sistema vascolare (soprattutto i piccoli vasi) durante la fase terziaria della sifilide
•   Il coinvolgimento dei vasa vasorum dell’aorta toracica può condurre alla formazione di dilatazioni
    aneurismatiche che a volte possono coinvolgere anche l’annulus aortico
•   Morfologia
        o Il processo infiammatorio inizia nell’avventizia, interessando i vasa vasorum e innescando
           un’endoarterite obliterante, circondata da un infiltrato di linfociti e plasmacellule (aortite
           sifilitica)
        o Il restringimento del lume dei vasa vasorum causa un danno ischemico nella tonaca media
           aortica, con perdita localizzata di fibre elastiche e cellule muscolari seguita da flogosi e
           cicatrizzazione
        o Con la distruzione della media l’aorta perde le sue proprietà elastiche e tende a dilatarsi in un
           aneurisma
        o La contrazione delle cicatrici fibrose può condurre a un raggrinzimento dell’intima dell’aorta nei
           tratti colpiti, realizzando un aspetto “a corteccia d’albero”
        o Il coinvolgimento sifilitico dell’aorta favorisce lo sviluppo di lesioni aterosclerotiche alla radice
           aortica che può avvolgere e occludere gli osti coronarici
        o L’aortite luetica può anche causare la dilatazione dell’anello valvolare aortico, con conseguente
           insufficienza valvolare (per la retrazione delle cuspidi, l’ampliamento delle commissure e il
           ripiegamento dei margini liberi)
                    Per l’insufficienza aortica la parete ventricolare può ipertrofizzarsi, fino ad arrivare a
                    pesare 1000 g
•   Clinica
        o Compromissione di strutture mediastiniche
        o Difficoltà respiratoria (compressione dei polmoni e delle vie aeree)
        o Difficoltà della deglutizione (compressione dell’esofago)
        o Tosse persistente (irritazione/compressione sui nervi laringei ricorrenti)
        o Dolore causato dall’erosione delle ossa
        o Disturbi cardiaci (insufficienza valvolare per la dilatazione della valvola aortica, ischemia
           miocardica per restringimento degli osti coronarici)
        o Rottura del’aneurisma

                       DISSEZIONE AORTICA (EMATOMA DISSECANTE)
•   Condizione patologica determinata dallo slaminamento, da parte del sangue, delle strutture lamellari
    della tonaca media dell’aorta, con la formazione di un canale pieno di sangue nella parete aortica, che
    spesso si rompe all’esterno
•   Non si associa necessariamente ad una marcata dilatazione dell’aorta
•   Colpisce in genere soggetti di 40-50 anni o giovani con sindrome di Marfan o durante la gravidanza in
    presenza di grave aterosclerosi
•   Morfologia
        o Lacerazione intimale che si estende nella tonaca media, in genere 10 cm al di sopra della valvola
                                                                                                                                   41
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               aortica, tipicamente obliqua o trasversa, di 1-5 cm di lunghezza, con margini demarcati ma
               dentellati
            o La dissezione può estendersi lungo l’aorta prossimale verso il cuore o distalmente fino alle
               iliache
                       Di solito si estende tra gli strati laminari della parete aortica, tra il terzo centrale e quello
                       esterno
            o In alcuni casi il sangue rientra nel lume dell’aorta, creando una seconda fissurazione intimale
               distale (si costituisce un doppio condotto aortico con un falso lume che può endotelizzarsi)
            o Alterazioni microscopiche: degenerazione cistica della tonaca media (necrosi cistica della media
               o degenerazione mediale)
                       Piccole fissurazioni o spazi cistici con materiale amorfo
                       Frammentazione e distruzione delle fibre elastiche, con separazione degli elementi
                       fibromuscolari da quelli elastici nel contesto della media
     •   Patogenesi
            o Lesioni strutturali della tonaca media non conducono necessariamente alla dissezione
            o Nella maggior parte dei casi la causa scatenante della rottura intimale e dell’emorragia non è
               nota, ma una volta che si è formata la breccia, un aumento di pressione sistemica facilita la
               progressione dell’ematoma mediale
     •   Evoluzione clinica
            o Lesioni prossimali (categoria A): più comuni e più gravi, interessano l’aorta ascendente
            o Lesioni distali che non interessano il tratto ascendente e originano distalmente all’ostio della
               succlavia (categoria B): meno comuni e meno gravi
            o Il sintomo classico è dolore lancinante improvviso (dalla parte anteriore al torace alla schiena e
               poi verso il basso)
            o La causa più comune di morte è la rottura della dissezione nella cavità pericardica, pleurica o
               peritoneale, che produce prima manifestazioni cliniche come tamponamento cardiaco,
               insufficienza aortica, infarto miocardico




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                         Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                                          -----VASCULITI-----
•   Lesioni infiammatorie delle pareti vasali, che producono sintomi come febbre, mialgie, artralgie,
    malessere o manifestazioni locali da sofferenza tissutale ischemica a valle (vasculiti sistemiche
    ischemizzanti)
•   Vasculiti diverse possono colpire vasi di calibro e tipo diverso, mentre in alcuni pazienti la vasculite non
    appartiene ad una singola e definita categoria, ma ha le caratteristiche di diverse sindromi (sindromi di
    “accavallamento”)
•   Meccanismi principali responsabili delle vasculiti
        o Invasione diretta della parete vascolare da parte di agenti infettivi
        o Meccanismi immuno-mediati (anche se una vasculite immuno-mediata può essere innescata da
           un’infezione)
•   Patogenesi delle vasculiti non-infettive
        o Deposizione di immunocomplessi (10% causate da fenomeni di ipersensibilità a farmaci)
        o Anticorpi anticitoplasma dei neutrofili (ANCA): un disturbo sottostante stimola il rilascio di
           citochine pro-infiammatorie e di prodotti microbici come le endotossine che stimolano la
           formazione degli ANCA, che reagiscono con i neutrofili carichi di citochine causandone la
           degranulazione
        o Anticorpi anticellule endoteliali: dovuti a un difetto di immunoregolazione, possono predisporre
           allo sviluppo di vasculiti come quelle associate al LES e alla malattia di Kawasaki
•   Classificazione
        o Vasculiti dei grandi vasi (aorta e sue branche principali)
                   Arterite a cellule giganti
                   Arterite di Takayasu
        o Vasculiti dei vasi di medie dimensioni (arterie viscerali principali e loro rami)
                   Poliarterite nodosa
                   Malattia di Kawasaki
        o Vasculiti dei piccoli vasi (arteriole, venule e capillari)
                   Granulomatosi di Wegener
                   Sindrome di Churg-Strauss
                   Poliangite microscopica

                        ARTERITE A CELLULE GIGANTI (TEMPORALE)
•   Forma più comune di vasculite sistemica negli adulti, consiste in un’infiammazione delle arterie (aorta e
    suoi rami principali) acuta e cronica, spesso granulomatosa, con predilezione per le collaterali
    extracraniche dell’arteria carotide
        o Spesso interessa l’arteria temporale, seguita da vertebrale, oftalmica (può causare cecità
           permanente) e aorta (può causare un aneurisma toracico)
•   In genere colpisce pazienti di età superiore ai 50 anni e spesso si associa a polimialgia reumatica
•   Morfologia
        o Noduli duri con conseguente riduzione del lume del vaso, predisponendo alla trombosi
        o La forma più comune è caratterizzata da una lesione granulomatosa della metà interna della
           media e della membrana elastica interna, ricca di un infiltrato mononucleato e di cellule giganti
           multinucleate e frammentazione della membrana elastica interna
                   Le cellule giganti sono sia di tipo da corpo estraneo sia del tipo Langerhans
        o Nella fase di guarigione la parete vasale va incontro a ispessimento cicatriziale, l’organizzazione
           di un trombo intraluminale fa a volte trasformare l’arteria in un cordoncino fibroso
•   Patogenesi
        o Si ipotizza un danno scatenato da un antigene e mediato da linfociti T, non si sa il motivo per il
           tropismo selettivo
•   Caratteristiche cliniche
        o I sintomi possono essere solo vaghi e sistemici (febbre, astenia, perdita di peso) o includere
           dolore facciale/cefalea, spesso più intenso lungo il decorso dell’arteria temporale superficiale, e
                                                                                                           43
                                                                  Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                sintomi oculari anche gravi

                                               ARTERITE DI TAKAYASU
     •   Infiammazione granulomatosa dell’aorta e dei suoi rami principali (anche se nella metà dei casi colpisce
         le arterie polmonari), che colpisce in genere pazienti di sesso femminile e di età inferiore a 50 anni
     •   Caratterizzata principalmente da disturbi oculari e marcato indebolimento dei polsi delle estremità
         superiori (per via dell’ispessimento fibroso dell’aorta, soprattutto dell’arco aortico e delle sue branche)
     •   Morfologia
             o Irregolare ispessimento della parete vasale e raggrinzimento dell’intima; risparmia l’endotelio
                  (rara la trombosi)
             o Quando è interessato l’arco aortico, gli osti dei vasi collaterali destinati alla parte superiore del
                  corpo possono essere marcatamente stenotici o totalmente occlusi dall’ispessimento intimale
             o Istologicamente, le lesioni vanno dall’infiltrato mononucleato avventiziale (soprattutto intorno ai
                  vasa vasorum) fino all’intenso infiltrato infiammatorio della media, infine fibrosi estesa a tutte le
                  tonache
                           In alcuni casi le lesioni granulomatose possono rendere il quadro indistinguibile da
                           un’arterite a cellule giganti (la DD si basa sull’età del paziente)
     •   Caratteristiche cliniche
             o Indebolimento dei polsi e della pressione alle estremità superiori con senso di freddo e
                  intorpidimento alle dita
             o Disturbi visivi (fino alla cecità), ipertensione, deficit neurologici
             o Un interessamento dell’aorta più distale può comportare claudicatio intermittens
             o Un interessamento dell’arteria polmonare può comportare ipertensione polmonare
             o Decorso variabile: a volte è rapidamente progressiva, altre raggiunge uno stato di quiescenza
                  dopo 1-2 anni

                                         POLIARTERITE NODOSA (PAN)
     •   Vasculite sistemica delle arterie muscolari di piccolo e medio calibro, che colpisce soprattutto i vasi
         renali e viscerali
     •   Morfologia
            o Infiammazione segmentale, necrotizzante e transmurale delle arterie di piccolo e medio calibro
                 di ogni organo, tranne il polmone, soprattutto rene, cuore, fegato e tratto gastrointestinale
            o Le singole lesioni possono coinvolgere solo una parte della circonferenza del vaso e hanno un
                 marcato tropismo per i punti di ramificazione e di biforcazione
            o Il processo infiammatorio può causare erosioni segmentali con indebolimento della parete
                 arteriosa e possibile formazione di aneurismi e rotture localizzate
            o Il quadro istologico è caratterizzato da infiammazione transmurale della parete arteriosa con
                 infiltrato neutrofilo, eosinofilo e mononucleato, frequentemente accompagnata da necrosi
                 fibrinoide
                          In seguito scompare l’infiltrato infiammatorio acuto, sostituito da ispessimento fibroso
                          della parete vasale
                          Tutti gli stadi di attività possono coesistere in diversi distretti vascolari e anche nello
                          stesso vaso
     •   Evoluzione clinica
            o Il decorso può essere acuto, subacuto o cronico, spesso intermittente con lunghi periodi di
                 remissione
            o I segni e i sintomi possono essere vari e di difficile interpretazione; è positiva agli autoanticorpi
                 p-ANCA
                          Segni più comuni: malessere generale, febbre di origine sconosciuta, perdita di peso,
                          ipertensione, dolore addominale e melena, diffusi dolori e ascessi muscolari, neurite
                          periferica
                          Non c’è glomerulonefrite, anche se il coinvolgimento dell’arteria renale è il più evidente
            o Se non trattata, la malattia porta a morte nella maggior parte dei casi (per attacco fulminante
                    acuto o cronicamente)
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                                                                        Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                         Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
         MALATTIA DI KAWASAKI (SINDROME LINFONODALE MUCO-CUTANEA)
•   Arterite delle arterie di piccolo, medio e grande calibro, associata alla sindrome linfonodale muco-
    cutanea (malattia acuta ma autolimitante che si manifesta con febbre, eritema congiuntivale/orale,
    eritema palmo-plantare, edema delle mani e dei piedi, rash cutaneo spesso associato a desquamazione e
    ingrossamento non suppurativo dei linfonodi cervicali)
•   Sono spesso colpite le coronarie, possono essere colpite l’aorta e le vene
•   Di solito colpice i bambini (l’80% dei casi ha meno di 4 anni) ed è la principale causa di cardiopatia
    acquisita nei bambini in Nord America e Giappone (dove è epidemica); il 20% dei pazienti sviluppa
    complicanze cardiovascolari di grado variabile
•   Morfologia
        o Vasculite tipo PAN (con necrosi e infiammazione massiva che interessa a tutto spessore la parete
            vasale), ma la necrosi fibrinoide è meno evidente
        o La vasculite acuta può risolversi spontaneamente, ma può essere complicata dalla formazione di
            aneurismi, trombosi e/o infarto miocardico; le lesioni guarendo possono esitare in un
            ispessimento intimale ostruente
•   Patogenesi
        o Si ipotizza che sia dovuta ad una reazione immunitaria caratterizzata dall’attivazione di linfociti
            T e macrofagi, secrezione di citochine e iperreattività policlonale dei linfociti B con produzione
            di anticorpi anti-cellule endoteliali e anti-cellule muscolari lisce
        o Diversi agenti infettivi possono innescare la malattia in soggetti geneticamente predisposti

                                   POLIANGIOITE MICROSCOPICA
•   O poliarterite microscopica o vasculite da ipersensibilità o leucocitoclasica
•   Vasculite necrotizzante che colpisce in genere arteriole, capillari e venule (vasi più piccoli di quelli
    coinvolti nella PAN) con scarsi o assenti depositi immuni, glomerulonefrite necrotizzante e spesso
    capillarità polmonare
         o Le lesioni, rispetto alla PAN, tendono ad essere tutte allo stesso stadio evolutivo
•   Si presenta una “porpora palpabile” della pelle o delle mucose e a livello di polmone, encefalo, cuore,
    tratto gastro-intestinale, rene e muscoli
•   Caratteristiche cliniche: emottisi, ematuria, proteinuria, artralgia, dolore addominale, dolore
    muscolare, debolezza
         o Spesso basta rimuovere l’agente causale per far cessare i sintomi; positivo agli ANCA
•   In molti casi l’evento scatenante è rappresentato dalla reazione immunitaria verso antigeni come farmaci
    o microrganismi
•   Morfologia
         o Lesioni istologicamente simili a quelle della PAN, solo che le arterie muscolari e di grande
            calibro sono risparmiate
         o Sono assenti le lesioni granulomatose
         o Istologicamente può essere presente una necrosi fibrinoide segmentale della media, ma in alcune
            lesioni le alterazioni sono limitate ad un infiltrato infiammatorio neutrofilo che tende a
            frammentarsi (leucocitoclasia)

     SINDROME DI CHURG-STRAUSS (GRANULOMATOSI E ANGIOITE ALLERGICA)
•   Infiammazione ricca di eosinofili e granulomatosa del sistema respiratorio e vasculite necrotizzante dei
    vasi di piccole e medie dimensioni associate ad asma ed eosinofilia periferica
        o Le lesioni sono simili a quelle della PAN o della poliangioite microscopica, ma presentano
            vasculite necrotizzante con granulomi e necrosi eosinofila
•   I vasi del polmone, del cuore, della milza, dei nervi periferici e della cute sviluppano granulomi intra ed
    extravasali, con un imponente infiltrato neutrofilo dei vasi e dei tessuti pervasali
•   Le principali cause di morbilità e mortalità sono rappresentate dall’arterite coronarica e dalla miocardite

                                    GRANULOMATOSI DI WEGENER
                                                                                                                                   45
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                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
     •   Vasculite necrotizzante caratterizzata da:
            o Granulomi necrotizzanti acuti delle vie respiratorie (alte, basse o entrambe)
            o Vasculite necrotizzante o granulomatosa che colpisce i vasi di piccole e medie dimensioni
                (prevalentemente nel polmone e nelle alte vie respiratorie)
            o Malattie renali sotto forma di glomerulonefriti necrotizzanti, focali e spesso a semilune
     •   La granulomatosi di Wegener diffusa colpisce gli occhi, la cute e raramente altri organi; è positiva agli
         ANCA
     •   Morfologia
            o Lesioni del tratto respiratorio: da sinusite infiammatoria dovuta a granulomi della mucosa a
                lesioni ulcerative del naso, del palato o della faringe circondate da granulomi necrotizzanti
                accompagnati da vasculite
                        I granulomi hanno una caratteristica necrosi “a carta geografica” circondata da linfociti,
                        plasmacellule, macrofagi e un numero variabile di cellule giganti
            o Vasculite necrotizzante o granulomatosa delle piccole arterie e vene, a volta di vasi più grandi
                        Nel polmone queste aree sono circondate da una zona di proliferazione fibroblastica con
                        cellule giganti e infiltrato leucocitario, i granulomi necrotizzanti possono fondersi dando
                        un aspetto radiografico di noduli che possono andare incontro a cavitazione
                        Le lesioni possono andare incontro a fibrosi e organizzazione
            o Lesioni renali
                        Lesioni proliferative acute focali e necrosi glomerulare, con trombosi di anse capillari
                        glomerulari isolate (nelle forme meno gravi o nelle fasi precoci)
                        Necrosi diffusa, proliferazione e formazione di semilune (nelle forme più gravi o nelle
                        fasi tardive)
     •   Caratteristiche cliniche
            o I maschi sono più colpiti delle femmine, principalmente intorno ai 40 anni
            o Le caratteristiche cliniche tipiche comprendono: polmonite persistente con infiltrati nodulari
                bilaterali, sinusite cronica, ulcerazioni mucose del rino-faringe, sintomi renali
            o Altri sintomi sono: eruzioni cutanee, dolore muscolare, coinvolgimento articolare, nevriti, febbre
            o Senza terapia la malattia ha decorso maligno e l’80% dei pazienti muore entro un anno

                        TROMBOANGIOITE OBLITERANTE (MORBO DI BUERGER)
     •   Caratterizzata da un processo infiammatorio (acuto o cronico) a distribuzione segmentale e ad
         evoluzione trombosante, a carico delle arterie di piccolo e medio calibro (soprattutto le tibiali e le
         radiali)
             o A volte si estende alle vene e ai nervi delle estremità
     •   In passato colpiva solo maschi forti fumatori (relazione con il fumo di sigaretta), oggi colpisce anche le
         donne; nella maggior parte dei casi ha inizio prima dei 35 anni
     •   La malattia è molto più comune in Giappone, Israele e India, rispetto a Europa e USA
     •   Morfologia
             o Vasculite acuta o cronica, segmentale, delle arterie di medio e piccolo calibro, soprattutto degli
                  arti
             o L’infiammazione coinvolge la parete vasale, accompagnata da trombosi del lume che può andare
                  incontro a organizzazione e ricanalizzazione
                          Il trombo contiene piccoli microascessi con un focolaio centrale di neutrofili, circondato
                          da un processo infiammatorio granulomatoso
             o Il processo infiammatorio si estende alle vene e ai nervi che corrono contigui (nel tempo le tre
                  strutture vengono incapsulate all’interno di tessuto fibroso)
     •   Caratteristiche cliniche
             o In alcuni pazienti insorgono complicanze tardive come ulcere croniche a carico delle dita delle
                  mani e dei piedi
             o Sono frequenti dolore intenso, anche a riposo, per il coinvolgimento neurale
             o La cessazione del fumo di sigaretta, soprattutto negli stadi precoci, spesso previene le recidive

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                        Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                                       FENOMENO DI REYNAUD
•   Pallore parossistico o cianosi delle dita delle mani o dei piedi (più raramente della punta del naso o delle
    orecchie) dovuti a vasocostrizione da freddo delle arterie digitali e delle arteriole precapillari e alla
    attivazione di shunt arterovenosi cutanei
•   Le dita cambiano di colore nella sequenza bianco-blu-rosso
•   Nelle pareti dei vasi colpiti non ci sono alterazioni strutturali se non negli stadi più tardivi (ispessimento
    dell’intima)
•   Il fenomeno riflette un’esagerazione della normale risposta vasomoria (centrale e periferica) al freddo e
    alle emozioni
•   Il decorso è benigno, ma nei casi cronici si può presentare atrofia della cute, del sottocute e dei muscoli
•   Fenomeno di Reynaud secondario
         o Insufficienza arteriosa delle estremità causata da diverse condizioni (LES, sclerodermia,
            aterosclerosi, morbo di Buerger): il fenomeno di Reynaud può essere la prima manifestazione di
            queste malattie
         o Elementi caratterizzanti un fenomeno di Reynaud secondario: età superiore ai 30 anni, maggior
            severità degli episodi, associazioni di lesioni cutanee, presenza di elementi tipici delle
            connettivopatie


                                    -----TUMORI DEI VASI-----
                                                TUMORI BENIGNI
•   Emangioma
       o Nella maggior parte dei casi lesioni superficiali (spesso della testa e del collo)
       o Costituiscono il 7% dei tumori benigni dell’infanzia, sono presenti sin dalla nascita e crescono
          con l’età
       o Nella malattia di von Hippel-Landau, sono presenti nel cervelletto, nel fondo oculare e nel tronco
          cerebrale
       o Emangioma capillare
                  Principale forma di tumore benigno vascolare
                  Si presentano sulla cute, nel sottocute, nelle mucose della cavità orale e delle labbra
                  Dimensioni variabili, caratterizzati da aggregati lobulati di capillari a parete sottile
                  fittamente impacchettati
       o Emangioma cavernoso
                  Meno comuni, si differenziano perché sono più estesi, meno circoscritti e più profondi
                  Massa spugnosa, molle, rosso-bluastra, nettamente definita ma non incapsulata, formata
                  da ampi spazi vascolari cavernosi
•   Linfangioma
       o Corrispettivo linfatico benigno dell’emangioma dei vasi
       o Composto da piccoli vasi linfatici, tende a comparire nel sottocutaneo della testa, del collo e
          dell’ascella
       o Lesioni poco rilevate o peduncolate, simili a vesciche ripiene di essudato
       o Istologicamente costituite da una rete di spazi linfatici rivestiti di endotelio sotto l’epidermide,
          senza globuli rossi
       o Il linfangioma cavernoso può raggiungere i 15 cm (diversamente dal linfangioma circoscritto o
          capillare)
•   Glomangioma
       o Tumore benigno ma spesso molto doloroso, che origina dalle cellule muscolari lisce di un corpo
          gnomico
       o Si riscontrano in genere nella porzione distale delle dita come noduli solidi, sotto al cm di
          diametro, lievemente rilevati, arrotondati, rosso-bluastri
       o Istologicamente sono presenti canali vascolari ramificati, separati da stroma connettivale
          contenente aggregati, nidi e masse di cellule gnomiche specializzate che si distribuiscono attorno
                                                                                                          47
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                    Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                ai vasi
     •   Ectasie vascolari
            o Non sono tumori, ma lesioni caratterizzate dalla dilatazione localizzata di vasi pre-esistenti
            o Nevo flammeo: dilatazione dei vasi del derma localizzata al capo e al collo, piana, di colore rosa-
                rosso porpora
            o Teleangectasia aracniforme: rete di arterie sottocutanee dilatate e spesso pulsatili, disposte a
                raggiera attorno ad un asse centrale che impallidisce alla pressione centrale, localizzata sulla
                faccia, sul collo o sul torace superiore
            o Teleangectasia emorragica ereditaria (sindrome di Rendu-Osler): malattia autosomica dominante
                caratterizzata da teleangectasie congenite costituite da vene e capillari dilatate, distribuite
                ampiamente sulla cute e sulle mucose
     •   Angiomatosi bacillare
            o Infezione opportunistica caratterizzata da una o più papule e noduli o da masse tondeggianti
                sottocutanee rossastre

                                                TUMORI BORDERLINE
     •   Sarcoma di Kaposi
            o Patologia esistente in 4 forme
                     Cronica: multiple lesioni rosse o purpuree della pelle, a placca o a nodulo,
                     principalmente agli arti
                     Linfoadenopatica: linfoadenopatia localizzata o sistemica, con lesioni cutanee
                     disseminate
                     Associata a trapianto: aggressiva, coinvolge i linfonodi, le mucose, i visceri; lesioni
                     cutanee spesso assenti
                     Associato ad AIDS: lesioni disseminate coinvolgendo i linfonodi e l’intestino
            o Possono essere riconosciuti 3 stadi
                     Papule: macule rosa-rosso porpora, singole o multiple, confinate alle estremità inferiori o
                     ai piedi
                     Placche rilevate: lesioni più larghe, violacee, con vasi sanguigni dermici dilatati e
                     frastagliati
                     Lesioni nodulari: possono essere composte da strati cellulari, con piccoli vasi sparsi e
                     detriti cellulari
     •   Emangioendotelioma
            o Neoplasie vascolari borderline
            o Emangioendotelioma epitelioide: nei tessuti molli intorno a medie e grosse vene

                                                    TUMORI MALIGNI
     •   Angiosarcoma
           o Neoplasia con un’ampia variabilità strutturale (da forme differenziate simili ad emangiomi a
               forme anaplastiche)
           o Si presenta in entrambi i sessi, preferenzialmente negli adulti, soprattutto sulla cute, nei tessuti
               molli, nella mammella e nel fegato
           o Può iniziare sotto forma di noduli rossi spesso multipli, demarcati e asintomatici, i cui margini
               sfumano nei tessuti circostanti, fino a trasformarsi in masse larghe e carnose di tessuto soffice
               grigio-biancastro pallido
           o Clinicamente mostra invasione locale e disseminazione metastatica a distanza
     •   Emangiopericitoma
           o Gruppo eterogeneo di neoplasie con consistenza soffice e spugnosa
           o Al microscopio sono visibili caratteristiche ramificazioni vascolari “a corna di cervo”, a pareti
               sottili




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          Patologi e dell’ apparato respi ratori o
                  -----POLMONI: STRUTTURA NORMALE-----
•   Peso: 700 g (polmone destro), 600-650 g (polmone sinistro)
•   Forma: triangolare, suddiviso in lobi (3 a destra, 2 a sinistra)
        o I lobi possono essere distinti osservando la disposizione dei vasi dell’ilo: l’arteria polmonare a
            sinistra è superiore al bronco, a destra è laterale
•   Vie di conduzione: bronco principale → bronchi lobari → bronchi segmentali → bronchioli (senza
    cartilagine) → bronchioli terminali (diametro inferiore a 2 mm) → acini polmonari (fatti da bronchioli
    respiratori che proseguono nei dotti alveolari)
        o Il tronco del bronco principale destro è più verticale e più direttamente allineato con la trachea
            rispetto al sinistro: il materiale estraneo eventualmente aspirato tende a entrare nel polmone
            destro piuttosto che nel sinistro
        o Un gruppo di 3-5 bronchioli terminali (ognuno col suo acino) è detto lobulo polmonare
•   Unità respiratoria: acino polmonare, contenente pneumoniti di I tipo (piatti) e di II tipo (cubici, con
    funzione protettiva e secernente surfattante)
        o La membrana alveolo-capillare è costituita da cellule endoteliali, membrana basale, interstizio
            (presente solo nelle porzioni più spesse del setto alveolare), pneumociti (tipo I o II) e membrana
            basale degli pneumociti
•   Istologia: epitelio bronchiale cilindrico ciliato pseudostratificato con cellule mucipare caliciformi
    (muco-secernenti) + cellule di Clara (con caratteristiche di atopia, secernenti surfattante) e cellule
    neuroendocrine

                            -----ANOMALIE CONGENITE-----
•   Agenesia o ipoplasia (di entrambi i polmoni, di uno soltanto o di singoli lobi)
       o L’ipoplasia è un deficit di sviluppo dei polmoni con conseguente riduzione del peso, del volume
          e del numero degli acini in rapporto al peso corporeo e dell’età gestazionale
       o Anomalia relativamente comune, osservata nel 10% delle autopsie effettuate su neonati, spesso
          secondaria a lesioni occupanti spazio nella cavità uterina, oligoidramnios o alterazioni dei
          movimenti respiratori fetali
•   Anomalie tracheali e bronchiali (atresie, stenosi, fistole tracheoesofagee)
•   Anomalie vascolari
•   Sovradistensione lobare congenita (enfisema)
•   Formazioni cistiche dell’intestino primitivo
       o Anomalo distacco dell’abbozzo embrionale dall’intestino primitivo, in genere localizzate all’ilo
       o Le cisti possono essere broncogene (più comuni), esofagee o enteriche
       o Le cisti si presentano come reperti occasionali, del diametro di 1-4 cm, rivestite da epitelio
          colonnare pseudostratificato ciliato, con una parete contenente ghiandole bronchiali, cartilagine e
          muscolatura liscia
•   Malformazioni congenite delle vie aeree intrapomonari
       o Lesioni amartomatose del polmone, classificate in 5 tipi sulla base di rilevi clinici e patologici (1
          più frequente)
•   Sequestri polmonari
       o Presenza di una porzione di tessuto polmonare senza connessioni normali alle vie aeree (il
          sangue giunge all’area sequestrata non dalle arterie polmonari, ma dall’aorta o da uno dei suoi
          rami)
       o Sequestri extralobari: esterni al polmone, possono essere rinvenuti ovunque nel torace o nel
          mediastino
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            o Sequestri intralobari: all’interno del parenchima polmonare, associati a infezioni locali ricorrenti
              o bronchiectasie

                                            -----ATELETTASIA-----
     •   Incompleta espansione del polmone (atelettasia neonatale) o collasso di un polmone già normalmente
         espanso, con produzione di aree di parenchima polmonare relativamente privo d’aria
     •   Un’atelettasia significativa riduce la ventilazione e predispone a infezione
     •   L’atelettasia, a meno che non sia causata da contrazione, è reversibile (il parenchima collassato può
         essere riespanso)
     •   L’atelettasia acquisita può essere divisa in:
             o Atelettasia da riassorbimento
                         Conseguenza di una completa ostruzione bronchiale che nel tempo conduce al
                         riassorbimento dell’aria intrappolata negli alveoli dipendenti, senza alterazioni del flusso
                         ematico attraverso le pareti alveolari
                         Il volume polmonare è diminuito, il mediastino si sposta verso il polmone atelettasico
                         Causata da secrezioni eccessive o essudato nei piccoli bronchi (asma, bronchite cronica,
                         bronchiectasie)
             o Atelettasia da compressione
                         Conseguenza di processi occupanti spazio nella cavità pleurica (versamenti pleurici,
                         neoplasie, PNX)
                         Spesso riscontrata in pazienti con mesotelioma o insufficienza cardiaca che sviluppano
                         versamento pleurico
                         Il mediastino si sposta dal lato opposto rispetto al polmone colpito
             o Atelettasia da contrazione
                         Si verifica quando alterazioni fibrotiche locali o generalizzate del polmone o della pleura
                         impediscono una piena espansione

                            -----DANNO POLMONARE ACUTO-----
     •   Spettro di lesioni polmonari (endoteliali ed epiteliali) che possono essere innescate da numerosi fattori
     •   I mediatori del danno comprendono citochine, molecole ossidanti e fattori di crescita
     •   Il danno polmonare si può manifestare sotto forma di congestione, edema, alterazioni del surfactante,
         atelettasia, e può progredire fino alla sindrome da insufficienza respiratoria acuta o polmonite acuta
         interstiziale

                                            EDEMA POLMONARE
     •   Può derivare da alterazioni emodinamiche (edema cardiogeno), da aumento della permeabilità capillare
         dovuto a microlesioni o da causa indeterminata (edema da alte quote, edema neurogeno)
            o Edema emodinamico
                       Da aumento della pressione idrostatica (aumento della pressione polmonare venosa)
                               Insufficienza cardiaca sinistra, sovraccarico di volume, ostruzione della vena
                               polmonare
                       Da diminuzione della pressione oncotica (meno frequente)
                               Ipoalbuminemia, sindrome nefrosica, epatopatia, enteropatia proteino-dipendente
                       Da ostruzione linfatica (rara)
            o Edema dovuto a lesioni microvascolari (danno alveolare)
                       Infezioni (polmonite, setticemia)
                       Gas inalati (ossigeno, fumo)
                       Aspirazione di liquido (contenuto gastrico, quasi-annegamento)
                       Farmaci e sostanze chimiche (chemioterapici, eroina, cherosene, ecc)
                       Shock, traumi, radiazioni, trasfusioni

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■ EDEMA POLMONARE CARDIOGENO
   • Dovuto spesso ad aumento della pressione idrostatica (insufficienza cardiaca congestizia)
   • I polmoni sono pesanti e imbibiti, il fluido si accumula prima nelle regioni basali dei lobi inferiori (per
     via della maggior pressione idrostatica in queste sedi)
   • I capillari alveolari si presentano ingorgati, è presente un precipitato granulare rosa intra-alveolare
         o Nell’alveolo possono essere presenti microemorragie e macrofagi ripieni di emosiderina
   • In caso di congestione polmonare cronica (es. stenosi mitralica) i macrofagi pieni di emosiderina sono
     abbondanti e la fibrosi con ispessimento delle pareti alveolari può portare i polmoni edematosi a
     diventare duri e bruni (indurimento bruno)

■ EDEMA DA LESIONI MICROVASCOLARI
   • Lesioni primitive dell’endotelio vascolare o danni delle cellule epiteliali alveolari permettono l’uscita di
     liquidi e proteine nello spazio interstiziale e in quello alveolare nei casi più gravi
   • Quando l’edema rimane localizzato viene mascherato dall’infiammazione, quando è generalizzato
     contribuisce allo sviluppo della sindrome da di stress respiratorio acuto (ARDS)

                      SINDROME DA DISTRESS RESPIRATORIO ACUTO (ARDS)
   •   Detta anche “polmone da shock”, “danno alveolare diffuso”, “danno alveolare acuto” e “danno
       polmonare acuto”
   •   Sindrome clinica caratterizzata da un danno diffuso dei capillari alveolari
   •   Caratterizzata clinicamente da un’insufficienza respiratoria grave e potenzialmente letale a esordio
       rapido e improvviso, cianosi e grave ipossiemia refrattaria all’ossigenoterapia, che può evolvere verso
       un’insufficienza multiorgano
   •   La manifestazione istologica è il danno alveolare diffuso, quella radiologica è un’infiltrazione alveolare
       diffusa
   •   Condizioni associate allo sviluppo di ARDS:
           o Infezioni (sepsi, infezioni polmonari diffuse, polmonite ab ingestis) → rappresentano più del
               50% delle ARDS
           o Traumi (traumi meccanici, contusioni polmonari, fratture con embolia gassosa, ustioni,
               radiazioni ionizzanti)
           o Irritanti inalati (tossicità da ossigeno, fumo, gas e sostanze chimiche irritanti)
           o Danno chimico (sovradosaggio di eroina o metadone, acido acetilsalicilico, barbiturici)
           o Malattie ematologiche (trasfusioni multiple, CID), pancreatite, uremia
           o Bypass cardiopolmonare, reazioni da ipersensibilità (solventi organici, farmaci)
   •   Morfologia
           o Nella fase acuta i polmoni sono pesanti, di consistenza aumentata, di colore rosso e imbibiti
                       Sono riscontrabili congestione, edema interstiziale e intra-alveolare, infiammazione,
                       deposizione di fibrina
                       Le pareti alveolari sono tappezzate da membrane ialine simili a cera, simili a quelle della
                       malattia delle membrane ialine del neonato, costituite da essudato ricco di fibrina misto a
                       residui citoplasmatici e lipidici delle cellule epiteliali morte
           o Nella fase organizzativa gli pneumociti di tipo II proliferano tentando di rigenerare il
               rivestimento alveolare
                       La risoluzione completa è rara, più frequente è l’organizzazione dell’essudato fibroso con
                       fibrosi alveolare
                       I setti alveolari si ispessiscono (per la proliferazione di cellule interstiziali e la
                       deposizione di collagene)
   •   Patogenesi
           o Il danno all’endotelio capillare e/o all’epitelio alveolare comporta aumento della permeabilità
               vascolare, essudazione intra-alveolare, perdita di capacità di diffusione, alterazioni della
               distribuzione del surfattante
           o L’essudato e la diffusa distruzione tissutale non sono facilmente risolvibili ed esitano in
               cicatrizzazione che conduce allo sviluppo di una pneumopatia cronica
                                                                                                               51
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            o Il danno polmonare acuto si sviluppa in seguito ad eventi cellulari innescati da stimoli
               infiammatori che terminano nel reclutamento dei neutrofili e nell’attivazione dei macrofagi
               alveolari
                       I neutrofili attivati liberano prodotti tossici che causano danni tissutali e mantengono la
                       risposta flogistica
     •   Evoluzione clinica
            o Dispnea e tachipnea → cianosi e ipossiemia ingravescenti, insufficienza respiratoria, infiltrati
               densi bilaterali
                       L’ipossiemia può diventare refrattaria all’ossigenoterapia e può svilupparsi acidosi
                       respiratoria
            o I polmoni presentano aree focali a consistenza aumentata e diminuzione del volume funzionale
                       Le aree ipoventilate continuano ad essere perfuse → squilibrio ventilazione/perfusione
            o La mortalità è del 60% circa

                                    POLMONITE ACUTA INTERSTIZIALE
     •   Lesione acuta diffusa del parenchima polmonare con decorso clinico rapidamente progressivo, simile
         all’ARDS
     •   Eziologia sconosciuta, età media dei pazienti 50 anni, riscontri radiografici e autoptici identici a quelli
         dell’ARDS
     •   I pazienti si presentano con un quadro di insufficienza respiratoria acuta spesso dopo una malattia di
         durata inferiore a 3 settimane, con le caratteristiche di un’infezione delle vie aeree superiori
     •   Mortalità del 50%, con la maggior parte dei decessi entro 1-2 mesi
             o Nei pazienti sopravvissuti possono presentarsi recidive e lo sviluppo di un’interstiziopatia
                 cronica

                                  MALATTIA DELLE MEMBRANE IALINE
     •   O distress respiratorio del neonato, è uno dei quadri che conseguono all’insufficienza acuta respiratoria
         del neonato
     •   Frequente soprattutto nei neonati prematuri
     •   Fattori predisponenti
             o Diminuzione di sintesi, accumulo e liberazione di tensioattivo
             o Diabete materno (l’iperinsulinemia del feto antagonizza i glucocorticoidi necessari per la
                produzione di surfattante)
     •   Patogenesi
             o Diminuzione della sintesi di surfattante → aumento della tensione superficiale degli alveoli →
                atelettasia con ridotta ventilazione → ipossia, ritenzione di CO2 e acidosi → vasocostrizione
                polmonare con ipoperfusione → lesioni endoteliali ed epiteliali → fuoriuscita di plasma e fibrina
                dagli alveoli → formazione delle membrane ialine
             o Le membrane ialine determinano una compromissione degli scambi respiratori
     •   Morfologia
             o Le membrane ialine sono formate da fibrina e cellule necrotiche
             o Negli alveoli, sulla parete, è presente materiale eosinofilo, macrofagi e neutrofili
             o Possono esserci anche stravasi emorragici nell’interstizio e negli alveoli
     •   Decorso clinico e complicanze
             o È possibile una diagnosi prenatale dosando due componenti del surfattante nel liquido amniotico
             o A scopo profilattico possono essere somministrati surfattante e corticosteroidi
             o Dopo la nascita si può somministrare ossigeno puro, ma ad alte dosi può essere dannoso per la
                parete alveolare
                        Un effetto tossico è la fibrodisplasia retrolentale dell’occhio (per blocco della
                        produzione di fattore di crescita endoteliale): quando si sospende la somministrazione di
                        ossigeno il fattore di crescita endoteliale viene prodotto in eccesso → iperproliferazione
                        di vasi della retina, anche all’interno del vitreo

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                                                                       Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                        Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                   Nelle fasi più tardive si forma tessuto di granulazione che porta a contrazione della
                   componente fibro-vascolare, con distacco della retina


-----BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA (BPCO)-----
•   Gruppo di patologie polmonari ostruttive (enfisema, bronchite cronica e vari quadri intermedi)
        o Ostruttive = caratterizzate da un aumento della resistenza al flusso dovuto all’ostruzione al
            passaggio dell’aria ad ogni livello, dalla trachea ai bronchioli respiratori
        o I test di funzionalità polmonare manifestano una diminuzione del picco massimo di flusso (FEV-
            1)
        o L’ostruzione al flusso può essere dovuta a restringimento anatomico delle vie aeree (asma) o a
            perdita del ritorno elastico polmonare (enfisema)
• Nella maggior parte dei casi la BPCO è il risultato di anni di tabagismo, ma sono una minoranza di
    fumatori la sviluppa
    Le malattie restrittive e ostruttive sono accomunate dalla presenza di ispessimento della media delle
arteriole polmonari

                                                      ENFISEMA

•   Condizione polmonare caratterizzata da ingrandimento anomalo e permanente dello spazio aereo distale
    al bronchiolo terminale, accompagnato da distruzione delle pareti senza evidente fibrosi
•   Tipi di enfisema
        o Enfisema centroacinare o centrolobulare (95% dei casi)
                   Sono coinvolte le porzioni centrali o prossimali degli acini, formate dai bronchioli
                   respiratori, mentre distalmente gli alveoli sono risparmiati
                   All’interno dello stesso acino e dello stesso lobulo coesistono zone enfisematose e zone
                   normali
                   Le lesioni sono più comuni e gravi nei lobi superiori, particolarmente nei segmenti apicali
                   Le pareti degli spazi aerei enfisematosi spesso contengono pigmenti bruni
                   Bronchi e bronchioli appaiono infiammati
                   Colpisce soprattutto i forti fumatori, spesso in associazione con la bronchite cronica
        o Enfisema panacinare o panlobulare
                   Gli acini sono uniformemente iperinsufflati a partire dal livello dei bronchioli respiratori
                   fino agli alveoli terminali (“pan” si riferisce all’interno acino e non all’intero polmone)
                   Tende a interessare più comunemente le regioni inferiori, è di solito più grave alle basi
                   Associato al deficit di α1-antitripsina
        o Enfisema parasettale o globulare distale
                   La parte prossimale dell’acino è normale, mentre è colpita la parte distale
                   Appare più evidente nelle regioni adiacenti la pleura, lungo i setti di tessuto connettivo
                   globulare
                   Si sviluppa adiacente ad aree di fibrosi, di tessuto cicatriziale o di atelettasia, è più grave
                   nei lobi superiori
                   Spazi aerei molteplici, successivi dilatati, con diametri che vanno da 0,5 a 2 cm
                   Esiste in forma latente in molti casi di pneumotorace spontaneo
        o Enfisema irregolare o iperinsufflazione con fibrosi
                   L’acino è interessato in modo irregolare, l’enfisema è associato a fenomeni di
                   cicatrizzazione
        o Enfisema bolloso
                   Forma di enfisema che abbia formato grandi bolle o vescicole subpleuriche
                   Accentuazione localizzata di una delle 4 forme classiche di enfisema, spesso all’apice e
                   subpleuriche
        o Enfisema interstiziale
                                                                                                                53
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                    Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                        Entrata di aria nello stroma connettivale del polmone, del mediastino o del sottocute
                        Le lacerazioni alveolari (che si formano in presenza di tosse forte associata ad ostruzione
                        bronchiolare) forniscono l’ingresso di aria nel tessuto stromale
     •   Patogenesi
            o Nel contesto dell’infiammazione cronica caratteristica della BPCO, le cellule infiammatorie
               attivate rilasciano mediatori in grado di danneggiare le strutture polmonari o di mantenere lo
               stato di infiammazione, soprattutto proteasi e metaboliti reattivi dell’ossigeno
            o Si verifica uno squilibrio tra proteasi (soprattutto elastasi) e antiproteasi, aiutato dai ROI che
               inibiscono l’attività antiproteasica e antiossidante (nei fumatori la nicotina ha effetti
               chemiotattici e la combustione libera radicali liberi)
     •   Morfologia
            o L’enfisema panacinare in fase avanzata determina un aumento del volume dei polmoni, spesso
               parzialmente sovrapposti al cuore quando viene rimosso il piastrone sternale
            o Nell’enfisema centroacinare i polmoni non appaiono particolarmente pallidi e ingranditi, ma i
               2/3 superiori sono colpiti più gravemente
            o Nell’enfisema irregolare compaiono grandi bolle apicali (blebs), così come nell’enfisema
               globulare distale
            o Spesso i bronchioli respiratori e i vasi polmonari sono deformati e compressi dall’enfisema
            o Istologicamente ci sono alveoli molto ampi separati da setti sottili con fibrosi focale
               centroacinare
                       Gli alveoli addossati alle pareti esterne delle vie aeree di calibro minore sono ridotti di
                       numero
                       Con la progressione dell’enfisema compaiono spazi aerei molto dilatati ed eventuali
                       vescicole o bolle
     •   Evoluzione clinica
            o Le manifestazioni cliniche compaiono quando almeno 1/3 del parenchima polmonare è stato
               compromesso
            o I sintomi principali sono: dispnea ingravescente, tosse e sibili respiratori, calo ponderale, torace a
               botte
            o La diagnosi si effettua misurando il PEF tramite spirometria e la DLCO (abbassamento della
               capacità di diffusione)
            o I due quadri più caratteristici sono quelli del blue bloater e del pink puffer

                                              BRONCHITE CRONICA
     •   Infiammazione cronica dei bronchi, caratterizzata da tosse produttiva persistente per almeno 3 mesi
         l’anno per 2 anni consecutivi, in assenza di qualsiasi altra causa identificabile
     •   Più frequente nei maschi di mezza età, soprattutto se fumatori
     •   Tipi di bronchite cronica
             o Bronchite cronica semplice: tosse produttiva ma non segni obiettivi di ostruzione delle vie aeree
             o Bronchite cronica asmatiforme: iperreattività delle vie aeree con broncospasmo intermittente e
                 sibili espiratori
             o Bronchite cronica ostruttiva: ostruzione cronica del flusso, solitamente associata a segni di
                 enfisema (fumatori)
     •   Patogenesi
             o Sostanze inalatorie come il fumo di tabacco o polveri industriali producono un’irritazione
                 cronica che costituisce il fattore scatenante della bronchite, esacerbato da infezioni batteriche e
                 virali
             o Nelle fasi precoci c’è ipersecrezione di muco associata a ipertrofia delle ghiandole sottomucose,
                 stimolata dalle proteasi rilasciate dai neutrofili
             o Più tardivamente si ha un marcato incremento delle cellule caliciformi nelle piccole vie aeree,
                 che rappresenta un’azione metaplastica protettiva contro gli agenti irritanti
             o Si hanno anche alterazioni delle piccole vie aeree che possono causare manifestazioni di
                 ostruzione cronica precoci e funzionalmente importanti (tappi mucosi, infiltrazioni
                    infiammatorie, fibrosi delle pareti bronchiolari)
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       o Le infezioni mantengono la bronchite cronica e sono decisive nel produrre esacerbazioni acute
                  Il fumo di sigaretta predispone alla infezioni interferendo con l’attività ciliare,
                  provocando danno cellulare epiteliale e inibendo la capacità dei leucotrieni bronchiali e
                  alveolari di eliminare i batteri
•   Morfologia
       o La mucosa è iperemica, tumefatta ed edematosa, spesso con eccessiva secrezione mucinosa o
          mucopurulenta
       o A volte bronchi e bronchioli sono riempiti da cilindri di secrezioni e pus
       o Istologicamente si ha infiammazione cronica delle vie aeree e ipertrofia delle ghiandole muco-
          secernenti
                  Il numero delle cellule caliciformi aumenta di poco, ma aumentano di più le dimensioni
                  Indice di Reid: rapporto tra lo spessore dello strato ghiandolare e della parete tra epitelio
                  e cartilagine, normalmente 0,4 ma aumentato nella bronchite cronica in modo
                  proporzionale alla gravità e alla durata
                  L’epitelio bronchiale può presentare metaplasia squamosa e vari gradi di displasia
       o I bronchioli sono ristretti a causa della metaplasia, di tappi mucosi, infiammazione e fibrosi
                  Nei casi più gravi il lume può essere obliterato per fibrosi (bronchiolite obliterante)
•   Caratteristiche cliniche
       o Tosse produttiva persistente → dispnea da sforzo → ipossia, ipossiemia, lieve cianosi
       o Una bronchite cronica di vecchia data può portare allo sviluppo di cuore polmonare con
          insufficienza cardiaca


                                                 -----ASMA-----
•   Malattia infiammatoria cronica delle vie aeree che causa ricorrenti episodi di dispnea con sibili
    espiratori, fame d’aria, senso di costrizione e tosse, in particolare di notte e/o durante le prime ore del
    mattino, associati a broncocostrizione diffusa di grado variabile e limitazione al flusso aereo, reversibile
    spontaneamente o dopo trattamento
•   L’infiammazione provoca un aumento della reattività bronchiale (broncospasmo) a vari stimoli di
    diversa natura
•   L’asma può essere classificato in estrinseco (iniziato da una reazione di ipersensibilità di tipo I indotta
    dall’esposizione ad un antigene) e intrinseco (iniziata da meccanismi diversi da quelli immunitari)
•   Una classificazione in asma intermittente, lieve, moderato e grave persistente è utile come guida per la
    terapia
•   Patogenesi
        o I principali fattori eziologici dell’asma sono la predisposizione genetica all’atopia, uno stato di
            flogosi acuta o cronica delle vie aeree (con risposta TH2) e l’iperreattività bronchiale
        o C’è uno squilibrio immunitario a favore dei linfociti TH2, che promuovono l’infiammazione
            allergica e stimolano i linfociti B a produrre IgE e altri anticorpi
        o Accanto all’infiammazione c’è rimodellamento bronchiale con ipertrofia della muscolatura liscia
            bronchiale (stimolata dai mastociti e da polimorfismi del gene ADAM-33) e deposizione
            subepiteliale di collagene
•   Tipi di asma (classificazione eziologica)
        o Asma atopico
                    Scatenato da antigeni ambientali (polveri, pollini, pelo di animali, cibi)
                    Una iniziale sensibilizzazione agli allergeni inalati stimola l’induzione delle cellule TH2,
                    che rilasciano citochine come IL-4 e IL-5, che promuovono la produzione di IgE da parte
                    dei linfociti B, la proliferazione di mastociti (IL-4), la proliferazione e l’attivazione degli
                    eosinofili (IL-5)
                    La reazione IgE-mediata agli allergeni inalati evoca una risposta acuta e una reazione
                    ritardata
                            Risposta acuta: liberazione di mediatori preformati (broncocostrizione, edema,
                                                                                                                55
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                                secrezione mucosa)
                                Reazione ritardata: mediata da leucociti reclutati attraverso fattori chemiotattici e
                                da mediatori prodotti da leucociti, cellule endoteliali vascolari e cellule epiteliali
                                delle vie respiratorie
            o Asma non atopico
                       Asma scatenato in genere da infezioni delle vie respiratorie (soprattutto virali)
                       Anamnesi familiare in genere negativa, livelli di IgE sierici normali, non sono associate
                       altre allergie
                       Si ritiene che la flogosi virus-indotta della mucosa respiratoria riduca la soglia dei
                       recettori vagali sub-epiteliali per gli stimoli irritanti
            o Asma farmaco-indotto
                       Es. asma aspirina-sensibile: insorge in pazienti con riniti ricorrenti e poliposi nasale,
                       molto sensibili anche a piccole dosi di aspirina (possono presentare attacchi asmatici
                       acuti e orticaria)
                       L’aspirina scatena l’asma inibendo la ciclossigenasi senza influenzare la via della
                       lipossigenasi, spostando l’equilibrio verso la sintesi di leucotrieni (broncocostrittori)
            o Asma professionale
                       Provocato dall’esposizione a vapori, polveri (organiche o inorganiche), gas e altri
                       prodotti chimici
                       Bastano minime quantità di agenti chimici per indurre l’attacco, che in genere avviene
                       dopo ripetute esposizioni
     •   Morfologia
            o I polmoni sono iperdistesi per iperinflazione e possono esserci piccole aree di atelettasia
            o Bronchi e bronchioli sono occlusi da tappi mucosi, che contengono:
                       Spirali di Curchmann (aggregati vorticoidi di cellule epiteliali, calchi delle strutture
                       bronchiali)
                       Corpi di Creola (ammassi di cellule epiteliali desquamate)
                       Cristalli di Charcot-Leyden (raccolte di materiale cristalloide composto da proteine di
                       membrana degli eosinofili)
            o La membrana basale dell’epitelio bronchiale è ispessita e c’è iperplasia delle cellule muscolari
               lisce
            o La parete bronchiale è edematosa e c’è un infiltrato infiammatorio contenente soprattutto
               eosinofili e mastociti
            o Le ghiandole mucose e la parete muscolare del bronco sono ipertrofizzate
     •   Evoluzione clinica
            o La crisi asmatica può durare diverse ore ed è seguita da tosse prolungata con espettorazione
            o Nella forma più grave (lo stato asmatico) la crisi asmatico può durare giorni e la funzione
               ventilatoria può ridursi tanto da causare cianosi grave e morte




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                                  -----BRONCHIECTASIE-----
•   Dilatazione permanente dei bronchi e dei bronchioli causata da distruzione del tessuto muscolare ed
    elastico successiva o associata a infezioni croniche necrotizzanti
•   Si sviluppano in associazione a condizioni come:
        o Malattie congenite o ereditarie (fibrosi cistica, sequestro intralobare del polmone,
            immunodeficienza ecc)
        o Stati post-infettivi (polmonite necrotizzante batterica, virus, funghi)
        o Ostruzione bronchiale (neoplasie, cospi estranei, ritenzione di muco)
        o Altre condizioni (artrite reumatoide, LES, malattie infiammatorie croniche interstiziali, rigetto di
            trapianto)
•   Eziologia e patogenesi
        o Si verifica un’ostruzione bronchiale con ristagno di secrezioni distalmente all’ostruzione (per
            alterazione dei normali meccanismi di clearance bronchiale), cosa che provoca infiammazione
            delle vie aeree
                    Il danno può anche partire da un’infezione grave dei bronchi che porta a infiammazione,
                    spesso con necrosi, fibrosi e dilatazione delle vie aeree
        o Nella fibrosi cistica il difetto nel trasporto dei cloruri conduce a ridotta secrezione di questi ioni
            nel muco, ridotto contenuto di sodio e acqua, azione mucociliare deficitaria e accumulo di
            secrezioni che ostacolano le vie aeree
        o Nella discinesia ciliare primitiva il difettoso funzionamento delle ciglia contribuisce alla
            ritenzione delle secrezioni
        o Nell’aspergillosi broncopolmonare allergica c’è intensa flogosi delle vie aeree con eosinofili e
            tappi di muco
•   Morfologia
        o Le bronchiectasie di solito interessano i lobi inferiori bilateralmente e sono più gravi nella parte
            più distale dei bronchi e dei bronchioli (lo sviluppo può essere localizzato a un segmento del
            polmone per tumori o corpi estranei)
        o Le vie aeree sono dilatate, anche 4 volte le normali dimensioni, e possono produrre slargamenti
            diversi
                    Bronchiectasie cilindriche: dilatazioni allungate a forma di tubo
                    Bronchiectasie fusiformi
                    Bronchiectasie sacculari
        o I bronchi e i bronchioli sono dilatati tanto da essere visibili direttamente sulla superficie della
            pleura, sulla superficie di taglio la sezione dei bronchi dilatati appare come una cisti riempita di
            secrezioni mucopurulente
        o Le caratteristiche istologiche variano con l’attività e la cronicizzazione della malattia
                    Casi acuti e conclamati: intensa essudazione infiammatoria acuta e cronica all’interno
                    delle pareti di bronchi e bronchioli, associata a desquamazione epiteliale e ad aree estese
                    di ulcerazione necrotizzante
                            Può esserci pseudostratificazione delle cellule colonnari o metaplasia squamosa
                            dell’epidelio
                            In alcuni casi la necrosi distrugge completamente la parete bronchiale e forma un
                            ascesso
                    Forme cronicizzate: si sviluppa fibrosi della parete e peribronchiolare, portando a vari
                    gradi di obliterazione del lume bronchiolare
        o Dai bronchi interessati possono essere isolati vari microrganismi (stafilococchi, streptococchi,
            pneumococchi ecc)
•   Evoluzione clinica
        o Le bronchiectasie provocano febbre, tosse (parossistica nei casi conclamati), espettorato
            abbondante, fetido e purulento, nei casi più gravi dispnea, ortopnea e occasionalmente emottisi
        o Sintomi spesso episodici e provocati da infezioni delle vie respiratorie superiori o
            dall’introduzione di nuovi batteri
                                                                                                                                   57
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                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                      -----MALATTIE INTERSTIZIALI DIFFUSE-----
     •   O interstiziopatie polmonari, malattie caratterizzate da compromissione diffusa e solitamente cronica del
         connettivo polmonare, soprattutto dell’interstizio periferico e delle pareti alveolari
             o L’interstizio è formato dalle membrane basali delle cellule endoteliali, da cellule epiteliali, fibre
                 collagene, tessuto elastico, proteoglicani, fibroblasti, mastociti, occasionalmente linfociti e
                 monociti
     •   In generale sono malattie restrittive e causano sintomi come dispnea, tachipnea, crepitii nella fase
         terminale dell’inspirazione, cianosi (senza sibili o altri segni di broncostruzione)
     •   Le alterazioni fisiopatologiche caratteristiche sono: riduzione della DLCO, della capacità polmonare
         totale e della compliance
             o Il flusso massimo espiratorio è normale o proporzionalmente ridotto
     •   Radiologicamente si possono osservare infiltrazioni diffuse di piccoli noduli, linee irregolari e immagini
         “a vetro smerigliato”
             o Le forme più avanzate sfociano in cicatrici e distruzione massiva del polmone (polmone
                 terminale o “a favo d’api”)
     •   Possono portare a ipertensione polmonare secondaria e insufficienza cardiaca destra con cuore
         polmonare
     •   Classificazione (in base a segni clinico-patologici e alle caratteristiche istologiche):
             o Pneumoconiosi
                         Pneumoconiosi da lavoratori del carbone
                                  Antracosi
                                  Pneumoconiosi semplice da lavoratori del carbone
                                  Forme complicate
                         Silicosi
                         Asbestosi
                         Berilliosi
             o Malattie polmonari interstiziali idiopatiche
                         Fibrosi polmonare idiopatica (UIP)
                         Polmonite interstiziale non specifica (NSIP)
                         Bronchiolite respiratoria (RB-ILD)
                         Polmonite interstiziale desquamativa (DIP)
                         Polmonite interstiziale acuta (AIP)
                         Polmonite criptogenica in via di organizzazione (COP)
                         Polmonite interstiziale linfocitaria (LIP)
             o Malattie granulomatose
                         Sarcoidosi
                         Polmonite da ipersensibilità
     •   Patogenesi
             o La prima e più comune manifestazione della maggior parte delle interstiziopatie è l’alveolite, un
                 accumulo di cellule infiammatorie e immunitarie nella parete e negli spazi alveolari
             o L’accumulo di leucociti distorce la normale struttura alveolare e dà luogo ad un rilascio di
                 mediatori che può danneggiare il parenchima e stimolare la fibrosi → polmone fibrotico
                 terminale (alveoli sostituiti da spazi cistici separati da spesse bande di tessuto connettivo
                 neoformato infiltrato da cellule infiammatorie)
             o L’alveolite può essere innescata da stimoli diretti (effetto tossico diretto di sostanze chimiche o
                 ROI) e in maniera indiretta attraverso il reclutamento con attivazione delle cellule infiammatorie
                 e immunitarie

                                             PNEUMOCONIOSI
     •   Malattie da accumulo nei polmoni di particelle (sia organiche che inorganiche), fumi o vapori chimici
     •   Lo sviluppo della pneumoconiosi dipende da:
            o Quantità di polvere trattenuta nei polmoni e nelle vie respiratorie
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                                                                       Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                        Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                       Determinata dalla concentrazione nell’aria ambiente, dalla durata dell’esposizione e
                       dall’efficacia dei meccanismi di clearance
          o Dimensioni, forma e galleggiabilità delle particelle
                       Le particelle più dannose hanno un diametro compreso tra 1 e 5 μm, perché possono
                       raggiungere le piccole vie aeree e i sacchi alveolari localizzandosi nei setti
                       Le particelle più grandi resistono alla dissoluzione e possono persistere nel parenchima
                       polmonare per anni
          o Solubilità e reattività chimica delle particelle
                       Sono influenzate dalle dimensioni e modificano la natura della risposta polmonare
                       In genere tanto più è piccola la particella, tanto più facilmente finisce nei liquidi
                       polmonari e raggiunge rapidamente i livelli tossici (dipende anche dalla solubilità)
                       Alcune polveri (come la silice) possono causare danni aggiuntivi per via della loro
                       reattività chimica
                       Alcune particelle possono essere catturate dalle cellule epiteliali o attraversare l’epitelio e
                       reagire con i fibroblasti e i macrofagi del tessuto interstiziale
                       Altre particelle possono raggiungere i linfatici stimolando una risposta immune che
                       amplifica ed estende la reazione locale
          o Possibili ulteriori effetti di altri irritanti (es. concomitante fumo di tabacco)
   •   Di solito solo una piccola percentuale di soggetti esposti sviluppa una pneumoconiosi (influenza della
       suscettibilità genetica)

■ PNEUMOCONIOSI DEI MINATORI DEL CARBONE
  Antracosi asintomatica
         o Le polveri di carbone vengono fagocitate dai macrofagi e si accumulano nel connettivo intorno ai
             lifatici
         o Malattia asintomatica, non si sviluppa una reazione fibrosa
         o Riscontrabile in soggetti che vivono in città e nei tabagisti
         o Sono presenti striature nerastre sulla superficie polmonare (linfatici pieni di macrofagi ripieni di
             polvere)
   • Pneumoconiosi semplice dei minatori di carbone (PLC)
         o Sono presenti macule da carbone (1-2 mm) o noduli da carbone (>2 mm), localizzati nel tessuto
             interstiziale intorno ai bronchioli respiratori, e noduli fibroconiotici
                      Costituite da macrofagi ripieni di carbone (il nodulo contiene anche una sottile rete di
                      fibre collagene)
         o Si sviluppa dopo un’esposizione massiva, continua e per lunghi periodi (20 anni)
         o Sono più colpiti i lobi superiori e le zone superiori dei lobi inferiori, soprattutto vicino ai
             bronchioli respiratori
         o Si sviluppa una reazione interstiziale fino alla fibrosi, con ↓ degli scambi respiratori e rigidità
             polmonare
         o Nel tempo si verifica una dilatazione degli alveoli adiacenti, fino all’enfisema centrolobulare
         o Clinicamente caratterizzata da melanottisi, dispnea e insufficienza respiratoria nelle fasi
             terminali (verso la EMP)
   • Pneumoconiosi complicata o fibrosi progressiva massiva (FMP)
         o I noduli convergono → si formano lesioni di qualche cm (fino a 10 cm, che vanno in DD con le
             neoplasie)
         o Si formano grosse cicatrici di connettivo denso e pigmento, può esserci necrosi centrale e
             cavitazione
         o Se sono associate altre patologie, può svilupparsi la sindrome di Caplan (pneumoconiosi + artrite
             reumatoide), a progressione più rapida

■ SILICOSI
    • Malattia professionale cronica più diffusa, causata dall’inalazione di cristalli di silice (biossido di
       silicio)
                                                                                                                                       59
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                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
   •   Si presenta dopo decenni dall’esposizione (a lento sviluppo) soprattutto in soffiatori di vetro e minatori
           o Meno comunemente l’esposizione da mesi fino a pochi anni può causare silicosi acuta (accumulo
               generalizzato di materiale lipoproteico negli alveoli, identico alla proteinosi polmonare)
   •   Patogenesi
           o Le forme cristalline della silice (quarzo, cristobalite ecc) sono molto fibrogeniche, soprattutto il
               quarzo
           o Dopo l’inalazione le particelle interagiscono con le cellule epiteliali e i macrofagi, i quali
               muoiono per gli effetti tossici della silice ma dopo essere stati attivati e aver liberato mediatori
               come IL-1, TNF, fibronectina e ROI
           o Il danno delle forme cristalline è causato dai gruppi –OH che si legano ai fosfolipidi di
               membrana
           o Le forme amorfe si legano all’ossigeno creando silicati, meno pericolosi per la formazione di
               legami che denaturano le proteine e alterano la composizione lipidica (la cellula va in necrosi e si
               ha infiammazione)
           o Il quarzo ha ridotto effetto fibrogenetico se unito ad altri minerali
   •   Forme cliniche
           o Silicosi acuta: si sviluppa per alte concentrazioni di silicio in soggetti con deficit di funzionalità
               macrofagica
           o Silicosi nodulare: forma classica con noduli fini (fino a 5 mm), il polmone è duro, con noduli “a
               pallini da caccia” grigiastri, presenti soprattutto nei lobi superiori
           o Silicosi massiva: quadro più avanzato, noduli multipli dell’ordine dei cm fino a creare un aspetto
               pseudotumorale con attorno aree di enfisema irregolare
   •   Morfologia
           o Nelle fasi iniziali compaiono piccoli noduli di colore dal pallido al nerastro, nelle zone superiori
               dei polmoni
           o Con il progredire della malattia i noduli possono unirsi in cicatrici dure e fibrotiche, alcuni
               possono andare incontro a rammollimento centrale e cavitazione (dovuta a TBC sovrapposta o
               ischemia)
                       Le lesioni nodulari consistono in strati concentrici di collagene ialinizzato circondato da
                       una capsula di collagene più denso, con frammiste particelle di silice (visibili con il
                       microscopio a luce polarizzata)
                       Lesioni fibrotiche possono comparire anche nei linfonodi ilari e nella pleura
                       A volte sottili lamine di calcificazioni si trovano nei linfonodi e sono visibili
                       radiologicamente come calcificazioni “a guscio d’uovo” (il calcio circonda una zona
                       centrale non calcificata)
           o Se la malattia continua a progredire, l’espansione delle lesioni porta ad una FMP
   •   Evoluzione clinica
           o La malattia è individuata radiologicamente come una fine modularità delle zone superiori del
               polmone
           o La silicosi può essere progressiva anche se cessa l’esposizione, portando lentamente a morte per
               insufficienza respiratoria (ma l’alterata funzione polmonare porta gradualmente all’invalidità)
           o La silicosi è associata ad un’aumentata predisposizione alla tubercolosi (la silicosi deprime
               l’immunità cellulo-mediata e i cristalli di silice inibiscono la capacità dei macrofagi polmonari di
               uccidere i micobatteri fagocitati)



■ ASBESTOSI
    • Pneumoconiosi da inalazione di fibre di asbesto (o amianto)
   • L’esposizione professionale all’asbesto è legata alla presenza di:
        o Placche fibrosi localizzate o più raramente fibrosi pleurica diffusa
        o Fibrosi interstiziale parenchimale (asbestosi)
        o Versamenti pleurici
          o Carcinoma polmonare
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      o Mesoteliomi
      o Neoplasie extrapolmonariPatogenesi
      o La malattia è influenzata da concentrazione, dimensioni, forma e solubilità delle diverse forme di
          asbesto
                  Serpentino: fibre ricce e flessibili (crisotile serpentino, la forma di amianto più usata
                  nell’industria)
                           I crisotili vengono più facilmente intrappolati nelle vie respiratorie superiori e
                           vengono rimossi dall’apparato muco-ciliare
                           Una volta intrappolati nei polmoni vengono eliminati dai tessuti perché più
                           solubili degli anfiboli
                  Anfibolo: fibre rigide e fragili (crocidolite, amiosite, tremolite, antofillite, actinolite)
                           Gli anfiboli possono rimanere nel flusso aereo ed essere trasportati in profondità
                           nei polmoni, dove possono penetrare nelle cellule epiteliali e raggiungere
                           l’interstizio
                           Gli anfiboli più corti di 8 μm e più sottili di 0,5 μm sono più lesivi di quelli corti e
                           spessi
      o L’asbesto può anche agire come causa scatenanate e promotrice di tumore
                  Alcuni degli effetti oncogenici sono mediati dalla reattività dei radicali liberi generata
                  dalle fibre di asbesto e si localizzano soprattutto vicino agli strati mesoteliali
                  Sostanze chimiche tossiche assorbite dalle fibre di asbesto contribuiscono alla loro
                  oncogenicità
      o La comparsa di asbestosi dipende dall’interazione delle fibre inalate con i macrofagi polmonari e
          altre cellule
                  La lesione iniziale avviene alle biforcazioni delle piccole vie aeree e dei dotti, dove le
                  fibre penetrano
                  I macrofagi sono attivati tentando di rimuovere le fibre e rilasciano mediatori che
                  amplificano la risposta
                  La deposizione cronica delle fibre e la persistente liberazione dei mediatori portano a
                  infiammazione interstiziale polmonare generalizzata e a fibrosi interstiziale
•   Morfologia
      o Fibrosi interstiziale diffusa con corpuscoli asbestosici (che la differenzia dalla fibrosi diffusa per
          altre cause)
                  I corpuscoli hanno l’aspetto di corpi di colore marrone dorato, fusiformi o bastoncellari
                  con un centro translucido e sono costituiti da fibre di asbesto ricoperte da un materiale
                  proteinaceo contenente ferro
                  Si formano quando i macrofagi tentano di fagocitare le fibre di amianto (il ferro deriva
                  dalla ferritina dei fagociti)
                  Sono presenti anche altri corpi detti corpi marziali, composti da particelle inorganiche
                  ricoperte di complessi di ferroproteine
      o La fibrosi comincia intorno ai bronchioli respiratori e ai dotti alveolari per estendersi ai sacchi
          alveolari adiacenti
                  Il tessuto fibroso distorce l’architettura normale del polmone, creando spazi cistici
                  allargati racchiusi in pareti spesse e fibrose, alla fine le zone colpite assumono un aspetto
                  a nido d’api
                  Il tipo di fibrosi è simile a quello della UIP, con focolai fibroblastici e vari gradi di fibrosi
                  La cicatrizzazione può intrappolare e restringere arterie e arteriole polmonari, causando
                  ipertensione e cuore polmonare
      o Placche pleuriche di collagene denso, spesso contenenti calcio
                  Si sviluppano sulle zone anteriori e posterolaterali della pleura parietale e sulla cupola
                  diaframmatica
                  La grandezza e il numero delle placche pleuriche non sono correlati con il livello di
                  esposizione all’amianto o con il tempo di esposizione
                  Non contengono corpi asbestosici e solo di rado si presentano in individui non esposti
                  all’asbesto
                                                                                                                61
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                    Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
            o Con il progredire della malattia si arriva a fibrosi pleurica diffusa (tutta la pleura è invasa da
               collagene denso fibroso), che va in Diagnosi Differenziale con il mesotelioma (che però tende a
               infiltrare)
            o L’asbestosi inizia nei lobi inferiori e nelle zone subpleuriche (contrariamente alla silicosi)
     •   Evoluzione clinica
            o La prima manifestazione è la dispnea, che diventa ingravescente, accompagnata da tosse
               produttiva
                        Compaiono raramente prima di 10 anni dalla prima esposizione, sono frequenti dopo 20
                        anni
            o La malattia può restare stabile o progredire verso l’insufficienza respiratoria e il cuore polmonare
            o L’RX torace rivela addensamenti lineari irregolari, spesso ai lobi inferiori
                        Col progredire della malattia si sviluppa la forma a favo d’api
                        Le placche pleuriche sono di solito asintomatiche e visibili come aree dense circoscritte

■ BERILLIOSI
   • Colpisce lavoratori dell’industria nucleare e aerospaziale, ma solo il 2% dei lavoratori esposti sviluppa
     la malattia
   • Aspetto istologico: granulomi non caseosi (simili a quelli della sarcoidosi), trovati anche nei linfonodi o
     in altri organi emopoietici
         o Evolvono in fibrosi (modularità fini e multiple)
         o La lesione non è specifica (non basta l’istologia per una diagnosi)

                         MALATTIE POLMONARI INTERSTIZIALI IDIOPATICHE
     •   A causa sconosciuta, diffuse ma interessano solo i polmoni, differenziate a seconda del pattern
         istologico
     •   Momento patogenetico comune: formazione di un focolaio fibroblastico come tentativo di riparazione
     •   Per la diagnosi differenziale è fondamentale escludere altre cause note di fibrosi e distinguere la UIP
         dalle altre forme
             o La UIP porta a morte in 3-5 anni e si manifesta in soggetti > 50 anni, le forme non-UIP sono
                 reversibili e si manifes-tano in soggetti più giovani (< 50 anni)

■ FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA (IPF)
   • O alveolite sclerosante criptogenetica, interstiziopatia con caratteristiche istologiche definite come
      polmonite interstiziale comune (pattern UIP)
   • Patogenesi
         o L’IPF sembra essere causata da cicli ripetuti di danno polmonare acuto (alveolite) provocato da
            stimoli ignoti
         o La riparazione del danno origina un’abbondante proliferazione fibroblastica e porta allo sviluppo
            di foci fibroblastici
         o La reazione infiammatoria può essere modificata da fattori genetici o ambientali e si suppone sia
            di tipo TH2
         o Ripetuti cicli di danno e riparazione portano infine a fibrosi diffusa e perdita di funzionalità
            polmonare
   • Morfologia
         o La superficie pleurica ha aspetto “ad acciottolato” a causa della retrazione cicatriziale lungo i
            setti interlobulari
         o La superficie di taglio mostra fibrosi del parenchima polmonare (aree dure, gommose e
            biancastre) con prevalenza ai lobi inferiori e una caratteristica distribuzione alle regioni
            subpleuriche e lungo i setti interlobulari
         o A livello istologico, le lesioni caratteristiche della UIP sono le chiazze di fibrosi interstiziale che
            variano col tempo
                     Le lesioni più precoci contengono proliferazione fibroblastica e appaiono come foci
                     fibroblastici
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                        Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                      In seguito queste zone diventano più ricche di collagene e meno cellulari
                      Coesistono lesioni a diversi stadi (lesioni a salto): brusco passaggio da porzioni normali
                      ad altre a favo d’api ad altre fibrotiche
                      La densa fibrosi causa collasso della parete alveolare e formazione di spazi cistici rivestiti
                      da pneumociti iperplastici di tipo II o epitelio bronchiolare (fibrosi a favo d’api) +
                      ispessimento miointimale arteriolare
                      Nelle aree fibrotiche c’è flogosi lieve o moderata con linfociti, poche plasmacellule,
                      neutrofili, eosinofili e mastociti; possono essere presenti focolai di metaplasia squamosa e
                      iperplasia del muscolo liscio
   •   Evoluzione clinica
          o La UIP inizia insidiosamente, con graduale aumento della dispnea da sforzo, tosse secca e
             crepitii inspiratori basali “a velcro”
          o Tardivamente compaiono ipossiemia, cianosi e ippocratismo digitale
          o La maggior parte dei pazienti peggiora gradualmente nonostante la terapia, a volte c’è
             esacerbazione acuta della malattia sottostante con un rapido declino delle condizioni generali (la
             media di sopravvivenza è comunque 3 anni)

■ POLMONITE INTERSTIZIALE ASPECIFICA (NSIP)
   • Malattia polmonare interstiziale diffusa a eziologia sconosciuta di cui dalle biopsie polmonari non si
     riescono a dimostrare le caratteristiche diagnostiche di qualsiasi altra patologia interstiziale ben
     caratterizzata
   • Colpisce soprattutto soggetti di età media, in prevalenza donne
   • Morfologia
         o Quadro cellulare: flogosi interstiziale cronica lieve o moderata, con linfociti e poche
             plasmacellule a distribuzione uniforme o parcellare
         o Quadro fibroso: fibrosi interstiziale diffusa ma senza l’eterogeneità temporale caratteristica della
             UIP e senza focolai fibroblastici
   • Evoluzione clinica
         o Dispnea e tosse per molti mesi (sintomi comuni alla UIP), con prognosi migliore per la forma
             cellulata, + febbricola

■ POLMONITE ORGANIZZATA CRIPTOGENETICA (COP)
   • O bronchiolite obliterante evolutiva in polmonite, caratterizzata da tosse e dispnea con aree non
     uniformi di addensamento parenchimale in sede subpleurica o peribronchiale all’RX, non correlabile al
     fumo
   • Istologicamente è caratterizzata da tappi polipoidi di tessuto connettivo lasso nei dotti alveolari, negli
     alveoli e nei bronchioli
         o Gli spazi alveolari sono riempiti da accumuli sferoidali di fibroblasti (“corpi di Masson” o
             “bottoni di Masson”)
         o L’apposizione di tessuto connettivo è sincrona e la sottostante architettura polmonare è normale
         o Non c’è fibrosi interstiziale o polmone a favo d’api
   • Alcuni pazienti guariscono spontaneamente, ma la maggior parte necessita di trattamento steroideo orale
     per minimo 6 mesi
   • Associata a infiammazioni croniche intestinali


■ POLMONITE INTERSTIZIALE DESQUAMATIVA (DIP)
   • Il nome deriva dal fatto che inizialmente si pensava che la grande quantità di macrofagi raccolti nelle vie
     aeree fosse rappresentata da pneumociti desquamanti
   • Di solito si presenta attorno a 40-50 anni, è più frequente nell’uomo e quasi tutti i pazienti sono fumatori
   • Presenta segni di fibrosi minimi o assenti
   • Nella maggior parte dei casi non è progressiva
   • Morfologia
                                                                                                              63
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            o Accumulo negli spazi aerei di un gran numero di macrofagi con abbondante citoplasma
              contenente pigmento brunastro (macrofagi del fumatore) e a volte particelle di ferro finemente
              granulari
            o Alcuni macrofagi contengono corpi lamellari (di surfattante) dentro vacuoli di fagocitosi, forse
              derivati da pneumociti necrotici di tipo II
            o I setti alveolari sono ispessiti da un infiltrato infiammatorio di radi linfociti, che spesso include
              plasmacellule e occasionalmente eosinofili, e sono rivestiti da pneumociti cuboidi rigonfi
            o Spesso è presente enfisema


     •   Evoluzione clinica
            o I sintomi di esordio iniziano in modo insidioso e comprendono dispnea e tosse secca per lungo
               tempo, spesso accompagnati da ippocratismo digitale
            o Gli indici di funzionalità polmonare mostrano un lieve deficit restrittivo con una moderata
               riduzione della DLCO
            o La prognosi di solito è buona in relazione alla terapia steroidea e alla sospensione del fumo

■ MALATTIA POLMONARE INTERSTIZIALE ASSOCIATA A BRONCHIOLITE RESPIRATORIA
(RB-ILD)
   • Presenta macrofagi pigmentati intraluminali nel primo e secondo ordine di bronchioli respiratori
   • La malattia si sviluppa in pazienti con bronchiolite respiratoria (reperto istologico di comune riscontro
      tra i fumatori) ed è sintomatica (sintomatologia polmonare con alterazioni radiografiche e dei test di
      funzionalità respiratoria)
   • Morfologia
          o Chiazze visibili a basso ingrandimento, con distribuzione bronchiolocentrica
          o I bronchioli respiratori, i dotti alveolari e gli spazi peribronchiali contengono aggregati di
              macrofagi del fumatore
          o È presente un infiltrato a chiazze sottomucoso e peribronchiale di linfociti e istiociti
          o È presente anche una lieve fibrosi peribronchiale, che espande setti alveolari contigui
          o L’enfisema centrolobulare è comune, ma non grave
          o Spesso c’è sovrapposizione istologica con la DIP in parti diverse dello stesso polmone
   • La semplice sospensione del fumo spesso determina un miglioramento; comunque la malattia è
      asintomatica

■ POLMONITE INTERSTIZIALE ACUTA (AIP)
   • Danno alveolare diffuso (tipo ARDS), non associato a fumo, mortalità del 50%
   • Polmone con membrane ialine → congestione → organizzazione fibrosa attiva che non dà formazioni
     polipoidi

■ POLMONITE INTERSTIZIALE LINFOCITARIA (LIP)
   • In realtà è una lesione neoplastica, diventa un linfoma marginale di basso grado del polmone (la forma
     idiopatica è rarissima)
   • C’è iperplasia linfoide reattiva, con formazione di centri germinativi
   • Si associa a malattie autoimmunitarie e ad HIV

                                      POLMONITE DA IPERSENSIBILITÁ
     •   Spettro di malattie polmonari, soprattutto interstiziali, immunomediate, causate da un’intensa e spesso
         prolungata esposizione a polveri organiche e ai relativi antigeni inalati nell’ambiente di lavoro
             o Gli antigeni possono essere funghi, proteine del guano o delle piume di uccelli, batteri termofili,
                 fibre di cotone
     •   Gli individui affetti mostrano un’anomala sensibilità o un’aumentata reattività dell’antigene che
         interessa soprattutto gli alveoli (alveolite allergica)
     •   La risposta immunomediata all’antigene stimola una reazione da immunocomplessi o un’ipersensibilità
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                        Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
    ritardata
•   Morfologia
        o Polmonite interstiziale caratterizzata dall’accumulo di linfociti, plasmacellule e macrofagi
        o Formazione di caratteristici granulomi interstiziali non caseosi simili a quelli della sarcoidosi e
            della berilliosi
        o Fibrosi interstiziale e bronchiolite obliterante nelle fasi avanzate
        o Infiltrato intra-alveolare (in oltre il 50% dei pazienti)
•   Caratteristiche cliniche
        o Gli attacchi acuti (4-6 ore dopo l’esposizione) consistono in episodi ricorrenti di febbre, dispnea,
            tosse e leucocitosi
                    Sono associati deficit restrittivo acuto e infiltrati diffusi e nodulari all’RX
        o La forma cronica (esposizione continua a protratta) comprende segni di insufficienza respiratoria
            progressiva, dispnea, cianosi e diminuzione della capacità polmonare totale e della compliance

                          PROTEINOSI ALVEOLARE POLMONARE (PAP)
•   Malattia rara caratterizzata radiologicamente da infiltrati polmonari bilaterali a chiazze asimmetriche e
    istologicamente da accumulo di surfattante acellulare negli spazi intra-alveolari e bronchiolari
•   Classificazione
        o PAP acquisita
                   Di eziologia sconosciuta senza predisposizione familiare, rappresenta il 90% delle PAP
                   Si ritiene che anticorpi anti-GM-CSF siano responsabili delle alterazioni della clearance
                   del surfattante
        o PAP congenita
                   Rara causa di distress respiratorio neonatale a rapido esordio
                   Alcuni dei deficit genetici sono rappresentati da mutazioni della proteina B del
                   surfattante, del GM-CSF e della catena β dei recettori GM
        o PAP secondaria
                   Rara, causata da intolleranza alla proteina lisinurica, silicosi acuta e altre sindromi da
                   inalazione, disturbi da immunodeficienza, tumori e disturbi del sistema ematopoietico
•   Morfologia
        o Precipitato omogeneo e granulare negli alveoli che causa addensamento confluente focale di
            ampie aree dei polmoni con minima reazione infiammatoria
                   Al taglio, da queste aree essuda un liquido torbido
                   Il precipitato alveolare è PAS-positivo e contiene anche accumuli di colesterolo
        o I polmoni appaiono aumentati di dimensione e di peso
•   Caratteristiche cliniche
        o I pazienti adulti mostrano dispnea aspecifica a esordio insidioso, tosse, abbondante escreato che
            spesso contiene frammenti di materiale gelatinoso
        o Alcuni hanno sintomi che durano anni, spesso con malattie febbrili, e sono a rischio di sviluppare
            infezioni secondarie
        o Possono comparire dispnea ingravescente, cianosi e insufficienza respiratoria o può avere
            decorso benigno
        o La PAP congenita è di solito fatale entro 3-6 mesi per progressivo distress respiratorio




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                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                     -----MALATTIE DI ORIGINE VASCOLARE-----
                                       EMBOLIA E INFARTO POLMONARE
    I trombi che occludono le arterie polmonari sono quasi sempre di origine embolica (la trombosi in situ è rara
e può svilupparsi solo in presenza di ipertensione polmonare, aterosclerosi polmonare e insufficienza cardiaca)
             o Gli emboli polmonari si formano quasi sempre da vene profonde degli arti inferiori
    • L’embolia polmonare è particolarmente frequente in pazienti con una malattia cronica, ospedalizzati o
         immobilizzati da lungo tempo, con stati di ipercoagulabilità primari o secondari
    • La risposta fisiologica e il quadro clinico dipendono dall’estensione dell’ostruzione, dalle dimensioni dei
         vasi occlusi, dal numero di emboli, dalle precedenti condizioni del sistema cardiovascolare e dal rilascio
         di fattori vasoattivi dalle piastrine
    • Patogenesi
             o Gli emboli determinano due principali conseguenze:
                         Compromissione respiratoria, dovuta alla presenza di aree ventilate ma non perfuse
                         Compromissione emodinamica, dovuta all’aumento delle resistenze al flusso polmonare,
                         che porta a ipertensione polmonare e allo scompenso acuto del cuore destro
             o Grandi emboli possono fermarsi nell’arteria polmonare principale o nei suoi rami maggiori o a
                 livello della biforcazione (embolo a sella)
                         Ne consegue morte improvvisa per l’interruzione del flusso ematico o insufficienza
                         cardiaca (cuore polmonare acuto
             o Emboli più piccoli arrivano in vasi più periferici, dove raramente provocano infarto polmonare
                 (10% dei casi)
                         Le arterie bronchiali possono perfondere il parenchima, ma possono verificarsi emorragie
                         (che comunque conservano la struttura alveolare polmonare, così una volta riassorbito il
                         sangue non ci sono danni)
                         L’embolia polmonare causa infarto solo quando la circolazione è già insufficiente (es.
                         cardiopatie)
    • Morfologia (infarto polmonare)
             o ¾ degli infarti polmonari interessano i lobi inferiori, spesso si hanno lesioni multiple
             o Variano in dimensione da lesioni a malapena visibili all’interessamento di un intero lobo
             o Caratteristicamente a forma di cuneo, si estendono alla periferia del polmone con l’apice verso
                 l’ilo
             o Nella maggior parte dei casi si può identificare un vaso occluso vicino all’apice dell’infarto
             o È classicamente emorragico, assume nelle prime fasi l’aspetto di un’area rilevata rosso-bluastra e
                 spesso la superficie della pleura che riveste la zona di polmone interessato è rivestita da essudato
                 fibrinoso
             o I globuli rossi si lisano entro 48 ore, l’infarto diventa pallido e infine rosso-marrone (prodotta
                 emosiderina)
             o Col passare del tempo inizia la sostituzione fibrosa: ai margini appare una zona periferica
                 grigiastra che trasforma l’infarto in una cicatrice
             o Istologicamente si nota necrosi ischemica del tessuto polmonare che interessa pareti alveolari,
                 bronchioli e vasi
                         Se l’infarto è causato da un embolo infetto c’è maggiore essudazione neutrofila e
                         maggiore flogosi (infarti settici) e possono evolvere in ascessi
    • Evoluzione clinica
             o Un’embolo polmonare di grosse dimensioni è una causa di morte quasi istantanea
             o Se il paziente sopravvive ad un’embolia polmonare grave, la sindrome clinica può simulare un
                 infarto miocardico (dolore toracico, dispnea, shock, ipertermia, aumento dei livelli sierici di
                 LDH)
             o Piccoli emboli inducono solo dolore toracico transitorio e tosse o emorragie polmonari senza
                 infarto
                         In pazienti emodinamicamente compromessi, anche piccoli emboli possono causare
                         infarti, che si estrinsecano climicamente in dispnea, tachipnea, febbre, dolore toracico,
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                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                 tosse, emoftoe
       o L’RX torace può evidenziare un infarto polmonare (12-36 ore dopo che si è verificato) come un
         addensamento a forma di cuneo
       o L’embolia può essere diagnosticata con TC spirale, dosaggio del D-dimero e angiografia
         polmonare
       o Gli emboli spesso si risolvono per fibrinolisi, ma numerosi piccoli emboli ripetuti possono
         portare a ipertensione polmonare e cuore polmonare cronico

                                     EMORRAGIA POLMONARE
•   Causata soprattutto dall’asfissia, che determina un aumento di permeabilità dell’endotelio e uno stravaso
    massiccio di sangue negli alveoli
•   Altre cause: sepsi o diatesi emorragiche, traumi, erosione e rottura dei vasi (TBC, ascesso polmonare,
    neoplasie)
•   Condizioni più rare: sindrome di Goodpasture, vasculiti, reazioni a farmaci

                                        STASI POLMONARE
•   Causata da insufficienza acuta del ventricolo sinistro, forme croniche in soggetti con insufficienza
    mitralica
•   Il polmone aumenta di volume e di consistenza, diventa di colore rosso scuro
•   Istologicamente si notano eritrociti negli alveoli con attivazione dei macrofagi che li fagocitano e si
    caricano di emosiderina diventando cellule di Bizzozero (che possono essere trovati nell’espettorato)
•   Può esserci ispessimento fibroso dell’interstizio che porta a indurimento bruno

                                    IPERTENSIONE POLMONARE
•   Causata da condizioni che aumentano il flusso e/o la pressione polmonare, le resistenze vascolari
    polmonari o la resistenza al flusso ematico del cuore sinistro
       o Ostruzioni (microemboli, schistosomiasi)
       o BPCO o pneumopatie interstiziali (ipossia e distruzione del parenchima polmonare con
          diminuzione del letto capillare che causa aumento della resistenza dell’arteria polmonare e
          quindi aumento di pressione)
       o Precedenti cardiopatie congenite o acquisite (stenosi mitralica, perché un incremento di pressione
          atriale sinistra conduce ad un incremento della pressione venosa polmonare)
       o Disturbi autoimmuni (in particolare la sclerodermia)
       o Ipercinese, forme primarie, cause iatrogene
•   Morfologia
       o Placche aterosclerotiche nell’arteria polmonare e nei suoi rami principali (nelle forme più gravi)
       o Nelle arteriole si può osservare ipertrofia muscolare (I grado), proliferazione intimale (II grado),
          fibrosi concentrica (III grado), arteriopatia polmonare plessiforme (IV grado)
       o Arteriopatia plessogenica polmonare: formazioni capillari a ciuffo che producono una rete che
          circonda i lumi delle piccole arterie (nell’ipertensione polmonare primitiva e nelle cardiopatie
          congenite con shunt sinistro-destro)
       o Trombi multipli organizzati o ricanalizzati (indica come causa probabile gli emboli ricorrenti)
       o Coesistenza di bronchite cronica con enfisema grave o fibrosi polmonare diffusa (indica come
          causa l’ipossia)
•   Evoluzione clinica
       o La forma primitiva esordisce con dispnea e affaticamento (a volte insieme a dolore toracico
          simil-anginoso)
       o Con il progredire della malattia compaiono difficoltà respiratoria, cianosi, ipertrofia ventricolare
          destra e morte per cuore polmonare scompensato




                                                                                                                                   67
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                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                         SINDROME EMORRAGICA POLMONARE DIFFUSA

■ SINDROME DI GOODPASTURE
   • Rara malattia autoimmune caratterizzata da autoanticorpi circolanti contro il dominio della catena α-3
      del collagene IV
   • Gli anticorpi determinano un’iniziale distruzione infiammatoria della membrana basale dei glomeruli
      renali e degli alveoli polmonari, che dà luogo a glomerulonefrite proliferativa progressiva e polmonite
      interstiziale necrotizzante emorragica
   • La maggior parte dei casi si verifica durante l’adolescenza e la malattia è prevalente nei maschi
   • Patogenesi
          o Le lesioni renali e polmonari sono conseguenza del danno mediato da anticorpi contro le
              rispettive membrane basali
          o La causa scatenante che stimola la produzione di anticorpi anti-membrana basale non è
              conosciuta
          o Si pensa che alcuni fattori ambientali (virus, esposizione a idrocarburi solventi, fumo) siano
              necessari per portare in superficie epitopi che normalmente sono situati all’interno della
              molecola
   • Morfologia
          o I polmoni sono pesanti, con aree di consolidamento rosso-marroni
          o Istologicamente c’è necrosi focale delle pareti alveolari associata ad emorragie intra-alveolari
                      Spesso gli alveoli contengono macrofagi ripieni di emosiderina
          o Negli stadi avanzati può esserci ispessimento fibroso dei setti, ipertrofia degli pneumociti di tipo
              II e organizzazione del sangue negli spazi alveolari
          o L’immunofluorescenza rivela depositi lineari di Ig lungo le membrane basali delle pareti settali
          o I reni presentano glomerulonefrite proliferativa focale (casi a insorgenza precoce) o
              glomerulonefrite a semilune (rapidamente progressiva)
   • Caratteristiche cliniche
          o Sintomi respiratori (soprattutto emottisi) e segni radiografici di addensamenti polmonari focali
          o Poco dopo compaiono i segni clinici della glomerulonefrite, che porta a insufficienza renale e
              morte per uremia

■ EMOSIDEROSI POLMONARE IDIOPATICA
   • Rara malattia caratterizzata da emorragia alveolare diffusa e intermittente, che colpisce soprattutto i
     bambini
   • Esordio insidioso con tosse produttiva, emoftoe, anemia e calo ponderale associati a infiltrati polmonari
   • I polmoni sono aumentati di peso, con aree di consolidamento rosso-marrone, emorragia nello spazio
     alveolare ed emosiderosi sia nei setti alveolari che nei macrofagi alveolari

■ GRANULOMATOSI DI WEGENER
   • Malattia autoimmune che interessa soprattutto il tratto respiratorio superiore e/o i polmoni ed esordisce
     con emoftoe
   • Caratteristiche fondamentali per la diagnosi: capillarite e presenza di granulomi diffusi e indefiniti




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                                                SARCOIDOSI
•   Malattia sistemica da causa ignota, caratterizzata da granulomi non caseosi in molti tessuti e organi
•   Nel 90% dei casi è visibile adenopatia ilare bilaterale e interessamento polmonare, seguite da lesioni
    oculari e cutanee
•   La malattia si pensa sia dovuta ad un disturbo della regolazione immunitaria in individui
    geneticamente predisposti, esposti a particolari antigeni ambientali
       o Fattori immunologici: aumento dei linfociti T CD4, aumentati livelli di citochine derivanti da
            cellule TH1
       o Fattori ambientali: micobatteri, Rickettsie ecc.
•   Morfologia
       o Granulomi non caseosi (costituiti da un aggregato di cellule epitelioidi, con cellule di Langerhans
            e cellule giganti da corpo estraneo)
                    Rara la necrosi centrale
                    Possono essere sostituiti da cicatrici fibrose ialine o racchiusi da orletti fibrosi
                    Presenti anche concrezioni lamellari (composte da calcio e proteine dette corpi di
                    Chaumann)
                    Presenti inclusioni stellate dette corpi asteroidi racchiusi in cellule giganti
       o Lesioni distribuite lungo i linfatici, intorno ai bronchi e ai vasi sanguigni
       o Nel BAL c’è un rapporto linfocitario CD4/CD8 > 2,5
       o I linfonodi sono aumentati di volume, separati e a volte calcificati (soprattutto i linfonodi ilari e
            mediastinici)
       o Sono coinvolti anche la milza, il fegato, il midollo osseo, la cute, l’occhio, le ghiandole lacrimali
            e quelle salivari
•   Evoluzione clinica
       o Può essere diagnosticata in una RX torace come adenopatia ilare bilaterale o linfoadenopatia
            periferica
       o Può presentarsi con lesioni cutanee, oculari, splenomegalia o epatomegalia
       o Nella maggior parte dei casi viene avvertita come alterazioni respiratorie a esordio insidioso
       o Decorso imprevedibile caratterizzato da cronicità progressiva o periodi di riacutizzazione
            intervallati a periodi di remissione, a volta permanenti
       o Per diagnosticarla si può ricorrere al test di Kveim-Siltzbach




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                                    -----INFEZIONI POLMONARI-----
     •    In genere i batteri causano polmonite lobare e broncopolmoniti, i virus polmoniti interstiziali, i batteri
          anaerobi ascessi, i funghi e i micobatteri infezioni granulomatose

                                           POLMONITI NOSOCOMIALI
     •    Infezioni polmonari contratte durante la degenza ospedaliera, comuni nei pazienti immunodepressi o con
          malattie croniche gravi, dopo terapia antibiotica prolungata, portatori di accessi o cateteri intravascolari
          e sottoposti a ventilazione meccanica
     •    I più frequentemente isolati sono i bacilli gram-negativi (Enterobacteriaceae, Pseudomonas) e lo
          Staphulococcus aureus

                                           POLMONITI DA ASPIRAZIONE
     •    Si verificano in pazienti fortemente debilitati o per aspirazione di contenuto gastrico dovuta allo stato di
          incoscienza o per episodi di vomito ripetuto (anomali riflessi della deglutizione che predispongono
          all’inalazione gastrica)
     •    La polmonite è in parte chimica (effetto irritante del succo gastrico) e in parte batterica (della flora
          orale)
     •    Polmonite spesso necrotizzante, con decorso clinico fulminante e frequente causa di morte
     •    Una complicanza frequente è la formazione di ascessi polmonari

                                         POLMONITI ACUTE COMUNITARIE
         Possono essere batteriche o virali (atipiche) e spesso un’infezione batterica segue un’infezione virale del
                                               tratto respiratorio superiore
     •    L’invasione batterica del parenchima polmonare determina la formazione di essudato infiammatorio
          negli alveoli, che quindi causa addensamento (consolidamento) del tessuto polmonare
     •    La forma specifica di polmonite è determinata dallo specifico agente eziologico, la reattività dell’ospite
          e l’estensione dell’ interessamento polmonare
     •    Condizioni predisponenti: età avanzata, patologie croniche, immunodeficienze, diminuita o assente
          funzione splenica
     •    Agenti eziologici
              o Streptococcus pneumoniae
                          Causa più comune delle polmoniti acute comunitarie, ma rappresenta anche il 20% della
                          flora endogena
              o Haemophilius influenzae
                          Causa comune di polmonite acuta comunitaria negli adulti e di infezioni acute mortali
                          delle vie respiratorie inferiori e meningite nei neonati e nei bambini (urgenza pediatrica)
                          Colonizzatore ubiquitario del faringe, il tipo capsulato b è quello più coinvolto nelle
                          forme gravi
                          La laringotracheobronchite discendente nei bambini determina ostruzione delle vie aeree
                          e dei piccoli bronchi da parte di un essudato denso di cellule PMN ricco di fibrina e
                          addensamenti polmonari a chiazze
                          Causa anche congiuntivite acuta purulenta (“occhio rosa”) nei bambini e negli anziani e
                          può causare sepsi, endocardite, pielonefrite, colecistite e artrite settica; causa batterica più
                          comune di riacutizzazione di BPCO
                          Causa batterica più comune di riacutizzazione di BPCO
              o Moraxella catarrhalis
                          Causa di polmonite batterica, soprattutto nell’anziano
                          Insieme a S. pneumoniae e H. influenzae è una delle 3 più frequenti cause di otite media
                          pediatrica
              o Staphylococcus aureus
                          Causa di polmonite batterica nei bambini e negli adulti sani, secondaria a malattie
                          respiratorie virali
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                          Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
               La polmonite stafilococcica è associata ad un’alta incidenza di complicanze (ascesso
               polmonare, empiema)
               I tossicodipendenti sono soggetti ad alto rischio di contrarre polmonite stafilococcica ed
               endocardite
      o Klebsiella pneumoniae
               Più frequente causa di polmonite batterica da gram-negativi
               Si manifesta in soggetti debilitati e malnutriti, soprattutto negli alcolisti cronici
               Caratteristico l’escreato denso e gelatinoso (il batterio produce abbondante polisaccaride
               capsulare)
      o Pseudomonas aeruginosa
               Causa di polmonite in pazienti affetti da fibrosi cistica e nei pazienti neutropenici
               Tende a invadere il circolo ematico con diffusione extrapolmonare (alta mortalità)
      o Legionella pneumophila
               Causa della malattia dei legionari, è correlata alla febbre di Pontiac
               Trasmissione per inalazione o aspirazione da acqua potabile contaminata (es.
               condizionatori)
               Comune in soggetti con malattie cardiache, renali, immunologiche o ematologiche
•   Morfologia
      o Broncopolmonite
               Addensamento parcellare del polmone (aree addensate di infiammazione suppurativa
               acuta)
               L’addensamento è in genere multilobare e spesso bilaterale e per di più basale
               Le lesioni hanno un diametro di 3-4 cm, sono rilevate, asciutte, granulari, grigio-rossastre
               o gialle, con margini poco delimitati (il danno è lo stesso della polmonite lobare, ma non
               è sincrona in tutto il lobo)
               La reazione in genere evolve formando un essudato purulento, ricco di neutrofili, che
               riempie i bronchi, i bronchioli e gli spazi alveolari adiacenti
      o Polmonite lobare
               Forma di infezione batterica acuta che determina addensamento fibroso suppurativo di
               gran parte di un lobo o del lobo intero; il polmone nelle fasi di epatizzazione è positivo
               alla prova docimasica (affonda)
               Fase 1: congestione (12-24h)
                       Il polmone è pesante, edematoso e di colore rosso (vasodilatazione, aumento di
                       permeabilità)
                       C’è congestione vascolare, essudato intra-alveolare con pochi neutrofili e
                       numerosi batteri
                       Il polmone ha un aspetto eosinofilo
               Fase 2: epatizzazione rossa (2-3 giorni)
                       Essudazione massiva confluente con globuli rossi, neutrofili e fibrina negli spazi
                       alveolari
                       Il lobo appare rosso, duro, povero d’aria, di consistenza epatica
               Fase 3: epatizzazione grigia (3-4 giorni)
                       Progressiva disgregazione dei globuli rossi, persistenza di un essudato fibrinoso
                       suppurativo
                       Il polmone è di colore marrone-grigiastro, con superficie di taglio asciutta
                       C’è compressione dei capillari
               Fase 4: risoluzione (5° giorno)
                       L’essudato addensato negli spazi alveolari evolve progressivamente per
                       digestione enzimatica fino a produrre una sostanza granulosa, semifluida, che
                       viene assorbita per fagocitosi dai macrofagi, espettorata oppure organizzata dai
                       fibroblasti che la colonizzano
      o Complicanze
               Danno e necrosi tissutale, con formazione di ascessi
               Diffusione dell’infezione nella cavità pleurica, con conseguente empiema
                                                                                                        71
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                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                       Organizzazione dell’essudato, con trasformazione di una porzione del polmone in tessuto
                       solido
                       Disseminazione batteriemica a valvole cardiache, pericardio, cervello, reni, milza o
                       articolazioni
     •   Evoluzione clinica
            o Insorgenza improvvisa di febbre alta, brividi violenti, tosse produttiva con escreato
               mucopurulento, a volte emottisi
            o L’eventuale pleurite fibrinoso-suppurativa è accompagnata da dolore e sfregamenti pleurici
            o Aspetto radiologico:
                       Lobo radio-opaco, ben circoscritto (polmonite lobare)
                       Opacità focali (broncopolmonite)

                   POLMONITI ATIPICHE COMUNITARIE (VIRALI E DA MICOPLASMA)
     •   Il termine “atipico” si riferisce alla modesta quantità di escreato, alla mancanza di reperti obiettivi di
         addensamento, a un moderato aumento del numero di leucociti e all’assenza di essudato alveolare
     •   La polmonite è causata da microrganismi come il Mycoplasma (infezioni sporadiche o epidemie in
         ambienti chiusi) e virus come adenovirus, rinovirus, VRS, virus influenzali
     •   Il più comune meccanismo patogenetico è l’adesione dei microrganismi all’epitelio delle vie respiratorie
         alte, seguita da necrosi delle cellule e da risposta infiammatoria (che inibisce la clearance mucociliare e
         predispone a sovrainfezioni)
              o Quando il processo si estende agli alveoli c’è di solito flogosi interstiziale
              o Può esserci stravaso di liquido negli spazi alveolari
              o L’infezione arriva per via ematogena → comincia nell’interstizio con stravaso di cellule
                 infiammatorie
     •   Polmonite da Mycoplasma
              o Infezioni delle vie respiratorie con infiammazione catarrale (corizza), faringite, tracheobronchite,
                 febbre e malessere, ma minimo escreato
              o Infiltrati interstiziali di mononucleati
     •   Polmonite lipidica
              o Dovuta ad inalazione di materiale grasso
              o Il lobo è compattato e ci sono cellule schiumose negli alveoli (come quelle dell’aterosclerosi, più
                 o meno)
     •   Polmonite da Pneumocystis Carinii
              o Presenti infiltrati argentofili
              o Tipica degli immunodepressi
     •   Polmoniti virali
              o Polmonite da CMV
                         Soprattutto in soggetti immunocompromessi
                         Polmonite interstiziale localizzata o diffusa con o senza essudato alveolare
              o Polmonite da HSV
                         Può esserci diffusione sia per contiguità sia per via ematogena
                         Ci sono inclusioni nelle cellule endoteliali e negli pneumociti, con deposizione di pile di
                         nuclei
              o Polmonite da virus del morbillo
                         Polmonite interstiziale con membrane ialine e cellule multinucleate, ma non a pile di
                         monete
              o Polmonite da adenovirus
                         Soprattutto in pazienti sottoposti a trapianti
                         Presenza di membrane ialine che aumentano lo spazio tra aria e sangue (diminuisce lo
                         scambio alveolo/capillare, viene impedita l’espansione primaria del polmone del neonato
              o Polmonite da VRS
                         Più frequente nei bambini sotto i 2 anni
     •   Morfologia
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                                                                       Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                        Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
          o L’interessamento polmonare può essere diffuso o interessare interi lobi bilateralmente o
             unilateralmente
          o Le aree colpite sono rosso-bluastre, congeste e subcrepitanti
          o La pleura è liscia e non sono comuni versamenti pleurici o pleurite
          o Istologicamente predomina la reazione infiammatoria interstiziale, localizzata dentro le pareti
             degli alveoli
                     I setti alveolari sono allargati ed edematosi e presentano un infiltrato infiammatorio
                     mononucleare di linfociti, istiociti e occasionalmente plasmacellule (nei casi acuti
                     possono esserci eosinofili)
                     Di solito è presente negli alveoli materiale proteinaceo, un essudato cellulare e membrane
                     ialine
          o L’eradicazione dell’infezione è seguita da restitutio ad integrum
   •   Evoluzione clinica
          o Alcuni casi sembrano infezioni delle vie respiratorie superiori o infiammazioni toraciche
          o La tosse può essere assente e le manifestazioni più importanti possono essere rappresentate solo
             da febbre, cefalea, dolori muscolari
          o L’edema e l’essudazione possono determinare squilibri tra ventilazione e perfusione

■ INFEZIONI DA VIRUS DELL’INFLUENZA
   • Le epidemie e le pandemie di influenza sono causate da virus dell’influenza di tipo A
   • Morfologia
        o Iperemia e dolenza della mucosa e infiltrazione della sottomucosa a predominanza linfocitaria e
            plasmacellulare, accompagnata da ipersecrezione di muco
        o La mucosa edematosa e l’essudato viscoso possono ostruire le vie nasali, i seni o le tube di
            Eustachio e favorire una sovrainfezione suppurativa batterica
        o Nella laringotracheite e nella bronchiolite le corde vocali sono edematose ed è presente
            essudazione mucosa
                   L’alterazione della funzione broncociliare favorisce le sovrainfezioni batteriche purulente
                   L’ostruzione delle piccole vie aeree può originare atelettasia focale del polmone
                   Nell’interessamento bronchiolare più grave l’ostruzione diffusa di vie aeree secondarie e
                   terminali con residui cellulari, fibrina ed essudato infiammatorio può causare
                   organizzazione e fibrosi, determinando bronchiolite obliterante e danno polmonare
                   permanente

■ SINDROME RESPIRATORIA ACUTA GRAVE (SARS)
   • Dopo un periodo di incubazione di 2-10 giorni inizia con tosse secca, malessere, mialgie, febbre e
      brividi; 1/3 dei pazienti migliora e supera l’infezione, mentre i restanti presentano una grave malattia
      respiratoria con dispnea, tachipnea, pleurite
   • L’agente eziologico è un coronavirus che infetta le vie respiratorie inferiori e si estende a tutto
      l’organismo

                                          ASCESSO POLMONARE
   •   Processo suppurativo locale nei polmoni, caratterizzato da necrosi del tessuto polmonare
   •   Eziologia e patogenesi
          o In genere è causato da streptococchi, S. aureus e batteri saprofiti gram-negativi
          o Gli agenti responsabili vengono introdotti per aspirazione di materiale infetto, infezioni
              batteriche precedenti, embolia settica, neoplasie
   •   Morfologia
          o Il diametro delle lesioni varia da alcuni mm a grandi cavità del diametro di 5-6 cm, che possono
              interessare qualsiasi parte del polmone e possono essere singole o multiple
          o Gli ascessi polmonari per aspirazione prevalgono nel polmone destro e sono spesso singoli
          o Gli ascessi che si sviluppano durante una polmonite o in presenza di bronchiectasie sono di solito
              numerosi, basali e diffusamente infiltranti
                                                                                                                                      73
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            o La cavità ascessuale può essere riempita da detriti suppurativi a seconda della presenza o meno
               di una comunicazione con una delle vie aeree (se esiste, l’essudato può essere drenato creando
               una cavità piena d’aria)
            o Se l’infezione perdura si formano cavità multiloculari grandi, fetide, verde-nerastre con scarsa
               demarcazione dei margini, creando il quadro della gangrena del polmone
            o Istologicamente si ha distruzione suppurativa del parenchima polmonare entro la zona centrale di
               cavitazione
            o Nei casi cronici la proliferazione dei fibroblasti provoca la formazione di una parete fibrosa
     •   Evoluzione clinica
            o Le manifestazioni cliniche sono simili a quelle delle bronchiectasie e comprendono tosse, febbre
               e abbondante escreato fetido purulento o ematico → vomica
            o Sono comuni febbre, dolore toracico e calo ponderale
            o Può comparire ippocratismo digitale delle mani e dei piedi entro alcune settimane dall’esordio di
               un ascesso

                                        POLMONITI CRONICHE FUNGINE

■ ISTOPLASMOSI
   • Infezione da Histoplasma capsulatum, contratta per inalazione di particelle di polvere provenienti da
      terreni contaminati da guano di uccelli infetti che contengono microconidi (la forma infettante del
      fungo)
   • Il fungo è un parassita intracellulare dei macrofagi
   • Caratteristiche cliniche
          o Lesioni a forma di moneta alla radiografia del torace
          o Malattia cronica, progressiva, localizzata al parenchima polmonare apicale
          o Causa tosse, febbre e sudorazioni notturne
          o Lesioni localizzate in sede extrapolmonare (come mediastino, ghiandole surrenali, fegato,
              meningi)
          o Lesioni ampiamente disseminate nei pazienti immunodepressi
   • Morfologia
          o Granulomi con cellule epitelioidi, che vanno in necrosi coagulativa e confluiscono a formare
              grosse aree di consoli-damento (ma possono anche colliquarsi formando cavità)
          o Con il controllo dell’infezione, le lesioni vanno incontro a fibrosi e calcificazione concentrica
              (aspetto a corteccia)
          o La differenziazione istologica necessita dell’identificazione dei lieviti, che presentano una parete
              sottile di 3-5 μm (colorati con argento di metenamina) che può persistere nei tessuti per anni
          o Istoplasmosi cronica: presenti granulomi bianco-grigiastri agli apici dei polmoni con retrazione e
              ispessimento della pleura e dei linfonodi ilari (l’ulteriore progressione interessa un numero
              sempre maggiore di parenchima polmonare)
          o Istoplasmosi fulminante disseminata (soggetti immunodepressi): accumuli focali di fagociti
              mononucleati riempiti con lieviti fungini in vari tessuti e organi

■ BLASTOMICOSI
   • Infezione da Blastomyces dermatidis, fungo dimorfico che causa malattia in soggetti provenienti dalla
     zona centrale o sudorientale degli USA, dal Canada, Messico, Medio Oriente, Africa o India
   • Le forme cliniche sono: blastomicosi polmonare, blastomicosi diffusa, forma primitiva cutanea rara
   • Caratteristiche cliniche
         o La blastomicosi polmonare si presenta come una malattia a esordio improvviso con tosse
            produttiva, cefalea, dolore toracico, calo ponderale, febbre, dolori addominali, sudorazioni
            notturne, brividi e anoressia
         o L’RX torace rivela addensamento lobare, infiltrati multilobari e peri-ilari, noduli multipli o
            infiltrati miliari
         o Sono in genere colpiti i lobi superiori
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         o Il processo può risolversi spontaneamente, persistere o progredire in una forma cronica
   •   Morfologia
         o Granulomi suppurativi (i macrofagi hanno una limitata capacità di fagocitare il fungo e la sua
             persistenza conduce a un continuo richiamo di neutrofili)
         o Nei tessuti il Blastomyces è un lievito tondeggiante, di 5-15 μm, che si divide per gemmazione e
             ha una membrana cellulare spessa a doppio contorno e con numerosi nuclei
         o L’interessamento della cute e della laringe è associato a marcata iperplasia epiteliale, che può
             essere scambiata per un carcinoma squamocellulare

■ COCCIDIOIDOMICOSI
   • Infezione da Coccicioides immitis, presente nelle zone sudoccidentali e occidentali degli USA
   • Gli artroconidi infettivi, quando vengono fagocitati dai macrofagi alveolari, bloccano la fusione del
     fagosoma e resistono alla distruzione intracellulare
   • La maggior parte delle infezioni primitive è asintomatica, ma il 10% dei soggetti presenta lesioni
     polmonari, febbre, tosse, dolori pleuritici, eritema nodoso o eritema multiforme
   • Morfologia
         o Le lesioni polmonari primitive e secondarie sono simili a quelle da Histoplasma
         o Il fungo è presente dentro i macrofagi o le cellule giganti sotto forma di sferule di 20-60 μm di
             diametro, a parete spessa, riempite di piccole endospore
         o Una reazione piogenica è sovrapposta se la rottura delle sferule determina rilascio di endospore
             (non infettive)
         o La rara malattia progressiva interessa i polmoni, le meningi, la cute, le ossa, i surreni, i linfonodi,
             la milza e il fegato, dove la risposta infiammatoria può essere granulomatosa, piogenica o mista
         o Le lesioni purulente sono più frequenti in pazienti con diminuita resistenza e disseminazione
             diffusa

                                               TUBERCOLOSI
   •   Epidemiologia
          o Colpisce 1/3 della popolazione mondiale, con 3 milioni di morti l’anno (II causa infettiva di
             morte dopo l’HIV)
          o Condizioni a rischio: sovraffollamento, scarsa igiene, malnutrizione, immunodeficienza,
             farmacoresistenze
          o L’infezione è definita come la presenza di microrganismi, che possono causare una malattia
             clinicamente evidente
          o La maggior parte delle infezioni è acquisita mediante la trasmissione di goccioline di saliva
          o Un test di mantoux positivo indica un’ipersensibilità cellulo-mediata agli antigeni tubercolari, ma
             non permette di differenziare tra infezione e malattia conclamata
   •   Patogenesi
          o La patogenesi dipende dall’immunità cellulo-mediata che conferisce resistenza ai micobatteri e
             produce lo sviluppo di ipersensibilità agli antigeni tubercolari (che provoca le manifestazioni
             cliniche come il granuloma caseoso)
          o Il micobatterio penetra nei macrofagi per endocitosi, si replica nel fagosoma e blocca la fusione
             con il lisosoma
          o 3 settimane dopo l’infezione si ha una risposta TH1 contro il micobatterio, che attiva i macrofagi
             ad ucciderli
                      I TH1 vengono stimolati dagli antigeni micbobatterici presentati dalle APC nei linfonodi
                      e producono so-prattutto IFN-γ, il mediatore principale che rende i macrofagi competenti
                      stimolando la formazione dei fagolisosomi e permette l’espressione di ossido nitrico
                      sintetasi inducibile (iNOS)
          o Sotto stimolazione dell’IFN-γ i macrofagi attivati producono TNF, che induce il reclutamento di
             monociti che si differenziano in istiociti epitelioidi che caratterizzano la risposta granulomatosa
          o Una riattivazione dell’infezione o un’esposizione a batteri tubercolari produce una rapida
             attivazione della risposta difensiva, ma anche un aumento di necrosi tissutale
                                                                                                                                       75
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     •   Caratteristiche cliniche
            o Tubercolosi primaria
                       Si manifesta in soggetti mai esposti in precedenza (non sensibilizzati)
                       La maggior parte dei pazienti progredisce verso un’infezione latente
                       La TBC primaria progressiva si manifesta con consolidamento dei campi medi e bassi,
                       adenopatia ilare e versamento pleurico (è rara l’escavazione)
                       Una complicanza può essere la disseminazione per via linfoematica (può portare a
                       meningite tubercolare e a tubercolosi miliare)
            o Tubercolosi secondaria
                       Si manifesta in soggetti precedentemente sensibilizzati
                       Può svilupparsi subito dopo la TBC primaria o più comunemente dalla riattivazione di
                       lesioni primarie
                       È quasi sempre localizzata all’apice dei lobi superiori di uno o di entrambi i polmoni
                       La presenza di ipersensibilità provoca una risposta tissutale rapida e marcata (può
                       verificarsi rapidamente cavitazione con disseminazione del micobatterio lungo le vie
                       aeree)
                       Si manifesta con malessere, anoressia, perdita di peso, febbre bassa e remittente,
                       sudorazione notturna
                       Con il progressivo interessamento polmonare compare un aumento della quantità di
                       escreato che da mucoso diventa purulento, può esserci emottisi e dolore pleurico per
                       estensione dell’infiammazione
     •   Morfologia
            o Tubercolosi primaria
                       I bacilli inalati si impiantano nella parte aerea distale del segmento inferiore dei lobi
                       superiori o nella porzione superiore dei lobi inferiori, spesso vicino alla pleura
                       Sviluppata la sensibilizzazione, si sviluppa un’area del diametro di 1-1,5 cm di
                       consolidamento infiamma-torio grigio-biancastro (tubercolo primario o focolaio di
                       Ghon) con un’area centrale di necrosi caseosa
                       I bacilli tubercolari vengono drenati ai linfonodi regionali che possono andare incontro a
                       necrosi caseosa
                                Lesioni parenchimali polmonari + coinvolgimento linfonodale = complesso
                                primario di Ghon)
                       Il complesso primario evolve verso la fibrosi, spesso seguita da calcificazione (complesso
                       di Ranke)
                       I tubercoli sono microscopici, diventano evidenti a occhio nudo solo quando più
                       granulomi confluiscono
                       I granulomi sono circoscritti da una reazione fibroblastica con linfociti e cellule di
                       Langerhans
            o Tubercolosi secondaria
                       La lesione iniziale è un piccolo focolaio di consolidamento (del diametro di meno di 2
                       cm) entro 1-2 cm dalla pleura apicale, circoscritto, duro, grigio-bianco o giallo, con
                       caseosi centrale e fibrosi periferica
                       Le lesioni attive presentano tubercoli confluenti con necrosi centrale
            o Tubercolosi polmonare progressiva
                       La lesione apicale si ingrandisce con espansione della zona di caseosi
                       L’erosione di un bronco permette lo svuotamento del centro caseoso formando una
                       caverna (irregolare, a margini frastagliati, rivestita da materiale caseoso isolato da scarso
                       tessuto fibroso)
                       L’erosione di un vaso causa emottisi
            o Tubercolosi miliare polmonare
                       Si verifica quando i microrganismi vengono drenati dai dotti linfatici che si gettano nel
                       circolo venoso
                       Le singole lesioni sono microscopiche o concrezione visibili di 2 mm, giallo-biancastre,
                          diffuse nel parenchima polmonare, “a grano di miglio”
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                        Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
               Le lesioni possono espandersi e confluire formando grandi aree di addensamento fino a
               coinvolgere interi lobi polmonari
               Quasi sempre interessata anche la cavità pleurica (versamenti pleurici sierosi, empiema
               tubercolare, pleurite fibrosa obliterante)
               Quando il materiale infettivo viene diffusa tramite i linfatici o l’espettorato può
               verificarsi tubercolosi endobronchiale, endotracheale o laringea
       o Tubercolosi miliare sistemica
               Si verifica quando focolai infettivi a livello dei polmoni contaminano le vene polmonari
               che tornano verso il cuore (i microrganismi si propagano attraverso il sistema arterioso e
               ogni organo può essere colpito)


                               -----TUMORI POLMONARI-----
•   Sono rappresentati soprattutto da carcinomi (90-95%), seguiti da carcinoidi bronchiali (5%) e neoplasie
    mesenchimali (2-5%)

                                                CARCINOMI
•   Il carcinoma polmonare è il carcinoma diagnosticato con maggior frequenza e la più comune causa di
    mortalità per cancro
•   Causati per gran parte dagli effetti cancerogeni del fumo di sigaretta
•   Insorgono in genere tra 40 e 70 anni di età, con picco di incidenza attorno a 60-70 anni
•   Il tasso di sopravvivenza relativa a 5 anni è del 15%; metastatizzano a: cervello, fegato, surrene, ossa,
    cuore
•   Eziologia
         o Originano da un veloce accumulo di anomalie genetiche che trasformano l’epitelio bronchiale in
            tessuto neoplastico
         o Fumo di tabacco: correlazione positiva per evidenze statistiche e osservazioni cliniche (fa
            eccezione l’adenocarcinoma, per il quale il 20% dei casi insorgono nei non-fumatori)
                    Il fumatore medio ha un rischio 10 volte maggiore di sviluppare carcinoma polmonare
                    (60 volte per quanto riguarda i forti fumatori) e un rischio di sviluppare altri carcinomi
                    (del cavo orale, della faringe ecc.)
                    L’evidenza clinica è data da osservazione di alterazioni istologiche nell’epitelio di
                    rivestimento (metaplasia squamosa → displasia squamosa → carcinoma in situ →
                    carcinoma invasivo)
         o Rischio industriale: esposizioni professionali a radiazioni ionizzanti, uranio, asbesto
         o Inquinamento: inquinamento indoor (da radon) e outdoor (inquinamento atmosferico)
                    Il meccanismo patogenetico si pensa sia l’inalazione e il deposito bronchiale di prodotti
                    di decadimento
         o Genetica molecolare: correlazione con alterazioni degli oncogeni C-Myc, K-RAS, EGFR, HER-
            2/neu e degli onco-soppressori p53, RB, p16 e parecchi loci sul cromosoma 3p
                    Le mutazioni di p53 sono comuni sia al carcinoma a grandi cellule che a quello a piccole
                    cellule
                    I tumori a piccole cellule presentano più frequentemente alterazioni in C-Myc e RB
                    I tumori non a piccole cellule sono associati a mutazioni in RAS e p16
•   Lesioni precancerose
         o Displasia squamosa e carcinoma in situ (displasia severa se interessati 2/3 dello spessore
            dell’epitelio, carcinoma in situ se è interessato tutto lo spessore dell’epitelio)
         o Iperplasia adenomatosa atipica (alveoli rivestiti da cellule cubiche o cilindriche con nuclei
            pleomorfi), fase iniziale dell’adenocarcinoma
         o Iperplasia diffusa polmonare idiopatica di cellule neuroendocrine
•   Classificazione
         o Carcinoma squamocellulare (25-40%) → più spesso centrale
                                                                                                            77
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                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
             o Adenocarcinoma (25-40%, la sua incidenza è aumentata negli ultimi anni soprattutto nelle
                donne) → periferico
                         Acinare, papillare, bronchioloalveolare, solido, sottotipi misti
             o Carcinoma a piccole cellule (20-25%) → più spesso centrale
                         In genere metastatici, con alta risposta iniziale alla chemioterapia e maggiore
                         correlazione con il fumo
             o Carcinoma a grandi cellule (10-15%) → periferico
                         Meno frequentemente metastatici, meno responsivi al trattamento
     •   Morfologia
             o Originano in genere in prossimità dell’ilo del polmone o nell’ilo stesso e nel I, II e III ordine di
                bronchi (75%)
                         Un piccolo numero di carcinomi primitivi origina alla periferia da cellule dei setti
                         alveolari
             o Diffondono a distanza per via linfatica ed ematica ad uno stadio precoce e potenzialmente a tutti
                gli organi
     •   Patologia secondaria: i carcinomi determinano modificazioni anatomiche nel tessuto polmonare distale
         al punto di origine
             o Ostruzione parziale → grave enfisema focale
             o Ostruzione totale → atelettasia
             o Alterato drenaggio delle vie aeree → grave bronchite suppurativa/ulcerativa o bronchiectasie
             o Suppurazione cronica → ascesso polmonare
             o Compressione sulle strutture circostanti → sindrome della vena cava superiore, sindromi
                mediastiniche
             o Estensione al pericardio o alla pleura → pericardite o pleurite
     •   Stadiazione
             o T1: <3 cm senza coinvolgimento pleurico o del bronco principale
             o T2: >3 cm o con interessamento del bronco principale a 2 cm dalla carena, della pleura viscerale
                o atelettasia lobare
             o T3: interessamento di: parete toracica (compresi i tumori del solco superiore), diaframma, pleura
                mediastinica, pericardio, bronco principale a 2 cm dalla carena o atelettasia dell’intero polmone
             o T4: invasione del mediastino, cuore, grossi vasi, trachea, esofago, corpi vertebrali o carena o con
                un versamento pleurico maligno
             o N0: senza metastasi dimostrabili ai linfonodi regionali
             o N1: coinvolgimento linfonodale omolaterale ilare o peribronchiale
             o N2: metastasi ai linfonodi mediastinici o ai linfonodi sottocarenali omolaterali
             o N3: metastasi ai linfonodi mediastinici o ilari controlaterali, ai linfonodi scaleni omolaterali o
                controlaterali o ai linfonodi sovraclaveari
             o M0: assenza di metastasi a distanza
             o M1: metastasi a distanza presenti
     •   Evoluzione clinica
             o I sintomi più frequenti sono: tosse, calo ponderale, dolore toracico e dispnea
             o I carcinomi bronchioloalveolari non metastatizzano, ma uccidono per soffocamento
                (sopravvivenza del 52%)
             o L’adenocarcinoma e il carcinoma squamocellulare tendono a rimanere localizzati più a lungo e
                hanno una prognosi lievemente migliore rispetto ai tumori indifferenziati
     •   Sindromi paraneoplastiche
             o Iponatriemia da inappropriata secrezione di ADH
             o Sindrome di Cushing (ACTH) – soprattutto carcinomi a piccole cellule
             o Ipercalcemia (PTH, prostaglandina E, alcune citochine) – soprattutto carcinomi squamocellulari
             o Ipocalcemia (calcitonina)
             o Ginecomastia (gonadotropine)
             o Sindrome da carcinoide (SHT, bradichinina)

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■ CARCINOMA SQUAMOCELLULARE
   • Riscontrato soprattutto nei maschi ed è strettamente correlato a una storia di tabagismo
   • Per l’85% dei casi al momento della diagnosi ha dimensioni uguali o maggiori di 4 cm
   • Esordisce dall’ilo come un’area di cellule atipiche in situ che col tempo forma una piccola area di
     ispessimento o accumulo nella mucosa bronchiale, fino ad assumere l’aspetto di un’escrescenza
     irregolare, verrucosa che alza o erode l’epitelio
   • Il tumore può:
         o Continuare a crescere nel lume dei bronchi
         o Penetrare la parete infiltrandoli lungo il tessuto peribronchiale fino alla regione della carena o del
             mediastino
         o Crescere lungo un ampio fronte per produrre una massa intraparenchimale “a cavolfiore” che
             sembra comprimere il tessuto polmonare circostante
   • Il tessuto neoplastico è di colorito grigiastro e di consistenza dura (inversamente proporzionale alle
     dimensioni)
   • Soprattutto quando è di grosse dimensioni, si possono avere zone focali di emorragia o necrosi che
     producono zone soffici e grigiastre, che a volte possono scavarsi
   • Istologicamente è caratterizzato da cheratinizzazione e/o ponti intercellulari (tumori ben differenziati)
         o La cheratinizzazione può assumere la forma di perle cornee o di cellule individuali con
             citoplasma denso eosinofilo
         o Adiacente alla massa tumorale possono esserci zone di metaplasia squamosa, displasia epiteliale
             o carcinomi in situ
   • Mostrano la massima frequenza di mutazioni di p53 rispetto agli altri tipi istologici

■ ADENOCARCINOMA
   • Tumore epiteliale maligno con differenziazione ghiandolare o produzione di mucina
   • Riscontrato soprattutto nelle donne e nei non fumatori, sono osservate più frequentemente mutazioni del
     K-ras
   • Al momento della diagnosi spesso non ha un diametro maggiore di 4 cm
   • Mostra varie modalità di crescita e può essere puro o più frequentemente misto
        o Tipi acinare, papillare, bronchioloalveolare (il solo con caratteri morfologici e clinici propri) e
            solido
   • Causa lesioni più periferiche (“a palla”) e più piccole rispetto al carcinoma squamocellulare; insorge
     spesso su cicatrici
   • Variano da tumori ben differenziati a lesioni papillari a masse solide meno differenziate
   • Tende a formare ghiandole con proiezioni papillari al loro interno
   • Alla periferia del tumore c’è spesso diffusione bronchioloalveolare
   • Cresce più lentamente dei carcinomi squamocellulari, ma tende a metastatizzare diffusamente e
     precocemente
   • Carcinoma bronchioloalveolare
        o Si sviluppa nelle regioni terminali bronchioloalveolari del parenchima polmonare
        o Si presenta nelle zone polmonari periferiche come sotto forma di nodulo singolo o (più
            frequentemente) di noduli molteplici diffusi, che a volte confluiscono a formare un
            addensamento simile ad una polmonite
        o I noduli parenchimali appaiono grigi, traslucidi e mucinosi se c’è secrezione mucinosa, altrimenti
            si presentano come aree solide, bianco-grigiastre, che possono essere confuse con un focolaio di
            polmonite
        o Quadro a sviluppo esclusivamente bronchioloalveolare, con crescita lungo le strutture
            preesistenti senza distruzione dell’architettura alveolare (modalità di crescita “lepidica”)
        o Costituiti da cellule bronchiolari secernenti mucina, cellule di Clara o raramente pneumociti di
            tipo II
        o Non mucipari: presentano cellule colonnari, a forma di spina o cuboidi; spesso si presentano
            come un nodulo polmonare periferico con rara diffusione aerogena

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                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
            o Mucipari: presentano cellule colonnari alte con mucina citoplasmatica e intra-alveolare e
              accrescimento lungo i setti alveolari; tendono a diffondersi per via aerogena formando tumori
              satelliti

■ CARCINOMA A PICCOLE CELLULE
   • Ha una forte relazione col fumo di sigaretta, insorge sia nei bronchi principali che in periferia
   • Sono spesso mutati i geni oncosoppressori p53 e Rb e viene spesso espresso il gene anti-apoptotico
     BCL2
   • Tumore altamente maligno con cellule epiteliali piccole (rotonde, ovali o fusate), con scarso citoplasma,
     a bordi cellulari ben definiti, con cromatina nucleare finemente granulare (quadro tipo “sale e pepe”) e
     senza nucleoli appariscenti
   • Le mitosi sono frequenti (50 per campo) e le cellule crescono in gruppi senza organizzazione
     ghiandolare né squamosa
   • La necrosi è comune e spesso molto estesa, è frequente la colorazione basofila delle pareti vascolare per
     incrostazioni di DNA da cellule tumorali necrotiche
   • Ne esiste una sola variante, il carcinoma a piccole cellule combinato (nel quale ci sono zone di
     carcinoma a piccole cellule e zone che presentano una qualsiasi differenziazione non a piccole cellule)
   • Rispetto ai carcinoidi la necrosi è frequente, le mitosi sono frequenti e c’è marcato pleomorfismo
   • Sono presenti granuli neurosecretori simili a quelli delle cellule del Kulchitsky (derivano da cellule
     neuroendocrine)
   • Causa una sindrome da carcinoide solo quando dà metastasi epatiche (soprattutto sindrome di Cushing)

■ CARCINOMA A GRANDI CELLULE
   • Tumore epiteliale maligno indifferenziato con cellule a nuclei grandi, nucleoli prominenti e una modesta
     quota di citoplasma
   • Non ci sono spine intercellulari, è periferico ed è ad alto grado di infiltrazione, le mitosi sono molto
     frequenti
   • Rappresentano probabilmente carcinomi squamocellulari o adenocarcinomi così indifferenziati da non
     essere riconosciuti
   • Una variante istologica è rappresentata dal carcinoma a grandi cellule neuroendocrino (crescita
     organoide, trasecolare, simile a rosette; aspetto a palizzata)

                                                    CARCINOIDI
     •   1-5% di tutti i tumori dei polmoni, colpiscono più frequentemente soggetti con meno di 40 anni, non
         fumatori per il 20-40%
     •   Neoplasie epiteliali con basso grado di malignità, classificati in tipici e atipici
            o Tipici
                         Non hanno mutazioni di p53 o alterazioni dell’equilibrio di BCL2/BAX
                         Presentano meno di 2 mitosi per 10 campi
                         Non c’è necrosi né pleomorfismo
                         Sopravvivenza del 100%
            o Atipici
                         Hanno mutazioni di p53 e alterazioni dell’equilibrio di BCL2/BAX
                         Presentano 2-10 mitosi per 10 campi
                         Può essere presente necrosi e pleomorfismo
                         Sopravvivenza del 70%
     •   Possono essere centrali o periferici
            o I tumori centrali si accrescono come masse digitate o sferiche polipoidi che si proiettano nel
                lume del bronco e sono coperti da mucosa intatta, raramente superano 3-4 cm di diametro
                         Spesso sono confinati al ramo bronchiale principale, altri formano una piccola massa
                         intraluminale ma penetrano la parete bronchiale fino a emergere nel tessuto
                         peribronchiale (lesioni “a bottone di colletto”)
            o I tumori periferici sono solidi e nodulari
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                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
•   Istologicamente appaiono composti di cellule con aspetto organoide, trabecolare, a palizzata, a nastro o
    a rosette, separate da stroma fibrovascolare (pattern neuroendocrino)
        o Le singole cellule sono abbastanza regolari e hanno nuclei rotondi uniformi e poco citoplasma
            eosinofilo
        o Le cellule hanno granuli densi nel core con serotonina, enolasi, calcitonina o altri peptici
•   Caratteristiche cliniche
        o Sono dovute al loro sviluppo intraluminale, alla capacità di metastatizzare e alla capacità di
            alcune delle lesioni di produrre ammine vasoattive
        o Sintomi comuni sono tosse persistente, emoftoe, alterazione del drenaggio dei canali respiratori
            con infezioni secondarie, bronchiectasie, enfisema, atelettasie
        o Possono provocare una sindrome da carcinoide, caratterizzata da diarrea intermittente, flushing
            cutaneo, cianosi




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                             -----PATOLOGIA DELLA PLEURA-----
     •   Di solito l’interessamento della pleura è una complicanza secondaria di altre malattie
     •   Patologie primitive importanti comprendono
             o Infezioni batteriche intrapleuriche primitive
             o Neoplasie primitive della pleura (mesotelioma)

                                           VERSAMENTO PLEURICO
     •   Manifestazione frequente di malattia pleurica sia primaria che secondaria
     •   L’aumento del liquido pleurico (di solito 15 ml) si verifica per:
            o Aumento della pressione idrostatica (insufficienza cardiaca congestizia)
            o Aumento della permeabilità vascolare (polmonite)
            o Diminuzione della pressione osmotica (sindrome nefrosica)
            o Aumento della pressione negativa intrapleurica (atelettasia)
            o Diminuzione del drenaggio linfatico (carcinomatosi mediastinica)
     •   Versamenti pleurici infiammatori
            o Comprendono i quadri delle pleuriti sierosa, sierofibrinosa e fibrinosa, causate dallo stesso
               processo patologico
            o Cause più comuni di pleurite: malattie infiammatorie polmonari o malattie sistemiche come
               artrite reumatoide e LES
                        Nella maggior parte dei casi la reazione sierofibrinosa è solo minima e il liquido essudato
                        viene riassorbito
            o Empiema: essudato pleurico purulento, di solito causato da disseminazione batterica o micotica
               alla cavità pleurica (diffusione per contiguità, occasionalmente per via linfatica o ematogena o
               transdiaframmatica)
                        L’empiema è caratterizzato da una raccolta saccata di pus (spesso modesta), giallo-
                        verdastra, di consistenza cremosa, composta da accumuli di neutrofili associati ad altri
                        leucociti
                        L’empiema può risolversi, ma di solito l’essudato si organizza con formazione di
                        aderenze fibrose dense, che spesso obliterano la cavità pleurica o avvolgono i polmoni
            o Pleurite emorragica: caratterizzata da essudati infiammatori ematici, poco frequente (si ha nelle
               diatesi emorragiche, nelle malattie da rickettsie e in caso di interessamento neoplastico del cavo
               pleurico)
     •   Versamenti pleurici non infiammatori
            o Idrotorace: raccolta non infiammatoria di liquido sieroso all’interno della cavità pleurica
                        Il liquido è chiaro e di colore paglierino
                        Può essere mono- o bilaterale, a seconda delle cause
                        La causa più frequente è l’insufficienza cardiaca (di solito è accompagnato da
                        congestione ed edema polmonare)
                        Nella maggior parte dei casi non è saccato, ma in presenza di aderenze pleuriche
                        preesistenti si possono riscontrare raccolte locali di liquido circondate da una parete di
                        tessuto fibroso
                        Di solito si raccoglie nelle regioni basali quando il paziente è in ortostatismo e causa
                        compressione e atelettasia delle regioni del polmone adiacenti
                        Se la causa si risolve, l’idrotorace si può riassorbire, spesso senza lasciare segni
                        permanenti
            o Emororace: fuoriuscita di sangue entro la cavità pleurica
                        È quasi sempre una complicanza fatale dovuta alla rottura di un aneurisma aortico o un
                        trauma vascolare
                        Un emotorace puro è caratterizzato dalla presenza di grandi trombi che accompagnano il
                        sangue fluido
                        Raramente, piccoli sanguinamenti non fatali nella cavità pleurica possono determinare
                        uno stimolo all’ organizzazione e allo sviluppo di aderenze pleuriche
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                        Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
          o Chilotorace: accumulo di liquido lattescente (spesso di origine linfatica) nella cavità pleurica
                   Il vero chilo va differenziato dal liquido sieroso torbido non contenente grassi, che non si
                   separa in uno strato sovrastante ad alto contenuto di grasso
                   Può essere bilaterale, ma più frequentemente è monolaterale (in genere a sinistra)
                   Il volume del liquido è variabile, ma comunque minore rispetto ad un idrotorace
                   Causato quasi sempre da traumi del dotto toracico o da un’ostruzione che ne causa la
                   rottura dei dotti linfatici principali (es. neoplasie che si formano dentro la cavità toracica)

                                              PNEUMOTORACE
   •   Presenza di aria o gas nelle cavità pleuriche; può essere spontaneo, traumatico o terapeutico
           o Spontaneo: per rottura di bolle enfisematose o di alveoli o di cavità ascessuali
                      Spontaneo idiopatico: per rottura di piccole bolle enfisematose periferiche, di solito nella
                      zona subpleurica apicale
           o Traumatico: per lesioni perforanti la parete toracica (ma a volte il trauma penetra anche il
               polmone e determina la formazione di due vie di rifornimento d’aria alle cavità pleuriche)
           o Iperteso: la breccia consente l’entrata d’aria durante l’inspirazione ma ne impedisce l’uscita
               durante l’espirazione
   •   Più comunemente associato a enfisema, asma e tubercolosi
   •   Causa anche compressione, collasso e atelettasia polmonare, può essere responsabile di marcato distress
       respiratorio

                                      NEOPLASIE DELLA PLEURA
   •   La pleura può essere coinvolta da tumori primitivi o secondari
          o Tumori metastatici: più frequenti di quelli primitivi, spesso originano da tumori primitivi del
              polmone o della mammella
          o Nella maggior parte dei casi di metastasi si forma un versamento sieroso/sieroematico con
              cellule neoplastiche

■ TUMORI FIBROSI SOLITARI (LOCALIZZATI)
   • In passato chiamati “mesotelioma benigno” o “mesotelioma fibroso benigno” nella pleura e “fibroma”
     nel polmone
   • Tumore di tessuto connettivo con tendenza a formarsi nella pleura e meno comunemente nei polmoni
   • Il tumore è spesso adeso alla superficie pleurica tramite un peduncolo, può essere piccolo (1-2 cm di
     diametro) ma anche raggiungere dimensioni considerevoli, ma tende a rimanere limitato alla superficie
     del polmone
   • Non provocano solitamente un versamento pleurico; non sono correlati all’esposizione all’asbesto
   • Macroscopicamente sono composti da tessuto fibroso denso con occasionali cisti riempite di liquido
     viscoso
   • Microscopicamente mostrano un’impalcatura di fibre reticolari e collagene tra le quali si trovano cellule
     fusate simili a fibroblasti
   • Raramente possono essere maligni, con pleomorfismo, attività mitotica, necrosi e grandi dimensioni (>
     10 cm)
   • Le cellule tumorali sono CD34+ e cheratina-negative (l’opposto dei mesoteliomi)

■ MESOTELIOMA MALIGNO
   • Tumore primitivo della pleura, a partenza dalla pleura viscerale o parietale
   • Rari, correlati all’esposizione a fibre di asbesto (il rischio di svilupparli è del 7-10% in soggetti
     fortemente esposti)
         o È necessario un lungo periodo di latenza (25-45 anni) per lo sviluppo di mesoteliomi correlati
            all’asbesto
         o Non sembra esserci alcun rischio aumentato di mesotelioma nei lavoratori dell’amianto che
            fumano (contrariamente a quanto succede per il carcinoma: i lavoratori dell’asbesto hanno un
            maggiore rischio di contrarre quest’ultimo)
                                                                                                       83
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     •   Morfologia
            o Lesione diffusa che si estende ampiamente nella cavità pleurica ed è di solito associato a
               importanti versamenti pleurici e a invasione diretta di strutture toraciche
            o Il polmone interessato è avvolto da uno spesso strato di tessuto tumorale soffice, gelatinoso,
               grigiastro
            o Macroscopicamente consiste di un insieme di 2 tipi di cellule (le cellule mesoteliali hanno le
               potenzialità di svilupparsi come cellule di rivestimento simil-epiteliali o come cellule
               mesenchimali stromali)
                        Tipo epitelioide: composto da cellule cuboidi, colonnari o appiattite formanti strutture
                        tubulari o papillari simili all’ adenocarcinoma (a volte può essere difficile da
                        differenziare)
                        Tipo mesenchimale: assume l’aspetto di un sarcoma a cellule fusate, simile al
                        fibrosarcoma
            o Caratteristiche che indirizzano verso la diagnosi di mesotelioma sono:
                        Colorazione positiva per il mucopolisaccaride acido
                        Mancanza di colorazione per l’antigene CEA (carcinoembrionario) e per altri antigeni
                        glicoproteici epiteliali (di solito espressi dal carcinoma)
                        Forte colorazione per le proteine di cheratina, con accentuazione della colorazione
                        perinucleare
                        Colorazione positiva per la calretinina
                        Presenza di lunghi microvilli e tonofilamenti, assenza di microvilli corti e corpi lamellari
     •   Evoluzione clinica
            o La sintomatologia di esordio è rappresentata da dolore toracico, dispnea, versamenti pleurici
               ricorrenti
            o Nel 20% dei pazienti è presente una concomitante asbestosi polmonare con fibrosi
            o Il polmone è invaso per via diretta e spesso c’è metastatizzazione ai linfonodi ilari, al fegato e ad
               altri organi
            o Il 50% dei pazienti muore entro 12 mesi dalla diagnosi, pochi sopravvivono più di 2 anni




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        Patologi e del f egato e delle vi e bi li ari
                              -----FEGATO: GENERALITÁ-----
                                       ANATOMIA E FISIOLOGIA
•   Peso: 1600 g (2,5% del peso corporeo totale)
•   Perfusione: 25% della gittata cardiaca, 60-70% dalla vena porta e 30-40% dall’arteria epatica
         o Il sangue della vena porta arriva al parenchima attraverso le venule settali
         o Il ramo terminale dell’arteriola epatica irrora il parenchima, i dotti biliari principali, i vasa
            vasorum delle vene portali maggiori e delle vene epatiche e la capsula epatica
         o Il sangue da tutte le altre fonti è raccolto da ramificazioni della vena epatica, che si gettano nella
            vena cava inferiore
•   Si trova tra il canale alimentare e il resto del corpo, svolgendo il compito di mantenere l’omeostasi
    metabolica del corpo
•   Nell’adulto è posizionato in ipocondrio destro sotto la gabbia toracica e si estende dal V spazio
    intercostale destro sulla linea emiclaveare a sotto il margine costale, proiettandosi leggermente al di
    sotto
•   I lobi funzionali destro e sinistro sono definiti dalla distribuzione del sistema portale venoso destro e
    sinistro (il sinistro comprende il lobo quadrato e gran parte del lobo caudato)
•   Il fegato può essere diviso in 8 segmenti, dei quali il I è il lobo caudato e i restanti vanno da sinistra a
    destra, ognuno con un peduncolo biliare e vascolare e un drenaggio venoso unici e indipendenti
    (ordinamento che facilita le resezioni segmentali)




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                                               MICROARCHITETTURA




     •   Il fegato può essere suddiviso in lobuli esagonali di 1-2 mm di diametro orientati intorno alle vene
         epatiche terminali, con i tratti portali alla periferia del lobulo (lobulo di Kien = unità anatomica)
             o Gli epatociti vicino alla parte terminale della vena epatica sono detti “centrolobulari”, quelli
                 vicini al tratto portale sono detti “periportali”
     •   Il fegato può essere suddiviso in acini di forma triangolare, con la base formata da venule fenestrate
         provenienti dalla vena porta che si estendono fuori dagli spazi portali (acino di Rappaport = unità
         funzionale)
             o Il parenchima dell’acino è diviso in 3 zone: la zona 1 è la più vicina all’apporto vascolare e la
                 zona 3 la più lontana
             o Esiste un gradiente globulare di attività per molti enzimi epatici e molte forme di lesioni epatica
                 presentano una distribuzione che rispecchia le zone
     •   Il parenchima epatico è organizzato in strati o “piani” di epatociti cribriformi e anastomizzati visibili
         come cordoni cellulari
             o Gli epatociti contigui al tratto portale sono definiti piatto limitante (formano un margine
                 discontinuo che circonda il mesenchima del tratto portale)
             o Esiste un orientamento radiale dei cordoni di epatociti attorno alla vena epatica terminale
     •   La dimensione degli epatociti mostra variazioni minime, ma i nuclei possono variare di dimensioni,
         numero e ploidia, soprattutto con l’avanzare dell’età
             o Le cellule uninucleate diploidi sono quelle più frequenti, con l’invecchiamento sempre più
                 diventano polipoidi
     •   Tra i cordoni di epatociti ci sono i sinusoidi vascolari
             o Il sangue attraversa i sinusoidi e sbocca nella vena epatica terminale attraverso orifizi della
                 parete venosa
             o Gli epatociti sono irrorati sui due lati da sangue proveniente dalla vena porta e dall’arteria
                 epatica
             o I sinusoidi sono rivestiti da cellule endoteliali fenestrate e discontinue che demarcano lo spazio
                 di Disse, in cui protrudono i microvilli degli epatociti
             o Numerose cellule del Kupffer del sistema monocito-macrofagico sono adese alla faccia luminale
                 delle cellule endoteliali; nello spazio di Disse si trovano sparse cellule perisinusoidali stellate
                 contenenti grassi
     •   Tra gli epatociti contigui decorrono i canalicoli biliari, formati da solchi nella membrana plasmatica
         delle cellule vicine e separati dallo spazio vascolare da giunzioni serrate
             o In questi spazi si estendono numerosi microvilli che costituiscono il limite più estremo
                 dell’albero biliare
             o I microfilamenti epatocellulari di actina e miosina che circondano il canalicolo fanno muovere le
                 secrezioni biliari
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       o I canalicoli biliari drenano nei canali di Hering nella regione periportale, dove è convogliato il
         liquido biliare verso i dotti biliari, che attraversano il mesenchima portale per riversarsi nei dotti
         biliari terminali negli spazi portali

                                           DATI DI LABORATORIO
•   Bilirubina
        o Totale: 0,2-1,2 mg/dl
        o Diretta: 0-0,2 mg/dl
        o Indiretta: 0,2-0,8 mg/dl
•   Colesterolo
        o Totale: 120-220 mg/dl
        o HDL: 40-80 mg/dl
        o LDL: 70-180 mg/dl
•   Transaminasi: ALT, AST: 40 U/l
•   Amilasi: 40-250 U/l
•   Urea: 3,2-8,1 mg/dl (maschi); 2,2-7,1 mg/dl (femmine)
•   Tempo di protrombina: 12-15 secondi


        -----EPATOPATIE E MODALITÁ DI DANNO EPATICO-----
•   Le patologie primitive epatiche più frequenti sono le epatiti virali, l’epatopatia alcolica e il carcinoma
    epatocellulare
•   Le patologie secondarie epatiche sono causate da insufficienza cardiaca, neoplasie disseminate e
    infezioni extraepatiche
•   La patologia epatica è spesso un processo insidioso in cui i sintomi di scompenso epatico possono
    manifestarsi settimane, mesi o anni dopo l’inizio del danno (spesso intercorre un lungo periodo tra
    l’esordio della patologia e la diagnosi)
•   Degenerazione e accumulo intracellulari
        o Il danno causato da agenti tossici o immunologici può causare il rigonfiamento degli epatociti,
            che quando è grave assume l’aspetto di degenerazione balloniforme e gli epatociti presentano
            organuli irregolarmente ammassati
        o Le lesioni col estatiche producono un aspetto diffusamente schiumoso dell’epatocita
            (degenerazione schiumosa)
        o L’accumulo di trigliceridi negli epatociti è chiamato steatosi
                    L’accumulo di piccole gocciole multiple che non dislocano il nucleo è chiamato steatosi
                    microvescicolare
                    L’accumulo di una grande goccia che disloca il nucleo è chiamato steatosi
                    macrovescicolare (es. obesi)
•   Necrosi e apoptosi
        o Necrosi ischemica coagulativa: cellule epatiche poco colorate, “mummificate” e con nuclei lisati
        o Morte cellulare per apoptosi: epatociti isolati si raggrinziscono fino a formare cellule picnotiche
            eosinofile
        o Necrosi litica: morte per rottura successiva a rigonfiamento osmotico (lascia frammenti di detriti
            cellulari)
        o Necrosi centrolobulare: necrosi degli epatociti attorno alla parte terminale della vena epatica
        o Necrosi intermedia e periportale: forme rare, osservate nell’eclampsia
        o Necrosi focale o a spruzzo: necrosi limitata a cellule sparse nei lobuli epatici
        o Epatite dell’interfaccia: necrosi limitata all’interfaccia tra parenchima periportale e i tratti portali
            infiammati
        o Necrosi a ponte: necrosi di epatociti adiacenti che interessa i lobuli contigui in un’estensione
            porto-portale, porto-centrale o centro-centrale
        o Necrosi submassiva e massiva: necrosi di interi lobuli o della maggior parte del fegato, es.
                                                                                                               87
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                    Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                nell’insufficienza epatica
     •   Infiammazione
             o Epatite: danno epatico associato ad un infiltrato di cellule infiammatorie
                        L’infiammazione può essere la conseguenza di un danno che induce necrosi epatocitaria
                        o la causa di un danno epatocitario da parte dei linfociti citotossici (epatiti virali)
             o Epatite dell’interfaccia: linfociti quiescenti si raccolgono negli spazi portali come conseguenza di
                una lieve infiammazione latente, si disperdono nel parenchima periportale come linfociti attivati
                e causano un’epatite
                        Una volta morti gli epatociti apoptotici non danno luogo ad una reazione infiammatoria,
                        ma le cellule del Kupffer che li fagocitano diventano cellule infiammatorie
     •   Rigenerazione
             o Gli epatociti proliferano in risposta alla resezione tissutale o alla morte cellulare
             o La proliferazione epatocellulare è caratterizzata da mitosi, ispessimento dei cordoni epatocitari e
                parziale disorganiz-zazione della struttura parenchimale
             o Il canale di Hering e il duttulo biliare costituiscono un compartimento di riserva per il recupero
                del danno
                        Quando compare un danno si osservano profili serpentini simili a duttuli biliari (reazione
                        duttulare)
     •   Fibrosi
             o La fibrosi causa un danno epatico irreversibile in risposta alla flogosi o al danno tossico diretto
             o Negli stadi iniziali la fibrosi si può sviluppare intorno ai tratti portali, alla vena epatica terminale
                o direttamente allo spazio di Disse
             o Se la fibrosi continua, il fegato viene suddiviso in noduli di epatociti proliferanti circondati da
                tessuto cicatriziale (cirrosi epatica)

                                            INSUFFICIENZA EPATICA
     •   Più grave conseguenza clinica di una malattia epatica, può essere il risultato di una distruzione epatica
         massiva o il punto di arrivo di un progressivo danno epatico sostenuto da un’epatopatia cronica o da
         ripetute lesioni parenchimali
     •   Affinché si arrivi all’insufficienza epatica, la perdita della capacità funzionale del fegato deve essere
         almeno dell’80-90%
     •   Alterazioni morfologiche che determinano insufficienza epatica:
             o Necrosi epatica massiva
                         Spesso indotta da farmaci o sostanze tossiche (es. veleno di funghi)
                         Il meccanismo può essere un danno tossico diretto dell’epatocita o più frequentemente
                         una variabile combinazione di danno tossico e distruzione epatocitaria infiammatoria
                         immunomediata
             o Epatopatie croniche
                         Via più comune verso l’insufficienza epatica, punto di arrivo dell’epatite cronica che
                         evolve in cirrosi
             o Insufficienza epatica senza necrosi evidente
                         Epatociti vitali ma incapaci di funzionare (sindrome di Reye, tossicità da tetracicline,
                         steatosi gravidica)
                                 La sindrome di Reye è una malattia pediatrica dovuta ad assunzione di aspirina
                                 durante una sindrome influenzale o un’infezione da varicella
     •   Caratteristiche cliniche
             o Ittero, ipoalbuminemia (predispone all’edema periferico), iperammoniemia (prelude al danno
                 encefalico)
             o Fetor hepaticus: fetore del corpo “di muffa” o “dolce e acido”, correlato alla formazione di
                 mercaptani per azione dei batteri gastrointestinali sulla metionina e allo shunt posto-sistemico
             o Eritema palmare, angiomi stellati sulla cute, ipogonasdismo e ginecomastia: per via dell’alterato
                 metabolismo degli estrogeni e il conseguente iperestrogenismo
             o Coagulopatie per ridotta sintesi epatica di fattori della coagulazione (tendenza emorragica)
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                                                                        Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                         Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
       o Encefalopatia epatica: vari disturbi della coscienza per disturbi della trasmissione nervosa a
         carico del SNC e del sistema neuromuscolare, associati all’iperammoniemia
       o Sindrome epato-renale: comparsa di insufficienza renale nei pazienti con grave patologia epatica
         cronica, in cui non si osservano cause intrinseche morfologiche o funzionali di insufficienza
         renale

                                                CIRROSI EPATICA
•   Caratteristiche morfologiche
       o Setti fibrosi a ponte sotto forma di briglie o cicatrici che collegano i tratti portali l’uno all’altro e
           i tratti portali con le vene epatiche terminali
       o Noduli parenchimali, contenenti epatociti proliferanti circondati da fibrosi, con diametro
           variabile da meno di 3 mm (micronoduli) a diversi centimetri (macronoduli)
       o Sovvertimento dell’intera architettura epatica
•   Caratteristiche diagnostiche
       o Il danno parenchimale e la conseguente fibrosi sono diffusi e si estendono a tutto il fegato
       o La formazione dei noduli è un requisito diagnostico e riflette il bilancio tra rigenerazione e
           fibrosi costrittiva
       o L’architettura vascolare viene riorganizzata dal danno parenchimale e dalla fibrosi, con
           formazione di anastomosi tra vasi in entrata e in uscita dall’organo → vena porta e sangue
           arterioso bypassano parzialmente gli epatociti
       o La fibrosi è l’aspetto chiave del danno epatico progressivo (con l’interruzione della causa lesiva,
           la fibrosi può regredire lentamente; ma la cirrosi una volta sviluppata è raro che regredisca)
•   Eziologia
       o Malattia epatica alcolica (60-70%)
       o Epatite virale (10%)
       o Malattie delle vie biliari (5-10%)
       o Emocromatosi primitiva (5%)
       o Cirrosi criptogenetica (10-15%)
       o Malattia di Wilson (rara)
       o Deficit di α1-antitripsina (rara)
•   Patogenesi
       o Nella cirrosi il collagene di tipo I e III (di solito concentrato nei tratti portali e intorno alle vene
           centrali) si deposita nel lobulo, creando tralci sottili o spessi
       o Vasi neoformati nei setti connettono le strutture vascolari portali con le vene epatiche portali,
           creando shunt
       o La continua deposizione di collagene nello spazio di Disse si accompagna alla perdita di
           fenestrazioni nelle cellule endoteliali sinusali → gli spazi sinusali diventano simili a un capillare
           e si riduce la secrezione di proteine
       o La fonte principale dell’eccesso di collagene è costituita dalle cellule stellate nello spazio di
           Disse, che durante la cirrosi vanno incontro ad attivazione stimolate dalle citochine prodotte
           dalle cellule di Kupffer
       o L’acquisizione di miofibrille da parte delle cellule stellate perisinusoidali aumenta la resistenza
           vascolare interna
       o Gli epatociti restanti sono stimolati alla rigenerazione e proliferano come noduli sferici nei limiti
           dei setti fibrosi
       o Il risultato è un fegato fibrotico, nodulare, con apporto ematico agli epatociti e capacità degli
           stessi di secernere sostanze nel plasma compromessi
•   Caratteristiche cliniche
       o La cirrosi può essere asintomatica o presentare anoressia, calo ponderale, astenia, osteoporosi,
           debilitazione
       o Può svilupparsi insufficienza epatica, in genere precipitata da un sovraccarico metabolico del
           fegato
       o Si sviluppa ipertensione portale e possono svilupparsi carcinomi epatocellulari
                                                                                                                                    89
                                                                   Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                    Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                                           IPERTENSIONE PORTALE
     •   L’aumento delle resistenze al flusso ematico portale può derivare da:
            o Condizioni pre-epatiche: trombosi ostruttiva, restringimento della vena epatica prima del suo
               ingresso nel fegato
            o Condizioni post-epatiche: insufficienza cardiaca destra grave, pericardite costrittiva, ostruzione
               della vena epatica
            o Condizioni intraepatiche: cirrosi, schistosomiasi, degenerazione grassa, patologie granulomatose
               sclerosanti
                       Nella cirrosi risulta dall’aumento delle resistenze al flusso portale a livello dei sinusoidi e
                       dalla compressione delle vene epatiche terminali dovuta a cicatrizzazione perivenulare e
                       noduli parenchimali
     •   Conseguenze cliniche
            o Ascite
                       Raccolta di liquido in eccesso nella cavità peritoneale
                       Diventa clinicamente rilevante se si accumulano almeno 500 ml di liquido
                       Il liquido è in genere sieroso con meno di 3 g/dl di proteine e con le stesse concentrazioni
                       ematiche di glucosio, sodio e potassio, può contenere poche cellule mesoteliali e leucociti
                       mononucleati
                                L’infiltrato neutrofilo suggerisce un’infezione secondaria
                                L’identificazione di globuli rossi indica un possibile tumore diffuso
                                intraddominale
                       A lungo andare può provocare idrotorace per il trasudamento del liquido peritoneale
                       attraverso i linfatici transdiaframmatici
                       Patogenesi
                                Ipertensione sinusoidale (altera le forze di starling e convoglia il liquido nello
                                spazio di Disse)
                                Ipoalbuminemia (alterazione delle forze di starling)
                                Percolazione di linfa epatica nella cavità peritoneale (il flusso linfatico epatico
                                aumenta fino a superare le capacità del dotto linfatico)
                                Perdita di liquidi intestinali (ipertensione portale → aumento pressione di
                                perfusione nei capillari intestinali → attività osmotica che promuove movimenti
                                delle secrezioni dai capillari intestinali)
                                Ritenzione renale di sodio e acqua (dovuta a iperaldosteronismo secondario)
            o Shunt portosistemici
                       Aumento della pressione nel sistema portale → sviluppo di bypass dove la circolazione
                       sistemica e portale condividono letti capillari comuni
                       Principali sedi
                                Plesso emorroidario → emorroidi
                                Giunzione cardioesofagea → varici esofagogastriche
                                Retroperitoneo e legamento falciforme del fegato (caput medusae)
            o Splenomegalia
                       Fino a 1000 g, in genere non correlata ad altri segni di ipertensione portale


                                                             ITTERO
     •   La bile ha le funzioni di:
             o Emulsionare i grassi nel lume intestinale attraverso l’azione detergente dei sali biliari
             o Eliminare i prodotti sistemici di scarto (bilirubina, colesterolo in eccesso…)
     •   Dato che la formazione di bile richiede epatociti funzionanti, un loro danno si traduce in squilibri della
         sua produzione, che diventano clinicamente evidenti con:
             o Ittero (colorazione gialla della cute e delle sclere per ritenzione di pigmenti di bilirubina)
             o Colestasi (ritenzione sistemica di bilirubina e altri soluti normalmente eliminati con la bile)
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                                                                        Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
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•   Formazione di bilirubina e bile
        o La bilirubina deriva dalla degradazione del gruppo eme attraverso il catabolismo degli eritrociti
            invecchiati (o l’emolisi precoce di eritrociti di recente formazione) e il ricambio di eme epatico o
            emoproteine
        o La bile appena secreta è costituita da un fluido ricco di bicarbonato, contenente il 3% in peso di
            soluti organici (al 75% sali biliari)
        1) L’emeossigenasi ossida il gruppo eme a biliverdina, che viene ridotta a bilirubina dalla
            biliverdina reduttasi
        2) La bilirubina che si forma fuori dal fegato viene rilasciata e legata all’albumina sierica
        3) La bilirubina viene captata da trasportatori nella membrana sinusale
        4) La bilirubina viene coniugata con 2 o due molecole di acido glucuronico (in modo da essere resa
            idrosolubile e non tossica) ed escreta attraverso la bile
        5) La maggior parte della bilirubina glucuronidata è deconiugata da β-glucuronidasi batteriche e
            degradata a urobilinogeno incolore, in gran parte eliminato con le feci ma il 20% viene
            riassorbito nell’ileo e nel colon, riportato al fegato e rieliminato nella bile (circolo entero-
            epatico)
•   Eziologia dell’ittero
        o La bilirubina (coniugata e non) può accumularsi e depositarsi nei tessuti
                    La bilirubina non coniugata è insolubile in acqua e complessata con l’albumina sierica,
                    non può essere escreta nelle urine
                             Una piccola quota è presente nel plasma come anione libero da albumina e può
                             diffondere nei tessuti, come nel cervello dei lattanti, e provocare danni tossici
                    La bilirubina coniugata è idrosolubile, non tossica e legata in modo labile all’albumina
                    (un eccesso di bilirubina coniugata nel plasma può essere escreto con le urine)
        o L’ittero diventa evidente quando la bilirubina sale sopra i 2-2,5 mg/dl e compare quando
            l’equilibrio tra produzione e clearance di bilirubina è disturbato da:
                1) Eccessiva produzione di bilirubina
                2) Ridotta captazione dell’epatocita
                3) Ridotta coniugazione
                4) Ridotta escrezione epatocellulare
                5) Ridotta secrezione biliare (intraepatica o extraepatica)
        o I primi 3 meccanismi provocano iperbilirubinemia non coniugata, gli ultimi due
            iperbilirubinemia coniugata
•   Ittero neonatale
        o Il meccanismo epatico di coniugazione non è completamente maturo fino a 2 settimane di vita →
            i neonati possono sviluppare lieve bilirubinemia coniugata transitoria
•   Iperbilirubinemia ereditaria
        o Sindrome di Crigler-Najjar di tipo I
                    Completa assenza dell’enzima UDP-glucuroniltransferasi che coniuga la bilirubina con
                    l’acido glucuronico
                    Il fegato non sintetizza l’enzima funzionale, la bile incolore contiene solo tracce di
                    bilirubina non coniugata
                    Il fegato è morfologicamente normale, ma la bilirubina non coniugata raggiunge alti
                    livelli → ittero grave
                    Senza trapianto di fegato la malattia è sempre fatale e porta alla morte entro 18 mesi dalla
                    nascita
        o Sindrome di Crigler-Najjar di tipo II
                    Attività enzimatica di UGT1A1 molto ridotta, si forma solo bilirubina
                    monoglucuronidata
                    La principale conseguenza è la colorazione particolarmente gialla della cute, la malattia
                    non è fatale
        o Sindrome di Gilbert
                    Lieve iperbilirubinemia fluttuante per riduzione della glucuronidazione della bilirubina
                                                                                                                                   91
                                                                  Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                    nel fegato fino al 30% dei livelli normali (può rimanere latente per anni e non si associa
                    ad alterazioni funzionali)
            o Sindrome di Dubin-Johnson
                    Carenza ereditaria nell’escrezione epatocellulare di bilirubina glucuronidata attraverso la
                    membrana canalicolare per assenza della proteina canalicolare MRP2
                    Il fegato è molto pigmentato ma morfologicamente normale, di solito non ci sono segni
                    clinici rilevanti
            o Sindrome di Rotor
                    Rara forma asintomatica di iperbilirubinemia coniugata con difetti multipli nella
                    captazione epatocellulare e nell’escrezione di bilirubina (il fegato non è pigmentato)

                                                        COLESTASI
     •   Dovuta a disfunzione epatocellulare intraepatica od ostruzione biliare extraepatica, può presentarsi con
         ittero o prurito, xantomi cutanei, aumento della fosfatasi alcalina sierica (PLA)
     •   L’ostruzione biliare extraepatica può essere trattata chirurgicamente, quella dovuta a malattie dell’albero
         biliare intraepatico o a insufficienza secretoria epatocellulare (colestasi intraepatica) può essere trattata
         solo con il trapianto
     •   Morfologia
              o L’accumulo di pigmento biliare nel parenchima epatico è comune alla colestasi ostruttiva e non
                  ostruttiva
                           Nei duttuli biliari dilatati sono presenti strutture allungate di colore verde-marrone
                           costituite da bile
                           La rottura dei canalicoli porta a stravaso di bile, che è rapidamente fagocitata dalle cellule
                           del Kupffer
                           Goccioline di pigmento biliare si accumulano anche dentro gli epatociti → degenerazione
                           schiumosa
              o L’ostruzione dell’albero biliare (intraepatica o extraepatica) porta a dilatazione a monte dei dotti
                  e duttuli biliari
                           La stasi biliare e la pressione inducono proliferazione delle cellule epiteliali del dotto,
                           aggrovigliamento e duplicazione di dotti e duttuli (limitata ai tratti portali), che
                           riassorbono i sali biliari secreti
                           Sono associati edema del tratto portale e infiltrati periduttulari di neutrofili
                           La colestasi ostruttiva prolungata porta ad alterazione schiumosa degli epatociti e alla
                           loro dissoluzione per azione dei detergenti, che danno luogo a laghi di bile pieni di detriti
                           cellulari e pigmenti
                           L’ostruzione non trattata determina fibrosi del tratto portale, fino alla cirrosi colorata di
                           bile (cirrosi biliare)
     •   Colestasi intraepatica familiare
              o Gruppo di colestasi familiari a trasmissione autosomica recessiva
              o Un gruppo è caratterizzato da bassa secrezione di sali biliari nella bile → carenza di produzione
                  di bile (perché i sali biliari fungono da stimolo osmotico per la secrezione di bile)




92
                                                                        Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                         Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                                        -----EPATITE VIRALE-----
   •   Infezione del fegato causato da virus con un particolare tropismo per il fegato (HAV-HEV)
   •   Altri virus che possono colpire il fegato sono l’EBV (virus di Epstein-Barr, che causa la mononucleosi
       infettiva), il CMV (soprattutto nel neonato e nell’immunocompromesso) e il virus della febbre gialla

                                                 AGENTI EZIOLOGICI

■ VIRUS DELL’EPATITE A
   • Virus che provoca un’epatite acuta autolimitante con periodo di incubazione da 2 a 6 settimane
   • Non provoca epatite cronica o stati di portatore, solo di rado causa epatite fulminante (mortalità
     associata ad HAV: 0,1%)
   • Colpisce in tutto il mondo, è endemico nei paesi con bassi standard igienico-sanitari e l’infezione rara
     dopo l’infanzia
   • L’HAV è un piccolo picornavirus che si diffonde per via oro-fecale (rara la trasmissione con il sangue o
     altri fluidi)
   • Diagnosi sierologica
          o L’anticorpo IgM anti-HAV compare nel sangue insieme ai sintomi e costituisce un marcatore di
              infezione acuta
          o Quando aumenta, termina la liberazione fecale del virus
          o La risposta anticorpale IgM diminuisce in pochi mesi ed è seguita dalla comparsa di IgG anti-
              HAV persistenti

■ VIRUS DELL’EPATITE B
   • Virus che può produrre un’epatite acuta con risoluzione, un’epatite cronica (che può evolvere in cirrosi),
     un’epatite fulminante con necrosi epatica massiva e suscettibilità alle infezioni virali da HDV
          o L’epatite cronica si manifesta in una minoranza di casi (attorno al 4%)
   • I pazienti con epatite cronica sono portatori di virus in attiva replicazione e quindi fonte di infezione per
     altri individui
   • Il 75% dei portatori cronici vive in Asia e nella zona occidentale dell’Oceano Pacifico, la prevalenza è
     massima in Africa, Asia e Pacifico occidentale (>8%), intermedia nel Sud e nell’Est europeo (2-7%),
     bassa in Europa occidentale e USA
   • Ha un lungo periodo di incubazione (4-26 settimane), rimane nel sangue fino a quando c’è epatite (acuta
     o cronica) ed è presente in tutti i liquidi corporei fisiologici e autoptici (ad eccezione delle feci)
   • Resiste a condizioni estreme di temperatura e umidità (può essere diffuso per contatto indiretto con
     secrezioni corporee)
   • L’HBV è un hepadnavirus contenente un core (HBcAg), un pre-core (HBeAg) e un envelope (HBsAg)
   • L’infezione da HBV dell’epatocita passa attraverso due fasi
          o Fase proliferativa: il DNA dell’HBV è presente in forma episomiale, con formazione di virioni
              completi, mentre l’espressione sulla superficie cellulare di HBsAg e HBcAg conduce
              all’attivazione di linfociti T citotossici, che distruggono l’epatocita infetto se interagiscono con
              esso
          o Fase integrativa: se gli epatociti infetti non vengono distrutti, il DNA virale può venire
              incorporato nel genoma dell’ospite (persiste il rischio di carcinoma epatocellulare anche quando
              cessa la replicazione virale)
   • Il danno agli epatociti è causato dalla risposta immunitaria più che dal virus in sé
   • Diagnosi sierologica
          o L’HBsAg compare prima dell’insorgenza dei sintomi, raggiunge il culmine durante la malattia e
              diminuisce dopo 3-6 mesi a livelli non evidenziabili
          o L’HBeAg compare nel siero dopo l’HBsAg e indica moltiplicazione virale attiva
          o Le IgM anti-HBc diventano dosabili poco prima dei sintomi (in concomitanza con l’aumento
              delle transaminasi) e nel corso dei mesi vengono sostituiti da IgG anti-HBc

                                                                                                                                       93
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                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
           o L’anti-Hbe è dosabile subito dopo la scomparsa dell’HBeAg, significa che la malattia è in
             regressione
           o Le IgG anti-HBs sono rilevabili settimane o mesi dopo la scomparsa di HBsAg, indicano
             immunizzazione
           o Lo stato di portatore è definito dalla presenza di HBsAg nel siero dopo 6 mesi o più dal riscontro
             iniziale
           o La replicazione cronica è caratterizzata dalla persistenza di HBsAg, HBeAg, HBV e DNA
             circolanti, con anti-HBc e occasionalmente anti-HBs

■ VIRUS DELL’EPATITE C
   • Principale causa di malattia epatica nel mondo e più comune infezione trasmissibile per via ematica
   • Il rischio di trasmissione per altri fluidi corporei (trasmissione sessuale, perinatale ecc) è molto bassa
   • La progressione alla malattia cronica avviene nella maggior parte degli individui infetti (85%) e la
     cirrosi si manifesta nel 20% dei pazienti con infezione cronica; l’epatite fulminante è rara
   • L’HCV è un hepacivirus (famiglia dei Flavivirus) intrinsecamente instabile a causa della scarsa fedeltà
     di trascrizione dell’RNA polimerasi (in uno stesso paziente circola come una popolazione di genomi
     divergenti)
          o Gli alti titoli di IgG anti-HCV riscontrati dopo un’infezione attiva non conferiscono un’immunità
              efficace
   • Diagnosi sierologica
          o Il periodo di incubazione varia da 2 a 26 settimane; l’RNA è dosabile per 1-3 settimane, in
              concomitanza con l’aumento delle transaminasi
          o Nelle infezioni acute gli anticorpi anti-HCV sono riscontrati solo nel 50-70% dei casi, negli altri
              compaiono dopo 3-6 settimane
          o Nell’infezione cronica l’RNA circolante persiste nonostante gli anticorpi e si hanno aumenti
              episodici delle transaminasi


■ VIRUS DELL’EPATITE D
   • Virus difettivo, che provoca l’infezione solo quando è provvisto di un capside formato da HBsAg
   • L’epatite delta si verifica in due condizioni
        o Coinfezione acuta (dopo un’esposizione a siero contenente sia HDV che HBV) → epatiti da lievi
            a fulminanti
        o Superinfezione di un portatore cronico di HBV con un nuovo inoculo di HDV (malattia in 30-50
            giorni)
                 → epatiti acute in soggetti portatori sani di HBV
                 → epatite fulminante in soggetti con epatite lieve da HBV
                 → malattia cronica, progressiva, che spesso culmina in cirrosi (80%)
   • Diagnosi sierologica
        o L’RNA di HDV è dosabile nel sangue e nel fegato immediatamente prima e nei primi giorni
            della fase acuta
        o Le IgM anti-HDV sono l’indice più affidabile della recente esposizione ad HDV, anche se
            compaiono tardivamente e frequentemente hanno una breve emivita
        o La coinfezione acuta da HDV e HBV è meglio indicata dal riscontro di IgM contro sia HDAg
            che HbcAg
        o Nell’epatite cronica da superinfezione, l’HBsAg è presente nel siero e le IgM anti-HDV
            persistono per mesi

■ VIRUS DELL’EPATITE E
   • Infezione enterica, trasmessa attraverso l’acqua, che colpisce preferenzialmente giovani e adulti di
     mezza età
   • Il tasso di mortalità tra le donne in gravidanza è particolarmente alto (20%), negli altri casi l’infezione è
     spesso autolimitante
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   •   Diagnosi sierologica
          o L’RNA e i virioni possono essere isolati nelle feci e nel fegato prima dell’insorgenza della
             malattia
          o L’aumento delle transaminasi e del titolo di IgM anti-HEV sono contemporanei all’insorgenza
             dei sintomi, che si risolvono in 2-4 settimane, in cui le IgM sono sostituite da IgG

                                    SINDROMI CLINICO-PATOLOGICHE

■ EPATITE ACUTA ASINTOMATICA CON GUARIGIONE
   • I pazienti vengono identificati per caso dall’aumento delle transaminasi o dalla presenza di anticorpi
     antivirali
   • In genere è una caratteristica dei pazienti infettati da HCV, ma il recupero è l’eradicazione del virus non
     sono comuni
   • Possono esserci epatociti con citoplasma a vetro smerigliato e leggero rigonfiamento epatocitario

■ EPATITE ACUTA SINTOMATICA CON GUARIGIONE
   • Può essere causata da un qualsiasi virus epatotropo, anche se è poco comune nella fase acuta
     dell’infezione da HCV
   • Fasi della malattia
         o Periodo di incubazione
         o Fase sintomatica preitterica
                    Sintomi aspecifici (malessere → affaticabilià, nausea, perdita dell’appetito; possono
                    presentarsi calo ponderale, febbre lieve, cefalea, diarrea, dolori muscolari, articolari e
                    addominali)
                    Il 10% dei pazienti con epatite acuta (di solito da HBV) sviluppa una sindrome simile alla
                    malattia da siero (febbre, eruzione cutanea, astenia) attribuibile agli immunocomplessi
                    circolanti
                    Il fegato è lievemente ingrandito, dolente alla palpazione
         o Fase sintomatica itterica
                    Causata principalmente dall’iperbilirubinemia coniugata (accompagnata all’emissione di
                    urine scure)
                    Frequente negli adulti con infezione acuta da HAV, assente in metà dei casi di HBV e in
                    quasi tutti i casi di HCV
                    Mentre compare l’ittero, iniziano a scomparire gli altri sintomi
                    La colestasi può causare emissione di feci chiare e la ritenzione di acidi biliari può
                    causare prurito
                    Il fegato può essere lievemente ingrandito e moderatamente dolorabile alla palpazione
                    Si ha anche allungamento del tempo di protrombina, ipergammaglobulniemia, lieve
                    aumento della PLA
         o Convalescenza
                    Inizia dopo alcune settimane o molti mesi; la guarigione è annunciata dall’inizio di una
                    forte risposta T cellulare contro gli antigeni degli epatociti infetti
   • Morfologia
         o Gli epatociti infettati da HBV possono presentare un citoplasma pieno di sfere e tubuli di HbsAg,
             che producono un citoplasma eosinofilo finemente granulare (“epatociti a vetro smerigliato”)
         o Il fegato è aumentato di volume, arrossato, verdognolo se colestatico; la glissoniana è tesa ed
             edematosa
         o Danno all’epatocita
                    Rigonfiamento diffuso (degenerazione balloniforme) in cui il citoplasma appare vuoto e
                    contiene solo resti eosinofili sparsi di organuli citoplasmatici
                    Colestasi con tappi di bile nei canalicoli e pigmentazione marrone degli epatociti
                    Nelle infezioni da HCV può presentarsi lieve degenerazione focale grassa degli epatociti
         o Necrosi epatocitaria: cellule isolate o in cluster
                                                                                                                                      95
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                      Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                     Citolisi (rottura delle membrane, scompaiono le cellule e compaiono aggregati di
                     macrofagi spazzini) o apoptosi (contrazione, aumento dell’eosinofilia, nuclei
                     frammentati)
                             Il danno è limitato inizialmente alla zona 3; inizialmente la necrosi è “a spruzzo”
                     Se grave: necrosi confluente (porto-portale, centro-centrale, porto-centrale)
                     Disorganizzazione globulare: perdita dell’architettura normale
           o Modificazioni rigenerative: proliferazione epatocitaria
           o Trasformazioni reattive delle cellule sinusoidali
                     Accumulo di detriti cellulari fagocitati dalle cellule del Kupffer, che vanno incontro a
                     ipertrofia e iperplasia
                     Afflusso di cellule mononucleate nei sinusoidi
                     Gli epiteli del dotto biliare possono diventare reattivi e proliferare formando strutture
                     duttulari
           o Tratti portali
                     Infiammazione: soprattutto cellule mononucleate
                     Coinvolgimento infiammatorio del parenchima adiacente, con necrosi dell’epatocita

■ EPATITE CRONICA
   • Definita quando, per più di 6 mesi, sono presenti segni clinici, biochimici o sierologica di malattia
     epatica continua o recidivante, con infiammazione e necrosi istologicamente documentate
   • L’indicatore più importante della probabilità di andare incontro a cirrosi è l’eziologia
   • L’epatite cronica virale costituisce uno stato di “portatore”, perché gli affetti ospitano virus in
     replicazione e sono contagiosi
         o I soggetti con alterata immunità sono particolarmente suscettibili di diventare portatori, perché la
             risposta protettiva delle cellule T non compare
   • Caratteristiche cliniche
         o Estremamente variabili e non predittive dell’esito della malattia
         o In alcuni pazienti gli unici segni di malattia cronica sono la persistenza degli alti livelli di
             transaminasi
         o Il sintomo più frequente è l’astenia, seguito da malessere, perdita di appetito, lievi crisi di ittero
         o I segni sono pochi, i più comuni sono angiomi stellati, eritemi palmari, epatomegalia lieve,
             dolorabilità epatica, raramente splenomegalia
         o Le prove di laboratorio possono evidenziare aumento del tempo di protrombina,
             ipergammaglobulinemia, iperbilirubinemia, raramente aumento di PLA
         o A volte nei casi di HBV e HCV può svilupparsi malattia da immunocomplessi sotto forma di
             vasculiti o glomerulo-nefriti
   • Morfologia
         o Modificazioni simili a quelle dell’epatite acuta
                     Danno dell’epatocita, necrosi e rigenerazione
                     Trasformazioni reattive delle cellule sinusoidali
         o Tratto portale
                     Infiammazione
                             Limitata al tratto portale, con architettura parenchimale conservata (casi più lievi)
                             Coinvolgimento del parenchima adiacente con necrosi epatocitaria (epatite
                             dell’interfaccia)
                             Infiammazione a ponte e necrosi (casi più gravi)
                     Fibrosi (danno irreversibile)
                             Deposito portale (inizialmente) → deposito periportale → formazione di setti
                             fibrosi a ponte
                             Sfocia nella cirrosi, con setti fibrosi e noduli di epatociti proliferanti
                             HBV: epatociti a vetro smerigliato
         o HCV: proliferazione di cellule epitalieali del dotto biliare, formazione di aggregati linfoidi


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                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
■ EPATITE FULMINANTE
   • Insufficienza epatica rapidamente progressiva (dall’esordio dei sintomi all’encefalopatia epatica in 2-3
     settimane)
   • Cause: HAV, HBV, intossicazioni chimiche (paracetamolo, antidepressivi ecc), micotossine da Amanita
     phalloides
   • Morfologia
         o Può essere interessato tutto il fegato o solo zone casuali
         o Con la perdita di parenchima, il fegato si riduce fino a 500-700 g, diventando flaccido, rossastro
             o giallo-rossastro (atrofia giallo acuta), con la glissoniana flaccida e raggrinzita
         o Le aree necrotiche appaiono di colore rosso scuro, molli, con zone colorate dalla bile
         o La completa distruzione degli epatociti negli strati contigui dei lobuli lascia solo una struttura
             reticolare collassata e i tratti portali conservati
         o Se il paziente sopravvive per oltre una settimana, gli epatociti e i dotti biliari superstiti possono
             mostrare un’attività rigenerativa secondaria, con formazione di strutture duttulari scarsamente
             definite


                                 -----EPATITE AUTOIMMUNE-----
   •   Forma di epatite cronica con aspetti istologici a volte indistinguibili da quelli dell’epatite cronica virale
           o Sono presenti tutti gli aspetti istologici delle epatiti croniche, marcati da importanti infiltrati
               infiammatori di linfociti e plasmacellule
   •   Caratteristiche
           o Prevalenza femminile (78%), soprattutto donne giovani e in età perimenopausale
           o Alti livelli sierici di IgG e γ-globuline
           o Alto titolo sierico di autoanticorpi, compresi ANA, SMA e anti-microsomiale epatici/renali (anti-
               LKM1)
           o Negatività agli anticorpi anti-mitocondriali (AMA)
   •   In oltre il 60% dei casi sono presenti altre forme di malattie autoimmune
   •   La presentazione clinica è spesso equivalente a quella di altre forme di epatite cronica, può progredire
       fino alla cirrosi
           o I pazienti sintomatici al momento della diagnosi tendono a presentare fibrosi epatica
           o Può presentarsi in maniera atipica con sintomi dovuti al coinvolgimento di altri apparati
           o È frequente un esordio acuto ed è possibile una forma fulminante (encefalopatia entro 8
               settimane dall’esordio)
   •   Nella malattia grave non trattata fino al 40% dei pazienti muore entro 6 mesi dalla diagnosi e la cirrosi si
       sviluppa nel 40% dei sopravvissuti


----- PATOLOGIE INDOTTE DA FARMACI E SOSTANZE TOSSICHE -----
   •   Essendo il principale organo metabolizzatore e detossificante, il fegato è soggetto a danni causati da
       molte sostanze chimiche
           o Tossicità diretta
           o Conversione epatica di uno xenobiotico a tossina attiva
           o Meccanismi immuni, spesso da parte di un farmaco o di un suo metabolita che fa da aptene
   •   Le reazioni a farmaci possono essere prevedibili (dose-dipendente) o imprevedibili (dipendente dalla
       velocità di metabolizzazione dell’ospite e dalla tendenza a evocare una risposta immune contro lo
       stimolo antigenico)
           o La lesione può essere immediata o svilupparsi in settimane/mesi
           o La lesione può avere l’aspetto di una necrosi epatocitica, colestasi o insufficienza epatica a
               insorgenza insidiosa
                                                                                                                                       97
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                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
            o L’epatite cronica indotta da farmaci è clinicamente e istologicamente indistinguibile da quella a
              eziologia virale

                                         EPATOPATIA ALCOLICA
     •   Comprende 3 distinte forme di malattia: steatosi epatica, epatite alcolica e cirrosi
           o Steatosi epatica (fegato grasso)
                     Accumulo di piccole gocce di lipidi negli epatociti (microvescicolari), inizialmente nelle
                     zone 3 e 2
                     Con l’esposizione cronica di alcool, i lipidi si accumulo fino a creare grandi globuli chiari
                     macrovescicolari, che comprimono e dislocano il nucleo alla periferia dell’epatocita
                             Inizialmente centrolobulare, nei casi gravi può coinvolgere l’intero lobulo
                     Il fegato è ingrandito (fino a 4-6 kg), morbido, giallastro e untuoso
                     All’inizio la fibrosi manca o è scarsa, ma si sviluppa intorno alle vene epatiche e ai
                     sinusoidi adiacenti con la continua assunzione di alcool e si dilatano le vene
                     centrolobulari
                     La degenerazione grassa è completamente reversibile se si interrompe l’assunzione di
                     alcool
                     Non c’è aumento delle transaminasi
           o Epatite alcolica
                     Rigonfiamento degli epatociti e necrosi
                             Foci singoli o disseminati di cellule che subiscono rigonfiamento balloniforme e
                             necrosi
                             Il rigonfiamento deriva dall’accumulo di grasso, acqua e proteine che non
                             vengono eliminate
                             In alcuni casi c’è colestasi negli epatociti che sopravvivono e depositi di
                             emosiderina negli epatociti e nelle cellule di Kupffer
                     Corpi di Mallory
                             Sparsi epatociti accumulano matasse aggrovigliate di filamenti intermedi di
                             citocheratina e altre proteine, visibili come inclusioni citoplasmatiche eosinofile
                             negli epatociti degenerati
                             Si osservano anche in altre patologie (cirrosi biliare primitiva, malattia di Wilson
                             ecc.)
                     Reazione neutrofila
                             I neutrofili permeano il lobulo e si accumulano intorno agli epatociti danneggiati,
                             in particolare quelli con corpi di Mallory
                             Penetrano anche linfociti e macrofagi dai vasi portali e invadono il parenchima
                     Fibrosi
                             Attivazione delle cellule stellate sinusoidali e dei fibroblasti portali
                             Fibrosi sinusoidale e perivenulare che frammenta il citoplasma
                     Epatociti steatosici dispersi tra le cellule infiammatorie e le cellule stellate attivate
                     Macroscopicamente il fegato presenta chiazze rosse con aree tinte di bile, è di dimensioni
                     normali o aumentate e spesso mostra noduli visibili e fibrosi (indicano l’evoluzione verso
                     la cirrosi)
                     Aumentano le transaminasi
           o Cirrosi alcolica
                     Forma finale e irreversibile, che evolve lentamente e insidiosamente
                     All’inizio il fegato è di colore giallo-bruno, grasso e ingrossato, di peso superiore ai 2 kg
                             Nell’arco di anni diventa scuro, raggrinzito, non grasso, di peso a volte inferiore a
                             1 kg
                     Inizialmente i setti fibrosi sono sottili e si estendono nei sinusoidi dal centro alle aree
                     portali e da un tratto portale all’altro; l’attività rigenerativa degli epatociti nel parenchima
                     intrappolato genera micronoduli
                             Col tempo, la nodularità diventa più pronunciata, noduli sparsi più grandi creano
                             un aspetto “a testa di chiodo” sulla superficie dell’organo
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                                                                       Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                        Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                         Poiché i setti fibrosi separano e circondano i noduli, il fegato diventa più fibroso,
                         perde il grasso e progressivamente raggrinzisce
                         La necrosi ischemica e l’obliterazione fibrosa dei noduli creano alla fine vaste
                         aree di tessuto cicatriziale e duro (“cirrosi di Laennec”)
                  La cirrosi alcolica in fase terminale diventa simile alla cirrosi da epatite virale e da altre
                  cause
•   Patogenesi
       o L’assunzione di 80 g di alcool per brevi periodi produce lievi e reversibili alterazioni, come la
          steatosi
       o L’assunzione di 80 g giornalieri di etanolo genera un significativo rischio di gravi danni epatici
       o L’ingestione quotidiana di 160 g o più per 10-20 anni è correlata strettamente a danni gravi
       o Solo il 10-15% degli alcolisti sviluppa cirrosi, e le donne sono più suscettibili degli uomini al
          danno epatico
                  La cirrosi può svilupparsi anche senza precedente evidenza di steatosi o epatite alcolica
       o La steatosi epatocellulare deriva da:
                  Shunt di substrati normali dal catabolismo e verso la biosintesi dei lipidi per l’eccessiva
                  produzione di NADH da parte di alcool deidrogenasi e acetaldeide deidrogenasi
                  Assemblaggio e secrezione alterati delle lipoproteine
                  Aumento del catabolismo periferico del grasso
       o L’alterato metabolismo epatico di metionina indotto dall’alcool porta alla diminuzione dei livelli
          di glutatione intraepatico (GSH), rendendo il fegato più sensibile al danno ossidativo
       o L’induzione dei citocromi P-450 aumenta il catabolismo dell’alcool nel reticolo endoplasmatico
          e aumenta la conversione di farmaci in metaboliti tossici, inoltre il metabolismo del citocromo P-
          450 produce radicali liberi
       o L’alcool danneggia direttamente la funzione microtubulare e mitocondriale e la fluidità della
          membrana
       o L’acetaldeide provoca perossidazione lipidica e la formazione di un complesso protein-
          acetaldeide, danneggiando ulteriormente la funzione citoscheletrica e di membrana
       o Le alterazioni delle proteine epatocellulari indotte dall’alcool e dall’acetaldeide creano nuovi
          epitopi contro i quali il sistema immunitario reagisce, producendo infiammazione e danni
          epatocellulari immunomediati
       o L’alcool è un nutriente e può diventare una delle principali forme caloriche dell’etilista, portando
          a ipovitaminosi
       o L’alcool induce il rilascio nell’intestino di endotossine batteriche nella circolazione portale, che
          attiva una condizione infiammatoria all’interno del fegato
       o L’alcool induce il rilascio di endoteline dalle cellule endoteliali sinusoidali, vasocostrittori che
          fanno contrarre le cellule stellate perisinusoidali, riducendo la perfusione sinusoidale e
          provocando ipossia regionale
•   Caratteristiche cliniche
       o La steatosi epatica può essere evidente come epatomegalia e lieve aumento di bilirubina e
          fosfatasi alcalina
       o L’epatite alcolica compare in modo acuto (spesso dopo un episodio di abbondante assunzione di
          alcool)
                  I sintomi e i dati di laboratorio possono essere minimi o così gravi da mimare un’epatite
                  fulminante
                  Può manifestarsi una sindrome colestasica acuta, simile all’ostruzione delle vie biliari
                  principali
                  La prognosi è imprevedibile: ogni crisi di epatite comporta un rischio di morte del 10-
                  20%
                  Con il ripetersi delle crisi, compare cirrosi in 1/3 dei pazienti
       o Le manifestazioni della cirrosi alcolica sono simili a quelle di altre forme di cirrosi, ma più
          precoci
                  Complicanze dell’ipertensione portale

                                                                                                                                   99
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                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                         Malessere, debolezza, calo ponderale, perdita dell’appetito → ittero, ascite, edema
                         periferico
                         Stimmate della cirrosi, a volte molto evidenti
                         Alti livelli di transaminasi, iperbilirubinemia, elevazione variabile della PLA,
                         ipoproteinemia, anemia


                     -----MALATTIE METABOLICHE EPATICHE-----
                          STEATOSI EPATICA NON ALCOLICA E STEATOEPATIE
      •   La steatosi epatica non alcolica è simile alla malattia epatica indotta dall’alcool, ma compare in pazienti
          non forti bevitori
   •      Sono colpiti entrambi i sessi e ci sono correlazioni con obesità, dislipidemia, iperinsulinemia, insulino-
          resistenza, diabete 2
   •      Morfologia
              o Si accumulano grandi e piccole vescicole di grasso negli epatociti
              o Nelle forme più lievi mancano infiammazione epatica, necrosi epatocitaria o fibrosi, nonostante
                  l’elevazione persistente degli enzimi epatici
              o La steatoepatite è una forma intermedia di danno epatico, con steatosi, infiammazione
                  multifocale del parenchima, corpi di Mallory, ballonizzazione/apoptosi degli epatociti, fibrosi
                  sinusoidale
              o La cirrosi può comparire dopo anni di progressione subclinica di processi di fibrosi e flogosi
   •      I pazienti sono in gran parte asintomatici, con anomalie evidenti solo agli esami ematochimici

                                                 EMOCROMATOSI
   •      Caratterizzata dall’eccessivo accumulo di ferro nell’organismo, soprattutto negli organi parenchimatosi
          (fegato, pancreas)
   •      Origina sia da un difetto genetico che provoca un eccessivo assorbimento che dalla somministrazione
          parenterale di ferro (soprattutto sotto forma di trasfusioni per le anemie emolitiche con eritropoiesi
          inefficace)
   •      Nell’emocromatosi ereditaria l’accumulo di ferro può superare i 50 g (contro i 2-6 g fisiologici), di cui
          1/3 nel fegato
  •       Caratterizzata da:
              o Cirrosi micronodulare, diabete mellito (75-80%) e pigmentazione cutanea (75-80%)
              o L’accumulo di ferro dura per tutta la vita e i primi sintomi compaiono a 50-60 anni
              o Il gene dell’emocromatosi è detto HFE ed è localizzato sul braccio corto del cromosoma 6
              o È predominante nei maschi con una presentazione clinica più precoce
  •       Patogenesi
              o Nell’emocromatosi ereditaria si perde la regolazione dell’assorbimento intestinale di ferro
                  alimentare, che porta ad un accumulo marziale netto di 0,5-1 g l’anno (la malattia si manifesta
                  dopo un accumulo di 20 g)
              o Le cellule delle cripte intestinali con HFE mutato perdono l’effetto facilitante sulla captazione
                  del ferro dipendente di recettori per la transferrina (TfR), diminuendo il pool regolatore nelle
                  cellule delle cripte
              o Il ferro in eccesso ha una tossicità diretta sui tessuti dell’ospite, con i seguenti meccanismi:
                          Perossidazione lipidica
                          Stimolo alla formazione di collagene
                          Interazioni tra radicali liberi e ferro con il DNA, portando a danno letale o
                          predisposizione al carcinoma epatocellulare
              o Nelle cellule danneggiate non in modo fatale, le alterazioni derivanti dal ferro sono reversibili
  •       Morfologia
              o Alterazioni morfologiche nell’emocromatosi ereditaria:
                          Deposito di emosiderina in: fegato, pancreas, miocardio, ipofisi, surreni, tiroide,
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                         Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                  paratiroidi, articolazioni, cute
                  Cirrosi
                  Fibrosi pancreatica
       o Nel fegato il ferro diventa evidente prima sotto forma di granuli di emosiderina giallo-oro nel
          citoplasma degli epatociti periportali
                  Con l’aumento del carico di ferro si ha una progressiva compromissione del resto del
                  lobulo, insieme alla pigmentazione dell’epitelio del dotto biliare e delle cellule di Kupffer
                  L’infiammazione è assente
                  Il fegato è più grande del normale, denso, color marrone cioccolato
                  Si sviluppano lentamente setti fibrosi che portano ad aspetti di cirrosi micronodulare in
                  un fegato intensamente pigmentato
       o I pazienti adulti con emocromatosi ereditaria presentano oltre 10000 μg di ferro per grammo di
          ferro secco (normalmente è inferiore a 1000 μg)
       o Il pancreas diventa intensamente pigmentato, mostra fibrosi interstiziale e atrofia parenchimale
       o Il cuore risulta ingrandito, con granuli di emosiderina nelle fibre miocardiche (miocardio
          marrone lucente)
•   Caratteristiche cliniche
       o Epatomegalia, dolore addominale, pigmentazione cutanea, alterata omeostasi del glucosio o
          diabete mellito per distruzione delle isole pancreatiche, insufficienza cardiaca, artrite atipica
       o In alcuni pazienti il sintomo di esordio è l’ipogonadismo
       o La classica triade è cirrosi pigmentata con epatomegalia, pigmentazione cutanea e diabete
          mellito, ma può non svilupparsi fino agli stadi terminali
       o La morte può essere causata dalla cirrosi o dalla cardiopatia

                                          MALATTIA DI WILSON
•   Malattia autosomica recessiva caratterizzata dall’accumulo di livelli tossici di rame in molti tessuti e
    organi, soprattutto fegato, cervello e occhio
•   Il gene della malattia di Wilson (ATP7B) è localizzato sul cromosoma 13 e codifica per un’ATPasi
    transmembrana che trasporta il rame, localizzata sulla membrana canalicolare dell’epatocita
•   L’alterata escrezione biliare porta ad accumulare il rame nel fegato in eccesso rispetto alla capacità di
    legame con la metallotioneina, causando danni tossici al fegato attraverso la formazione di radicali
    tossici
•   Una volta superata la capacità di incorporare il rame nella ceruloplasmina, la malattia critica può
    insorgere improvvisamente (in genere all’età di 6 anni come emolisi e modificazioni patologiche in
    cervello, cornee, reni, ossa, articolazioni, paratiroidi)
•   Morfologia
        o Degenerazione grassa, che può essere lieve o moderata, con nuclei vacuolati e occasionale
            necrosi focale degli epatociti
        o Un’epatite acuta può mimare gli effetti di un’epatite virale acuta (a parte la concomitante
            degenerazione grassa)
        o L’epatite cronica mostra infiammazione moderata o grave e necrosi epatocitaria, con steatosi
            macrovescicolare, nuclei epatocellulari vacuolati e corpi di Mallory (con la progressione
            dell’epatite si sviluppa la cirrosi)
        o Una rara manifestazione è la necrosi epatica massiva
        o Il deposito di rame può essere dimostrato con rodanina e orceina (per le proteine associate al
            rame)
        o Nel cervello il danno tossico interessa i gangli della base
        o Nell’occhio appaiono lesioni dette anelli di Kaiser-Fleischer (depositi di colore verde-marrone
            nella cornea)
•   Caratteristiche cliniche
        o Patologia epatica acuta o cronica, anche se gli aspetti iniziali consistono in manifestazioni
            neuropsichiatriche
        o La diagnosi biochimica si basa sulla diminuzione della ceruloplasmina plasmatica, sull’aumento
                                                                                                                                 101
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                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                 del contenuto epatico di rame e sull’incremento dell’escrezione urinaria di rame

                                           DEFICIT DI α1-ANTITRIPSINA
   •      Malattia autosomica recessiva caratterizzata da livelli sierici patologicamente bassi di α1-antitripsina
          (inibitore delle proteasi)
      •   Il deficit dell’enzima porta alla comparsa di enfisema polmonare e patologie epatiche in neonati e
          giovani adulti
      •   La più comune mutazione clinicamente significativa è la PiZ, omozigoti per la proteina PiZZ hanno
          livelli di α1-antitripsina che sono il 10% del normale e un alto rischio di manifestare la malattia clinica
  •       Patogenesi
              o Il polipeptide mutante è abnormemente ripiegato e polimerizza, causando la sua ritenzione nel
                   RE, dove si accumula
              o L’enzima mutato (α1AT-Z) accumulata non induce sofferenza epatica: il danno epatico avviene
                   a causa dell’intensa risposta di autofagocitosi stimolata all’interno degli epatociti, come via
                   alternativa di degradazione
      •   Morfologia
              o Inclusioni citoplasmatiche globulari rotonde/ovalari negli epatociti, acidofile e non distintamente
                   demarcate, fortemente PAS-positive e diastasi-resistenti
              o Le sindromi epatiche associate all’omozigosi PiZZ sono varie e vanno dall’epatite neonatale alla
                   fibrosi alla cirrosi
              o Nella maggior parte dei casi il solo aspetto caratteristico della malattia epatica sono i globuli
                   PAS-positivi
   •      Caratteristiche cliniche
              o L’epatite neonatale con ittero colestatico compare nel 10-20% dei neonati
              o Nell’adolescenza i sintomi di esordio possono essere correlati a epatite o cirrosi; le crisi di
                   epatite possono scomparire con recupero apparentemente completo o cronicizzare ed evolvere
                   verso la cirrosi
              o La malattia può anche restare silente finché non compare la cirrosi nella mezza età o più
                   tardivamente

                                             COLESTASI NEONATALE
   •      Prolungata iperbilirubinemia nei neonati, che ne colpisce 1 su 2500
   •      Cause principali: colangiopatie, atresia biliare primitiva e altre patologie raggruppate come epatiti
          neonatale
   •      I neonati colpiti presentano ittero, urine scure, feci ipo- o acoliche, epatomegalia
   •      Morfologia
              o Disorganizzazione lobulare con necrosi epatocellulare focale
              o Trasformazione panlobulare a cellule giganti degli epatociti e formazione di “rosette” di epatociti
              o Preminente colestasi epatocellulare e canalicolare
              o Infiltrazione mononucleata lieve nelle aree portali
              o Modificazioni reattive nelle cellule di Kupffer
              o Emopoiesi extramidollare




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                                                                        Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                         Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
       -----MALATTIE DELLE VIE BILIARI INTRAEPATICHE-----
                                   CIRROSI BILIARE SECONDARIA
•   Causata nella maggior parte dei casi da un’ostruzione prolungata dell’albero biliare extraepatico, spesso
    per colelitiasi
•   Nei bambini cause più frequenti di ostruzione sono: atresia biliare, fibrosi cistica, cisti del coledoco
•   Sintomi e segni: prurito, ittero, malessere, urine scure, feci chiare, epato-splenomegalia
•   L’infiammazione secondaria all’ostruzione biliare innesca una fibrosi periportale che causa cicatrici
    epatiche e noduli fino alla cirrosi biliare secondaria
•   Morfologia
        o Il fegato diventa di colore giallo-verde, i tessuti e i liquidi corporei diventano itterici
        o Il fegato è duro con aspetto finemente granulare
        o Sono presenti setti fibrosi che suddividono il fegato a mosaico
        o Piccoli e grandi dotti biliari dilatati sono immersi nei seti e spesso contengono materiale denso
            pigmentato
        o C’è estesa proliferazione di piccoli duttuli ed edema, in particolare nell’interfaccia tra i setti e il
            parenchima
        o Gli aspetti di colestasi possono essere gravi, con degenerazione schiumosa e laghi biliari
        o Quando si formano i noduli rigenerativi, la stasi biliare può diminuire

                                       CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
•   Malattia colestatica del fegato cronica, progressiva e spesso letale, caratterizzata da distruzione dei dotti
    biliari intraepatici, infiammazione portale e cicatrizzazione, con sviluppo di cirrosi e insufficienza
    epatica
•   La caratteristica principale è una distruzione infiammatoria non suppurativa dei dotti biliari intraepatici
    di media lunghezza
•   Prevalente nelle donne di mezza età (picco di incidenza tra 40 e 50 anni)
•   Esordio insidioso, spesso con prurito, ittero tardivo, epatomegalia, xantomi, xantelasmi, scompenso
    epatico dopo 20 anni o più, con ipertensione portale, emorragie da varici, encefalopatia epatica
•   Sono elevati la fosfatasi alcalina e il colesterolo sierici, l’iperbilirubinemia compare tardivamente e
    indica scompenso epatico imminente; sono presenti anticorpi anti-mitocondriali
•   Patogenesi
        o Si ipotizza un’eziologia autoimmune con produzione di anticorpi anti-mitocondriali e contro altri
            componenti cellulari
        o Ci sono anche manifestazioni extraepatiche di autoimmunità, come la sindrome di Sjogren,
            tiroidite, artrite reumatoide, celiachia, fenomeno di Raynaud ecc.
•   Morfologia
        o Nella fase precirrotica i tatti portali sono infiltrati da linfociti, macrofagi, plasmacellule e
            occasionali eosinofili
                     I dotti biliari terminali e di comunicazione sono infiltrati da linfociti e possono assumere
                     aspetti di infiammazione granulomatosa non caseosa
        o Col tempo l’ostruzione al flusso biliare intraepatico determina un progressivo danno epatico
            secondario
                     I tratti portale a monte dei dotti biliari danneggiati mostrano proliferazione duttulare e
                     necrosi del parenchima periportale adiacente, che sviluppa colestasi generalizzata
        o Dopo anni o decenni la cicatrizzazione portale e la fibrosi confluente portano a cirrosi
        o Il fegato col progredire della malattia diventa verdastro per la stasi biliare, la capsula resta liscia
            e lucida finché non compare una fine granularità che culmina in un’uniforme micronodularità
            ben definita
        o Il peso del fegato è prima normale o aumentato, alla fine leggermente ridotto
        o L’aspetto del fegato terminale è indistinguibile dalla cirrosi per altre cause
        o La malattia evolve in 4 stadi: florido (granulomi e infiammazione) → proliferazione duttulare →
            fibrosi → cirrosi
                                                                                                              103
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   •      Caratteristiche cliniche
             o L’esordio è insidioso e comprende prurito, astenia, fastidio addominale → xantomi e xantelasmi,
                steatorrea e osteomalacia e/o osteoporosi correlati al malassorbimento
             o Ittero, ipertensione portale ed emorragie da varici appaiono nello stadio terminale

                                    COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA
  •       Patologia caratterizzata da infiammazione e fibrosi obliterante dei dotti biliari intra- ed extraepatici, con
          dilatazione dei segmenti conservati
  •       È caratteristica la “corona di rosario” di una colonna del mezzo di contrasto maritato nelle radiografie
          dell’albero biliare, dovuta alla stenosi e alle dilatazioni irregolari dei dotti biliari affetti
  •       Si osserva frequentemente associata ad affezioni infiammatorie intestinali
  •       Tende a comparire verso i 30-50 anni, con un rapporto maschi-femmine di 2:1
  •       Patogenesi
              o La causa è sconosciuta, gli eventi chiave sembrano essere la secrezione di citochine
                  proinfiammatorie da parte di macrofagi epatici attivati, seguita dall’infiltrazione di linfociti T
                  nello stroma circostante i dotti biliari
   •      Morfologia
              o Colangite fibrosante dei dotti biliari con infiltrato linfocitario, progressiva atrofia dell’epitalio del
                  dotto biliare, obliterazione del lume
              o La fibrosi periduttale concentrica attorno ai dotti colpiti (“fibrosi a bulbo di cipolla”) è seguita
                  dalla loro scomparsa e dalla comparsa di una cicatrice fibrosa cordoniforme
              o Tra le aree di stenosi progressiva i dotti biliari diventano ectasici e infiammati, per l’ostruzione a
                  valle
              o Col progredire della malattia il fegato diventa colestatico, fino alla cirrosi biliare
   •      Caratteristiche cliniche
              o Innalzamento persistente dei livelli sierici di fosfatasi alcalina
              o Astenia, prurito e ittero
              o I pazienti con malattia grave presentano i segni dell’epatopatia cronica (calo ponderale, ascite,
                  emorragie da varici, encefalopatia)


                                           -----ASCESSI EPATICI-----
   •      Accumuli localizzati di pus dovuti a germi piogeni
   •      Le infezioni arrivano da fenomeni infiammatori drenati dalla vena porta, setticemia (dall’arteria epatica),
          colangiti (dalle vie biliari) o per contiguità (traumi, fistole, ulcere duodenali)
      •   La cavità ascessuale è rivestita da una membrana piogenica, con tessuto di granulazione circondato da
          un vallo fibroso
      •   Possono formarsi pseudoascessi da E. Hystolitica (senza vallo fibroso ma con necrosi emorragica) o
          cisti da echinococco




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                              -----DISORDINI CIRCOLATORI-----
                     ALTERAZIONI DEL FLUSSO EMATICO VERSO IL FEGATO

■ COMPROMISSIONE DELL’ARTERIA EPATICA
   • L’infarto epatico è raro, grazie alla doppia circolazione epatica, ma possono comparire infarti localizzati
     per trombosi o compressioni del ramo intraepatico dell’arteria epatica da embolia, neoplasie, poliarterite
     nodosa o sepsi
          o L’area infartuata è anemica o bruno chiaro, talvolta emorragica a causa di stravasi di sangue
              portale
   • L’interruzione del ramo principale dell’arteria epatica non sempre provoca necrosi ischemica (in genere
     il flusso arterioso retrogrado attraverso i vasi accessori, insieme al circolo venoso portale, è sufficiente a
     perfondere il parenchima)
          o La sola eccezione è la trombosi dell’arteria epatica nel fegato trapiantato, che porta a infarto dei
              dotti maggiori dell’albero biliare e alla perdita dell’organo

■ OSTRUZIONE E TROMBOSI DELLA VENA PORTA
   • Il blocco extraepatico della vena porta può essere un evento insidioso e ben tollerato o catastrofico e
     potenzialmente fatale
   • L’occlusione della vena porta provoca dolore addominali, ascite e altre manifestazioni di ipertensione
     portale (varici)
         o L’ascite, quando presente, è spesso massiva e refrattaria a trattamenti
   • L’ostruzione alla vena porta extraepatica può originare dalla
         o Sindrome di Banti: occlusione subclinica della vena porta che provoca con emorragie da varici e
             ascite anni dopo
         o Sepsi intra-addominale (es. da diverticolite o appendicite acuta)
         o Disordini trombofilici (es. trombosi postoperatoria) o traumi
         o Pancreatite (che innesca una trombosi della vena splenica, la quale si propaga nella vena porta)
   • La trombosi acuta di un ramo intraepatico della vena porta non causa infarto ischemico, ma provoca una
     zona demarcata di colorazione rosso-bluastra (infarto di Zahn) senza necrosi ma con atrofia
     epatocellulare ed emostasi nei sinusoidi
   • L’ipertensione portale idiopatica è una condizione cronica di ostacolato afflusso venoso portale e
     ipertensione non cirrotica
         o Manifestazione istologica: sclerosi epatoportale (per la fibrosi degli spazi portali intraepatici con
             obliterazione dei canali venosi portali)

                ALTERAZIONI DEL FLUSSO EMATICO ATTRAVERSO IL FEGATO
   •   La causa intraepatica più comune di ostruzione del flusso ematico è la cirrosi
   •   L’occlusione fisica dei sinusoidi si verifica in malattie come:
          o Anemia mediterranea (sinusoidi riempiti di eritrociti falciformi)
          o Coagulazione intravascolare disseminata (occlusione dei sinusoidi da coaguli)
          o Tumori metastatici

■ CONGESTIONE PASSIVA E NECROSI CENTROLOBULARE
   • L’insufficienza cardiaca destra porta alla congestione passiva del fegato
        o Il fegato è leggermente ingrossato, teso e cianotico con bordi arrotondati
        o I sinusoidi centrolobulari sono congesti e con il tempo gli epatociti centrolobulari diventano
            atrofici e diventano cordoni di cellule epatiche fortemente assottigliati
   • L’insufficienza cardiaca sinistra e lo shock possono determinare ipoperfusione epatica e ipossia
        o Gli epatociti della parte centrale del lobulo vanno in necrosi ischemica coagulativa (necrosi
            centrolobulare)
   • La combinazione di ipoperfusione e congestione retrograda agisce sinergicamente generando
     necrosi centrolobulare emorragica
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                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
          o Il fegato assume un aspetto chiazzato e variegato (fegato a noce moscata), per le emorragie e la
             necrosi
          o Gli epatociti periportali vitali e quelli necrotici pericentrali sono nettamente demarcati, con
             soffusione emorragica attraverso la regione centrolobulare
   •   Una complicanza rara dell’insufficienza cardiaca congestizia è la sclerosi cardiaca
          o Fibrosi epatica centrolobulare, ma raramente il danno può definirsi cirrosi

■ PELIOSI EPATICA
   • Rara condizione in cui la dilatazione sinusoidale è primitiva
   • Si riscontra più comunemente associata all’esposizione agli steroidi anabolizzanti e raramente ai
      contraccettivi orali
   • I segni clinici sono generalmente assenti anche negli stadi avanzati, ma si possono verificare emorragie
      intra-addominali o insufficienza epatica potenzialmente fatali
   • Le lesioni peliotiche scompaiono alla sospensione del trattamento farmacologico

                                  OSTRUZIONE AL DEFLUSSO EPATICO

■ TROMBOSI DELLA VENA EPATICA E TROMBOSI DELLA VENA CAVA INFERIORE
   • Sindrome di Budd-Chiari: ostruzione di 2 o più vene epatiche principali che produce ingrossamento
     epatico, dolore, ascite
        o Il danno epatico è il risultato dell’aumento della pressione arteriosa intraepatica
   • Trombosi della vena epatica
        o L’ostruzione trombotica di una singola vena epatica principale è clinicamente silente
        o Associata a malattie mieloproliferative primitive (es. policitemia vera), malattie ereditarie della
            coagulazione, neoplasie intra-addominali (soprattutto epatocarcinoma)
   • Trombosi della vena cava inferiore nella porzione epatica (epatocavopatia obliterante)
        o Frequentemente idiopatica, endemica in nepal
        o Quando si sviluppa acutamente, il fegato è rigonfio e di colore rosso-purpureo con una capsula
            tesa
                    Microscopicamente, il parenchima interessato presenta grave congestione centrolobulare
                    e necrosi
        o Quando si sviluppa più lentamente compare fibrosi centrolobulare
                    Le vene principali possono contenere trombi recenti occlusivi o aderenti organizzati
        o La trombosi guarisce lasciando solo un diaframma membranoso incompleto che protrude dal
            lume della vena cava
   • La mortalità della trombosi acuta non trattata delle vene epatiche è alta

■ MALATTIA VENO-OCCLUSIVA (SINDROME DA OSTRUZIONE SINUSALE)
    • Si manifesta soprattutto nelle settimane successive a un trapianto di midollo osseo (indicenza del 25%,
      mortalità del 30%)
    • Origina probabilmente da danni tossici sull’endotelio sinusale (le cellule si raggruppano e si staccano
      dalla parete sinusale, embolizzando a valle e ostruendo il flusso ematico dei sinusoidi, mentre si ha
      passaggio di eritrociti nello spazio di Disse)
          o Si ha inoltre accumulo a valle di detriti cellulari nelle vene epatiche terminali, cui segue
             proliferazione di cellule stellate perisinusoidali e di fibroblasti subendoteliali nella parte
             terminale della vena epatica, con depositi di MEC
    • Caratterizzata dall’obliterazione dei rami delle vene epatiche a causa di quantità variabili di fibre
      collagene e del rigonfiamento subendoteliale
    • Nella malattia acuta è presente congestione centrolobulare massiva con necrosi epatocellulare e
      accumulo di macrofagi carichi di emosiderina
    • Quando la malattia cronicizza o guarisce può essere presente fibrosi perivenulare irradiata verso il
      parenchima, spesso con obliterazione completa della venula (nel tessuto cicatriziale ci sono evidenti
      depositi di emosiderina)
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•   Si ha guarigione spontanea nel 70-85% dei casi e morte nei casi restanti



                                  -----NODULI E TUMORI-----
                                          IPERPLASIA NODULARE
•   Iperplasia nodulare focale
        o Appare soprattutto in donne in età fertile come un nodulo demarcato, ma scarsamente capsulato,
            che può raggiungere molti cm di diametro
        o La lesione è di solito più chiara del fegato circostante, a volte è giallastra
        o In genere è presente una cicatrice centrale grigio-biancastra, depressa e stellata, da cui si
            irradiano setti fibrosi verso la periferia, contenente grandi vasi, spesso arteriosi, con iperplasia
            fibromuscolare e restringimenti del lume
        o I setti radianti presentano foci di infiltrato linfocitario e proliferazione di dotti biliari lungo i
            margini settali
        o Il parenchima tra i setti contiene epatociti normali, ma con un’architettura a lamine piatte
            ispessite caratteristiche di rigenerazione
        o Si presenta come una massa spontanea occupante spazio in soggetti giovani o di mezza età, con
            prevalenza per il sesso femminile
        o È associata allo sviluppo di ipertensione portale
•   Iperplasia nodulare rigenerativa
        o Compare soprattutto in soggetti immunodepressi o con malattie infiammatorie
        o Interessa tutto il fegato con noduli grossolanamente sferici ma senza fibrosi
        o Epatociti rigonfi sono circondati da frange di cellule atrofiche
        o Le variazioni dell’architettura parenchimale possono sfuggire con la colorazione
            all’ematossilina-eosina ed è necessario ricorrere a colorazioni per la reticolina per apprezzare le
            modificazioni nell’architettura epatocellualre
•   Le due lesioni hanno in comune l’eterogeneità dell’afflusso ematico al fegato, che origina
    dall’obliterazione focale delle radici della vena porta con aumento compensatorio dell’apporto arterioso

                                         NEOPLASIE BENIGNE
•   La forma più comune è l’emangioma cavernoso, un tumore dei vasi sanguigni che si manifesta sotto
    forma di un nodulo ben demarcato, rosso-bluastro, molle, di solito di diametro <2 cm, spesso localizzato
    immediatamente sotto la capsula
•   Le neoplasie benigne che originano dagli epatociti sono adenomi cellulari del fegato, che tendono a
    manifestarsi in donne giovani che hanno utilizzato contraccettivi orali (regrediscono dopo la sospensione
    del farmaco)
        o Quando si presentano come una massa intraepatica possono essere confusi con un carcinoma
            epatocellulare
        o Gli adenomi sottocapsulari tendono a rompersi, soprattutto durante la gravidanza, provocando
            emorragie intraperitoneali
        o Raramente possono nascondere un carcinoma epatocellulare
        o Sono noduli pallidi, giallo-brunastri, spesso tinti di bile, spesso localizzati al di sotto della
            capsula
        o Possono raggiungere un diametro di 30 cm e la capsula può mancare, anche se di solito sono ben
            demarcati
        o Sono composti di lamine e cordoni di cellule simili a epatociti normali o con anomali nucleari o
            di dimensioni (pattern reticolinico ridotto)
        o Gli spazi portali sono assenti, mentre sono presenti vasi arteriosi e vene di drenaggio

                                         TUMORI MALIGNI
•   I tumori maligni più frequenti originano dagli epatociti (carcinomi epatocellulari), seguiti da tumori che
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                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
       originano dal dotto biliare (colangiocarcinomi) e da rari tumori epatici primitivi (epatoblastoma e
       angiosarcoma)
           o L’epatoblastoma è il tumore epatico più comune dell’età infantile e ha due varianti
                     Tipo epiteliale, composto da piccole cellule fetali poligonali o cellule embrionali più
                     piccole che formano acini, tubuli o strutture papillari
                     Tipo epiteliale misto e mesenchimale, contenente foci di differenziazione mesenchimale
                     che possono contenere mesenchima primitivo, osteoide, cartilagine o muscolo striato
                     Si manifesta microscopicamente come una massa unica, biancastra
           o L’angiosarcoma è simile a quelli che compaiono in altre sedi e la forma epatica primitiva si
              associa all’esposizione a cloruro di vinile, arsenico o Thorotrast

■ CARCINOMA EPATOCELLULARE
    • 5,4% di tutti i casi di neoplasia, più frequente in Asia (76%) e Africa, soprattutto nei paesi con alti tassi
      di infezione da HBV
    • Si riscontra raramente prima dei 60 anni di età
    • Patogenesi
          o La tirosinemia ereditaria (condizione rarissima) è la malattia che con maggior probabilità da
              origine al tumore
          o La patogenesi può essere diversa nelle popolazioni che presentano alta incidenza e prevalenza di
              HBV rispetto a quelle a bassa incidenza (in cui sono più comuni alcolismo, HCV ed
              emocromatosi ereditaria)
          o Lo sviluppo di cirrosi è un fattore importante, ma non essenziale per la comparsa di carcinoma
              epatocellulare
          o Nella patogenesi sono importanti ripetuti cicli di morte cellulare e rigenerazione (come avviene
              nell’epatite cronica) e alterazioni preneoplastiche che possono derivare da mutazioni puntiformi
          o Nella maggior parte dei tumori con integrazione di HBV DNA è presente la proteina X, che
              altera i meccanismi di controllo della crescita cellulare attivando proto-oncogeni della cellula
              ospite + disregolazione di p53
          o Anche l’aflatossina da aspergillus flavus predispone al carcinoma epatocellulare, a causa della
              sua capacità di legarsi covalentemente al DNA
    • Morfologia
          o Può assumere l’aspetto di una massa unifocale (di solito grande), di noduli multifocali o di un
              cancro diffusamente infiltrante che invade fino a interessare l’intero organo
                      I primi due portano più frequentemente all’epatomegalia, il terzo sfuma in un contesto
                      cirrotico
          o Sono di solito più chiari del fegato circostante, a volte assumono un colore verde se composti da
              epatociti ben differenziati in grado di secernere bile
          o Tutti i tipi di carcinoma hanno una spiccata tendenza a invadere i canali vascolari → metastasi
              intraepatiche
          o Il pattern reticolinico è assente
          o Le cellule neoplastiche hanno un aumentato rapporto nucleo/citoplasma e nuclei irregolari
          o Varia da lesioni ben differenziate ad altre anaplastiche
                      In quelli differenziati, le cellule di origine sono disposte secondo un pattern trabecolare o
                      acinare o pseudo-ghiandolare
                      Nelle forme anaplastiche, possono assumere aspetti pleomorfi con cellule giganti
                      anaplastiche o piccole e completamente indifferenziate o assomigliare al sarcoma
                      fusocellulare
          o Diffonde ampiamente nel fegato per contiguità o sviluppando noduli satelliti
          o Le metastasi extraepatiche originano per invasione venosa (soprattutto attraverso le vene
              epatiche), ma anche per invasione arteriosa (raggiungendo soprattutto il polmone)
    • Carcinoma fibrolamellare
          o Variante distintiva che compare nei giovani adulti (20-40 anni) non associato ad HBV o cirrosi
          o Si presenta come un tumore isolato, grande, duro “scirroso” con bande fibrose che lo
                  attraversano
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                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
          o Composto da cellule poligonali ben differenziate disposte in nidi o cordoni separati da lamelle
             parallele di fasci di collagene
   •   Caratteristiche cliniche
          o I sintomi sono raramente caratteristici e nelle popolazioni occidentali spesso mascherate dalla
             malattia di base
          o La maggior parte dei pazienti presenta dolore ai quadranti superiori dell’addome, malessere,
             astenia, calo ponderale, talvolta sensazione di massa o di ripienezza addominale
          o In molti casi il fegato ingrossato può essere palpabile, con irregolarità o nodularità
          o Nel 50-75% dei casi si osservano elevati livelli sierici di α-fetoproteina (AFP)
          o In genere la massa primitiva continua ad allargarsi fino ad alterare la funzione epatica e
             metastatizzare, prima ai polmoni e poi in altre sedi
          o La morte avviene per cachessia, emorragia gastrointestinale o da varici, insufficienza epatica,
             rottura del tumore con emorragia fatale
          o La variante fibrolamellare ha decorso più favorevole, può essere scoperta quando può ancora
             essere asportata


■ COLANGIOCARCINOMA
   • Neoplasia maligna dell’albero biliare che origina dai dotti biliari interni ed esterni al fegato
   • Le condizioni di rischio comprendono colangite sclerosante primitiva, malattia congenita fibropolicistica
     del sistema biliare, esposizione a Thorotlast
         o In oriente la principale condizione di rischio è rappresentata dall’infezione da Opistorchis
             sinensis
   • Morfologia
         o I colangiocarcinomi intraepatici originano nel fegato non cirrotico e possono seguire gli spazi
             portali intraepatici creando una massa tumorale arboriforme in una parte del fegato o sviluppare
             masse tumorali nodulari
         o Invade il sistema linfatico e vascolare dando estesa metastatizzazione intraepatica
         o Ricorda l’adenocarcinoma e può mostrare varianti morfologiche
                     La maggior parte sono adenocarcinomi sclerosanti differenziati con strutture ghiandolari
                     e tubulari ben definite, rivestite da cellule epiteliali cuboidali o piatte
         o Molto desmoplastico (con stroma di collagene denso che separa gli elementi ghiandolari) →
             solido e granuloso
         o Sono raramente screziati di bile, perché l’epitelio differenziato dei dotti biliari non ne sintetizza
         o In metà dei casi si hanno metastasi ematogene a polmone, ossa, surreni, cervello o altre sedi
   • Caratteristiche cliniche
         o Di solito non viene diagnosticato fin quando non giunge alla sua fase terminale in cui ha
             provocato ostruzione al deflusso biliare all’ilo epatico o ha dato luogo ad una massa epatica
             sintomatica
         o La sopravvivenza a 1 e 2 anni è rispettivamente del 25% e 13%, in genere la morte sopraggiunge
             entro 6 mesi

                                        TUMORI METASTATICI
   •   I più frequenti sono: metastasi di linfoma, carcinomi primitivi di mammella, polmone e colon, che
       crescono superando la capacità del proprio apporto ematico dando luogo a necrosi centrale




                                                                                                                                    109
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                        -----PATOLOGIE DELLA COLECISTI-----
                                   COLELITIASI (CALCOLOSI BILIARE)
   •   Indicenza e fattori di rischio
          o I calcoli di colesterolo sono più frequenti nelle nazioni industrializzate e raggiungono una
              prevalenza del 75% in alcune popolazioni americane native
          o La prevalenza aumenta durante la vita (25-30% nei soggetti di oltre 80 anni) ed è maggiore nelle
              donne
          o La captazione e la biosintesi del colesterolo sono aumentate sotto influenza degli estrogeni, così
              come nell’obesità
          o Le stasi della colecisti (di natura ormonale o neurogena) creano un ambiente favorevole alla
              formazione di calcoli
   •   Patogenesi dei calcoli da colesterolo
          o Quando la concentrazione di colesterolo supera la capacità solubilizzante della bile, non può più
              restare disperso e si condensa, in un processo di enucleazione, in cristalli solidi
          o La formazione dei calcoli di colesterolo si verifica per la presenza simultanea di 4 alterazioni:
                      Bile sovrasatura di colesterolo (risultato dell’ipersecrezione epatocellulare di colesterolo)
                      Ipomotilità della colecisti (per dismotilità neuromuscolare intrinseca e diminuita risposta
                      muscolare alla colecistochinina)
                      Accelerata enucleazione del colesterolo (per alterata composizione delle tracce proteiche
                      biliari)
                      Ipersecrezione mucosa della colecisti (che intrappola i cristalli, permettendone
                      l’aggregazione)
   •   Patogenesi dei calcoli pigmentati
          o Miscele complesse di sali di calcio di bilirubina non coniugata insolubili con sali di calcio
              inorganici
          o La bilirubina non coniugata aumenta nella bile quando un’infezione delle vie biliari porta al
              rilascio di β-glucuronidasi batterica, che idrolizza la bilirubina coniugata con l’acido glucuronico
          o Le infezioni, le infestazioni e l’amolisi intravascolare determinano aumento della secrezione
              epatica di bilirubina coniugata
   •   Coledocolitiasi
          o Colelitiasi intracanalicolare nelle regioni centrolobulari
          o Caratterizzata da dolore intermittente nell’addome superiore
          o Non c’è necrosi né fibrosi, ma si osserva aumento di volume degli epatociti ed edema del tratto
              portale
   •   Morfologia
          o Calcoli di colesterolo
                      Originano solo nella colecisti, sono composti da colesterolo puro dal 100% al 50%
                      I calcoli di colesterolo puro sono giallo chiaro, tondeggianti/ovali con superficie esterna
                      dura e finemente granulare, con l’aumentare di carbonato di calcio, fosfati e bilirubina
                      diventano più scuri e lamellari
                      Raramente un unico calcolo riempie il fondo della colecisti, più frequentemente sono
                      calcoli multipli
                      I calcoli composti in gran parte di colesterolo sono radiotrasparenti, se hanno carbonato
                      di calcio diventano radio-opachi
          o Calcoli pigmentati
                      Calcoli con pigmento nero
                               Si osservano nella colecisti che contiene una bile sterile
                               Contengono polimeri ossidati di sali di calcio di bilirubina non coniugata
                               Raramente superano 1,5 cm di diametro, sono presenti in gran quantità e sono
                               friabili
                               Il 50-75% è radio-opaco
                      Calcoli con pigmento marrone
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                      Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                             Si osservano nei dotti intra- o extraepatici infetti
                             Contengono sali di calcio puro di bilirubina non coniugata e glicoproteine
                             mucinose
                             Tendono ad essere laminati e molli, possono presentare consistenza simile al
                             grasso
                             Sono radiolucenti, perché contengono saponi di calcio
   •   Caratteristiche cliniche
          o La litiasi può essere presente per anni prima di diventare sintomatica (il 70-80% dei pazienti
             resta asintomatico)
          o I sintomi possono essere: dolore biliare tipo colica, colecistite
          o Complicanze più gravi comprendono: empiema, perforazione, fistole, colangite, colestasi
             ostruttiva, pancreatite
          o Occasionalmente un grosso calcolo può erodere dall’interno un’ansa ileale adiacente,
             determinando ostruzione intestinale (ileo biliare)

                                                      COLECISTITE
■ COLECISTITE ACUTA
   • Infiammazione acuta della colecisti, favorita nel 90% da un’ostruzione nel collo o nel dotto cistico
   • Principale complicanza della calcolosi biliare e più comune motivo di una colecistectomia d’urgenza
   • La colecistite acuta alitiasica si verifica in stati post-operatori, traumi o ustioni gravi, sindrome da
     insufficienza multiorgano, sepsi, iperalimentazione endovenosa prolungata o puerperio
   • Patogenesi
         o L’infiammazione è il risultato della stimolazione chimica della colecisti ostruita
         o Lo strato glicoproteico viene danneggiato ed espone l’epitelio mucoso all’azione detergente
             diretta dei sali biliari, mentre le prostaglandine rilasciate all’interno della parete dalla colecisti
             distesa contribuiscono alla flogosi
         o Compare discinesia della colecisti, la conseguente dilatazione e l’aumento di pressione
             intraluminale compromettono il flusso ematico della mucosa
         o La colecistite acuta alitiasica è il risultato di un’ischemia e di fattori come disidratazioni e
             trasfusioni multiple (che provocano un sovraccarico di pigmento), stasi della colecisti, accumulo
             di microcristalli di colesterolo, infiammazione ed edema della parete, contaminazione batterica e
             formazione di isolecitine
   • Morfologia
         o La colecisti appare aumentata di volume e distesa, può assumere una colorazione rosso lucente,
             chiazzata, o da violacea a nero-verdastra a causa di emorragie sottosierose
         o La sierosa è spesso coperta da depositi fibrina e da un essudato suppurativo e coagulato nei casi
             più gravi
         o Generalmente è presente un calcolo nella colecistite acuta litiasica
         o Quando l’essudato è costituito solo da pus, si ha un empiema della colecisti (nei casi più gravi la
             parete è ispessita, edematosa e iepremica)
         o La colecisti alla fine può diventare necrotica e nero-verdastra (colecistite gangrenosa), con varie
             perforazioni

   •   Caratteristiche cliniche
          o Dolore progressivo nel quadrante superiore destro o in epigastrio, associato a febbre lieve,
             anoressia, tachicardia, sudorazione, nausea e vomito
          o Il quadrante superiore dell’addome è teso, anche se non si osserva spesso una distensione
             dolorosa della colecisti
          o Può esserci leucocitosi e aumento della PLA, di solito non c’è ittero
          o I sintomi clinici di una colecistite alitiasica sono più insidiosi perché mascherati da sottostanti
             malattie che scatenano gli attacchi ed è più frequente l’incidenza di gangrena e perforazione



                                                                                                                                     111
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■ COLECISTITE CRONICA
   • Può essere una sequela di attacchi di colecistite acuta da lievi a gravi, ma in molti casi si sviluppa senza
     attacchi precedenti
   • Si associa alla colelitiasi nel 90% dei casi, ma non è un requisito l’ostruzione dell’efflusso della colecisti
   • I sintomi sono simili a quelli della forma acuta e vanno dalla colica biliare ad un vago dolore nel
     quadrante superiore destro
   • Morfologia
         o I cambiamenti morfologici sono molto variabili e a volte modesti
         o La sierosa è liscia e lucida, ma può essere opacizzata da una fibrosi sottosierosa
         o Possono esserci aderenze fibrose da una preesistente infiammazione acuta
         o In sezione la parete è variabilmente ispessita, la parete è grigio-bianco opaco e può essere
             irrigidita
         o Nei casi non complicati il lume contiene una bile chiara, verde-giallastra, mucoide e in genere
             calcoli
         o Il grado di infiammazione è variabile
                      Nei casi più lievi nella mucosa ci sono linfociti sparsi, macrofagi e plasmacellula
                      Nei casi più avanzati si osserva marcata fibrosi sottoepiteliale e sottosierosa,
                      accompagnata da infiltrato cellulare mononucleato
         o Una proliferazione reattiva della mucosa e una fusione delle pliche mucose può originare cripte
             epiteliali profonde nella parte della colecisti, con estroflessioni dette seni di Rokitansky-Aschoff
         o In casi rari un’estesa calcificazione distrofica può portare ad una colecisti a porcellana
         o La colecistite xantogranulomatosa è una rara condizione in cui la colecisti è rimpicciolita,
             nodulare e cronicamente infiammata con focolai di necrosi ed emorragia
         o Una colecisti atrofica e cronicamente ostruita può contenere una secrezione chiara (idrope della
             colecisti)
   • Caratteristiche cliniche
         o Non ci sono le manifestazioni spiccate della forma acuta, di solito è caratterizzata da crisi
             ricorrenti di dolore colico o fisso a livello epigastrico o nel quadrante superiore destro a cui si
             associano nausea, vomito, intolleranza a cibi grassi
         o Complicanze: superinfezioni batteriche con colangite e sepsi, perforazione della colecisti con
             formazione di ascessi, rottura della colecisti con peritonite diffusa, fistola bilio-enterica

                                               TUMORI
■ TUMORI BENIGNI
   • Polipi infiammatori, adenomi, papilloma villoso

■ CARCINIOMA DELLA COLECISTI
   • Leggermente più comune nelle donne, insorge preferenzialmente a 70 anni
   • Di rado diagnosticato in uno stadio operabile, sopravvivenza a 5 anni è dell’1% circa
   • È presente una colelitiasi nel 60-90% dei casi
   • Morfologia
         o I carcinomi della colecisti presentano due tipi di accrescimento
                   Infiltrante
                            Più frequente, di solito assume l’aspetto di un’area scarsamente definita di
                            ispessimento diffuso e di indurimento della parete della colecisti, che può
                            interessare diversi cm2 o l’intera colecisti
                            Profonde ulcerazioni possono causare penetrazione diretta della parete della
                            colecisti o formazione di fistole in visceri adiacenti
                            Tumori scirrosi, di consistenza dura
                   Esofitico
                            Massa irregolare a forma di cavolfiore che cresce nel lume e invade la parete
                            sottostante
                            Parti del lume possono essere necrotiche, emorragiche o ulcerate
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                                                                      Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                               Le sedi più frequentemente interessate sono il fondo e il collo
          o La maggior parte è costituita da adenocarcinomi (alcuni con architettura papillare e differenziati,
             altri infiltrativi e scarsamente differenziati/indifferenziati), il 5% da carcinomi squamocellulari
          o Al momento della diagnosi, la maggior parte ha invaso il fegato e molte si estendono al dotto
             cistico, ai dotti biliari e ai linfonodi dell’ilo epatico
   •   Caratteristiche cliniche
          o I sintomi di presentazione sono insidiosi e indistinguibili da quelli associati alla colelitiasi
          o In rari casi si presenta una colecisti palpabile e una colecistite acuta prima che il tumore si
             estenda per contiguità

■ CARCINIOMA DEI DOTTI BILIARI EXTRAEPATICI
   • Neoplasia insidiosa che spesso produce un ittero ingravescente e non dolore
   • Insorge in soggetti anziani, poco più frequentemente negli uomini; la colelitiasi è presente in 1/3 dei casi
   • Il rischio è aumentato in pazienti con colangite sclerosante primitiva, colite ulcerosa, malattia cistica del
     fegato, infezioni
   • Morfologia
          o Al momento della diagnosi sono di solito piccoli, perché l’ostruzione dei dotti biliari determina
              rapidamente ittero
          o Si presentano come noduli grigi, solidi nella parete del dotto biliare, alcuni infiltranti, altri
              papillari e polipoidi
          o Sono spesso adenocarcinomi mucino-secernenti o non, raramente squamosi
          o Spesso la proliferazione epiteliale è accompagnata da un abbondante stroma fibroso
          o Tumori di Klatskin: neoplasie che originano dal coledoco tra la giunzione del dottto cistico e la
              confluenza del dotto epatico di destra e di sinistra all’altezza dell’ilo epatico
                      Accrescimento con marcate caratteristiche sclerosanti, metastasi a distanza poco frequenti
          o Carcinoma della papilla di Vater: insorge su di un adenoma preesistente, infiltra in profondità




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                                                                      Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                             Patologi e del pancreas
                                          -----PANCREATITE-----
   •   Comprende un gruppo di patologie caratterizzate da un processo infiammatorio del pancreas
   •   Le manifestazioni cliniche possono variare da forme di lieve entità autolimitanti a processi infiammatori
       acuti potenzialmente fatali, la durata della malattia può variare da una crisi transitoria a un danno
       funzionale irreversibile
   •   Nella pancreatite acuta la ghiandola può tornare alla normalità dopo la rimozione della causa scatenante;
       nella pancreatite cronica si verifica distruzione parenchimale irreversibile a carico del pancreas esocrino

                                              PANCREATITE ACUTA
  •    Comprende un gruppo di lesioni reversibili caratterizzate da infiammazione del pancreas (dall’edema
       alla steatonecrosi alla necrosi parenchimale con emorragia severea)
  •    Eziologia
           o Malattie del tratto biliare o etilismo (80% dei casi)
           o Ostruzione del sistema duttale pancreatico (per colelitiasi, tumori, colecococele, sabbia biliare,
               parassitosi)
           o Farmaci (diuretici, estrogeni, sulfamidici ecc.)
           o Infezioni da virus della parotite, coxackievirus e Mycoplasma pneumoniae
           o Disordini metabolici, ischemia acuta da trombosi vascolare/embolismo/vasculite/shock, traumi
           o Alterazioni ereditarie nei geni che codificano enzimi pancreatici
                       Alterazioni del tripsinogeno cationico (PRSS1): pancreatite ereditaria dovuta ad una
                       mutazione che rende il tripsinogeno e la tripsina resistenti all’inattivazione e la tripsina
                       abnormemente attiva
                       Alterazioni dell’inibitore della serina proteasi Kazal tipo 1 (SPINK1): mutazione di un
                       inibitore della tripsina
   •   Patogenesi
           o Un’inappropriata attivazione degli enzimi pancreatici porta ad un’auto-digestione del
               parenchima pancreatico
           o Il ruolo più importante lo svolge la tripsina che, attivata, attiva a sua volta altri proenzimi:
                       Fosfolipasi e proelastasi, che partecipano al processo di auto-digestione
                       Precallicreina, che attiva il sistema delle chinine, la coagulazione e il complemento
           o L’attivazione degli enzimi pancreatici può avvenire in tre modi:
                       Ostruzione del dotto pancreatico → aumento della pressione duttale intrapancreatica e
                       accumulo di un fluido interstiziale ricco di enzimi, come la lipasi che causa steatonecrosi
                       → vengono rilasciate citochine → infiammazione locale + edema → ulteriore
                       compromissione del flusso ematico locale → ischemia
                       Danno primario alle cellule acinari → pancreatite acuta causata da virus, farmaci e
                       traumi
                       Trasporto intracellulare difettoso di proenzimi nelle cellule acinari → vengono liberati
                       in compartimenti intracellulari contenente idrolasi → attivazione dei proenzimi, rottura
                       dei lisosomi, liberazione degli enzimi
           o L’alcool determinerebbe pancreatite per:
                       Aumenti transitori della secrezione pancreatica esocrina
                       Contrazione dello sfintere di Oddi
                       Effetti tossici diretti sulle cellule acinari
   •   Morfologia
           o Alterazioni di base
                       Danno microvascolare che causa edema
114
                                                                     Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                      Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                  Steatonecrosi prodotta dagli enzimi lipolitici
                  Reazione infiammatoria acuta
                  Distruzione proteolitica del parenchima pancreatico
                  Distruzione dei vasi sanguigni con conseguente emorragia interstiziale
       o Pancreatite acuta interstiziale
                  Forma più lieve, in cui le alterazioni si limitano all’edema interstiziale e ad aree di
                  steatonecrosi (dovuta a distruzione enzimatica di cellule adipose) del parenchima
                  ghiandolare e del tessuto adiposo peripancreatico
                  Gli acidi grassi liberati si complessano con il calcio formando sali insolubili che
                  precipitano in situ
       o Pancreatite acuta necrotizzante
                  Forma più severa, che mostra necrosi del tessuto pancreatico (componente acinare,
                  duttale e insulare)
                  Il danno vascolare può essere talmente esteso da determinare un’emorragia del
                  parenchima pancreatico
                  Sono presenti zone emorragiche rosso-nerastre miste ad aree di steatonecrosi giallo-
                  biancastre e calcifichi
                          Focolai di steatonecrosi possono trovarsi anche nei depositi adiposi
                          extrapancreatici
                  La cavità peritoneale contiene un liquido scuro, leggermente torbido, con globuli di
                  grasso
       o Pancreatite emorragica
                  Forma più grave, con estesa necrosi parenchimale accompagnata ad emorragia
                  intraparenchimale diffusa
•   Caratteristiche cliniche
       o Dolore addominale “a corsetto”, la cui gravità varia da forme lievi a crisi gravi e invalidanti
       o La pancreatite acuta conclamata è un’emergenza medica e i pazienti mostrano addome acuto a
          esordio improvviso, costante, intenso e riferito alla parte superiore del dorso
       o Segni e sintomi sistemici: leucocitosi, emolisi, CID, sequestro di liquidi, ARDS, collasso
          vascolare periferico, shock
       o Esami di laboratorio: marcato aumento dell’amilasi sierica nelle ultime 24h, seguito entro 72-
          96h da aumento delle concentrazioni sieriche delle lipasi
       o Nei pazienti che superano le crisi, le sequele comprendono pseudocisti pancreatiche e ascessi
          pancreatici

                                       PANCREATITE CRONICA
•   Caratterizzata da flogosi pancreatica con distruzione del parenchima esocrino, fibrosi, distruzione del
    pancreas endocrino nelle fasi terminali
•   La principale differenza con la forma acuta sta nel deterioramento irreversibile della funzione
    pancreatica
•   Eziologia
       o Etilismo cronico (causa più frequente)
       o Ostruzione cronica del dotto pancreatico (pseudocisti, calcoli, traumi, neoplasie)
       o Pancreatite tropicale (in Africa e Asia, attribuibile alla malnutrizione)
       o Pancreatite ereditaria (mutazioni a carico dei geni PRSS1 o SPINK1)
       o Pancreatite cronica idiopatica
•   Morfologia
       o Alterazioni di base
                   Fibrosi parenchimale
                   Riduzione del numero e delle dimensioni degli acini (con risparmio delle isole di
                   Langerhans)
                   Dilatazione di grado variabile dei dotti pancreatici intralobulari e intrelobari, con tappi
                   proteici all’interno

                                                                                                                                 115
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                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
             o Le alterazioni di base sono accompagnate da infiltrato infiammatorio cronico attorno a lobli e
                dotti
             o L’epitelio duttale può essere atrofico o iperplastico o presentare metaplasia squamosa
             o Le isole di Langerhans restano intrappolate nel tessuto sclerotico e possono fondersi o
                ingrandirsi
             o Macroscopicamente il pancreas è di consistenza dura, a volte con dotti molto dilatati e
                calcificazioni
      •   Patogenesi
             o Ostruzione duttale da concrezioni: aumento della concentrazione proteica nel succo pancreatico
                → formazione di tappi duttali che possono calcificare e ostruire ulteriormente il dotto
                pancreatico
             o Tossine: effetto tossico diretto sulle cellule acinari con accumulo di lipidi, perdita delle cellule
                acinari e fibrosi
             o Stress ossidativo → ossidazione dei lipidi e attivazione di fattori di trascrizione che inducono
                l’espressione di cito-chine che richiamano cellule mononucleate
             o Fibrosi-necrosi: la pancreatite acuta innesca una sequenza di fibrosi perilobulare, distorsione
                duttale e alterazione della secrezione pancreatica, che a lungo andare porta alla perdita di
                parenchima pancreatico e alla fibrosi
   •      Caratteristiche cliniche
             o Episodi ripetuti di dolore addominale di intensità moderata o attacchi ricorrenti di dolore lieve o
                dolore persistente a localizzazione addominale e dorsale
             o La malattia può essere completamente silente fino allo sviluppo di insufficienza pancreatica e
                diabete mellito
             o Le crisi possono essere scatenate dall’abuso di alcool, da pasti abbondanti o dall’uso di oppiacei
                e di altri farmaci che aumentano il tono dello sfintere di Oddi
             o Durante una crisi dolorosa possono comparire febbre e lieve aumento dei livelli di amilasi (ma
                quando la malattia persiste da lungo tempo la distruzione delle cellule acinari può precludere la
                comparsa di questi elementi)
             o Calcificazioni nel pancreas alla TC o all’ecografia
             o Sequele possono essere: pseudocisti, ostruzione duttale, malassorbimento e steatorrea, diabete
                secondario


                               -----CISTI NON NEOPLASTICHE-----
   •      In genere le cisti uniloculari tendono ad essere benigne e quelle multiloculari maligne o comunque
          neoplastiche

                                                 CISTI CONGENITE
   •      Risultato di uno sviluppo anomalo dei dotti pancreatici
   •      Sono rivestite da epitelio cuboidale, di tipo duttale, lucente o da uno strato cellulare di epitelio
          completamente atrofico
   •      Sono racchiuse da una sottile capsula fibrosa e sono piene di liquido da chiaro a torbido, da mucoide a
          sieroso
   •      Nella malattia policistica spesso coesistono cisti renali, epatiche e pancreatiche (da lesioni
          microscopiche a lesioni di 3-5 cm)
      •   Nella malattia di von Hippel-Lindau si osservano cisti congenite di pancreas, fegato e rene associate a
          neoplasie vascolari a carico di retina, cervelletto e tronco cerebrale

                                                   PSEUDOCISTI
   •      Raccolte localizzate di materiale necrotico-emorragico ricco di enzimi pancreatici
   •      Mancano di un epitelio di rivestimento (da qui il prefisso “pseudo-“) e sono responsabili del 75% delle
          forme di cisti pancreatiche
116
                                                                        Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                         Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
•   Di solito originano dopo un episodio di pancreatite acuta, nel quadro di una pancreatite cronica o dopo
    traumi addominali
•   Molte pseudocisti si risolvono spontaneamente, ma altre possono infettarsi o perforarsi o comprimere
    strutture adiacenti
•   Morfologia
        o Di solito sono solitarie e possono essere situate nel parenchima pancreatico o adese alla
            superficie della ghiandola
        o Derivano dal drenaggio di aree di steatonecrosi emorragica peripancreatica, rivestite da tessuto
            fibroso
        o Si compongono di un core di materiale necrotico-emorragico ricco di enzimi pancreatici,
            circondato da pareti fibrose di tessuto di granulazione prive di epitelio
        o Possono variare di dimensioni da 2 a 30 cm di diametro, spesso interessano il piccolo omento o
            si localizzano nel retro-peritoneo (a volte in sede sottodiaframmatica)


                                          -----NEOPLASIE-----
                                        NEOPLASIE CISTICHE
•   Costituiscono meno del 5% di tutti i tumori pancreatici, e solo il 5-15% delle cisti pancreatiche è di
    natura neoplastica
•   Cistoadenoma sieroso
        o Neoplasia cistica benigna costituita da cellule cuboidali basse ricche di glicogeno che rivestono
           piccole cisti contenenti un liquido chiaro, acquoso, paglierino
        o Rappresentano il 25% delle neoplasie cistiche, sono più frequenti nelle donne, si manifestano
           intorno a 70 anni
        o Possono presentarsi come masse addominali palpabili o manifestarsi con sintomi aspecifici come
           dolore addominale


•   Tumore cistico mucinoso
       o Colpisce quasi sempre le donne e può essere benigno, borderline (con alcune caratteristiche
          maligne) o maligno
       o Origina nel corpo o nella coda del pancreas e si manifesta come una massa non dolente, a lento
          accrescimento
       o Le cisti sono piene di materiale mucinoso spesso e compatto, rivestite di epitelio colonnare
          mucinoso e associate a stroma denso simile a quello ovarico
       o Cistoadenoma mucinoso benigno: privo di atipie citologiche o architetturali
       o Cistoadenoma mucinoso borderline: presenta atipie citologiche e architetturali ma non invasione
          tissutale
       o Cistoadenoma mucinoso maligno: presenta atipie ed è invasivo
•   Neoplasie mucinose papillari intraduttali (IPMN)
       o Formano cisti contenenti mucina e possono essere benigne, borderline o maligne
       o Sono più frequenti nell’uomo e interessano preferenzialmente la testa del pancreas
       o Sono prive del denso stroma simil-ovarico e originano dai dotti pancreatici principali
•   Tumore solido-pseudopapillare
       o Raro, si osserva principalmente in adolescenti e giovani donne
       o Masse ampie, ben circoscritte, con un’alternanza di aree solide e cistiche piene di detriti
          emorragici
       o Le cellule neoplastiche crescono organizzate in lamine solide o strutture papillari
       o Causano spesso disturbi addominali per le loro grandi dimensioni, ma dopo resezione chirurgica
          si guarisce


                                                                                                                                 117
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                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                                            CARCINOMA DEL PANCREAS
   •      O “adenocarcinoma duttale infiltrante del pancreas”, rappresenta il 75-90% dei tumori maligni
          pancreatici
  •       È uno dei carcinomi con il più alto tasso di mortalità in assoluto (tasso di sopravvivenza a 5 anni
          inferiore al 5%)
   •      Epidemiologia, eziologia e patogenesi
              o Patologia caratteristica dell’anziano (80% dei casi tra 60 e 80 anni)
              o Il fattore ambientale che la maggiore influenza è il fumo, seguito da un’alimentazione ricca di
                  grassi, la pancreatite cronica e il diabete mellito
   •      Lesioni preneoplastiche
              o Esiste una progressione dall’epitelio non neoplastico a lesioni non invasive istologicamente ben
                  definite a carico dei piccoli dotti e dei duttuli, fino al carcinoma invasivo (le lesioni
                  preneoplastiche sono chiamate “neoplasie pancreatiche intraepiteliali o PanIN)
              o Si ipotizza che l’accorciamento dei telomeri e le mutazioni dell’oncogene K-RAS avvengano
                  nelle prime fasi, l’inattivazione del gene oncosoppressore p16 nelle fasi intermedie e
                  l’inattivazione degli oncosoppressori p53, SMAD4 e BRCA 2 nelle fasi tardive
   •      Morfologia
              o Il 60% dei carcinomi del pancreas origina a livello della testa, il 15% a livello del corpo e il 5% a
                  livello della coda
              o Nel 20% dei casi il tumore interessa l’intero organo in maniera diffusa
              o Sono generalmente masse scarsamente definite, dure (Diagnosi Differenziale con la pancreatite
                  cronica), di aspetto stellato e bianco-grigiastre
              o Spesso invadono lo spazio retroperitoneale, intrappolado le strutture nervose adiacenti, e organi
                  limitrofi
              o Le metastasi a distanza interessano principalmente ossa e polmoni
              o Gli adenocarcinomi duttali ricordano l’ epitelio duttale per la formazione di ghiandole e la
                  secrezione di mucina
              o Le caratteristiche del carcinoma del pancreas sono:
                           Alta invasività
                           Innesco di un’intensa reazione non-neoplastica dell’ospite costituita da fibroblasti,
                           linfociti e matrice extracellulare (“risposta desmoplastica”)
              o I carcinomi della testa del pancreas (2/3 dei casi) di solito ostruiscono la parte distale del
                  coledoco → dilatazione dell’albero biliare
              o I carcinomi del corpo e della coda non interessano il sistema biliare e rimangono silenti per lungo
                  tempo
              o Microscopicamente hanno l’aspetto di adenocarcinomi poco o per nulla differenziati che
                  formano strutture tubulari abortive o nidi di cellule con un pattern di crescita aggressivo e
                  marcatamente infiltrante
                           L’invazione neoplastica si accompagna ad una densa fibrosi stromale
                           Le ghiandole maligne sono atipiche, irregolari, piccole, di aspetto inusuale e rivestite da
                           cellule epiteliali anaplastiche cuboidali o colonnari
      •   Varianti poco comuni
              o Carcinoma a cellule acinari
                           Spiccata differenziazione acinare che comprende la formazione di granuli di zimogeno e
                           la produzione di enzimi esocrini, elevata atipica cellulare, presenza di microvilli
              o Carcinoma adenosquamoso
                           Presentano aree focali di differenziazione squamosa oltre alla differenziazione ghiandola
              o Carcinoma indifferenziato a cellule giganti simili ad osteoclasti
                           Ha una prognosi migliore, origina più frequentemente nel corpo del panceas
                           Ci sono cellule con centinaia di nuclei, ma rappresentano la parte reattiva e non quella
                           anaplastica
   •      Caratteristiche cliniche
              o Restano silenti fin quando non interessano le strutture adiacenti
118
                                                                        Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                         Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
o Il primo sintomo è il dolore (anche se quando compare, ormai il tumore è incurabile)
o L’ittero ostruttivo si associa alla maggior parte dei casi di carcinoma della testa del pancreas
o Segni e sintomi di malattia avanzata sono: calo ponderale, anoressia, malessere generalizzato,
  astenia
o Nel 10% dei pazienti si verifica tromboflebite migrante (o segno di Trousseau)
o Markers sierologici: positivo a CK 7 e CK 19, negativo alla CK 20, positivo alle mucine MUC
  1,3,5/6, negativo alla MUC 2 e alla vimentina




                                                                                                                         119
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                    Patologi e del si stem a endocri no
                                                  -----L’IPOFISI-----
  •       Peso: 0,5 g
  •       Forma: a fagiolo, diametro maggiore di 1 cm (aumenta di dimensioni durante la gravidanza)
  •       Localizzazione: base del cranio, nella sella turcica, vicino al chiasma ottico e ai seni cavernosi
             o Collegata all’ipotalamo attraverso il peduncolo ipofisario, che fuoriesce dalla sella turcica
                 attraverso un foro della dura madre che avvolge l’encefalo
      •   Struttura: lobo anteriore (adenoipofisi) e lobo posteriore (neuroipofisi)
             o Adenoipofisi: 80% della ghiandola, deriva dalla tasca di Rathke (estroflessione della cavità
                 orale)
                         Dotata di un sistema vascolare portale che trasporta gli ormoni ipotalamici dall’ipotalamo
                         all’ipofisi
                         La produzione della maggior parte degli ormoni è sotto il controllo positivo di fattori di
                         rilascio ipotalamici
                         Composta da 5 tipi cellulari
                                 Cellule somatotrope (acidofile, secernenti GH, costituiscono il 50% della
                                 popolazione cellulare)
                                 Cellule lattotrope (acidofile, secernenti prolattina)
                                 Cellule corticotrope (basofile, secernenti ACTH, POMC, MSH, endorfine,
                                 lipotropina)
                                 Cellule tireotrope (debolmente basofile, secernenti TSH)
                                 Cellule gonadotrope (basofile, secernenti FSH e LH)
             o Neuroipofisi: deriva da un’estroflessione del pavimento del III ventricolo
                         Costituita da cellule gliali modificate (pituiciti) e da processi assonali che si estendono
                         dai corpi delle cellule nervose, presenti nei nuclei sopraottico e paraventricolare
                         dell’ipotalamo, fino al lobo posteriore attraverso il peduncolo ipofisario
                         I pituiciti producono vasopressina (ADH) e ossitocina, ormoni che vengono
                         immagazzinati nelle terminazioni assonali dell’ipofisi posteriore per poi essere rilasciati
                         in circolo dopo stimoli specifici
                         È rifornita da un’arteria e drenata da una vena, da qui gli ormoni vengono rilasciati nel
                         circolo sistemico

                     MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLE MALATTIE IPOFISARIE
   •      Iperpituitarismo
             o Deriva da un’eccessiva secrezione ormonale
             o È causato da adenomi, iperplasia, carcinomi, disordini ipotalamici
  •       Ipopituitarismo
             o Deriva da una diminuita secrezione ormonale
             o È causato da processi infiammatori o destruenti come danni ischemici, interventi chirurgici,
                 terapia radiante, adenomi non funzionanti che invadono e distruggono il parenchima adiacente
  •       Effetto massa localizzato
             o Alterazioni radiografiche della sella turcica
             o Compressione delle fibre nervose del chiasma ottico → alterazioni del campo visivo (emianopsia
                 bitemporale)
             o Ipertensione endocranica → cefalea, nausea, vomito
             o Emorragia acuta in un adenoma → rapida espansione della lesione (apoplessia ipofisaria) →
                 morte improvvisa
  •       Malattie dell’ipofisi posteriore
             o Variazione dei livelli secretivi dell’ADH
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                                                                        Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
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                               ADENOMI IPOFISARI E IPERPITUITARISMO
   •   La causa più frequente di iperpituitarismo è un adenoma nel lobo anteriore, seguito da iperplasia e
       carcinomi dell’ipofisi anteriore, secrezione di ormoni da parte di neoplasie extraipofisarie e malattie
       dell’ipotalamo
   •   Gli adenomi possono essere funzionanti (associati ad aumentati livelli ormonali) o silenti (non c’è
       dimostrazione di produzione ormonale a livello tissutale) o non secernenti (assenza di reattività
       immunoistochimica)
   •   Gli adenomi sono in genere costituiti da un solo tipo cellulare e producono un singolo ormone
       predominante
   •   Si osservano più frequentemente in giovani adulti, con un picco di incidenza tra 30 e 50 anni, soprattutto
       come lesioni isolate
           o Nel 3% dei casi sono associati alla sindrome della neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN-
               1)
   •   Denominati microadenomi se di diametro inferiore a 1 cm e macroadenomi se superiore (soprattutto
       adenomi silenti e non secernenti, perché si manifestano più tardivamente di quelli secernenti)
   •   Sono più frequenti i prolattinomi (20-30%), seguiti dagli adenomi a cellule null (20%), adenomi
       corticotropi e gonadotropi (10-15%), a cellule GH o GH+PRL (5%), tireotropi (1%), pluriormonali
       (15%)
   •   Morfologia
           o Costituiti da una tumefazione molle, ben circoscritta, che può essere confinata nei limiti della
               sella turcica (le lesioni più grandi si estendono nella regione soprasellare dove comprimono il
               chiasma ottico e le strutture adiacenti)
                       Espandendosi ulteriormente possono erodere la sella turcica ed estendersi nei seni
                       cavernosi e sfenoidali
                       Nel 30% dei casi non possiedono una capsula apprezzabile e infiltrano l’osso adiacente e
                       raramente l’encefalo, senza però tendere a metastatizzare a distanza (adenomi invasivi)
                       Negli adenomi più grandi possono esserci focolai emorragici e necrosi
           o Istologicamente sono composti da una popolazione uniforme di cellule poligonali raggruppate in
               nidi o cordoni
                       Il tessuto connettivo di sostegno (reticolina) è lasso
                       I nuclei delle cellule neoplastiche possono essere uniformi o polimorfi
                       L’attività mitotica è generalmente modesta
                       Il citoplasma può essere acidofilo, basofilo o cromofobo, a seconda del tipo delle
                       secrezioni
                       Il monomorfismo cellulare e l’assenza di una trama reticolinica li distinguono dal resto
                       del parenchima
   •   Evoluzione clinica
           o Ipersecrezione ormonale (stato disendocrino) o effetto massa (segni neurologici o di ipertensione
               endocranica)

■ PROLATTINOMI
   • Vanno da piccoli microadenomi a grandi tumori espansivi
   • La maggior parte dei prolattinomi sono composti da cellule debolmente eosinofile o cromofobe
     (prolattinomi a granuli sparsi), più rari sono i prolattinomi fortemente eosinofili (prolattinomi a granuli
     densi)
   • Vanno incontro a calcificazioni di tipo distrofico (da corpi psammomatosi isolati a veri e propri “calcoli
     ipofisari”)
   • Le concentrazioni di prolattina tendono ad essere correlate con le dimensioni dell’adenoma
   • L’iperprolattinemia causa amenorrea (1/4 dei casi totali di amenorrea), galattorrea, perdita della libido,
     infertilità
         o È più facile diagnosticarlo nelle donne in età fertile: negli uomini e nelle donne in menopausa i
              sintomi sono sfumati
                                                                                                            121
                                                                     Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                      Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
           o Un’iperprolattinemia può essere anche fisiologica (gravidanza) o dipendere da un’iperplasia
             delle cellule lattotrope o dall’assunzione di alcuni farmaci (antagonisti dei recettori
             dopaminergici, anti-ipertensivi)

■ ADENOMI A CELLULE SOMATOTROPE
   • Possono raggiungere notevoli dimensioni al momento della diagnosi (le manifestazioni cliniche possono
     essere sfumate)
   • Vengono classificati in due sottotipi
         o A granuli densi: costituiti da cellule che appaiono uniformi e acidofile, hanno una forte reattività
             immunoistochimi-ca citoplasmatica al GH e mostrano una distribuzione perinucleare della
             positività alla citocheratina
         o A granuli sparsi: costituiti da cellule cromofobe con polimorfismo nucleare e reattività al GH
             debole e focale
   • Gli adenomi biormomali mammosomatotropi sono morfologicamente simili agli adenomi somatotropi a
     granuli densi
   • L’ipersecrezione di GH stimola la produzione da parte del fegato di IGF-I, responsabile di molte
     manifestazioni cliniche
         o Gigantismo (nei bambini in cui non si è ancora completata la saldatura delle epifisi): aumento
             generalizzato delle dimensioni corporee con arti di lunghezza sproporzionata
         o Acromegalia (negli adulti con epifisi saldate): splancnomegalia, eccessiva crescita delle mani,
             dei piedi e delle ossa facciali, aumentata densità ossea (iperostosi), prognatismo
         o Altre condizioni associati: disfunzione gonadica, diabete mellito, astenia generalizzata,
             ipertensione, artrite, insufficienza cardiaca congestizia, aumentato rischio di sviluppare neoplasie
             del tratto GI
   • Test per la diagnosi di acromegalia: mancata inibizione della produzione di GH in risposta alla
     somministrazione di glucosio

■ ADENOMI A CELLULE CORTICOTROPE
   • Di solito si presentano come microadenomi
   • Sono spesso basofili (a granuli densi), occasionalmente cromofobi (a granuli sparsi), PAS-positivi
   • L’iperproduzione di ACTH provoca ipersecrezione surrenalica di cortisolo con ipercorisolismo (malattia
     di Cushing)
         o Quando l’ipercortisolismo è dovuto solo a iperproduzione di cortisolo dalla surrenale, si ha la
             sindrome di Cushing
   • Adenomi destruenti di grosse dimensioni possono insorgere in seguito alla rimozione chirurgica dei
     surreni per il trattamento della sindrome di Cushing (sindrome di Nelson) → effetto-massa e
     iperpigmentazione cutanea

■ ALTRI TUMORI DELL’IPOFISI ANTERIORE
    • Adenomi a cellule gonadotrope (LH o FSH secernenti)
        o Difficilmente identificabili, perché la loro secrezione ormonale è spesso inefficace e variabile e
           perché i prodotti secreti di solito non provocano un sintomatologia clinica evidente
        o Si riscontrano in genere in uomini e donne di mezza età, quando raggiungono dimensioni tali da
           provocare sintomi neurologici
        o È possibile riscontrare deficit ormonali, in genere dovuti a ridotta sintesi di LH
                   Riduzione della forza fisica e della libido negli uomini per riduzione di testosterone
                   Amenorrea nelle donne in premenopausa
        o L’FSH è l’ormone secreto più frequentemente
    • Adenomi a cellule tireotrope
        o Piuttosto rari, costituiti da cellule cromofobe o basofile, causa poco frequente di ipertiroidismo
    • Adenomi non funzionanti
        o Comprendono adenomi funzionanti ma clinicamente silenti e adenomi realmente non secernenti
        o Costituiscono il 25% di tutte le neoplasie ipofisarie, ma i veri adenomi non secernenti sono rari
122
                                                                      Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
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          (la maggior parte degli adenomi a cellule “nulle” sono in realtà tumori silenti gonadotropi)
•   Carcinomi ipofisari
       o Molto rari, per la maggior parte non funzionanti
       o Neoplasie maligne che comprendono forme ben differenziate e forme scarsamente
          differenenziate
       o Metastatizzano a linfonodi, ossa, fegato e a volte altrove

                                         IPOPITUITARISMO
•   Condizione patologica caratterizzata da diminuita secrezione di ormoni ipofisari, per malattie
    dell’ipotalamo o dell’ipofisi
        o L’ipofunzione dell’ipofisi anteriore si verifica dopo la perdita di più del 75% di parenchima
•   La maggior parte delle ipofunzioni origina da processi distruttivi dell’ipofisi anteriore
•   Altre cause:
        o Tumori e altre lesioni espansive (lesioni da compressione)
        o Terapia chirurgica o radiante nella regione ipofisaria
        o Apoplessia ipofisaria (esordisce con cefalea lancinante, diplopia, ipopituitarismo)
        o Necrosi ischemica dell’ipofisi e sindrome di Sheenan (necrosi ipofisaria anteriore post-partum
            per anossia)
        o Cisti della tasca di Rathke (possono espandersi per accumulo di fluido proteinaceo)
        o Sindrome della sella vuota (presenza di una sella turcica vuota e dilatata senza tessuto ipofisario)
                   Sella vuota primitiva: difetto del diaframma sellare che permette alla membrana
                   aracnoidale e al liquor di erniare dalla sella, con espansione della sella stessa e
                   compressione dell’ipofisi
                   Sella vuota secondaria: masse che deformano la sella
        o Anomalie genetiche (rare)
        o Lesioni ipotalamiche
                   Neoplasie (craniofaringiomi, tumori maligni che metastatizzano a livello ipotalamico)
                   Malattie infiammatorie e infezioni (sarcoidosi, meningite tubercolare)
•   Manifestazioni cliniche
        o Dipendono dal tipo di ormone deficitario (nanismo, amenorrea/infertilità, ipotiroidismo,
            iposurrenalismo, pallore)

                             SINDROMI DELL’IPOFISI POSTERIORE
•   Diabete insipido centrale
       o Dovuto a deficit di ADH, caratterizzato da poliuria per incapacità del rene di riassorbire acqua
       o Chiamato centrale per differenziarlo dal diabete insipido nefrogenico (che insorge in caso di
          danni al tubulo renale)
       o Cause: traumi cranici, neoplasie, malattie infiammatorie ipotalamiche e ipofisarie
•   Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH)
       o Eccessiva secrezione di ADH → riassorbimento di un’eccessiva quantità di acqua →
          iponatriemia
       o Cause più frequenti: secrezione di ADH ectopico da parte di neoplasie maligne (soprattutto
          microcitomi polmonari), malattie polmonari non neoplastiche, lesioni dell’ipotalamo e/o
          dell’ipofisi posteriore
       o Manifestazioni cliniche: iponatremia, edema cerebrale e deficit neurologici conseguenti
       o Il volume ematico resta normale, non compaiono edemi periferici

                         NEOPLASIE IPOTALAMICHE SOPRASELLARI
•   Possono indurre ipofunzione o iperfunsione dell’ipofisi anteriore, diabete insipido o combinazioni di
    queste manifestazioni
•   Le neoplasie più frequenti sono i gliomi e i craniofaringiomi (che può derivare da residui della tasca di
    Rathke)
       o In genere cistici, possono essere solidi; hanno calcificazioni e di solito sono di diametro inferiore
                                                                                                                                 123
                                                                  Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
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            ai 5 cm
          o Craniofaringiomi adamantinomatoso (con calcificazioni) o papillare (con cisti vuote, senza
            calcificazioni)

                                             -----LA TIROIDE-----




   •   Peso: 15-20 g
   •   Localizzazione: inferiormente e anteriormente alla laringe
   •   Struttura: due lobi laterali globosi connessi da un istmo sottile, può essere presente un lobo piramidale
       sopra all’istmo
           o Suddivisa mediante setti fibrosi in lobuli di 20-40 follicoli regolarmente distribuiti, di 50-500
               μm, rivestiti da un epitelio cuboidale o colonnare basso, ripieni di tireoglobulina (PAS-positiva)
           o I follicoli tiroidei contengono anche cellule parafollicolari (cellule C) che sintetizzano
               calcitonina
  •    Derivazione embrionale: estroflessione dell’abbozzo dell’epitelio faringeo che dal forame cieco si
       porta in basso raggiungendo la sua sede definitiva a livello della regione cervicale superiore (una discesa
       eccessiva la porta in sede retrosternale)
  •    Vascolarizzazione: rete capillare intraparenchimale rifornita dalle arterie tiroidee superiori e inferiori
  •    Asse ormonale: In risposta al TRH ipotalamico, le cellule tireotrope ipofisarie secernono TSH, il cui
       legame col suo recettore nell’epitelio follicolare tiroideo determina l’attivazione del recettore,
       permettendo il legame con una proteina G stimiolatoria che incrementa i valori intracellulari di cAMP
       che stimola l’aumento di volume, la sintesi e il rilascio di T3 e T4
           o T3 e T4 vengono rilasciati nel circolo sistemico, dove viaggiano per la maggior parte
               complessati a TBG (globulina legante la tiroxina) e transtiretina
           o A livello locale il T4 viene convertito in T3, e il T3 si lega ai recettori nucleari TR e aumenta il
               metabolismo basale
  •    La tiroide aumenta di volume e incrementa la sua attività fisiologicamente durante la pubertà, la
       gravidanza e gli stress fisiologici → iperplasia transitoria dell’epitelio ghiandolare (le cellule follicolari
       diventano da cuboidali a colonnari)
           o Quando cessano gli stimoli, l’epitelio torna cuboidale e si ha accumulo di colloide nei follicoli
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                                                                      Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                                            IPERTIROIDISMO
•   Provoca tireotossicosi, stato ipermetabolico causato da elevati livelli ematici di FT3 e FT4, spesso per
    iperfunzione tiroidea
        o Altre cause di tireotossicosi possono essere tiroidite o secrezione ectopica di ormoni tiroidei
•   Ipertiroidismo primario (conseguente ad alterazioni intrinseche della tiroide) e secondario (causato da
    processi extra-tiroidei)
•   Cause principali di ipertiroidismo
        o Iperplasia diffusa della tiroide associata a morbo di Basedow (85% dei casi)
        o Gozzo multinodulare iperfunzionante
        o Adenoma tiroideo iperfunzionante
•   Evoluzione clinica
        o Alterazioni riferibili allo stato ipermetabolico
                   Aumento del metabolismo basale (cute arrossata, intolleranza al caldo, aumento della
                   calorigenesi e della sudorazione, perdita di peso e aumento dell’appetito)
                   Aumento della portata cardiaca (per aumento della contrattilità e del bisogno di ossigeno
                   periferico), tachicardia, palpitazioni, cardiomegalia, eventuali aritmie (soprattutto in
                   pazienti anziani)
                   Diminuzione della densità ossea → osteoporosi
        o Alterazioni dovute all’iperreattività del sistema nervoso simpatico (con aumento del tono β-
            adrenergico)
                   Tremori, iperattività, instabilità emotiva, ansia, incapacità di concentrazione, insonnia,
                   debolezza a carico della muscolatura prossimale con riduzione della massa muscolare
                   (miopatia tiroidea)
                   Fissità dello sguardo e retrazione palpebrale
                   Aumento della motilità gastrointestinale con malassorbimento e diarrea
        o Oftalmopatia tiroidea
                   Esoftalmo (presente solo nel morbo di Graves)
        o Crisi tireotossica
                   Brusca insorgenza di un grave ipertiroidismo (in pazienti con morbo di Graves, scatenata
                   da un improvviso aumento dei livelli di catecolamine)
                   Comprende febbre e tachicardia che può degenerare in aritmie fatali
        o Ipertiroidismo apatico
                   Ipertiroidismo in pazienti anziani nei quali l’età avanzata e le patologie concomitanti
                   attenuano la sintomatologia legata all’eccesso ormonale
•   Test di laboratorio
        o Dosaggio del TSH, determinazione del T4 libero o del T3 libero, dosaggio del TSH dopo
            stimolazione con TRH, determinazione della captazione dello iodio radioattivo

                                              IPOTIROIDISMO
•   Causato da alterazioni strutturali o funzionali che interferiscono con la secrezione di adeguati livelli
    ormonali
•   Può essere primario (deriva da un’anomalia intrinseca tiroidea) o secondario (deriva da alterazioni
    ipofisarie) o terziario (da alterazioni ipotalamiche)
        o L’ipotiroidismo primario può essere tireoprivo (per assenza o perdita di tessuto tiroideo) o
            associato a gozzo (associato a ingrandimento della ghiandola in seguito allo stimolo del TSH)
•   Cause di ipotiroidismo primario:
        o Ablazione chirurgica o indotta da radioterapia del parenchima ghiandolare
        o Ipotiroidismo autoimmune (tiroidite di Hashimoto)
        o Farmaci utilizzati per ridurre la secrezione tiroidea (metimazolo) o per il trattamento di malattie
            non tiroidee
        o Difetti congeniti del metabolismo tiroideo (gozzo disormonogenetico)
        o Sindrome di resistenza agli ormoni tiroidei (raro disordine genetico dovuto dovuto a mutazioni
                                                                                                                                 125
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               dei recettori TR)
   •   Cause di ipotiroidismo secondario:
           o Deficit del TSH (dovuto a ipopituitarismo come neoplasie ipofisarie, traumi, sindrome di
               Sheehan)
   •   Cause di ipotiroidismo terziario:
           o Deficit del TRH (dovuto a patologie che danneggiano l’ipotalamo o interferiscono col flusso
               portale ipotalamo-ipofisario, come tumori, traumi, radioterapia, malattie infiltrative)
   •   Cretinismo
           o Ipotiroidismo che insorge nell’infanzia o nella prima adolescenza
           o In passato insorgeva comunemente nelle aree con deficienza endemica di iodio nella dieta
           o In rari casi può dipendere da errori metabolici congeniti che interferiscono con la biosintesi di T3
               e T4
           o Comprende: alterato sviluppo dell’apparato scheletrico e del SNC (ritardo mentale), bassa
               statura, tratti facciali grossolani, lingua protrudente, ernia ombelicale
   •   Mixedema
           o Ipotiroidismo che insorge in bambini più grandi o negli adulti
           o I bambini mostrano segni e sintomi intermedi tra il cretinismo e l’ipotiroidismo, nell’adulto la
               condizione si instaura insidiosamente coi segni dell’ipotiroidismo
           o Caratterizzato da progressivo rallentamento delle attività psico-fisiche (affaticamento, apatia,
               torpore mentale, rallentamento del linguaggio e delle funzioni intellettive), intolleranza al freddo,
               riduzione della gittata cardiaca, costipazione, diminuzione della sudorazione, cute fredda e
               pallida, abbassamento del tono della voce, edema
   •   Test di laboratorio: determinazione dei livelli di TSH (aumentati nell’ipotiroidismo primario, normali
       nell’ipotiroidismo secondario o terziario)

                                                TIROIDITI
   •   Comprendono un gruppo di malattie caratterizzate da infiammazione della tiroide che può produrre
       modificazioni morfologiche nella ghiandola
   •   Possono essere distinte in acute e croniche (che spesso provocano ingrossamento della ghiandola con
       ipo/iperfunzionalità)

■ TIROIDITE DI HASHIMOTO
    • Causa più comune di ipotiroidismo in zone con sufficiente apporto di iodio
    • Caratterizzata da una progressiva evoluzione verso l’insufficienza funzionale a causa della graduale
      distruzione del parenchima a patogenesi autoimmune
    • Insorge prevalentemente tra 45 e 65 anni e colpisce più frequentemente le donne (rapporto 10/20:1)
    • C’è una significativa componente genetica (associate anomalie cromosomiche e familiarità)
    • Patogenesi
          o C’è una perdita progressiva di tireociti che vengono sostituite da cellule mononucleate prima e
              fibrosi dopo
          o L’evento iniziale sembra essere la sensibilizzazione di cellule T CD4 che risultano autoreattive
              per antigeni tiroidei
          o I meccanismi responsabili della morte dei tireociti comprendono:
                      Morte cellulare mediata da cellule T CD8
                      Morte cellulare citochino-mediata (es. IFN-γ)
                      Legame degli anticorpi anti-tiroide e citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente
                      (ADCC)
    • Morfologia
          o La tiroide è spesso diffusamente aumentata di volume
          o La capsula è integra, con netta separazione della ghiandola dalle strutture circostanti
          o La superficie di taglio è pallida, grigio-brunastra, di consistenza aumentata e finemente granulare
          o Microscopicamente è visibile un infiltrato infiammatorio mononucleato (linfociti, plasmacellule,
              centri germinativi)
126
                                                                      Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                     I follicoli tiroidei appaiono atrofici e rivestiti da cellule epiteliali con citoplasma
                     eosinofilo e granulare (cellule di Hürtle), trasformazione metaplastica del normale
                     epitelio follicolare cuboidale
                     Il connettivo interstiziale appare aumentato e può essere abbondante
          o Nella variate fibrosa c’è atrofia follicolare e fibrosi simil-cheloidea con bande di collagene
             acellulari, che però non si estende oltre la capsula tiroidea (a differenza della tiroidite di Riedel)
   •   Evoluzione clinica
          o Si manifesta come una tumefazione non dolente della tiroide, associata ad un certo grado di
             ipotiroidismo
          o L’ingrandimento della ghiandola è spesso simmetrico e diffuso
          o L’ipotiroidismo si sviluppa gradualmente, ma può essere preceduto da tireotossicosi transitoria
             causata da distruzione dei follicoli tiroidei con secondario rilascio ormonale
          o C’è un rischio aumentato di sviluppare altre malattie autoimmuni, endocrine e non, e linfomi non
             Hodgkin B

■ TIROIDITE SUBACUTA (GRANULOMATOSA)
   • O tiroidite di De Quervain, forma di tiroidite che insorge tra 30 e 50 anni e colpisce più il sesso
     femminile
   • Patogenesi
        o La causa della tiroidite è un’infezione virale o un processo infiammatorio post-virale in grado di
            produrre, in seguito al danneggiamento tissutale, un antigene di origine virale o tiroidea che
            simolerebbe i linfociti CD8
        o Andamento stagionale, con picco di incidenza in estate e associato a infezioni da virus Coxackie,
            parotite epidemica, morbillo, adenovirus e altre malattie virali
        o La risposta immunitaria indotta dal virus non si automantiene e il processo è destinato a
            estinguersi
   • Morfologia
        o La tiroide può essere aumentata di volume mono- o bilateralmente, di consistenza solida, con
            capsula normale
        o Può essere lievemente aderente alle strutture circostanti
        o Al taglio le aree interessate hanno consistenza duro-elastica e colore giallastro (nettamente
            distinte dal tessuto tiroideo normale che è gommoso e di colore rosso-brunastro)
        o Microscopicamente, le lesioni sono focali e il loro aspetto dipende dallo stadio evolutivo della
            malattia
                    Fase iniziale: distruzione focale dei follicoli che risultano sostituiti da raccolte di
                    neutrofili a formare microascessi (responsabili del colore giallastro)
                    In seguito compaiono aggregati di linfociti, istiociti e plasmacellule che si raggruppano
                    intorno ai follicoli tiroidei collassati e danneggiati, con cellule giganti multinucleate
                    Nelle fasi più avanzate il tessuto danneggiato viene sostituito da un infiltrato flogistico
                    cronico e da una fibrosi riparativa
   • Evoluzione clinica
        o Dolore in sede cervicale irradiato alla parte superiore del collo, alla mandibola, alla gola o alle
            orecchie, soprattutto durante la deglutizione
        o Febbre, affaticabilità, malessere generale, inappetenza e mialgie accompagnate a ingrandimento
            variabile della tiroide → fase transitoria di infiammazione e ipertiroidismo che si attenua
            spontaneamente dopo 2-6 settimane
        o Può essere seguita da ipotiroidismo transitorio e asintomatico che dura 2-8 settimane

■ TIROIDITE SUBACUTA LINFOCITARIA
   • O tiroidite indolore o tiroidite silente, causa poco frequente di ipotiroidismo
   • Si manifesta con gozzo e/o con segni di lieve ipertiroidismo; è collegata alla tiroidite di Hashimoto
   • Insorge più frequentemente in donne di mezza età, soprattutto nel postpartum
   • La patogenesi è sconosciuta, ma si ipotizza un meccanismo autoimmune
                                                                                                                                    127
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   •      Morfologia
             o La tiroide appare normale, può essere livemente ingrandita simmetricamente
             o Istologicamente è presente un’infiltrazione linfocitaria con centri germinativi iperplastici,
                distruzione parenchimale focale e follicoli tiroidei collassati
             o Non si osservano fibrosi e metaplasia a cellule di Hurtle
   •      Evoluzione clinica
             o Ipotiroidismo (che insorge dopo 1-2 settimane e persiste per altre 2-8)

■ TIROIDITE LIGNEA DI RIEDEL
   • Rara forma a eziologia sconosciuta caratterizzata da estesa fibrosi a carico della tiroide e delle strutture
     cervicali adiacenti
   • Costituisce l’evoluzione e lo stadio terminale di altre tiroiditi
   • Morfologia
         o La capsula è infiammata e fibrotica, cosa che fa diventare dura e rigida la tiroide
         o La presenza di una tumefazione ghiandolare dura e poco mobile può simulare un carcinoma
            tiroideo
         o Presenti nodularità asimmetriche
         o La superficie di taglio è uniforme e bianco-grigiastra
         o Microscopicamente si osserva tessuto fibroso denso, parenchima atrofico senza infiltrato
            infiammatorio
   • Può essere associata a fibrosi idiopatica in altre sedi (es. retroperitoneo)

                                   MALATTIA DI FLAJANI-BASEDOW-GRAVES
      •   Più comune causa di ipertiroidismo endogeno, caratterizzata da ipertiroidismo da ingrossamento diffuso
          della ghiandola, oftalmopatia infiltrativa con conseguente esoftalmo e dermopatia infiltrativa localizzata
          (mixedema pretibilale)
      •   Ha la massima incidenza tra 20 e 40 anni, è prevalente nelle donne e ha una componente ereditaria
      •   Patogenesi
              o Malattia autoimmune in cui possono essere presenti vari autoanticorpi (anti-recettore per il TSH,
                  anti-perossisomi tiroidei, anti-tireoglobulina)
              o Sono presenti anticorpi capaci di legarsi ai recettori del TSH: alcuni nei simulano l’azione (TSI),
                  altri sono implicati nella proliferazione dell’epitelio follicolare tiroideo (TGI) e altri ancora
                  impediscono il corretto legame del TSH
              o Una reazione autoimmune mediata dai linfociti T ha un ruolo nell’insorgenza dell’oftalmopatia
                  infiltrativa, in cui si ha un aumento del volume del connettivo retro-orbitario e dei muscoli
                  extraoculari per:
                           Infiltrato infiammatorio in sede retrorbitaria per linfociti T
                           Edema infiammatorio e tumefazione dei muscoli extraoculari
                           Accumulo di componenti della matrice extracellulare
                           Aumentato numero di adipociti
      •   Morfologia
              o La tiroide è ingrandita simmetricamente a causa di una diffusa ipertrofia e iperplasia delle cellule
                  follicolari e può arrivare a pesare anche 80 g
              o Appare liscia e soffice, con la capsula intatta
              o Sulla superficie di taglio il parenchima è soffice e carnoso (simile al muscolo)
              o Istologicamente c’è ipercellularità, con cellule più alte e formazione di piccole papille che
                  protrudono nel lume follicolare e a volte obliterano i follicoli (senza asse fibrovascolare)
                           La colloide nei follicoli è pallida, con margini festonati
                           Nell’interstizio sono presenti infiltrati linfoidi e centri germinativi
              o Dopo la terapia si ha involuzione dell’epitelio e accumulo di colloide
              o Le modificazioni dei tessuti extratiroidei comprendono l’iperplasia linfoide generalizzata
   •      Evoluzione clinica
              o Il grado di tireotossicosi è variabile e può essere meno evidente di altre manifestazioni cliniche
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                                                                        Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                         Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
           o L’ingrossamento della tiroide è sempre presente e può essere accompagnato da aumentato flusso
             ematico attraverso la ghiandola (che si traduce in un soffio o un fremito)
           o L’oftalmopatia si traduce in esoftalmo, indebolimento dei muscoli extraoculari, a volte lesioni
             corneali
           o La dermopatia infiltrativa è più comune nella cute della regione tibiale (ispessimento del derma
             con indurimento cutaneo), ma è presente solo in una piccola percentuale di pazienti

                                              GOZZO (STRUMA)
   •   Aumento di volume della tiroide, causato da inadeguata sintesi ormonale tiroidea, soprattutto per deficit
       alimentare di iodio
   •   L’inadeguatezza della sintesi ormonale conduce ad un aumento compensatorio dei livelli sierici di TSH,
       che a sua volta è causa dell’iperplasia e dell’ipertrofia delle cellule follicolari
   •   L’aumento compensatorio della massa funzionante è tale da contrastare il deficit ormonale, garantendo
       uno stato metabolico eutiroideo nella maggior parte degli individui
   •   Se il difetto di base è sufficientemente grave, la risposta compensatoria può essere inadeguata → gozzo
       con ipotiroidismo


■ GOZZO DIFFUSO NON TOSSICO (SEMPLICE)
   • Interessa in modo omogeneo l’intera ghiandola, senza formazione di noduli
   • I follicoli ingranditi sono di solito pieni di colloide → il gozzo semplice viene detto anche struma
     colloide
   • Può presentarsi in forma endemica o sporadica
         o Gozzo endemico
                     Nelle aree geografiche povere di iodio alimentare (aree montuose)
                     La mancanza di iodio porta a ridotta sintesi di ormoni tiroidei e a un progressivo
                     incremento del TSH
                     Alcune sostanze hanno effetto gozzigeno interferendo con la biosintesi di ormoni tiroidei
         o Gozzo sporadico
                     Più raro, prevalente nel sesso femminile, con un picco di incidenza alla pubertà o nei
                     giovani adulti
                     Possono essere causati da molti fattori, come l’ingestione di sostanze che interferiscono
                     con la sintesi degli ormoni tiroidei o deficit enzimatici ereditari
   • Morfologia
         o Fase iperplastica
                     La tiroide è diffusamente e simmetricamente ingrandita e raramente supera i 100-150 g
                     I follicoli sono rivestiti da cellule colonnari stipate, che possono impilarsi fino a formare
                     propaggini simili a quelle presenti nel morbo di Graves
                     L’accumulo non è uniforme in tutta la ghiandola (alcuni follicoli sono distesi, altri
                     rimangono piccoli)
         o Fase di involuzione colloidale
                     Si verifica se aumenta l’apporto di iodio o la richiesta di ormone tiroideo diminuisce
                     La superficie di taglio è marrone, lievemente traslucida
                     Istologicamente l’epitelio follicolare è appiattito e cuboide, la colloide è abbondante
   • Evoluzione clinica
         o La gran parte dei pazienti con gozzo semplice è clinicamente eutiroidea
         o La manifestazioni cliniche sono dovute soprattutto all’effetto massa
         o Nei bambini il gozzo disormonogenetico può provocare cretinismo

■ GOZZO MULTINODULARE
   • Provocato da episodi ripetuti di iperplasia e involuzione, ingrossamento irregolare della tiroide
   • Tutti i gozzi semplici di lunga durata tendono a diventare multinodulari
   • Possono essere non-tossici o accompagnarsi a ipertiroidismo (gozzo tossico multinodulare)
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                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
   •      I gozzi multinodulari provocano gli ingrandimenti di maggiori dimensioni e sono più frequentemente
          scambiati per neoplasie
   •      Patogenesi
              o Possono insorgere a causa delle diverse risposte agli stimoli esterni da parte delle cellule
                 follicolari
              o Se alcune cellule in un follicolo hanno maggiore crescita, formeranno cloni a proliferazione
                 spontanea → nodulo
              o La progressiva crescita del nodulo può renderlo autonomo dagli stimoli esterni
              o Con iperplasie follicolari disomogenee, generazione di nuovi follicoli e accumulo disomogeneo
                 di colloide si producono trazioni e stiramenti che portano alla rottura dei follicoli e dei vasi →
                 emorragie, cicatrici, calcificazioni
              o La cicatrizzazione aumenta le trazioni e viene favorita la comparsa di noduli
              o Tessuto stromale preesistente può inglobare aree di parenchima iperplastico, contribuendo alla
                 formazione di noduli
   •      Morfologia
              o La tiroide è polilobulata, asimmetrica, con un peso che può raggiungere più di 2000 g
              o L’ingrandimento non è prevedibile e può interessare un lobo più di un altro, con dislocazione di
                 altre strutture
                          Compressione e dislocazione laterale delle strutture mediane (trachea, esofago)
                          Crescita posteriormente allo sterno e alle clavicole (gozzo intratoracico o immerso)
              o Al taglio si notano lesioni irregolari, contenenti quantità variabile di colloide bruna e gelatinosa
              o Sono frequenti alterazioni di tipo regressivo (emorragia, fibrosi, calcificazioni, cisti)
              o Istologicamente sono presenti follicoli ricchi di colloide, delimitati da epitelio appiattito, e aree
                 di iperplasia e ipertrofia epiteliale
      •   Evoluzione clinica
              o Sintomi clinici principali dovuti ad effetto massa (ostruzioni respiratorie, disfagia, compressione
                 di grandi vasi)
              o Sindrome di Plummer: sviluppo di un nodulo iperfunzionante in un gozzo di lunga durata →
                 ipertiroidismo
              o I gozzi possono essere associati a sintomi di ipotiroidismo

                                        NEOPLASIE DELLA TIROIDE
   •      Un nodulo tiroideo singolo può essere un adenoma o un gozzo o più raramente un carcinoma
             o Tiroide sospetta (di neoplasia) se il nodulo è solitario, solido, freddo, che aumenta di volume,
                insorto in un individuo maschio di età inferiore a 40 anni

■ ADENOMI
   • Tumefazioni solitarie localizzate, derivanti dall’epitelio follicolare
   • Non sono precursori di tumori maligni
   • La maggior parte non è funzionante (quelli funzionanti sono detti “adenomi tossici”)
   • Morfologia
        o Lesioni solitarie, nodulari, incapsulate, ben demarcate dal parenchima tiroideo circostante da una
           capsula
        o Hanno un diametro medio di 3 cm, ma alcuni possono arrivare fino a 10 cm
        o Sporgono dalla superficie di taglio e comprimono la tiroide adiacente
        o Colore che va dal grigio-bianco al rosso scuro, a seconda della cellularità e del contenuto di
           colloide
        o Sono frequenti aree di emorragia, fibrosi, calcificazioni e modificazioni cistiche
        o Microscopicamente sono presenti follicoli uniformi contenenti colloide e l’architettura follicolare
           dell’adenoma è distinta dalla tiroide adiacente non neoplastica (a differenza dal gozzo
           multinodulare)
                   Le cellule epiteliali dell’adenoma mostrano modeste variazioni nella morfologia cellulare
                   e nucleare
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                         Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                      Le mitosi sono rare, le cellule possono acquisire un citoplasma eosinofilo a cellule di
                      Hurtle
                      Altre varianti: adenoma follicolare a cellule chiare, adenomi con cellule ad anello con
                      castone
          o Adenomi follicolari atipici: elevata cellularità, ampie variazioni delle dimensioni cellulari,
             attività mitotica
   •   Caratteristiche cliniche
          o Massa monolaterale non dolente, che può dare segni compressivi locali se è voluminosa
          o Generalmente appaiono come noduli freddi rispetto al tessuto circostante (una minoranza è calda
             e iperfunzionante)
          o Per escludere una neoplasia maligna, è necessario un esame istologico del campione asportato
             chirurgicamente per valutare l’integrità della capsula

■ CARCINOMI
   • Carcinoma papillare (75-85%)
        o Tipo più comune di malignità nella tiroide; si verifica più spesso tra 20 e 40 anni, spesso
           associati a radiazioni
        o Lesioni solitarie o multifocali, circoscritti/incapsulati o infiltranti con margini mal definiti
        o Alla superficie di taglio possono sembrane granulari e a volte possiedono formazioni papillari
           visibili
        o Aspetti caratteristici all’istologia
                    Può contenere papille ramificate con un peduncolo fibrovascolare ricoperto da strati di
                    cellule epiteliali cuboidi, spesso ben differenziate, uniformi e ordinate
                    I nuclei contengono cromatina dispersa con aspetto otticamente chiaro o vuoto (nuclei “a
                    vero smerigliato” o “a occhi dell’orfanella Annie”), delle invaginazioni del citoplasma
                    possono creare pseudo-inclusioni
                    Nella struttura centrale delle papille sono presenti calcificazioni concentriche (corpi
                    psammomatosi), che non si riscontrano nei carcinomi follicolari o midollari
                    Focolai di invasione tumorale dei linfatici (rara l’invasione dei vasi)
        o Varianti
                    Variante capsulata (confinata nella tiroide, ben capsulata, rara infiltrazione linfonodale o
                    vascolare)
                    Variante follicolare (architettura quasi completamente follicolare, può essere incapsulata)
                    Variante a cellule alte (cellule alte colonnari con citoplasma eosinofilo, masse grandi, nei
                    soggetti anziani)
                    Variante sclerosante diffusa (rara, in individui giovani, si presentano come gozzo
                    bilaterale, presenti numerosi corpi psammomatosi)
                    Tumori trabecolare ialinizzanti (architettura “organoide” con nidi e trabecole tumorali
                    allungate all’interno di uno stroma fibrovascolare)
        o Evoluzione clinica
                    Per la maggior parte asintomatici, possono presentarsi con tumefazione di un linfonodo
                    cervicale
                    Possono indurre disfonia, disfagia, dispnea e tosse negli stadi avanzati
                    Prognosi buona (tasso di sopravvivenza a 10 anni del 95%)
   • Carcinoma follicolare (10-20%)
        o Più frequente nelle donne tra 40 e 50 anni, soprattutto nelle aree di deficit alimentare di iodio
        o Nodulo singolo, ben circoscritto o ampiamente infiltrante oltre la capsula
        o Alla superficie di taglio ha un colore che va dal grigio al rosa e a volte sono lievemente traslucidi
        o Istologicamente costituito da cellule uniformi che compongono piccoli follicoli ripieni di
           colloide (in altri casi la differenziazione follicolare può essere meno evidente e possono esserci
           nidi o lamine cellulari senza colloide)
                    In alcuni possono prevalere cellule di Hurtle
                    I nuclei non hanno le caratteristiche del carcinoma papillare, mancano i corpi
                    psammomatosi
                                                                                                            131
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                      Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
             o Varianti
                         Carcinoma follicolare minimamente invasivo: non c’è invasione vascolare e/o capsulare
                         Carcinoma follicolare largamente invasivo: ampia invasione dell’adiacente parenchima
                         tiroideo o dei tessuti extra-tiroidei, maggiore frequenza di strutture di tipo solido o
                         trabecolare e minore differenziazione
             o Evoluzione clinica
                         Noduli di solito freddi, non dolenti, a lento accrescimento
                         Scarsa tendenza a invadere i linfatici, mentre l’invasione vascolare è più frequente
                         (metastasi ossee, polmonari, epatiche e in altre sedi)
                         La prognosi dipende dall’estensione dell’invasione al momento della diagnosi (da 50% a
                         90% di sopravvivenza a 10 anni)
      •   Carcinoma midollare (5%)
             o Tumore neuroendocrino derivante dalle cellule parafollicolari (cellule C) secernenti calcitonina o
                altri ormoni
             o Sporadico (80%) o associato a sindrome MEN o neoplasia familiare senza associazione con
                sindromi MEN
             o I casi correlati con la MEN-2 si verificano in pazienti giovani, quelli sporadici negli adulti (40-50
                anni)
             o Può insorgere come nodulo solitario o lesioni multiple in entrambi i lobi (le neoplasie sporadiche
                tendono a originare in un lobo, i carcinomi familiari sono frequentemente bilaterali e
                multicentrici)
             o Le lesioni maggiori spesso contengono aree di necrosi ed emorragia estese oltre la capsula
             o Il tessuto tumorale è di consistenza aumentata, grigio pallido o scuro e infiltrante
             o Istologicamente presentano cellule poligonali o fusiformi che possono formare nidi, trabecole o
                follicoli
                         In molti casi nello stroma adiacente sono presenti depositi di amiloide composti da
                         molecole alterate di calcitonina
                         Presente iperplasia delle cellule C multicentrica nel circostante parenchima tiroideo
             o Le manifestazioni iniziali sono correlate all’effetto massa o a sindromi paraneoplastiche (ma
                l’ipocalcemia non è un segno rilevante)
                         La variante sporadica si manifesta con effetto massa, quella familiare è asintomatica
                         Le varianti sporadica e familiare con MEN IIB sono aggressive (50% sopravvivenza a 5
                         anni)
  •       Carcinoma anaplastico (<5%)
             o Tumore indifferenziato dell’epitelio follicolare tiroideo, colpisce soprattutto gli anziani (età
                media di 65 anni)
             o Tumore molto aggressivo, con tasso di mortalità vicino al 100%
             o Metà dei pazienti ha una storia di gozzo multinodulare, il 20% di carcinoma differenziato, un
                altro 20-30% ha in contemporanea un tumore tiroideo differenziato (spesso di tipo papillare)
             o Morfologia
                         Composto da cellule fortemente anaplastiche, che possono assumere l’aspetto di:
                                 Cellule giganti, polimorfe, con occasionali cellule giganti multinucleate
                                 osteoclasto-simili
                                 Cellule fusiformi di aspetto sarcomatoso
                                 Cellule miste fusiformi e giganti
                                 Cellule piccole simili a quelle osservate nei carcinomi a piccole cellule di altre
                                 sedi
             o Evoluzione clinica
                         Nella maggior parte dei casi quando diventano sintomatici (masse a rapida crescita)
                         hanno già metastatiz-zato ai polmoni dopo essersi estesi alle strutture adiacenti del collo
                         Sono frequenti i sintomi da compressione e infiltrazione (dispnea, disfagia, disfonia,
                         tosse)
                         La morte sopraggiunge in meno di un anno per compromissione di strutture vitali nel
                             collo
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                         Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                                        -----LE PARATIROIDI-----
   •   Peso e morfologia: 25-40 g, diametro maggiore di 4 mm, giallo-scure, ovoidali, incapsulate
   •   Localizzazione: quattro, due superiori e due inferiori, addossate alla superficie posteriore dei lobi
       tiroidei
   •   Struttura: parenchima costituito da cellule epiteliali e tessuto adiposo (nell’adulto può rappresentarne
       anche il 50%)
           o Cellule principali (numericamente più rilevanti) con citoplasma chiaro e nucleo lievemente
                ipercromico
           o Cellule ossifile (leggermente più grandi) con citoplasma granulare eosinofilo e nucleo piccolo
                ipercromico
           o Cellule chiare, cellule principali il cui citoplasma contiene grandi quantità di glicogeno
   •   Derivazione embrionale: III e IV tasca branchiale
   •   Funzione: secrezione di PTH da parte di tutti i tipi di cellule epiteliali → aumento del calcio libero
       (ipercalcemia)
           o Mobilizza le riserve di calcio ossee attivando gli osteoclasti
           o Aumenta il riassorbimento di calcio dai tubuli renali
           o Aumenta il riassorbimento di calcio dall’intestino
           o Aumenta la conversione della vitamina D nel rene

                                          IPERPARATIROIDISMO
   •   Si presenta in forma primitiva (iperproduzione autonoma e spontanea di PTH), secondaria e terziaria

■ IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO
   • Una delle endocrinopatie più comuni, rappresenta una causa importante di ipercalcemia
   • Causato da adenomi (75-80%), iperplasia primitiva (10-15%) o carcinomi paratiroidei (<5%)
   • Più frequente negli adulti (dai 50 anni in su) e nelle donne
   • L’iperparatiroidismo primitivo familiare è associato a sindromi genetiche come la MEN-1, la MEN-2 e
      l’ipercalcemia ipocalciurica familiare (FHH)
   • Adenomi paratiroidei
          o Quasi sempre solitari, possono essere situati in stretta vicinanza alla ghiandola tiroidea o in sede
              ectopica
          o Variano da 0,5 a 5 g, sono ben circoscritti, molli, di colore rosso scuro, rivestiti da una capsula
          o Le ghiandole al di fuori dell’adenoma sono normali per dimensioni o un po’ rimpicciolite per il
              feedback negativo determinato dall’elevato livello di calcio
          o Istologicamente sono composti da cellule principali, poligonali, uniformi, a mitosi scarse, con
              nuclei piccoli e centrali, con piccoli nidi di cellule più grandi ossifile
                      Più raramente sono costituiti da cellule ossifile (adenomi ossifili)
          o Ai margini dell’adenoma spesso c’è un orlo di tessuto paratiroideo non neoplastico, compresso
          o Il tessuto adiposo all’interno dell’adenoma è scarso
   • Iperplasia primitiva
          o Può comparire sporadicamente o come componente di una sindrome MEN
          o Frequentemente c’è asimmetria con risparmio di una o due ghiandole (distinzione dall’adenoma)
          o La somma dei pesi delle ghiandole spesso è inferiore a 1 g
          o Istologicamente le cellule principali sono iperplastiche diffusamente o in modo multinodulare
                      Raramente la componente cellulare è costituita da cellule chiare (iperplasia a cellule
                      chiare)
          o In molti casi si osservano isolotti di cellule ossifile e sottili tralci fibrosi che avvolgono i noduli
          o Non si osserva una capsula e il tessuto circostante non è compresso
          o Il tessuto adiposo tra i focolai di iperplasia è poco rappresentato
   • Carcinomi paratiroidei
          o Possono essere lesioni ben circoscritte o neoplasie invasive
                                                                                                                 133
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                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
          o Provocano l’ingrandimento di una sola ghiandola paratiroidea
          o Hanno l’aspetto di massa grigiastra, irregolare, a volte di peso superiore a 10 g
          o Le cellule sono in genere uniformi, simili alle cellule normali, disposte in trabecole o in noduli
             con una capsula fibrosi densa che avvolte la neoplasia
          o Gli unici criteri affidabili di malignità sono l’invasione dei tessuti circostanti e la presenza di
             metastasi
   •   Modificazioni morfologiche di altri organi
          o Alterazioni scheletriche (prevalenza di osteoclasti, osteite fibrosa cistica)
          o Alterazioni nel tratto urinario (nefrolitiasi o nefrocalcinosi)
   •   Evoluzione clinica
          o Iperparatiroidismo asintomatico
                     L’iperparatiroidismo primitivo è la causa più comune di ipercalcemia asintomatica
                     Aumento del livello sierico di calcio ionizzato
                     Aumento del PTH (contrariamente all’ipercalcemia per malattie non paratiroidee)
          o Iperparatiroidismo primitivo sintomatico
                     Malattia ossea (dolore osseo secondario a fratture o alla osteite fibrosa cistica)
                     Nefrolitiasi (dolore, uropatia ostruttiva, insufficienza renale cronica, poliuria o polidipsia
                     secondaria)
                     Disturbi gastrointestinali (costipazione, nausea, ulcera peptica, pancreatite, calcolosi
                     biliare)
                     Alterazioni del SNC (depressione, letargia, convulsioni)
                     Alterazioni neuromuscolari (affaticamento, debolezza)
                     Alterazioni cardiache (calcificazioni della valvola mitrale e/o aortica)

■ IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO
   • Causato da qualsiasi condizione che, determinando una riduzione cronica del livello di calcio nel siero,
      provochi iperattività compensatoria delle ghiandole paratiroidi
   • La causa più comune è l’insufficienza renale, seguita da inadeguato apporto alimentare di calcio,
      steatorrea, ipovitaminosi D
          o L’insufficienza renale si associa con diminuita escrezione di fosfati → iperfosfatemia →
              depressione del livello di calcio nel siero → stimolazione delle paratiroidi
   • Morfologia
          o Le ghiandole paratiroidee sono iperplastiche, non necessariamente in modo simmetrico
          o Istologicamente contengono un maggior numero di cellule principali o di cellule chiare, con
              distribuzione multinodulare o diffusa
          o Le cellule adipose sono ridotte di numero
          o Possono essere presenti alterazioni ossee e calcificazioni metastatiche in molti tessuti
   • Evoluzione clinica
          o L’aspetto clinico è dominato dai segni dell’insufficienza renale cronica
          o Possono esserci alterazioni legate all’eccesso di PTH (es. alterazioni ossee) meno gravi rispetto
              alla forma primitiva
          o Le calcificazioni vascolari possono causare danni ischemici a vari organi
   • Iperparatiroidismo terziario
          o In alcuni pazienti l’eccessiva secrezione di PTH, con conseguente ipercalcemia, si autonomizza
              (ipercalcemia in un paziente senza tumore alle paratiroidi)
          o Non associato a metastasi ossee, ma a sindrome paraneoplastica
          o Per mantenere sotto controllo l’iperparatiroidismo può essere necessaria la paratiroidectomia




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                      Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                                     IPOPARATIROIDISMO
•   Molto meno comune dell’iperparatiroidismo
•   Cause
       o Ipoparatiroidismo indotto chirurgicamente (paratiroidectomia)
       o Assenza congenita di tutte le ghiandole
       o Ipoparatiroidismo familiare (es. sindrome autoimmune poliendocrina 1)
       o Ipoparatiroidismo idiopatico (probabilmente una malattia autoimmunitaria con atrofia isolata
          delle ghiandole)
       o Sindrome di De George (correlata alla delezione del cromosoma 22q11)
•   Manifestazioni cliniche
       o Tetania (irritabilità neuromuscolare con segno di Chvostek e segno di Trousseau)
       o Alterazioni dello stato mentale (instabilità emotiva, ansia, depressione, stati confusionali,
          allunicazioni, psicosi)
       o Manifestazioni endocraniche (calcificazioni dei gangli della base, disturbi simil-parkinsoniani,
          aumento della pressione endocranica)
       o Manifestazioni oculari (calcificazione del cristallino → cataratta)
       o Manifestazioni cardiovascolari (difetto di conduzione → allungamento del tratto QT)
       o Anomalie dentarie (quando si verifica durante lo sviluppo: ipoplasia dentaria, mancata eruzione
          ecc)

                               PSEUDOIPOPARATIROIDISMO
•   Ipoparatiroidismo che compare per resistenza dell’organo bersaglio all’azione del PTH (livelli di PTH
    normali o alti)




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                                 -----IL PANCREAS ENDOCRINO-----
   •    Costituito da cellule di Langerhans derivanti dall’endoderma embrionale, ognuna di 100-200 μm
           o Cellule β (68%): producono insulina
           o Cellule α (20%): producono glucagone
           o Cellule δ (10%): producono somatostatina (che sopprime il rilascio di insulina e glucagone)
           o Cellule PP (2%): producono polipeptide pancreatico (che esercita molti effetti gastrointestinali)
           o Cellule D1 (<2%): producono peptide intestinale vasoattivo (VIP) che provoca glicogenolisi e
iperglicemia
           o Cellule enterocromaffini (<2%): producono serotonina

                                                   DIABETE MELLITO
      •   Gruppo di disordini metabolici accomunati dal dato clinico dell’iperglicemia (per difetto di secrezione o
          di attività insulinica)
      •   L’iperglicemia cronica e la disregolazione metabolica conseguente possono essere associate ad
          alterazioni secondarie di vari organi (soprattutto reni, occhi, nervi, vasi sanguigni)
      •   Diagnosi
              o Glicemia causale > 200 mg/dl con classici segni e sintomi
              o Glicemia a digiuno > 126 mg/dl in più di un’occasione
              o Anomalo test di tolleranza orale al glucosio (OGTT) in cui il glucosio è > 200 mg/dl 2 ore dopo
                   il carico di glucosio
      •   Classificazione
              o Diabete di tipo 1
                           Deficit assoluto di insulina per distruzione delle cellule β pancreatiche (10% dei casi)
                           Compare spesso nell’infanzia, diventa manifesto nella pubertà e progredisce con l’età
              o Diabete di tipo 2
                           Causato dall’associazione tra una resistenza periferica all’azione dell’insulina e da
                           un’inadeguata risposta secretoria da parte delle cellule β del pancreas (80-90% dei casi)
   •      Patogenesi
              o Diabete di tipo 1
                           Malattia autoimmune in cui la distruzione insulare è causata soprattutto da linfociti T che
                           reagiscono contro antigeni delle cellule β pancreatiche
                           Le manifestazioni cliniche insorgono quando più del 90% delle cellule β è stato distrutto
                           Le cellule β vengono distrutte per
                                   Citotossicità diretta dei linfociti CD8
                                   Danno per attivazione dei macrofagi mediata dai linfociti CD4 TH1
                                   Apoptosi indotta dalle citochine (IFN-γ, TNF, IL-1)
                                   Autoanticorpi contro cellule insulari e insulina libera
                           Il locus principale di suscettibilità per il diabete di tipo 1 risiede nella regione che
                           codifica l’MHC II (HLA-DR3, HLA-DR4)
                           Fattori ambientali sono coinvolti nell’induzione dell’autoimmunità, soprattutto virus
                           Coxackie B, parotite, morbillo, citomegalovirus, rosolia, mononucleosi infettiva
                                   Le infezioni potrebbero provocare danni tissutali e infiammazione, causando il
                                   rilascio di antigeni dalle cellule β e reclutamento e attivazione dei linfociti e di
                                   altri leucociti
                                   I virus potrebbero produrre proteine che simulano degli auto-antigeni e la risposta
                                   immune alle proteine virali agirebbe anche contro il tessuto dell’ospite
              o Diabete di tipo 2
                           La malattia non è correlata a geni implicati nella regolazione immunitaria e non c’è una
                           base autoimmune
                           L’insulino-resistenza è causata da anomalie nelle vie di controllo della secrezione
                           insulinica
                                        Difetti genetici del recettore e della via di regolazione dell’insulina
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                          Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                       L’obesità è legata all’insulino-resistenza, soprattutto quella centrale
               La disfunzione delle cellule β riflette l’incapacità di queste ad adattarsi all’insulino-
               resistenza periferica e all’aumento di richiesta di secrezione di insulina
                       Si pensa che sia dovuta agli effetti collaterali degli alti livelli di acidi grassi liberi
                       circolanti (lipo-tossicità) o dall’iperglicemia cronica (glucotossicità)
       o Complicanze del diabete
               La macroangiopatia provoca un’aterosclerosi accelerata, determinando maggior rischio
               di eventi ischemici
               La microangiopatia ha effetti sulla retina, sui reni e sui nervi periferici
               I prodotti finali della glicosilazione avanzata (AGE) agiscono sui componenti della
               matrice extracellulare (accelerando l’aterogenesi e facendo ispessire la membrana
               basale) e sulle proteine plasmatiche circolanti (con rilascio di citochine, attività
               procoagulante, sintesi di MEC)
               La conversione glucosio-sorbitolo causa problemi circolatori (compresi problemi erettili),
               diarrea, disuria

•   Morfologia
       o Pancreas
                  Lesioni incostanti e raramente di valore diagnostico, sono più comunemente associate
                  con il diabete tipo 1
                  Riduzione del numero e delle dimensioni delle isole (più spesso nel diabete tipo 1)
                  Infiltrato leucocitario delle isole (insulite), composto soprattutto da linfociti T
                  Degranulazione delle cellule β (per la deplezione dell’insulina)
                  Lieve riduzione della massa di cellule insulari (nel diabete tipo 2)
                  Amiloidosi delle insule (diabete tipo 2) come un deposito amorfo rosa che inizia nei
                  capillari e tra le cellule
       o Macroangiopatia diabetica
                  Accelerata aterosclerosi dell’aorta e delle arterie di medio e grande calibro
                  Frequente causa di infarto e di gangrena degli arti superiori
                  Associata arteriosclerosi ialina, ma non è specifica di diabete (ispessimento ialino,
                  amorfo della parete delle arteriole che provoca il restringimento del lume)
       o Microangiopatia diabetica
                  Diffuso ispessimento delle membrane basali (più evidenti nei capillari della cute, del
                  muscolo scheletrico, della retina, dei glomeruli e della midollare renale)
                  Si può osservare anche nei tubuli renali, nella capsula di Bowman, nei nervi periferici e
                  nella placenta
                  I capillari sono più permeabili alle normali proteine plasmatiche
       o Nefropatia diabetica
                  Lesioni glomerulari: ispessimento della membrana basale capillare, sclerosi mesangiale,
                  glomerulosclerosi nodulare
                  Lesioni vascolari renali (in particolare arteriolosclerosi): parte della macroangiopatia
                  diabetica
                  Pielonefrite: infiammazione dei reni che inizia nel tessuto interstiziale per propagarsi nei
                  tubuli
       o Complicanze oculari: retinopatia, cataratta o glaucoma
•   Caratteristiche cliniche
       o Diabete tipo 1
                  Nei primi 1-2 anni dall’insorgenza, la richiesta di insulina endogena può essere minima,
                  ma ben presto la riserva di cellule β si esaurisce e la richiesta di insulina aumenta
                  drasticamente
                  L’esordio è caratterizzato da poliuria, polidipsia, polifagia, glicosuria, fino alla
                  chetoacidosi diabetica
                  La carenza di insulina provoca uno stato catabolico che interessa il metabolismo di

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                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                     glucosio, grassi e proteine → calo ponderale, debolezza muscolare (nonostante la
                     polifagia)
           o Diabete tipo 2
                     I pazienti sono spesso più anziani (oltre 40 anni) e frequentemente obesi
                     In genere la diagnosi è fatta dopo un esame di routine del sangue o delle urine in pazienti
                     asintomatici
                     Non c’è chetoacidosi e l’esordio è più sfumato, per i maggiori livelli di insulina nel
                     sangue portale
                     Nelle situazioni di scompenso possono sviluppare un coma iperosmolare non chetosico,
                     generato dalla grave disidratazione dovuta alla grande diuresi osmotica
           o Effetti a lungo termine
                     Eventi cardiovascolari (infarto del miocardio, insufficienza renale vascolare, ictus)
                     Ipertensione, dislipidemia, disfunzioni piastriniche
                     Nefropatia diabetica (microalbuminuria → nefropatia con macroalbuminuria)
                     Retinopatia diabetica (diminuzione della vista → cecità), glaucoma, cataratta
                     Neuropatia diabetica (interessa il SNC, il SNP e il SNA)
                     Aumentata suscettibilità alle infezioni della cute, alla tubercolosi, alla polmonite e alla
                     pielonefrite

                                NEOPLASIE ENDOCRINE DEL PANCREAS
   •   Rappresentano il 2% dei tumori del pancreas, sono più comuni negli adulti, possono essere solitari o
       multipli, maligni (con metastasi ai linfonodi e al fegato) o benigni
   •   I criteri di malignità sono: metastasi ai linfonodi regionali e agli organi distanti, invasione vascolare,
       invasione massiva dei visceri adiacenti

■ IPERINSULINISMO (INSULINOMI)
   • Tumori delle cellule β, neoplasie endocrine del pancreas
   • Possono essere responsabili di una produzione di insulina sufficiente a provocare un’ipoglicemia
      clinicamente rilevante
   • Caratterizzati da una triade di sintomi clinici:
          o Crisi ipoglicemica insorgente con livelli di glucosio sotto 50 mg/dl
          o Crisi consistenti in confusione, stupore e perdita di coscienza
          o Attacchi provocati dal digiuno o dall’attività fisica, che migliorano rapidamente con
             l’alimentazione o la somministrazione parenterale di glucosio
   • Morfologia
          o Generalmente lesioni solitarie, benigne, piccole (spesso <2 cm di diametro), incapsulate, con
             sfumatore di colore dal pallido al rosso-marrone
          o Istologicamente simili a insule giganti, con la conservazione di cordoni regolari di cellule
             uniformi
          o Le lesioni maligne presentano modesta anaplasia e possono essere capsulate

■ SINDROME DI ZOLLINGER-ELLISON (GASTRINOMI)
    • Tumori gastrino-secernenti, che possono trovarsi nel pancreas, nel duodeno o nei tessuti molli
      peripancreatici
    • Spiccata ipersecrezione di gastrina, che causa ipersecrezione gastrica di acido e ulcere peptiche
   • Morfologia
          o Più della metà dei tumori mostra invasività locale o ha già metastatizzato al momento della
             diagnosi
          o Nel 25% dei casi si presentano in associazione con altri tumori endocrini, configurando la
             sindrome MEN-1
                      I gastronomi associati a MEN-1 sono in genere multifocali, quelli sporadici sono solitari
          o Sono istologicamente benigni e di rado mostrano una marcata anaplasia
   • Caratteristiche cliniche
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                      Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
          o Ulcerazioni peptiche spesso multiple e con localizzazioni insolite (digiuno)
          o Più del 50% dei pazienti manifesta diarrea

■ NEOPLASIE ENDOCRINE PANCREATICHE RARE
   • Tumori a cellule α (glucagonomi)
        o Associati all’aumento dei livelli di glucagone
        o Causano diabete mellito lieve, rush cutaneo caratteristico (eritema migrante necrolitico) e
           anemia
   • Tumori a cellule δ (somatostatinomi)
        o Associati a diabete mellito, colelitiasi, steatorrea, ipocloridria
   • VIPomi
        o Associati a diarrea acquosa, ipokaliemia, acloridria (sindrome WDHA)
   • Carcinoidi del pancreas
        o Producono SHT e una sindrome da carcinoide atipica
   • Tumori endocrini secernenti polipeptide pancreatico
        o Non danno sintomi endocrinologici, nonostante gli alti livelli plasmatici dell’ormone


                           -----LE GHIANDOLE SURRENALI-----
   •   Peso: 4-6 g (stress acuti possono ridurne il peso, stress cronici possono provocare ipertrofia e iperplasia)
   •   Localizzazione: Localizzate superiormente ai reni
   •   Struttura: Composte da una capsula, una zona corticale (composta da una zona glomerulare, una
       fascicolata e un’altra reticolare) e una midollare
           o Nella zona fascicolata vengono prodotti glucocorticoidi
           o Nella zona glomerulare vengono sintetizzati mineralcorticoidi
           o Nella zona reticolare vengono sintetizzati steroidi sessuali
           o La midollare è composta da cellule cromaffini che sintetizzano catecolamine

          IPERFUNZIONE CORTICOSURRENALICA (IPERSCORTICOSURRENALISMO)

■ IPERCORTISOLISMO (SINDROME DI CUSHING)
   • Patogenesi
        1. Somministrazione di glucocorticoidi esogeni (maggior parte dei casi)
        2. Malattie ipotalamo-ipofisarie primitive associate con ipersecrezione di ACTH (morbo di
           Cushing)
                  Prevalente nelle donne e tra 20 e 30 anni
                  Nella maggior parte dei casi l’ipofisi contiene un microadenoma ACTH-secernente
                  Nei casi rimanenti, l’adenoipofisi contiene focolai di iperplasia delle cellule corticotrope
                  (primitiva o insorta per un eccessivo rilascio di ACTH indotto da un tumore ipotalamico
                  produttore di CRH)
        3. Ipersecrezione di cortisolo dovuta ad un adenoma, un carcinoma o un’iperplasia nodulare
           surrenalici
                  10-20% dei casi di sindrome di Cushing endogena (sindrome di Cushing ACTH-
                  indipendente)
                  Sono presenti livelli sierologici elevati di cortisolo con bassi livelli di ACTH
        4. Secrezione ectopica di ACTH per una neoplasia non-endocrina
                  In molti casi si tratta di un carcinoma polmonare a piccole cellule
   • Morfologia
        o L’ipofisi manifesta degenerazione ialina di Crooke
                  Il citoplasma delle cellule ACTH-secernenti è sostituito da materiale omogeneo e
                  lievemente basofilo per l’accumulo di filamenti intermedi di cheratina
        o Le ghiandole surrenali possono presentare:
                                                                                                           139
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                     Atrofia corticale
                             In pazienti la cui sindrome è causata da glucocorticoidi esogeni
                             Dovuta alla mancanza di stimolazione delle zone fascicolata e reticolare da parte
                             dell’ACTH
                     Iperplasia diffusa
                             Nei casi di ipercortisolismo endogeno
                             Entrambi i surreni sono ingranditi, raggiungendo fino a 25-40 g di peso
                             La corticale è gialla e diffusamente aumentata di spessore
                     Iperplasia nodulare
                             Presente un certo grado di nodularità (noduli bilaterali, gialli, di 0,5-2 cm, sparsi
                             per la corteccia e separati da aree di corticale ispessita)
                             I noduli sono composti da cellule chiare ricche di lipidi in mezzo a cellule dense
                             povere di lipidi
                     Neoplasie primitive surrenaliche
                             Gli adenomi sono gialli, circondati da una capsula di spessore variabile, con peso
                             < 30 g, composti da cellule simili a quelle della zona fascicolata normale
                             I carcinomi tendono ad essere di dimensioni maggiori, non sono capsulati,
                             superano i 200-300 g, hanno tutte le atipie caratteristiche di un carcinoma
                             Nei tumori funzionanti la corteccia adiacente e quella del surrene controlaterale
                             sono atrofiche per la soppressione dell’ACTH endogeno da parte degli alti livelli
                             di cortisolo
   •   Evoluzione clinica
          o I primi stadi possono manifestarsi con ipertensione e aumento ponderale
          o Col tempo si ha distribuzione centrale del tessuto adiposo (con obesità del tronco), facies lunare
             e gobba di bufalo (accumulo di grasso sulla nuca e sul dorso)
          o L’ipercortisolismo causa atrofia delle fibre muscolari rapide → riduzione della massa muscolare
             e debolezza
          o I glucocorticoidi inducono gluconeogenesi e inibiscono la captazione del glucosio da parte delle
             cellule → iperglicemia, glicosuria, polidipsia
          o Gli effetti catabolici sulle proteine provocano perdita di collagene e riassorbimento del tessuto
             osseo → cute sottile, fragile tendente alle ecchimosi; osteoporosi
          o Disturbi mentali, irsutismo, anomalie del ciclo mestruale
   •   Diagnosi di laboratorio
          o Sindrome di Cushing ipofisaria: livelli di ACTH elevati e non soppressi dalla somministrazione
             di basse dosi di desametasone (ma soppressi da alte dosi)
          o Secrezione ectopica di ACTH: alti livelli circolanti di ACTH, con secrezione insensibile al
             desametasone
          o Tumore surrenalico: livelli di ACTH bassi per inibizione a feedback sull’ipofisi, insensibile al
             desametasone

■ IPERALDOSTERONISMO PRIMITIVO (SINDROME DI CONN)
   • I livelli eccessivi di aldosterone provocano ritenzione di sodio ed escrezione di potassio → ipertensione
      e ipokaliemia
   • Patogenesi
          o Iperaldosteronismo primario
                      Iperproduzione autonoma di aldosterone con soppressione del sistema renina-
                      angiotensina e ridotta attività reninica plasmatica
                      Causato da
                              Neoplasie surrenaliche (più frequentemente adenomi secernenti solitari →
                              sindrome di Conn)
                              Iperplasia surrenalica primitiva (iperaldosteronismo idiopatico, con iperplasia
                              nodulare bilaterale)
                              Iperaldosteronismo glucocorticoido-sensibile (patologia familiare)
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                      Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
          o Iperaldosteronismo secondario
                     Liberazione dell’aldosterone per attivazione del sistema renina-angiotensina
                     Causato da
                              Riduzione della perfusione renale (nefrosclerosi arteriolare, stenosi dell’arteria
                              renale)
                              Ipovolemia arteriosa ed edemi (insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi,
                              sindrome nefrotica)
                              Gravidanza (per l’aumento dei substrati plasmatici della renina stimolato dagli
                              estrogeni)
   •   Morfologia
          o Adenomi aldosterone-secernenti
                     Lesioni solitarie, piccole (diametro < 2 cm), circoscritte, più frequenti a sinistra
                     Tendono a insorgere a 40-50 anni, sono più frequenti nelle donne
                     Sono spesso nascoste nella ghiandola e non ne causano un ingrandimento visibile
                     In sezione si presentano color giallo chiaro e sono composte da cellule corticali ricche di
                     lipidi e simili a quelle della zona fascicolata
                     Le cellule tendono ad essere uniformi, occasionalmente c’è polimorfismo cellulare (non
                     anaplasia)
                     Presenti inclusioni citoplasmatiche eosinofile e laminate (“corpi spironolattonici”)
                     Gli adenomi associati ad iperaldosteronismo non sopprimono la secrezione di ACTH
          o Iperplasia bilaterale idiopatica
                     Caratterizzata da iperplasia focale e diffusa delle cellule simile a quelle della zona
                     glomerulare
                     L’iperplasia è a forma di cuneo e si estende dalla periferia verso il centro
   •   Evoluzione clinica
          o Ipokaliemia → astenia, parestesie, disturbi visivi, occasionalmente tetania
          o Ritenzione di sodio → espansione del volume dei liquidi extracellulari → ipertensione
                                                                             → sovraccarico cardiaco
   •   Diagnosi di laboratorio
          o Elevati livelli circolanti di aldosterone e livelli bassi di renina

■ SINDROMI ADRENOGENITALI
   • Disturbi della differenziazione sessuale causati da patologie primitive surrenaliche, che sintetizzano
      androgeni sotto stimolo dell’ACTH
   • Cause surrenaliche dell’eccesso di androgeni:
         o Neoplasie surrenaliche
                     Più spesso carcinomi surrenalici androgeno-secernenti (sindrome virilizzante +
                     ipercortisolismo)
         o Iperplasia surrenalica congenita
                     Gruppo di deficit metabolici ereditari autosomici recessivi, ognuno dei quali
                     caratterizzato dalla riduzione o assenza di un particolare enzima necessario per la
                     biosintesi degli steroidi surrenalici
                     La steroidogenesi è canalizzata in altre vie → aumentata produzione di androgeni
                     virilizzanti
                     Il deficit di cortisolo porta ad un’aumentata secrezione di ACTH → iperplasia surrenalica
                     Alcuni difetti enzimatici possono compromettere la secrezione di aldosterone → perdita
                     di sali
   • Deficit di 21-idrossilasi
         o Forma più comune di sindrome adrenogenitale (90%)
         o Dovuta alla difettosa conversione del progesterone in 11-deossicorticosterone a opera della 21-
             idrossilasi
         o Adrenogenitalismo con perdita di sali (classico)
                     Provocato dall’incapacità di conversione del progesterone per l’assenza totale
                                                                                                                                    141
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                      Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                    dell’enzima
                    Non c’è sintesi di mineralcorticoidi, c’è deficit della sintesi di cortisolo per blocco
                    enzimatico e un eccesso di sintesi degli androgeni
                    Si manifesta spesso subito dopo la nascita con perdita di sali, iponatriemia, iperkaliemia
                    (→ acidosi), ipotensione, collasso cardiovascolare
                    Se il bambino sopravvive, sopraggiunge la virilizzazione (più evidente nella femmina)
         o Adrenogenitalismo virilizzante semplice
                    Il deficit di 21-idrossilasi è parziale, i livelli di mineralcorticoidi sono ridotti ma
                    sufficienti per il riassorbimento di sali
                    I livelli ridotti di glucocorticoidi non riescono a inibire la secrezione di ACTH → elevati
                    livelli di ACTH e testosterone → virilizzazione (ambiguità dei genitali esterni)
         o Adrenogenitalismo non classico (forma lieve asintomatica o associata ad eccesso di androgeni in
             pubertà)
                    I pazienti sono asintomatici o mostrano irsutismo
   •   Morfologia
         o I surreni sono bilateralmente iperplastici (a volte aumentati di 10-15 volte)
         o La corticale è ispessita e nodulare, in sezione appare marrone per la deplezione totale dei lipidi
         o Le cellule proliferanti sono dense, eosinofile, prive di lipidi, in mezzo a cellule chiare ricche di
             lipidi
         o Nell’adenoipofisi le cellule corticotrope sono iperplastiche

                                     INSUFFICIENZA SURRENALICA
   •   Può essere causata da una patologia surrenalica primitiva (iposurrenalismo primitivo) o da una ridotta
       stimolazione dei surreni a causa di un deficit di ACTH (iposurrenalismo secondario)

■ INSUFFICIENZA SURRENALICA PRIMITIVA ACUTA
   • Si verifica:
         o In pazienti con insufficienza surrenalica cronica sotto forma di crisi scatenata da vari tipi di
             stress
         o In pazienti che assumono corticosteroidi esogeni, nei quali la rapida sospensione degli steroidi o
             il mancato aumento di dosaggio in risposta ad uno stress acuto possono scatenare una crisi
             surrenalica
         o Come risultato di una massiva emorragia surrenalica che distrugge la corticale al punto di
             scatenare un’insufficienza
                     Nei neonati in seguito ad un prolungato e difficile parto con traumi e ipossia (perché
                     hanno spesso un deficit di protrombina), in pazienti sotto anticoagulanti e nella sindrome
                     di Waterhouse-Friderichsen
   • Sindrome di Waterhouse-Friderichsen
         o Caratterizzata da:
                     Grave infezione batterica associata con la setticemia da Neisseria meningitidis (ma può
                     essere associata a Pseumomonas, pneumococchi, H. influenzae o stafilococchi)
                     Ipotensione rapidamente progressiva che porta allo shock
                     Coagulazione intravascolare disseminata con porpora diffusa
                     Sviluppo rapido dell’insufficienza surrenalica associata a massiva emorragia surrenalica
                     bilaterale
         o L’origine dell’emorragia surrenalica potrebbe essere attribuita alla crescita dei batteri nei piccoli
             vasi surrenalici, allo sviluppo della CID, alla vasculite da endotossina o da ipersensibilità
         o I surreni diventano dei sacchetti di sangue coagulato, con cancellazione della precedente struttura
         o L’emorragia inizia nella midollare, poi si estende nella corteccia

■ INSUFFICIENZA SURRENALICA PRIMITIVA CRONICA (MORBO DI ADDISON)
   • Rara patologia causata dalla progressiva distruzione della corticale surrenalica
   • Le manifestazioni cliniche si manifestano quando più del 90% del parenchima è stato compromesso
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                                                                     Schemi di anatomia patologica 2010 by Alastor – http://www.meditor.tk
                      Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
   •   Patogenesi
          o Più del 90% dei casi è dovuto ad adrenalite autoimmune, tubercolosi, AIDS o neoplasie
             metastatiche
          o Adrenalite autoimmune
                     Distruzione autoimmune di cellule steroidogeniche, con autoanticorpi contro enzimi della
                     steroidogenesi
                     Può verificarsi come sindrome poliendocrina autoimmune di tipo 1 o 2 oppure come
                     malattia di Addison autoimmune isolata (istruzione autoimmune solo dei surreni)
          o Infezioni
                     Surrenalite tubercolare: associata all’infezione in fase attiva a livello di altri organi
                     Infezioni da Histoplasma capsulatum e Coccidioites immitis
                     Infezioni da AIDS: predispongono ad altre infezioni (CMV, mycobacterium avium) e al
                     sarcoma di Kaposi
          o Neoplasie metastatiche
                     I surreni sono una sede comune di metastasi in pazienti con carcinomi disseminati (del
                     polmone e della mammella in primis)
                     Occasionalmente le metastasi distruggono una sufficiente quantità di corteccia da
                     provocare insufficienza
          o Malattie genetiche che portano all’insufficienza surrenalica
                     Ipoplasia surrenalica congenita
                     Adrenoleucodistrofia
   •   Morfologia
          o Adrenalite autoimmune primitiva
                     Ghiandole raggrinzite in modo irregolare, che possono essere difficili da visualizzare
                     Trama collassata di tessuto connettivo con sparse cellule corticali residue
                     Infiltrazione linfoide variabile nella corticale che può estendersi alla midollare (anche se
                     questa è indenne)
          o Infezione tubercolare e micotica
                     L’architettura della ghiandola è cancellata dalla reazione infiammatoria granulomatosa
          o Carcinoma metastatico
                     I surreni sono ingranditi e la loro struttura normale è nascosta dalla neoplasia infiltrante
   •   Evoluzione clinica
          o Esordisce in maniera insidiosa con astenia progressiva e affaticabilità
          o Disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito, perdite di peso, diarrea)
          o Iperpigmentazione cutanea (nei pazienti con sindrome surrenalica primitiva per livelli aumentati
             di POMC)
          o Perdita di potassio e sodio → iperkaliemia, iponatremia, ipovolemia, ipotensione (pazienti con
             insufficienza surrenalica primitiva)
          o Crisi surrenalica acuta (vomito incontrollabile, dolore addominale, ipotensione, coma e collasso
             cardiovascolare)

■ INSUFFICIENZA SURRENALICA SECONDARIA
   • Causata da:
        o Una qualsiasi patologia ipotalamica e ipofisaria che riduca la secrezione di ACTH
        o Somministrazione prolungata di glucocorticoidi esogeni che sopprime la secrezione di ACTH
   • Caratteristiche cliniche
        o Non c’è iperpigmentazione cutanea (i livelli dell’ormone melanotropo sono bassi)
        o C’è deficit di produzione del cortisolo e degli androgeni, mentre la sintesi dell’aldosterone è
           normale (non c’è iponatremia o iperkaliemia)
        o La diagnosi differenziale con la malattia di Addison è confermata dimostrando i bassi livelli di
           ACTH
   • Morfologia
        o I surreni possono avere dimensioni moderatamente o marcatamente ridotte
                                                                                                                                    143
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                      Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
           o I surreni sono ridotti a strutture piccole e appiattite che di solito mantengono il loro colore giallo
             a causa di una minima quantità residua di lipidi
           o La corticale può essere ridotta ad una striscia sottile costituita in gran parte dalla zona
             glomerulare

                               NEOPLASIE CORTICOSURRENALICHE
   •   Adenomi surrenalici
         o La maggior parte è silente, mentre quelli funzionanti sono in genere associati a
            iperaldosteronismo e Cushing
         o Lesioni nodulari circoscritte che misurano fino a 2,5 cm di diametro e che espandono la
            ghiandola surrenalica
         o Gli adenomi funzionanti si associano ad atrofia della corticale adiacente
         o Al taglio hanno un colore giallo o giallo-brunastro per la presenza di lipidi nelle cellule tumorali
         o Sono composti da cellule simili a quelle di una corticale normale, con nuclei che tendono ad
            essere piccoli e citoplasma che può essere eosinofilo o vacuolato



   •   Carcinomi surrenalici
          o Rare neoplasie che possono comparire a qualsiasi età (inclusa l’infanzia)
          o Sono più frequentemente funzionanti degli adenomi, spesso associati a virilizzazione
          o Le due rare cause ereditarie di carcinoma surrenalico sono la sindrome di Li-Fraumeni e la
             sindrome di Beckwith-Wiedemann
          o Nella maggior parte dei casi sono di grosse dimensioni (anche > 20 cm) e invasivi
          o Al taglio sono tipicamente variegati con aree mal definite che contengono zone necrotiche,
             emorragiche e cistiche
          o Spesso è presente invasione delle strutture contigue, incluse la vena surrenalica e la vena cava
             inferiore
          o Possono essere composti da cellule ben differenziate o bizzarre e giganti o anaplastiche
          o Sono comuni metastasi per via linfatica ed ematica ai polmoni e ad altri visceri
          o La mediana di sopravvivenza è di 2 anni

                           NEOPLASIE DELLA MIDOLLARE SURRENALICA

■ FEOCROMOCITOMA
   • Tumore raro, costituito da cellule cromaffini che sintetizzano catecolamine e in alcuni casi ormoni
     peptidici
   • Sono responsabili di forme di ipertensione trattabili chirurgicamente (anche se lo 0,1-0,3% degli ipertesi
     ne è affetto)
   • Il 10% è in associazione con una sindrome familiare, il 10% è extrasurrenalico, il 10% di quelli non
     familiari è bilaterale, il 10% è biologicamente maligno, il 10% insorge durante l’infanzia
   • Morfologia
         o Può avere dimensioni che vanno da un piccolo tumore circoscritto a grandi masse emorragiche
             del peso di alcuni kg (il peso medio è 100 g, può arrivare a 1-4 kg); è associato a mutazioni del
             proto-oncogene RET
                     I tumori più grandi sono delimitati da tessuto connettivo o tessuto corticale o midollare
                     compressi
                     I tumori più grandi tendono ad essere emorragici, necrotici o cistici e fanno scomparire il
                     parenchima
         o Nel tumore è presente una rete trabecolare fibrosa vascolarizzata che produce una struttura
             lobulare
         o La ghiandola surrenalica residua può osservarsi striata sopra la superficie o attaccata ad un polo
             della ghiandola
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                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
          o In sezione la superficie appare giallo-bruna, assume un colore bruno se fissato con bicromato di
             potassio
          o Le caratteristiche istologiche sono variabili
                     Composti da cellule cromaffini (poligonali o fusiformi) raggruppate in piccoli nidi o
                     alveoli circondati da cellule di sostegno (zellballen) in una ricca rete vascolare
                     Il citoplasma è finemente granulare, i nuclei sono rotondi e ovoidali, con cromatina “a
                     sale e pepe”
                     In ogni tumore si osservano quadri istologici diversi (raramente il citotipo dominante è
                     una cellula fusiforme o piccola)
          o Non esistono caratteristiche istologiche che possono predirne il comportamento clinico
                     Tumori polimorfici, mitotici e anaplastici possono essere benigni
                     La diagnosi di malignità è basata esclusivamente sulla presenza di metastasi (linfonodi
                     regionali, fegato, polmoni, ossa); può essere dimostrata la positività alla cromogranina e
                     alla sinaptofisina
   •   Evoluzione clinica
          o La caratteristica clinica dominante è l’ipertensione improvvisa associata a tachicardia,
             palpitazioni, mal di testa, sudorazione, tremori e una sensazione di angoscia, a volte associati a
             dolore addominale/toracico, nausea, vomito
                     Ma in pratica episodi ipertensivi isolati insorgono in meno di metà dei pazienti
                     In 2/3 dei pazienti la sintomatologia si manifesta con uno stato ipertensivo continuo
          o I picchi ipertensivi (causati da un improvviso rilascio di catecolamine) possono provocare
             scompenso cardiaco, edema polmonare, IMA, fibrillazione ventricolare, ictus
   •   Diagnosi di laboratorio
          o Basata sulla dimostrazione dell’aumentata escrezione urinaria delle catecolamine libere e dei
             loro metaboliti (VMA)

■ TUMORI PARAGANGLIARI EXTRASURRENALICI (PARAGANGLIOMI)
   • Feocromocitomi che si sviluppano nel sistema paragangliare extrasurrenale (in qualsiasi organo che lo
     contenga)
   • I più frequenti sono i tumori del glomo carotideo e i chemodectomi (che originano dal ganglio giugulo-
     timpanico)
   • Picco di insorgenza a 20-30 anni, prevalenza uguale nei due sessi
   • Sono multicentrici, maligni nel 10-40% dei casi, con metastasi disseminate nel 10% dei casi
   • Morfologia
         o Noduli di 1-6 cm di colore ocra-rossastro, di consistenza aumentata
         o Sono capsulati e aderenti al tessuto circostante (spesso un grosso vaso)
         o Composti da cellule neuroendocrine, con limiti cellulari mal definiti, talora fusate, aggregati in
             piccoli nidi o cordoni, con stroma riccamente vascolarizzato
         o Citoplasma con granuli neuroendocrini (catecolamine), cellule pleomorfe, con molte mitosi

■ CARCINOMA METASTATICO DEL SURRENE
   • A partenza da: polmone, mammella, melanoma, prostata

■ NEUROBLASTOMA
   • Tumore solido extracranico più comune nell’infanzia (prima dei 5 anni)
   • Possono insorgere in qualsiasi zona del sistema nervoso simpatico e anche nel cervello, ma sono più
     frequenti nell’addome
   • La maggior parte dei casi proviene dalla midollare del surrene o dai gangli simpatici retroperitoneali
   • Diagnosi di laboratorio basata sulla dimostrazione dell’aumentata escrezione urinaria di acido
     omovanilico (HVA)



                                                                                                                                    145
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  -----SINDROMI DA NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE (MEN)-----
   •      Gruppo di malattie genetiche a trasmissione ereditaria caratterizzate da lesioni proliferative (iperplasie,
          adenomi e carcinomi) di numerose ghiandole esocrine
   •      I tumori che insorgono nel contesto di sindromi MEN hanno caratteristiche che li differenziano da
          quelli sporadici
              o Insorgono in età più giovane e coinvolgono più ghiandole esocrine, in maniera sincrona o
                  metacrona
              o Sono spesso mutifocali, anche nello stesso organo
              o Sono generalmente preceduti da una fase asintomatica di iperplasia endocrina
              o Sono generalmente più aggressivi e recidivano più spesso

                           NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLA DI TIPO 1 (MEN-1)
      •   Detta anche sindrome di Wermer, rara sindrome ereditaria caratterizzata da anomalie paratiroidee,
          pancreatiche e pituitarie
              o Iperparatiroidismo primitivo (lesioni inziali, costituite da iperplasia monoclonale e/o adenomi)
              o Tumori endocrini del pancreas (maggior causa di mortalità, tumori aggressivi e metastatizzanti o
                  microadenomi)
              o Prolattinomi o tumori secernenti GH o somatotropina
   •      Possono esserci anche gastronomi (soprattutto nel duodeno), tumori del pancreas, carcinoidi, adenomi
          tiroidei, lipomi
  •       Causata dalla mutazione germinale del gene MEN1 (oncosoppressore) a livello del cromosoma 11q13
  •       La manifestazioni cliniche dipendono dagli ormoni che vengono prodotti
              o Comprendono: ipoglicemia ricorrente, ulcere gastroduodenali intrattabili, nefrolitiasi, sindromi
                  da iperprolattinemia

                        NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLA DI TIPO 2 (MEN-2)
  •       MEN-2A (sindrome di Sipple)
             o Caratterizzata da feocromocitoma, carcinoma midollare tiroideo (quasi nel 100%) e iperplasia
                delle paratiroidi
             o I carcinomi midollari tiroidei sono spesso multifocali e quasi sempre associati a iperplasia delle
                cellule C
             o I feocromocitomi sono presenti nel 40-50%, spesso bilaterali, che possono svilupparsi in sedi
                extrasurrenaliche
  •       Men-2B
             o Caratterizzata da feocromocitomi e carcinoma midollare tiroideo (multifocali e più aggressivi
                della MEN-2A)
             o Non è presente iperparatiroidismo primario, ma è associata a habitus marfanoide (aumento di
                lunghezza dello scheletro assiale e iperlassità articolare)
             o Associata a neuromi o ganglioneuromi di: cute, mucosa orale, occhi, vie respiratorie, tratto GI
  •       Carcinoma midollare familiare della tiroide
             o Variante della MEN-2A nella quale è presente una forte predisposizione al carcinoma midollare
                tiroideo ma non alle altre manifestazioni cliniche




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                         Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                          Patologi e della vesci ca
                            -----ANOMALIE CONGENITE-----
                                               DIVERTICOLI
•   Estroflessioni a tasca o evaginazioni della parete vescicale, di 1-10 cm di diametro
•   Possono essere congeniti o più frequentemente dovuti a persistente ostruzione uretrale
•   Costituiscono siti di stasi urinaria e predispongono alle infezioni e alla formazione di calcoli vescicali
•   Diverticoli congeniti
        o Possono essere dovuti a un difetto focale di sviluppo della normale muscolatura o ad una
            uropatia ostruttiva durante lo sviluppo fetale
•   Diverticoli acquisiti
        o Sono associati a un aumento di volume della prostata che determina ostruzione al flusso urinario
            ed ispessimento dei muscoli della parete vescicale
        o Sono più frequentemente multipli e hanno uno stretto colletto in mezzo a fasci muscolari
            ipertrofici

                                                 ESTROFIA
•   La vescica comunica direttamente con la superficie del corpo attraverso un ampio difetto o giace come
    un sacco aperto
•   Dovuta a difetti di sviluppo a livello della parete anteriore dell’addome e della vescica
•   La mucosa vescicale esposta può andare incontro a metaplasia ghiandolare di tipo intestinale ed è
    soggetta a infezioni


                                    -----INFIAMMAZIONI-----
                                   CISTITE ACUTA E CRONICA
•   Agenti eziologici più comuni: E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter
       o Nei pazienti immunodepressi: Candida albicans, criptococchi
       o Nel Medio Oriente: Schistosoma haematobium
       o Agenti virali: Chlamydia, Mycoplasma
•   Fattori predisponenti
       o Sesso femminile (brevità dell’uretra)
       o Calcoli vescicali
       o Ostruzione urinaria
       o Diabete mellito
       o Manovre strumentali
       o Immunodeficienza
       o Irradiazione della regione vescicale
•   Morfologia
       o Macroscopicamente
                  Iperemia della mucosa, talvolta associata a essudato
                  In presenza di una componente emorragica, si ha una cistite emorragica (danno da
                  radiazioni)
                  L’accumulo di una grande quantità di essudato purulento causa una cistite suppurativa
       o Cistite cronica
                  Differisce dalla forma acuta solo nella tipologia dell’infiltrato infiammatorio
                  Si ha sollevamento dell’epitelio, ispessimento fibroso della muscolare propria,
                  ispessimento e perdita di elasticità della parete vescicale
       o Cistite follicolare
                                                                                                       147
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                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                       Aggregazione di linfociti in follicoli linfoidi nella mucosa vescicale e nella parete
                       sottostante
             o Cistite eosinofila
                       Infiltrazione di eosinofili nella sottomucosa associata a fibrosi e occasionalmente a
                       cellule giganti
   •      Sintomatologia
             o Triade classica:
                       Pollachiuria (fino a minzioni ogni 15-20 minuti)
                       Dolore nei quadranti addominali inferiori (regione vescicale o sovrapubica)
                       Disuria, dolore o bruciore durante la minzione
             o Altri segni: febbre, brividi, malessere generale (non sempre presenti)

                                       FORME PARTICOLARI DI CISTITE
   •      Cistite interstiziale (ulcera di Hunner)
             o Cistite cronica persistente e dolorosa, che si presenta in genere nelle donne, associata ad
                  infiammazione e fibrosi di tutti gli strati della parete vescicale
   •      Malacoplachia
             o Reazione infiammatoria vescicale caratterizzata da placche mucose molli, giallastre e sollevate,
                  con infiltrazione di macrofagi grandi e schimosi con occasionali cellule giganti multinucleate e
                  linfociti
             o I granuli sono PAS-positivi e nei macrofagi sono presenti formazioni calcifiche dette “corpi di
                  Michaelis-Gutmann”
  •       Cistite polipoide
             o Condizione infiammatoria dovuta all’irritaazione della mucosa vescicale

                                           LESIONI METAPLASTICHE
  •       Cistite ghiandolare e cistite cistica
             o Lesioni della vescica in cui nidi di epitelio di transizione (nidi di Brunn) crescono verso il basso
                  nella lamina propria e vanno incontro a trasformazione
             o Cistite ghiandolare: le cellule epiteliali centrali si trasformano in epitelio di rivestimento cubico o
                  colonnare
             o Cistite cistica: le cellule epiteliali centrali si trasformano in spazi cistici rivestiti di urotelio
      •   Metaplasia squamosa
             o L’urotelio in risposta a un danno si trasforma in epitelio squamoso più resistente
      •   Metaplasia nefrogenica (adenoma nefrogenico)
             o Reazione uroteliale al danno, in cui l’urotelio sovrastante può essere sostituito localmente da
                  epitelio cuboide
             o Una proliferazione tubulare nella lamina propria sottostante e a livello del muscolo detrusore
                  superficiale può causare lesioni che istologicamente simulano un carcinoma




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                                          -----NEOPLASIE-----
•   Il 95% dei tumori vescicali è di origine epiteliale, il resto è rappresentato da tumori mesenchimali

                      TUMORI UROTELIALI (A CELLULE TRANSIZIONALI)
•   Rappresentano il 90% di tutti i tumori vescicali
•   Comprendono lesioni che vanno da piccole e benigne a tumori maligni aggressivi, molti dei quali
    multifocali all’esordio
•   Ogni lesione può presentarsi in qualsiasi sede dove è presente urotelio
•   Il carcinoma uroteliale invasivo ha due distinte lesioni precancerose
        o Tumori papillari invasivi (derivanti da zone di iperplasia papillare uroteliale)
        o Carcinoma uroteliale piatto (carcinoma in situ)
•   Il tumore vescicale ha principalmente 4 tipi morfologici
        o Papilloma-carcinoma papillare
        o Carcinoma piatto non invasivo (CIS)
        o Carcinoma papillare invasivo
        o Carcinoma piatto invasivo
•   Gradazione delle neoplasie uroteliali
        o Gradi WHO/ISUP (World Health Organization e International Society of Urological Pathology)
            - 2004
                    Papilloma uroteliale
                    Neoplasie uroteliale a basso potenziale di malignità
                    Carcinoma papillare uroteliale di basso grado
                    Carcinoma papillare uroteliale di alto grado
•   Stadiazione T dei carcinomi vescicali
        o Ta: carcinoma papillare non invasivo
        o Tis: carcinoma in situ
        o T1: invasione della lamina propria
        o T2: invasione della muscolare propria
        o T3a: invasione extravescicale microscopica
        o T3b: invasione extravescicale macroscopica
        o T4: invasione delle strutture adiacenti
•   Morfologia
        o Papillomi
                    Rappresentano meno dell’1% dei tumori vescicali, si osservano generalmente nei giovani
                    Appaiono come strutture singole, piccole (0,5-2 cm), peduncolate
                    Le singole papille hanno un nucleo centrale di tessuto lasso fibrovascolare rivestito da
                    cellule epiteliali di transizione istologicamente identiche all’urotelio normale
        o Neoplasie uroteliali papillari a basso potenziale di malignità (PUNLMP)
                    Sono simili ai papillomi, ma l’epitelio uroteliale è più ispessito, è presente ingrandimento
                    nucleare diffuso e le cellule tendono ad essere più grandi
        o Carcinomi papillari uroteliali di basso grado
                    Cellule regolarmente distanziate, con minima ma netta evidenza di atipica nucleare
                    (nuclei sparsi ipercromatici, mitosi poco frequenti, modesta variabilità della dimensione e
                    della forma nucleare)
                    Possono recidivare e possono essere invasivi
        o Carcinomi papillari uroteliali di alto grado
                    Contengono cellule che possono non essere coese e caratterizzate da grossi nuclei
                    ipercromatici
                    Alcune cellule neoplastiche sono anaplastiche e le mitosi sono frequenti
                    È presente disorganizzazione strutturale e perdita della polarità
                    Invadono più frequentemente gli strati muscolari e più frequentemente progrediscono o
                                                                                                            149
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                   Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                     metastatizzano
          o Carcinoma in situ (CIS)
                     Cellule maligne all’interno di un urotelio piatto
                     Macroscopicamente è presente un’area di mucosa arrossata, granulosa o ispessita, senza
                     una massa intraluminale, in genere multifocale, che può estendersi alla maggior parte
                     della superficie vescicale
                     Varia da forme con atipica citologica a tutto spessore a cellule maligne sparse in un
                     urotelio normale
                     Le cellule neoplastiche sono poco coese e tendono a distaccarsi, finendo nelle urine
          o Carcinoma uroteliale invasivo
                     Può essere superficiale nella lamina propria o associato con il carcinoma uroteliale
                     papillare o con il CIS
                     L’estensione della diffusione alla diagnosi iniziale è il fattore prognostico più importante
   •   Epidemiologia e patogenesi
          o Sono più frequenti nell’uomo, nelle nazioni industrializzate e tra i 50 e gli 80 anni
          o Contribuiscono allo sviluppo di tumore vescicale:
                     Fumo di sigaretta (aumenta il rischio da 3 a 7 volte)
                     Esposizione industriale alle arilamine (naftalina e sostanze simili)
                     Infezioni da Schistosoma haematobium (Egitto, Sudan)
                     Uso prolungato di analgesici o ciclofosfamide (agente immunosoppressivo)
                     Esposizione della vescica a radiazioni
          o Alterazioni genetiche:
                     Monosemia del cromosoma 9
                     Delezioni di 9p, 9q, 17p, 13q, 11p, 14q
   •   Decorso clinico
          o I tumori vescicali di solito determinano ematuria non dolorosa (spesso l’unica manifestazione
             clinica)
          o Occasionalmente possono presentarsi pollachiuria, minzione imperiosa (incapacità di trattenere
             l’urina nel momento in cui si inizia a sentire lo stimolo), disuria
          o Se è coinvolto l’orifizio uretrale possono manifestarsi pielonefrite o idronefrosi
          o I fattori più importanti per la sopravvivenza libera dalla progressione sono il grado, l’eventuale
             invasione della lamina propria e l’associazione con il carcinoma in situ
          o Il tasso di sopravvivenza a 10 anni varia dal 98% del papilloma e del carcinoma uroteliale di
             basso grado al 40% del carcinoma uroteliale di alto grado




150
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    Patologi e dell’ apparato geni tale m aschi le
                                           -----PROSTATA-----
•   Peso: 20 g
•   Forma: Grossolanamente ovale, volume di una grossa castagna, senza una capsula distinta
•   Localizzazione: extraperitoneale, circonda il collo della vescica e l’uretra
•   Struttura: parenchima suddiviso in 4 zone biologicamente e anatomicamente distinte, ognuna con tipi
    di lesione proliferative diversi
        o Zona centrale (CZ): sede di origine dell’iperplasia nodulare → causa ostruzione urinaria
                     L’epitelio è più a secrezione apocrifa (citoplasma eosinofilo granulare, appare
                     pseudostratificato)
        o Zona periferica (PZ): sede di origine della maggior parte dei carcinomi → massa palpabile
            all’esplorazione rettale
                     L’epitelio è diverso da quello della zona centrale (sono presenti anche cellule basali)
                     La mancanza del doppio strato cellulare è di aiuto per la diagnosi di adenocarcinoma
                     Separata dal retto dalla fascia di Denonvilliers, dove decorrono vasi e nervi (un tumore in
                     fase avanzata può superare il limite anatomico della prostata e infiltrare i nervi → dolore
                     perineale)
        o Zona di transizione (TZ): sede di processi iperplastici
        o Zona periuretrale
•   Istologicamente è una ghiandola a composizione tubuloalveolare che presenta spazi ghiandolari di
    diverse dimensioni ricoperti di epitelio
        o Le ghiandole sono rivestite da 2 strati cellulari (uno basale di epitelio cuboide ricoperto da un
            altro di cellule cilindriche secretorie)
        o Le ghiandole hanno una membrana basale e sono separate da stroma fibromuscolare

               IPERPLASIA NODULARE (IPERTROFIA PROSTATICA BENIGNA)
•   Patologia comune nell’uomo di età superiore a 50 anni (70% degli uomini di 60 anni, 90% degli uomini
    di 70 anni)
•   Caratterizzata per l’iperplasia delle cellule prostatiche stromali ed epiteliali che provoca la formazione di
    noduli definiti nella regione periuretrale della prostata, che una volta raggiunta una dimensione
    importante comprimono il canale uretrale
•   Solo il 50% dei casi con evidenza microscopica di iperplasia nodulare presenta un aumento di volume
    della prostata eviden-ziabile clinicamente, e di questi solo la metà sviluppa sintomi
•   Eziologia e patogenesi
        o L’aumento di volume della ghiandola è correlato con l’azione degli androgeni (soprattutto il
            diidrotestosterone o DHT, un metabolita del testosterone, sintetizzato dalle cellule stromali)
                    Il DHT una volta sintetizzato ha azione autocrina e paracrina, attivando fattori di crescita
        o Gli estrogeni rendono le cellule più suscettibili all’azione del DHT
        o Il testosterone può legarsi agli androgeni e attivare fattori di crescita, ma è 10 volte meno potente
            del DHT
•   Morfologia
        o La prostata aumenta di volume fino a 60-100 g, l’iperplasia origina quasi solo dalla zona di
            transizione
        o I primi noduli sono composti quasi solo da cellule stromali, successivamente compaiono noduli
            epiteliali
                    Aumenta il numero delle ghiandole e delle cellule epiteliali in ciascuna ghiandola
        o L’iperplasia nodulare preme sulle pareti uretrali riducendone il lume
                    A volte l’iperplasia protrude nel pavimento dell’uretra come una massa emisferica
                    inferiore alla mucosa uretrale (“ipertrofia del lobo medio”)
                                                                                                             151
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                    Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
          o I noduli variano per colore e consistenza
                     Nei noduli con predominante proliferazione ghiandolare il tessuto è giallo-roseo, soffice,
                     con secrezione simil-lattescente
                     Nei noduli a composizione fibromuscolare il tessuto è grigio pallido senza secrezione
                     fluida e meno demarcato dalla capsula prostatica
          o Microscopicamente il tessuto è nodulare per la proliferazione o la dilatazione ghiandolare e per
             la proliferazione fibromuscolare dello stroma
                     La proporzione di questi elementi varia (dalla proliferazione fibromuscolare e noduli
                     fibroepiteliali)
                     La proliferazione ghiandolare si presenta come l’aggregazione di ghiandole di diverse
                     dimensioni circondate da un duplice strato (interno cilindrico, esterno cuboide)
                     appoggiato su una membrana basale
                     Ci sono focolai di metaplasia squamosa e piccole zone infartuate
   •   Evoluzione clinica
          o Compressione sull’uretra → disuria, pollachiuria, nitturia
          o Ritenzione di urina in vescica → distensione e ipertrofia vescicale, infezioni urinarie, cistiti,
             pielonefriti
          o Nella maggior parte dei casi compare improvvisamente ritenzione acuta di urina che persiste fino
             al cateterismo
          o L’ipertrofia non consente un completo svuotamento della vescica, perché il lobo medio solleva il
             pavimento uretrale
          o A livello vescicale si instaurano mutazioni morfologiche (ipertrofia del detrusore, trabecolature
             che danno il quadro di “vescica a colonna”, diverticoli)
          o Nelle forme gravi possono svilupparsi idronefrosi, ritenzione acuta, infezioni, aumento
             dell’azotemia, uremia

                                       ADENOCARCINOMA PROSTATICO
   •   Più comune causa di cancro nel maschio e seconda causa di morte per neoplasia
   •   Più frequente negli uomini di età superiore a 50 anni, prevalenza del 70% in pazienti di 70-80 anni
   •   Raro negli asiatici, più frequente in Europa e in America (incidenza più alta tra la popolazione nera del
       nord America)
   •   Nel 70% dei casi origina dalla porzione periferica, a localizzazione posteriore, rendendosi palpabile
       all’esplorazione rettale
   •   Potrebbero avere un ruolo causare vari fattori di rischio come età, etnia, storia familiare, livelli ormonali,
       fattori ambientali
   •   Morfologia (variante acinare)
           o Tessuto duro e nodoso, ma difficile da riconoscere se compreso nel parenchima normale
           o Diffonde localmente, attraverso il sangue e i linfatici
                         L’estensione locale coinvolge le vescicole seminali e il collo vescicale → ostruzione
                         uretrale
                         La diffusione ematogena colpisce soprattutto le ossa (metastasi osteoblastiche alla
                         colonna lombare, al femore prossimale, alla pelvi ossea, alla colonna toracica o alle
                         coste), ma anche gli organi splancnici
                         La diffusione linfatica interessa prima i linfonodi otturatori, seguiti dai perivescicali, gli
                         ipogastrici, gli iliaci, i presacrali e i paraortici
           o Istologicamente, molte lesioni sono adenocarcinomi che producono aggregati ghiandolari ben
                definiti
                         Le ghiandole neoplastiche sono più piccole di quelle normali, rivestite da una singola
                         lamina di cellule cuboidi o cilindriche e affollate di cellule, prive di protrusioni papillari
                         Non è presente lo strato cellulare basale esterno delle ghiandole normali
                         Il citoplasma varia dal bianco pallido allo scuro eosinofilo, i nuclei sono grandi e senza
                         un marcato pleiomorfismo
           o La diagnosi di adenocarcinoma prostatico si fa se sono presenti le seguenti caratteristiche:
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                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
           iperplasia nucleare, nucleolo evidente, caratteristiche fenotipiche delle cellule neoplastiche,
           papille, aspetti cribriformi, invasione peri-neurale, cristalloidi intraluminali, assenza dello strato
           basale
•   Lesioni precancerose
       o Neoplasia intraepiteliale prostatica di alto grado (PIN)
                   Ghiandole benigne con proliferazione intra-acinare di cellule che mostrano anaplasia
                   nucleare
                   Il PIN ad alto grado consiste in ampie ghiandole dilatate con protrusioni papillari
                   Le ghiandole sono circondate da uno strato di cellule basali e hanno una membrana
                   basale intatta
                   Spesso si reperta nelle vicinanze di un adenocarcinoma, ma non si sa quanto spesso
                   evolve in quest’ultimo
                   Può essere di basso grado (nucleoli rari, presente lo strato basale) o di alto grado (nucleoli
                   frequenti, nucleomegalia, strato basale discontinuo, pluristratificazione nucleare)
       o Iperplasia adenomatosa atipica
•   Gradazione e stadiazione
       o Gradazione secondo Gleason
                   Grado 1: tumori ben differenziati, in cui ghiandole neoplastiche di aspetto uniforme e
                   tondeggiante sono circoscritte in noduli ben definiti, è assente lo strato basale
                   Grado 2: ghiandole irregolari e irregolarmente angolate
                   Grado 3, grado 4: prevalgono gli aspetti irregolari e cribriformi, aumenta l’atipia e la
                   displasia
                   Grado 5: non presentano una differenziazione ghiandolare, le cellule neoplastiche
                   infiltrano lo stroma sotto forma di cordoni, lamine e nidi
       o La maggior parte dei tumori contiene più di un quadro ghiandolare: in questi casi si assegna un
           grado primario al modello dominante e un quadro secondario a quello sottodominante (il grado
           totale si ottiene sommando i valori)
                   Da 2 a 4 sono neoplasie ben differenziate (piccole neoplasie nella zona di transizione)
                   Da 5 a 6 sono carcinomi di grado intermedio (potenzialmente trattabili fino a 7)
                   7 rappresenta tumori con moderata o scarsa differenziazione
                   Da 8 a 10 sono neoplasie di alto grado (difficilmente curabili)
•   Evoluzione clinica
       o I pazienti con malattia confinata all’organo non presentano sintomi urinari, la lesione viene
           scoperta con un’elevazione del PSA o un’esplorazione rettale positiva
       o Pazienti con neoplasia avanzata possono avere sintomi urinari (disuria, pollachiuria, ematuria) o
           dolore al rachide causato da metastasi vertebrali (prognosi fatale)
•   Diagnosi strumentale
       o Esplorazione rettale
                   Può evidenziare tumori allo stadio precoce
       o Ecografia prostatica transrettale (EPTR)
                   Esistono reperti indicativi di neoplasia prostatica, ma è una metodica poco sensibile e
                   specifica
                   Il ruolo principale è durante l’esecuzione della biopsia ecoguidata
       o Dosaggio dell’antigene prostatico specifico (PSA)
                   Usato nella diagnosi e nel monitoraggio
                   Alti livelli di PSA si riscontrano in presenza di tumore sia localizzato che avanzato
                   (cutoff. 4 ng/ml)
                   Il PSA è un marcatore organo- e non tumore-specifico (ci sono sovrapposizioni di valori
                   tra la neoplasia e l’iperplasia nodulare benigna)
                   Densità del PSA: rapporto tra valore del PSA e volume della ghiandola prostatica
                            Annulla il contributo dell’ipertrofia prostatica benigna agli alti livelli di marcatore
                            Con l’aumentare dell’età aumenta il volume della prostata, quindi gli anziani
                            hanno valori di PSA fisiologicamente più alti rispetto ai giovani (e di questo
                            bisogna tener conto)
                                                                                                               153
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                    Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
                      Velocità del PSA: curva di variazione del PSA nel tempo
                             Pazienti con tumore prostatico mostrano un aumento dei valori nel tempo rispetto
                             ai sani


                                             -----TESTICOLO-----
                                        ANOMALIE CONGENITE
■ CRIPTORCHIDISMO
   • Incompleta discesa dei testicoli intra-addominali nel sacco scrotale, che si presenta di solito come
      anomalia isolata
   • Nella maggior parte dei casi, il testicolo ritenuto è palpabile nel canale inguinale ed è unilaterale
   • Morfologia
         o Arresto nello sviluppo delle cellule germinali, mancata ialinizzazione e ispessimento della
            membrana basale dei tubuli spermatici, che appaiono come dense corde di tessuto connettivo
            ialino delimitato da membrana basale
         o Aumenta lo stroma interstiziale e sono risparmiate le cellule del Leydig (che appaiono
            predominanti)
         o Il testicolo è di piccole dimensioni e di consistenza aumentata per le alterazioni fibrotiche
   • Caratteristiche cliniche
         o La patologia è completamente asintomatica, ma se il testicolo giace nel canale inguinale è
            esposto a traumi e a schiacciamento da parte dei legamenti e delle ossa
         o Il criptorchidismo bilaterale può causare sterilità (ma si associa anche a casi di criptorchidismo
            unilaterale)
         o Il testicolo ritenuto è a maggior rischio di sviluppare un carcinoma testicolare

                                     ALTERAZIONI REGRESSIVE
■ ATROFIA
   • Alterazione regressiva che interessa lo scroto
   • Cause: progressiva riduzione aterosclerotica dell’apporto ematico negli anziani, stadio finale di
     un’orchite infiammatoria (causa più probabile nei bambini e nei giovani adulti), criptorchidismo,
     ipopituitaridmo, malnutrizione/cachessia, irradiazione, somministrazione prolungata di ormoni sessuali
     femminili, atrofia da esaurimento (in seguito allo stimolo persistente da alti livelli di FSH), sindrome di
     Klinefelter
   • Morfologia: le alterazioni seguono l’andamento tipico del criptorchidismo
   • Caratteristiche cliniche: porta alla sterilità se il processo è bilaterale

■ CONDIZIONI ASSOCIATE CON RIDOTTA FERTILITÁ
   • Isospermatogenesi, arresto di maturazione, segni associati all’ostruzione del vaso deferente

                                                   INFIAMMAZIONI

■ ORCHITI ED EPIDIDIMITI ASPECIFICHE
   • Correlate a infezioni del tratto urinario che raggiungono l’epididimo e il testicolo attraverso il dotto
      deferente o i vasi linfatici del funicolo spermatico
   • La causa dell’epididimite varia con l’età del paziente
          o Nei bambini sono più frequenti i Gram-negativi
          o Nei giovani adulti con meno di 35 anni e sessualmente attivi gli agenti più comuni sono
             Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae
          o Negli uomini oltre i 35 anni, i patogeni più comuni cono Escherichia coli e Pseudomonas
    • Morfologia
          o Infiammazione acuta aspecifica caratterizzata da congestione, edema e infiltrazione da parte di
             neutrofili, macrofagi e linfociti
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                      Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
          o L’infezione all’inizio è limitata al connettivo interstiziale, ma poi si estende rapidamente fino a
            coinvolgere i tubuli, potendo evolvere in ascesso o necrosi suppurativa dell’intero epididimo
          o Di solito l’infezione si estende al testicolo dove produce un’infiammazione simile
          o L’interessamento infiammatorio è seguito spesso da una cicatrice fibrosa che porta alla sterilità

                                           DISORDINI VASCOLARI
■ TORSIONE
   • La torsione del funicolo spermatico può interrompere il drenaggio venoso e l’apporto ematico arterioso
     al testicolo
   • Di solito le arterie a parete spessa restano pervie → congestione vascolare, infarto venoso
   • Torsione neonatale
          o Può comparire nella vita intrauterina o poco dopo la nascita
          o Mancano lesioni anatomiche associate che possano essere responsabili
          o La torsione si osserva nell’adolescenza, presentandosi come dolore testicolare a esordio
              improvviso
   • Torsione nell’adulto
          o Dovuta a difetti anatomici bilaterale per cui il testicolo acquisisce una maggior mobilità, che
              genera l’anomalia detta “a batacchio di campana”
          o Spesso si verifica in assenza di lesioni scatenanti come un dolore improvviso (rappresenta una
              delle poche emergenze urologiche)
   • Morfologia
          o Le modificazioni morfologiche vanno da un’intensa congestione al diffuso stravaso di sangue
              nel tessuto interstizia-le del testicolo e dell’epididimo
          o Alla fine si osserva l’infarto emorragico dell’intero testicolo, che è marcatamente ingrandito e
              trasformato in una sacca contenente un tessuto soffice, necrotico ed emorragico

                                             TUMORI DEL TESTICOLO
■ CLASSIFICAZIONE

   Tumori a cellule germinali                 Seminoma (classico o anaplastico)
                                              Seminoma spermatocitico
                                              Carcinoma embrionario
                                              Tumore del sacco vitellino (seno endodermico)
                                              Coriocarcinoma
                                              Teratoma
   Tumori dello stroma e dei cordoni sessuali Tumore a cellule del Leydig
                                              Tumore a cellule del Sertoli

■ ISTIOGENESI
   • Molte neoplasie originano da una neoplasia intratubulare a cellule germinali o ITGCN, visibile adiacente
      a tutte le neoplasie germinali dell’adulto a parte il seminoma spermatocitico
   • L’ITCGN si evidenzia nel criptorchidismo, nel tumore primitivo a cellule germinali, nella sindrome da
      insensibilità agli androgeni e nella sindrome da disgenesia gonadica
   • Una ITCGN non trattata esita in un tumore a cellule germinali invasivo nel 50% dei casi con follow-up
      di 5 anni
   • ITCGN → Seminoma → Seminoma classico / seminoma anaplastico
               → Tumori non seminomatosi → Carcinoma embrionario (restano anaplastiche)
                                         → Tumori del sacco vitellino (differenziati secondo una linea extraembrionaria)
                                         → Coriocarcinomi (differenziati secondo una linea extraembrionaria)

■ PATOGENESI
   • Fattori di rischio predisponenti sono:
        o Criptorchidismo (più alta è la localizzazione del testicolo ritenuto, più alto è il rischio di
            neoplasia)
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                       Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
          o Disgenesia testicolare (rischio maggiore per pazienti con femminilizzazione testicolare)
          o Fattori genetici (presenza di un isocromosoma nel braccio corto del cromosoma 12 nell’80% dei
            tumori)

■ MORFOLOGIA
    • Seminoma classico
         o Tumore germinale più comune (50%) e più frequentemente costituito da una popolazione
            uniforme di cellule
         o Non colpisce quasi mai l’infanzia (picco di incidenza a 30 anni)
         o Massa voluminosa, a volte di dimensioni 10 volte superiori al testicolo normale
         o Massa omogenea, bianco-grigiastra, lobulata al taglio, senza aree emorragiche o necrotiche
         o In metà dei casi l’intero testicolo viene sostituito dalla massa tumorale
         o La tonaca albuginea non è interessata, a volte si ha coinvolgimento dell’epididimo, del funicolo o
            del sacco scrotale
         o Presenti 3 componenti cellulari: cellule neoplastiche, fibrosi interstiziale, componente
            infiammatoria linfocitaria
         o Costituito da lamine cellulari uniformi scarsamente demarcate in lobuli da fini setti di tessuto
            fibroso
         o La cellula seminomatosa è aumentata di volume, tonda/poligonale, con membrana cellulare ben
            distinta, citoplasma chiaro o simil-acquoso e grande nucleo centrale, ricca di glicogeno
         o Le cellule non contengono α-fetoproteina (AFP) né gonadotropina corionica (HCG), ma sono
            PLAP-positive
         o Il 15% dei seminomi contiene sinciziotrofoblasti (con livelli sierici di HCG elevati)
         o Quantità di stroma variabile (a volte scarso, a volte abbondante)
    • Seminoma anaplastico
         o Seminoma con ampia irregolarità cellulare e nucleare, alta frequenza di mitosi e di cellule giganti
         o A parità di stadiazione non si associa a un peggioramento della prognosi rispetto al seminoma
            classico
    • Seminoma spermatocitico
         o Clinicamente e istologicamente distinto dal seminoma classico (non prende origine dall’ITGCN)
         o Tumore raro, con età di insorgenza più alta degli altri tumori testicolari (età media 65 anni)
         o Neoplasia a lenta crescita che raramente dà luogo a metastasi (prognosi buona)
         o Dimensioni maggiori rispetto al seminoma classico
         o Al taglio presenta una superficie grigio-pallida, soffice, a volte con cisti mucoidi
         o Presenta 3 popolazioni cellulari
                    Cellule di media grandezza con nucleo tondo e citoplasma eosinofilo (più numerose)
                    Cellule piccole con poco citoplasma eosinofilo (simili agli spermatociti secondari)
                    Cellule giganti sparse, mono- o multinucleate
         o In alcune cellule a media taglia l’aspetto della cromatina è simile a quello degli spermatociti non
            neoplastici (cromatina spiraliforme)
         o Negativo al PLAP (fosfatasi alcalina placentare), alla citocheratina e al LCA
    • Carcinoma embrionario
         o Insorge preferenzialmente tra 20 e 30 anni, è più aggressivo dei seminomi
         o Di dimensioni minori rispetto al seminoma, di solito non sostituisce l’intero testicolo
         o La massa al taglio appare variegata, con margini scarsamente demarcati e focolai di emorragia e
            necrosi
         o Spesso si estende attraverso la tonaca albuginea verso l’epididimo o il funicolo
         o Le cellule crescono formando strutture alveolari o tubulari, a volte con aspetti papillari
         o Le cellule tumorali hanno un aspetto epitelioide, anaplastico, con forma allargata, nuclei
            ipercromatici
         o I margini cellulari sono scarsamente distinti, c’è marcato pleomorfismo cellulare e nucleare
         o Sono frequenti le mitosi e le cellule giganti
         o Sono presenti cellule contenenti HCG, altre contenenti AFP, o entrambi
      • Tumore del sacco vitellino
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                      Quest’opera è pubblicata sotto una licenza creative commons.
       o O carcinoma embrionario infantile o tumore del seno endodermico
       o Neoplasia più comune nei bambini di età inferiore ai 3 anni, nei quali ha buona prognosi
       o Il tumore non è capsulato, nelle sezioni di maggior diametro è omogeneo, bianco-giallastro,
          mucinoso
       o La struttura è simil-reticolare, forma una rete di cellule cuboidi o allungate, di media taglia, con
          globuli ialini
       o Possono essere presenti strutture papillari o cordoni solidi
       o Possono essere presenti strutture simili a seni endodermici (corpi di Schiller-Duval)
       o Nelle cellule neoplastiche possono esserci granuli con AFP e α1-antitripsina
•   Coriocarcinoma
       o Forma maligna di neoplasia testicolare composta da cellule del citotrofoblasto e del
          sinciziotrofoblasto
       o Nella forma pura è molto raro, mentre focolai di coriocarcinoma sono più frequenti nelle
          neoplasie miste
       o Senza causare aumenti volumetrici diffonde rapidamente attraverso il sangue a fegato e polmoni
       o Sono lesioni piccole che non causano aumento di volume nel testicolo (si manifestano come
          noduli palpabili)
       o Hanno crescita rapida, così l’irrorazione diventa insufficiente e si hanno focolai di necrosi,
          emorragia o sclerosi
       o Contiene 2 tipi cellulari
                  Cellule del sinciziotrofoblasto (voluminose, con molti nuclei irregolari o lobulati e
                  ipercromatici)
                  Cellule del citotrofoblasto (più regolari, ad aspetto poligonali, con margini distinti e
                  nucleo regolare)
       o Le cellule del sinciziotrofoblasto sono molto positive all’HCG, meno all’AFP
•   Teratoma
       o Presenta diverse componenti cellulari o tissutali che derivano dai 3 foglietti embrionari
       o Le forme pure sono comuni nei lattanti e nei bambini (dove sono maligne), mentre sono rare
          negli adulti
       o Sono in genere voluminosi (5-10 cm), con aspetto eterogeneo (aree solide, a volte cartilaginee e
          cistiche)
       o La presenza di necrosi indica la contemporanea presenza di carcinomi embrionari,
          coriocarcinomi o entrambi
       o Si compongono di un’eterogenea e confusa commistione di cellule differenziate o strutture
          organoidi, maturi o non
•   Tumori misti
       o 60% dei tumori testicolari, spesso teratoma + carcinoma embrionario + tumore del sacco
          vitellino
•   Tumore a cellule del Leydig (interstiziale)
       o Può secernere androgeni o androgeni+estrogeni o corticosteroidi
       o Insorge a qualsiasi età (ma sono più frequenti tra 20 e 60 anni)
       o Esordisce come tumefazione testicolare (a volte con ginecomastia o precoce maturità sessuale)
       o Forma noduli circoscritti del diametro inferiore a 5 cm; al 10% è invasivo e metastatizza
       o Al taglio si presenta omogeneo, di colore bruno dorato, sono presenti cristalloidi di Reinke
       o Sono microscopicamente simili all’istotipo di origine, spesso con contorni cellulari indistinti
•   Tumore a cellule del Sertoli (androblastoma)
       o Può essere costituito interamente da cellule del Sertoli o presentare una componente a tipo
          cellule della granulosa
       o Possono secernere androgeni o estrogeni, ma di rado in quantità sufficiente da causare sintomi
       o Appaiono come piccoli noduli di consistenza fibrosa, con una superficie omogenea grigio-
          biancastra o giallastra
       o Istologicamente si organizzano in trabecole che formano strutture cordoniformi
       o La maggior parte è benigna (malignità nel 10% dei casi)
                                                                                                                                 157
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■ CARATTERISTICHE CLINICHE
   • La disseminazione linfatica è comune e in genere sono colpiti per primi i linfonodi paraortici
     retroperitoneali, seguiti dai linfonodi mediastinica e sopraclaveali
   • La disseminazione ematogena interessa prima i polmoni, poi fegato, encefalo e ossa
   • Seminomi
         o Tendono a rimanere a lungo localizzati nel testicolo e il 70% si presenta clinicamente allo stadio
            I
         o Le metastasi da seminoma interessano prevalentemente i linfonodi, la diffusione ematogena è
            tardiva
         o Estremamente radiosensibili
   • Tumori non seminomatosi (NSGCT)
         o Al 60% si presentano agli stadi II o II
         o Diffondono più precocemente e lo fanno più frequentemente per via ematogena
         o Relativamente radioresistenti

■ STADIAZIONE
   • Stadio I: tumore confinato al testicolo, all’epididimo o al funicolo spermatico
   • Stadio II: metastasi a distanza confinata ai linfonodi retroperitoneali sottodiaframmatici
   • Stadio III: metastasi al di fuori dei linfonodi retroperitoneali o a livello dei linfonodi
     sopradiaframmatici




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