Importante conferma clinica! Long-Term Safety of Recombinant Human by ilo32820

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									                               Importante conferma clinica!

Long-Term Safety of Recombinant Human Growth Hormone in Children

        Sicurezza a lungo termine della terapia con GH ricombinante
                               in età infantile

           J. Bell, K. L. Parker, R. D. Swinford, A. R. Hoffman, T. Maneatis and B. Lippe

               J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jan;95(1):167-77. Epub 2009 Nov 11.


                                           RIASSUNTO

Background: Tra il 1985 e il 2006 il “National Cooperative Growth Study”(NCGS) ha monitorato
la sicurezza e l’efficacia della terapia con hGH ricombinante in 54.996 bambini.
Metodi: Tutti i pazienti arruolati sono stati seguiti fino alla sospensione della terapia con GH. Gli
autori hanno presentato i reports di tutti gli eventi avversi segnalati potenzialmente rhGH-correlati.
Risultati: Non sono stati osservati casi di leucemia de novo in pazienti senza fattori di rischio per
tale patologia (evidenza di 3 casi vs. i 5.6 casi attesi nella popolazione generale, con standard
incidence ratio (SIR) 0.54). Le neoplasie de novo (intra ed extracraniche) non sono risultate
significativamente incrementate in pazienti senza fattori di rischio (29 casi vs. i 26 attesi, con SIR
1.12). Seconde neoplasie si sono riscontrate in 49 pazienti, di cui 37 avevano ricevuto pregressa
irradiazione per la neoplasia primaria, indice di un aumentato rischio associato alla terapia con
rhGH. 33 pazienti hanno sviluppato diabete mellito tipo 1 vs. i 37 casi attesi, con SIR 0.90; 20
pazienti hanno sviluppato diabete mellito tipo 2 e 8 pazienti diabete mellito non meglio classificato.
2 casi di decesso sono stati riportati in pazienti affetti da sindrome di Prader Willi per cause
cardiorespiratorie e 5 casi in pazienti con sindrome di Turner a causa di dissecazione aortica. Nei
pazienti con deficit di GH organico e panipopituitarismo idiopatico sono stati segnalati 11 episodi di
insufficienza surrenalica acuta, tra cui 4 decessi, verosimilmente non correlati però alla terapia con
GH, quanto alla condizione di base.
Conclusioni: Dopo più di 20 anni il maggiore problema di sicurezza inizialmente ritenuto associato
alla terapia con rhGH, la leucemia, non è stato confermato, ma sono stati individuati attraverso il
NCGS altri problemi, tra cui il rischio di tumori secondari in pazienti precedentemente trattati con
radioterapia. Questi dati fanno ulteriore chiarezza sugli eventi associati alla terapia con rhGH e, pur
confermando un profilo di sicurezza globale favorevole, evidenziano specifiche popolazioni
potenzialmente a rischio.



                                           COMMENTO

Questo lavoro riporta i dati e l’esperienza del “National Cooperative Growth Study”(NCGS) su
54.996 bambini trattati con rhGH. Si tratta di uno studio multicentrico open-label finalizzato a
caratterizzare adeguatamente il profilo di sicurezza del rhGH in bambini in terapia per svariate
condizioni, quali deficit di GH idiopatico, organico, sindrome di Turner, insufficienza renale
cronica, bassa statura idiopatica. Uno studio di questo tipo è stato ritenuto necessario alla luce dei
casi di decesso per malattia di Creutzfeldt-Jakob segnalati in passato in pazienti che ricevevano
terapia con GH umano (1) e dell’ipotizzato incremento dei casi di leucemia in bambini in terapia
con GH sia umano che ricombinante (2). In realtà l’esperienza e i lavori di diversi anni non hanno
mai confermato l’evidenza di un aumentato rischio di leucemia senza preesistenti fattori di rischio
(3), anche se sono stati segnalati in alcuni lavori nuovi potenziali rischi correlati alla terapia con
GH, quali l’insorgenza di seconde neoplasie, decessi per insufficienza surrenalica, decessi da cause
cardiorespiratorie in pazienti con sindrome di Prader-Willi. I risulati di questo studio multicentrico
continuano a confermare un globale profilo di sicurezza della terapia con rhGH, anche se
evidenziano alcune condizioni in cui è d’obbligo monitorare con una maggiore attenzione i pazienti
trattati. Dai reports non emerge un’aumentato rischio di leucemia nei bambini trattati rispetto alla
popolazione generale, mentre fattore di rischio principale per l’insorgenza o la ricorrenza di
patologia neoplastica è l’anamnesi positiva per precedenti patologie tumorali, soprattutto se già
sottoposte a terapia radiante; la presenza di patologia neoplastica attiva dovrebbe invece essere
considerata una controindicazione assoluta alla terapia con rhGH. Altro evento avverso che è
risultato potenzialmente correlato alla terapia con rhGH è l’insorgenza di crisi surrenaliche acute,
talvolta esitate col decesso del paziente, ma in tutti i casi segnalati si trattava di bambini con deficit
di GH organico, quindi già iposurrenalici, in cui il GH ha solo slatentizzato una condizione
preesistente in condizioni di trattamento sostitutivo glucocorticoide non ottimizzato; sarebbe
verosimilmente stato sufficiente modulare la dose di glucocorticoidi all’inizio della terapia con
rhGH per evitare l’evento avverso. Un aspetto fondamentale, peraltro già noto, è risultato essere
l’attento monitoraggio cardiorespiratorio da riservare ai pazienti con sindrome di Prader-Willi
prima e durante la terapia con rhGH, per il rischio di patologie ostruttive e infettive respiratorie,
così come bisogna considerare sempre il rischio di dissecazione e rottura aortica nelle pazienti
affetti da sindrome di Turner, anche se non ci sono evidenze di un aumentato rischio durante terapia
con rhGH. Nessun incremento del rischio di insorgenza di diabete mellito è stato evidenziato
rispetto alla popolazione generale, il che confermerebbe l’innocuità sul metabolismo glucidico del
rhGH se somministrato a dosi sostitutive adeguate per il paziente, nonostante i noti effetti
controregolatori e anti-insulinici. In conclusione, questo studio risulta interessante in quanto fa luce
su tutti gli eventi potenzialmente associati alla terapia con GH e, pur confermando un favorevole
profilo di sicurezza globale, evidenzia specifiche popolazioni a rischio di sviluppare eventi avversi,
da monitorare con maggiore attenzione.



   1. Gibbs Jr CJ, Joy A, Heffner R, Franko M, Miyazaki M, Asher DM, Parisi JE, Brown PW,
      Gajdusek DC. Clinical and pathological features and laboratory confirmation of Creutzfeldt-
      Jakob disease in a recipient of pituitary-derived human growth hormone. N Engl J Med.
      1985, 313:734–738.
   2. Watanabe S, Tsunematsu Y, Fujimoto J, Komiyama A. Leukaemia in patients treated with
      growth hormone. Lancet 1988, 1:1159–1160.
   3. Nishi Y, Tanaka T, Takano K, Fujieda K, Igarashi Y, Hanew K, Hirano T, Yokoya S,
      Tachibana K, Saito T, Watanabe S. Recent status in the occurrence of leukemia in growth
      hormone treated patients in Japan. GH Treatment Study Committee of the Foundation for
      Growth Science, Japan. J Clin Endocrinol Metab. 1999, 84: 1961–1965.



Alessandro Ciresi
Divisione di Endocrinologia
Policlinico Universitario di Palermo
Piazza delle Cliniche 2
90127, Palermo
e-mail: a.ciresi@virgilio.it

								
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