XVI ANESTESIA Y REANIMACIÓN EN LA MIASTENIA GRAVIS I

XVI ANESTESIA Y REANIMACIÓN EN LA MIASTENIA GRAVIS I. Moreno Gómez-Limón Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital Universitario “La Paz”. Madrid. INTRODUCCIÓN Hace 20 años, el descubrimiento, del déficit de receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular en la miastenia gravis (MG), y el desarrollo en animales de modelos de la enfermedad, dieron una nueva luz a este desorden que había sido descrito 300 años antes por el fisiólogo británico Tomas Willlis. En las ultimas dos décadas, se han producido importantes progresos que han ayudado a conocer la enfermedad, y lograr un acertado diagnóstico y adecuado tratamiento incluso en las formas mas graves. La miastenia es de las enfermedades autoinmunes, la más conocida, y ha servido de modelo para dilucidar mecanismos de otros desórdenes autoinmunes. La debilidad y fatigabilidad muscular son los signos mas conocidos de esta enfermedad. Distintos mecanismos son responsables de la producción de anticuerpos, y el número de receptores libres, son los que contribuyen a la severidad de las manifestaciones clínicas. El antígeno blanco, los receptores de acetilcolina, son purificados en diversas fuentes, incluyendo el músculo humano y la estructura molecular es actualmente conocida. Genes para todas las subunidades de receptores de acetilcolina han sido clonados, y estas subunidades se han producido por ingeniería genética. Un modelo experimental, de miastenia gravis, inducido por la inmunización de animales para receptores de acetilcolina, han contribuido a comprender el mecanismo de esta enfermedad. Los avances en el diagnóstico y tratamiento de la miastenia gravis han sido impresionantes. Un diagnóstico de seguridad se puede realizar en casi todos los pacientes. Con el uso de la moderna inmunoterapia, el pronóstico de la enfermedad ha cambiado dra223 I. Moreno Gómez-Limón máticamente. Las formas fatales de otros tiempos se pueden tratar actualmente de una forma efectiva, y casi todos los pacientes pueden desarrollar una vida normal activa. Los factores que inician y mantienen la respuesta autoinmune no son conocidos. La inmunología celular es actualmente sujeto de estudios intensivos: el objetivo es determinar precisamente, cual de las células “T” o “B” específicas, para receptores de acetilcolina interactúan para producir autoanticuerpos patógenos. La heterogenicidad de la respuesta inmune de las células “T” y “B” en los receptores de acetilcolina plantean un problema y un reto. INCIDENCIA DE LA MIASTENIA GRAVIS La incidencia anual es baja de 0,4/100.000. Afecta a todas las razas, y es de tres a cuatro veces más frecuente en mujeres que en varones. La edad de comienzo más habitual es durante la segunda o tercera décadas de la vida, con una relación entre mujeres y varones de 3:1. Esta proporción se iguala en la tercera década de la vida. Lo más característico de esta enfermedad es la debilidad y fatigabilidad de los músculos esqueléticos voluntarios, que se acentúa con la repetición de movimientos, y que se recupera parcialmente, al cesar la estimulación. CLASIFICACIÓN Osserman y Genkins describieron en 1971 una clasificación clínica en el estudio de 1.200 pacientes miasténicos, y que tiene vigencia en la actualidad. Se divide en dos grupos: grupo pediátrico y grupo adulto. Grupo pediátrico a) Grupo neonatal: la miastenia gravis del recién nacido es un modelo natural de miastenia gravis, adquirida, autoinmune, transferida pasivamente, ya que se debe al paso de anticuerpos antirreceptor durante el embarazo. La clínica de fatigabilidad aparece en las primeras 24 a 72 horas. El 20% de hijos de madres miasténicas padecen una miastenia transitoria. El embarazo a la mujer le puede producir una exacerbación o una remisión de la enfermedad. Los signos están usualmente presentes al nacer, pero como se ha comentado previamente pueden retrasarse de 12 a 48 horas. Los signos asociados son hipotonía, llanto débil, mala succión y en ocasiones fallo respiratorio. No existe correlación entre la gravedad y duración de la enfermedad de la madre y la gravedad de la enfermedad del niño. Esta miastenia del niño tiende a remitir espontáneamente en el término de 2 a 4 semanas. En los niños que estén muy afectados, el tratamiento, debe de comenzar inmediatamente con neostigmina oral de 1-5 miligramos dependiendo de la severidad de la respuesta. La alimentación del niño se realizará a los 15 ó 20 minutos de la administración del fármaco por vía parenteral. b) Grupo juvenil: alrededor del 4% de todos los casos de miastenia los síntomas aparecen antes de los 10 años de edad, y alrededor del 24% antes de cumplir los 10 años. Hay una marcada preponderancia de las mujeres. En contraste con las formas infantiles factores genéticos juegan un pequeño papel. Al igual que en la miastenia del adulto, el mecanismo autoin224 Anestesia y reanimación en la miastenia gravis mune, juega un papel importante en la patogénesis. La distinción en cuanto a juvenil es un tanto artificial, sin embargo, el timoma, no es uno de los rasgos de los casos juveniles. La tendencia es de progresión lenta con marcadas fluctuaciones entre recaídas y remisiones. Grupo adulto La incidencia es de 1 por cada 20.000 adultos. La hiperplasia tímica está presente en más del 70% de los casos y el 10-15% tienen timomas. La hiperplasia tímica es más frecuente en los pacientes jóvenes y el timoma es más frecuente en el viejo. Los varones tienden a tener una más rápida progresión de la enfermedad, y mayor mortalidad y menos frecuencia de remisión que las mujeres. El curso clínico está marcado por períodos de exacerbación y remisión. Los músculos extraoculares se suelen ver afectados en el primer año de la enfermedad, sin embargo en las tres cuartas partes de los pacientes, el primer síntoma, suele ser la ptosis o diplopía. Del primer al tercer año es cuando se da la máxima severidad del cuadro. La debilidad de los músculos faríngeos o laríngeos pueden producir disfagia, disartria con dificultad en la eliminación de restos bucales. Hay afectación muscular general asimétrica. La severidad clínica viene dada por la clasificación o grados de Osserman. Tabla I GRUPO I: GRUPO II: Clasificación miastenia gravis. Miastenia ocular (20%). IIa) Miastenia generalizada ligera con afectación bulbar y esquelética, pero no respiratoria. (40%). IIb) Miastenia generalizada moderada, los síntomas son más intensos, pero sigue respetándose la musculatura respiratoria (28%). Miastenia aguda fulminante; rápida afectación de la musculatura bulbar, esquelética y respiratoria (8%). Miastenia severa tardía; los síntomas aparecen como en la III, pero al cabo de dos años de comienzo de los síntomas. GRUPO III: GRUPO IV: Síndrome miasténico El síndrome de Lambert-Eaton es una alteración adquirida del terminal del nervio motor en el cual hay una reducción en la liberación de acetilcolina. La afectación es presináptica. Se da en personas mayores a las que se les diagnostica erróneamente una miastenia. Suele estar asociado a tumores del tipo de células pequeñas del carcinoma de pulmón. El diagnóstico se basa en la demostración del fenómeno de la facilitación (típico de un proceso presináptico), en la estimulación repetitiva. Dada la dificultad para liberar acetilcolina, el primer estímulo ocasiona un potencial de bajo voltaje y a frecuencias bajas se produce una caída miasténica del potencial. Si se estimula a altas frecuencias lo cual hace que se libere más acetilcolina, el voltaje del potencial aumenta. El tratamiento con anticolinesterásicos no suele ser eficaz, da mejor resultado el tratamiento con guanidina o la administración de 4-aminopiridina. Existe buena respuesta a los corticoides. 225 I. Moreno Gómez-Limón Tabla II Diferencias clínicas en la presentación de la miastenia gravis. Etiología Edad Neonatal Sexo Ambos Timo Normal Curso Transitoria Neonatal Pasaje de anticuerpos de la madre a través de la placenta. Congénita autosómica recesiva Autoinmune Autoinmune Congénita Juvenil Adulto 0-2 años 2-20 años 20-40 años Varones más que mujeres Mujeres más que varones Mujeres más Normal Hiperp. Hiperp. Timoma Timoma Larga vida Exacerbac. Remisión. 3-5 años Máxima Severidad Rápida Progresa Alta mort. Anciano Autoinmune > 40 años Hombres más UNIÓN NEUROMUSCULAR EN LA MIASTENIA GRAVIS La anormalidad básica en la miastenia gravis es la disminución en el número de receptores de acetilcolina. Para poder localizar los receptores de la acetilcolina, se usa la alfa-bungarotoxina, que es el veneno de una cobra que se une cuantitativamente e irreversiblemente con los receptores postsinápticos de acetilcolina. Realizando biopsias musculares se evidencia un número menor de receptores de acetilcolina en los pacientes miasténicos, que en la población sana. En general, el grado de reducción está en correlación con la severidad de la miastenia gravis. Los hallazgos morfológicos de la unión neuromuscular son simplificación de la estructura postsináptica con reducción y aplanamiento de las crestas (Figura 1), ensanchamiento de la hendidura sináptica. Con técnicas especiales se pueden detectar puntos de destrucción de la membrana muscular. Bajo condiciones normales solamente se requieren un 25-30% de receptoras para la transmisión neuromuscular. El resto del 70-75% de los receptores constituyen un “pool“ de seguridad. En la miastenia gravis existe una disminución en el número y en la funcionalidad de los receptores con lo cual se produce un descenso en el margen de seguridad. Se ha especulado con que la fatiga y la disminución de la respuesta observadas en los miasténicos, se debe no solo a una alteración a nivel postsináptico, sino también puede ser secundario, a la disfunción de la autofacilitación presináptica colinérgica. En la miastenia los autoanticuerpos pueden disminuir la facilitación presináptica de los receptores colinérgicos con disminución de la respuesta evocada con alta frecuencia de estímulos y menor reducción con frecuencias bajas o normales. Sin embargo, en los estudios morfológicos y electrofisiológicos estudiados el defecto neuromuscular en la miastenia gravis es el postsináptico. 226 Anestesia y reanimación en la miastenia gravis Figura 1. *Esquema de una unión neuromuscular normal (A) y de un paciente con miastenia gratis (B). El nervio terminal es normal en las dos situaciones. Los cambios se aprecian en la membrana postsináptica. (Tomado de NEJM. 1994. Vol. 330. Pág. 1797. ) En la unión neuromuscular del miasténico, la disminución en el número de receptores de la acetilcolina, resulta, en una disminución en la amplitud del potencial de acción. Cuando la Transmisión falla la potencia muscular disminuye y se manifiesta clínicamente con debilidad. La fatiga muscular es la característica más importante, ya señalada, de la miastenia gravis: Cuando la contracción se repite la potencia muscular progresivamente disminuye. En los miasténicos el progresivo agotamiento produce un fallo en la transmisión, porque se produce una disminución en el número de receptores de acetilcolina RECEPTORES DE ACETILCOLINA Los receptores de acetilcolina en el músculo esquelético es el objetivo de la respuesta inmune en la miastenia gravis. Se trata de una glucoproteína con un peso molecular de 250.000 que está proyectada a través de la membrana del músculo y compuesta de 5 subunidades que están agrupadas y presentan un canal central. Cada molécula del receptor de acetilcolina consiste en dos subunidades alfa, una subunidad beta, una subunidad delta y una subunidad gamma o epsilon. Cuando los sitios de unión de las subunidades alfa son ocupados por la acetilcolina, los canales iónicos se abren transitoriamente y se produce un rápido paso de cationes. Los receptores de acetilcolina experimentan un recambio continuo en la unión neuromuscular. Los nervios motores tienen un importante papel en este proceso, regulando la síntesis, composición de las subunidades, distribución y degradación de los receptores. Hay evidencias 227 I. Moreno Gómez-Limón de que la transmisión neuromuscular jugaría un papel en la regulación neuronal de estas propiedades. Uno de los más importantes avances en la biología de los receptores ha sido obtener la secuencia y clonación de genes para todas las subunidades de receptores en algunas especies incluyendo al hombre. El uso de la ingeniería genética nos permite el realizar fusión de proteínas de subunidades completas de receptores de acetilcolina o de parte de ellas. Los receptores de acetilcolina generados por la moderna biotecnología, pueden ser muy importantes en las futuras estrategias terapéuticas. INMUNOPATOGÉNESIS DE LA MIASTENIA GRAVIS Está generalmente aceptado que las anormalidades neuromusculares en la miastenia gravis son debidas a la existencia de autoanticuerpos. Lo que soporta esta evidencia son una serie de puntos que pasamos a describir. 1. Los anticuerpos están presentes en el 80-90% de los pacientes con miastenia gravis y son detectados por procedimientos habituales en el suero de los pacientes. 2. Los anticuerpos interactúan con el antígeno que son los receptores de acetilcolina. En el paciente con miastenia gravis la presencia de IgG, en la unión neuromuscular, adyacente a los receptores de acetilcolina ha sido demostrado por microscopía electrónica y con técnicas inmunoquímicas. 3. La transferencia pasiva reproduce la enfermedad. Es la más directa evidencia del papel de los autoanticuerpos. Inyecciones repetidas de IgG de pacientes con miastenia gravis a ratones reprodujeron las características clínicas de la enfermedad. 4. La inmunización con el antígeno produce un modelo de enfermedad. Los modelos experimentales de esta enfermedad han tenido enorme importancia para el desarrollo de las nuevas estrategias terapéuticas. 5. Una reducción en los niveles de anticuerpos mejoran la enfermedad. Cuando los niveles de anticuerpos para receptores de acetilcolina han disminuido aplicando inmunosupresión o bien por plasmaféresis se ha producido una mejoría de los pacientes. Los anticuerpos producen una reducción en el número de receptores de acetilcolina por tres mecanismos: 1. Acelerando la endocitosis y degradación de los receptores. 2. Bloqueo funcional de los sitios de unión de la acetilcolina. 3. Daño en la unión neuromuscular al activarse el complemento. Actualmente se investiga la hipótesis de que existen anticuerpos contra otras estructuras que no sean los receptores. El origen de esta respuesta autoinmune en la miastenia gravis y el papel del timo en este proceso persiste sin aclarar. El timo, como hemos referido, ha sido implicado y puede ser el lugar de origen, porque aproximadamente el 75% de los pacientes tienen anormalidades tímicas. De éstos, un 85% se trata de hiperplasias y el otro 15% se trata de timomas. La timectomía se sigue de una importante mejoría en muchos pacientes. En el timo donde existen células mioi228 Anestesia y reanimación en la miastenia gravis des con receptores de acetilcolina y de músculo estriado, un estímulo antigénico desconocido provocaría la identificación de esos receptores como extraños, desreprimiendo clonas de linfocitos B encargados de la producción de los anticuerpos. Es posible que exista una cierta predisposición genética, pues por un lado, se observa hasta un 3% de miastenia gravis familiar, y por otro lado hay una clara asociación con antígenos de histocompatibilidad como el HLA B8 y DRw3. Una variedad de enfermedades autoinmunes se ha reportado que ocurren en pacientes con miastenia gravis y las exponemos en la tabla III. Tabla III Enfermedades asociadas con miastenia gravis. Enfermedades del timo: Timoma. Hiperplasias. Enfermedades autoinmunes: Tiroiditis Enfermedad de Graves Artritis reumatoide Lupus eritematoso Alteraciones de la piel Circunstancias que exacerban la miastenia gravis: Hipertiroidismo Hipotiroidismo Infección ocular Tratamiento farmacologíco (aminoglucósidos, antiarrítmicos,...) Circunstancias que interfieren con la terapia: Tuberculosis Diabetes Úlcera péptica Hemorragia digestiva Enfermedad renal Hipertensión arterial Asma Osteoporosis DIAGNÓSTICO DE LA MIASTENIA GRAVIS El diagnóstico de la miastenia gravis se basa, en primer lugar, en la evaluación clínica del paciente (exploración de la fatigabilidad); pruebas farmacológicas; la estimulación repetitiva y el estudio electromiográfico. Pruebas farmacológicas Los fármacos que son capaces de inhibir la enzima acetilcolinesterasa, y hacer que la normal liberación de acetilcolina interactúe con los escasos receptores, hace que en el paciente miasténico aumente la potencia muscular. El edrofonio es el que se utiliza en este test, dado que pre229 I. Moreno Gómez-Limón senta una respuesta rápida (30 segundos) y una duración corta (5 minutos). En el paciente miasténico hay una mejoría de la debilidad muscular. Se inician con una dosis de 2 mg que puede llegar hasta los 10 miligramos. La mejoría se puede valorar, además de clínicamente con dinamometría, electromiografía, ergometría y estudio de la capacidad vital. Dosis mayores de 10 miligramos pueden llegar a producir un bloqueo despolarizante. Pruebas neurofisiológicas - Estimulación repetitiva. Al estimular un nervio a 3 ciclos/s se puede observar en el EMG una caída del potencial evocado motor del músculo correspondiente a partir de la cuarta o quinta respuesta. Este descenso es patológico a partir del 8-10%, y puede valorarse más claramente después de someter el músculo explorado a unos minutos de isquemia. En casos dudosos, se puede repetir esta estimulación tras la tetanización, observándose, facilitación postetánica seguida de agotamiento postfacilitación. Es conveniente realizar este test en varios grupos musculares, ya que la rentabilidad es distinta según la localización. En la eminencia tenar da 30% de positividades y en el deltoides llega a ser del 60%. - Estudio del electromiograma de fibra única o aislada: Dentro de una unidad motora existe un ligero desfase entre el momento de aparición de un potencial de acción en una fibra u otra. Se debe a que la longitud del axón que llega a una y otra es diferente. Con un electrodo especial se pueden obtener estos dos potenciales y se observa que uno sigue al otro con una diferencia de tiempo. Esta diferencia de tiempo tiene un valor normal según estudios controles. Cuando existe una miastenia la aparición del segundo potencial se retrasa (Jitter alargado) o puede no aparecer (bloqueo). Estudiado en el músculo frontal tiene hasta un 94% de positividades. Sigue siendo patológico a pesar del tratamiento y aunque haya existido mejoría clínica. Esto ultimo tiene un enorme valor para el diagnóstico. Estudios inmunológicos: Los anticuerpos antirreceptor postsináptico de acetilcolina tienen un valor diagnostico, ya que se detectan hasta en un 70-90% de los enfermos. No existe relación directa entre el titulo de anticuerpos y la gravedad del estado clínico, pero esta relación, si que puede ser fiable durante la evolución. Aquellos pacientes en los que se ha hecho el diagnóstico de miastenia gravis, y tienen anticuerpos negativos, podemos decir que es de aparición reciente y con gravedad leve, confinada, por lo general, a los músculos oculares. A parte de lo ya reseñado en el estudio del paciente con miastenia gravis, hay que realizar una serie de pruebas adicionales relacionadas o para descartar patología o enfermedades asociadas. Un tumor mediastínico puede comprimir una serie de estructuras internas y plantear problemas en la inducción anestésica por dificultades en la intubación; en la tabla IV exponemos un listado de otras determinaciones y pruebas a realizar. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Otras condiciones que producen debilidad muscular se tienen que considerar en el diagnóstico diferencial de la miastenia gravis. El síndrome miasténico congénito, la enfermedad de Graves, síndromes miasteniformes, hipertiroidismo, botulismo, oftalmoplejía, tumores intracraneales... 230 Anestesia y reanimación en la miastenia gravis Tabla IV Determinaciones analíticas y procedimientos en el diagnóstico de la miastenia gravis. Resonancia magnética TAC torácica Test para lupus eritematoso: Anticuerpos antinucleares Factor reumatoide Anticuerpos antitiroideos Test de función tiroidea Test de tuberculina Radiografía de tórax Test de función pulmonar Densitometría en pacientes mayores Determinaciones de glucemia Los pacientes con miastenia gravis tienen una incidencia aumentada de enfermedades asociadas. Los tumores tímicos ocurren aproximadamente en el 12% de los pacientes. El timo tiene una prevalencia en el adulto medio. En pacientes con miastenia gravis alrededor de los 40 años con aumento del tamaño tienen la posibilidad de tener un timoma. El hipertiroidismo se da en el 3-8% de los pacientes con miastenia gravis. Hipertiroidismo e hipotiroidismo pueden agravar la miastenia. Es importante a la hora de diseñar el tratamiento ver la terapéutica previa del paciente, ya que en el caso más sencillo de existencia de un úlcus se podría ver agravado por la inmunosupresión con corticoides. No es infrecuente el que pueda existir una diabetes que igualmente necesitaría mejor ajuste insulínico... En la tabla V se expone el diagnóstico diferencial de la miastenia gravis con otros procesos anteriormente comentados, pero con algunas características especiales que nos pueden servir para el diagnóstico diferencial. TRATAMIENTO DE LA MIASTENIA GRAVIS El tratamiento de los pacientes con miastenia gravis ha cambiado de una forma dramática en los últimos años. Antes de 1958 la mortalidad, en los pacientes con miastenia generalizada, era cercana al 30%. Actualmente la mortalidad, prácticamente es de cero, y la mayoría de los pacientes llevan una vida normal. Sin embargo, algunos pacientes precisan de medicación inmunodepresiva de forma definitiva y la propia medicación puede generar morbilidad. De forma general podemos decir que existen cuatro métodos de tratamiento: mejorar la transmisión neuromuscular con los anticolinesterásicos; cirugía - timectomía; inmunoterapiasplasmaféresis; inmunoglobulinas. Anticolinesterásicos Los anticolinesterásicos siguen siendo utilizados en primera línea en la miastenia gravis. Fueron utilizados por primera vez por Mary-Walker en 1933-1934. Representan tan sólo una terapia sintomática y en ocasiones en miastenias graves y particularmente en aquéllas con afec231 I. Moreno Gómez-Limón Tabla V Diagnóstico diferencial de la miastenia gravis. Síntomas Comentarios Enfermedad Síndrome miasténico congénito Fármacos que inducen miastenia Penicilamina. Curares, aminoglucósidos quininas, procainamida Hipertiroidismo Enfermedad de Graves Botulismo Raro. No deosorden autoinmune Difícil diagnosticar por electrofisiología. Test citoquímicos Gatillo miastenia autoinmune Recuperación en semanas tras la supresión del fármaco Debilidad en personas normales, Recuperación tras eliminar el exacerbación miastenia fármaco Exacerbación de la miastenia, debilidad general Diplopía, exoftalmos Oftalmoplejia, debilidad general Ptosis, diplopía, debilidad en algunos casos. Oftalmoplejía, debilidad nervios craneales Función tiroidea anormal Presentes inmunoglobulinas estimulantes del tiroides Se incrementa la respuesta con la estimulación nerviosa. Pupilas dilatadas Alteraciones mitocondriales Anormalidades en la TAC Anormalidades en resonancia Oftalmplejía progresiva Masas intracraneales Tabla VI Comparación síndrome miasténico con miastenia gravis. Síndrome miasténico Miastenia gravis Debilidad en M. bulbar, facial, extraocular No dolores musculares Reflejos conservados Fatiga con el ejercicio Más mujeres que hombres Timoma Resistencia a la succinilcolina Sensibilidad a los no despolarizantes Buena respuesta a la anticolinest. Manifestaciones Debilidad proximal Piernas mas que brazos Dolores musculares Reflejos ausentes o dismin. Ejercicio mejora la fuerza Más hombres que mujeres Carcinoma de pulmón Sensibilidad a la sucinilcolina Sensibilidad a los no despolarizantes Pobre respuesta a los anticolinesterásicos Género Patología asociada de células pequeñas Respuestas a los relajantes musculares 232 Anestesia y reanimación en la miastenia gravis tación orofaríngea y respiratoria tienen pocos efectos, experiencias en animales han demostrado que la medicación prolongada con anticolinesterásicos producen cambios en la configuración del receptor de acetilcolina similar al paciente que presenta una miastenia. Los más utilizados son los solubles y suelen utilizarse por vía oral en forma de compuestos mono o bicuaternarios. Se dispone de bromuro de neostigmina, bromuro de piridostigmina; cloruro de ambenonio y cloruro de edrofonio. El más utilizado es la piridostigmina (Mestinon), siendo el principio del tratamiento del paciente miasténico. Las tabletas de piridostigmina son de 60 miligramos y equivalen a una dosis de 2 miligramos i.v. Se inicia el tratamiento con dosis de 30-60 miligramos cada 8 horas hasta llegar a un máximo de 120 miligramos día. Debe de darse 30 minutos antes de las comidas con el fín de permitir al paciente una buena ingesta de alimentos. La acción comienza a los 10-30 minutos, es máxima a las 2 horas y tiene una duración normal de cuatro horas. existen preparados comerciales de acción prolongada. El bromuro de neostigmina (prostigmina) se utiliza por vía i.m. si el paciente no puede hacer ingesta oral o bien por vía i.v. si queremos que actúe con gran rapidez. Las equivalencias son 15 miligramos por vía oral a 0,5 mg por vía i.v.. El cloruro de edrofonio es de acción inmediata por lo que se utiliza de test diagnóstico. Sirve para realizar el diagnóstico diferencial entre crisis miasténica y crisis colinérgica. El cloruro de ambenonio es el anticolinesterásico que menos se utiliza, ya que aumenta, de una forma importante, las secreciones bronquiales y produce una cefalea importante. El papel fundamental de los anticolinesterásicos es el de favorecer la transmisión neuromuscular al aumentar la disponibilidad de la acetilcolina en la placa motora. Tabla VII Dosis equivalentes y eficacia terapéutica de fármacos anticolinesterásicos. Duración Piridostigmina Neostigmina Ambenonio 2-3 horas 3-4 horas 4-6 horas i.v. 2,0 mg 0,5 mg no existe i.m. 2-4 mg 0,7-1,0-1,5 mg no existe Oral 60 mg 15 mg 6 mg Los anticolinesterásicos presentan efectos secundarios colinérgicos por estimulo de los receptores muscarínicos: Lagrimeo. Salivación. Bradicardia. Hipotensión. Aumento de las secreciones bronquiales. Midriasis. Cefalea. 233 I. Moreno Gómez-Limón Aumento de la motilidad intestinal. Convulsiones. Una dosis excesiva de estos fármacos puede producir una crisis colinérgica: Salivación. Sudoración. Calambres musculares. Micción urgente. Fasciculaciones. Debilidad muscular. Miosis. Bloqueo neuromuscular por despolarización permanente. Hay que distinguir si se trata de una crisis colinérgica o de una crisis miasténica. Si utilizamos edrofonio el paciente con crisis miasténica experimentará una mejoría mientras que existirá un empeoramiento en la crisis colinérgica. En ocasiones algunos músculos están en crisis colinérgica y otros en crisis miasténica con lo cual el tratamiento se puede complicar. El tratamiento de la crisis miasténica se puede hacer con piridostigmina por vía i.v. Una pauta podría ser: 25 miligramos de piridostigmina disueltos en 100 ml de dextrosa al 5%. Dosis inicial: 2 miligramos hora. Dosis mantenimiento: 0,5-1 mg/hora. Dosis máxima 4 mg/hora. En alguna ocasión hay pacientes que no responden al tratamiento anticolinesterásico, y es debido, a una ausencia total de receptores en la membrana postsináptica, de tal manera que la acetilcolina presente no tiene donde actuar. TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR La terapia inmunosupresora está indicada cuando la debilidad no está adecuadamente controlada con los anticolinesterásicos, y el paciente puede tolerar la morbilidad de estos compuestos. Prednisona, azatioprina, ciclosporina son los agentes que se utilizan actualmente. En general, el tratamiento se realiza para un período largo e incluso indefinidamente. Es necesario en estos casos un riguroso control del paciente y evitar al máximo las interacciones medicamentosas. Corticoides Los esteroides es el tratamiento inmunosupresor más frecuentemente utilizado en la miastenia gravis. Tienen notables efectos secundarios que deberemos de controlar. Los pacientes que inician el tratamiento con corticoides deben de ser hospitalizados, ya que en ocasiones se produce un empeoramiento inicial y puede llegar a tener una miopatía esteroidea y que se diferencia de la miastenia, porque no hay empeoramiento del jitter. El empeoramiento se produce en las primeras semanas del tratamiento y en el 48% de los pacientes. El riesgo se puede disminuir, introduciendo la medicación, muy lentamente. Se inicia con una dosis diaria de 15 mili234 Anestesia y reanimación en la miastenia gravis gramos de prednisona y se va aumentando 5 miligramos cada dos o tres días. El incremento se vera por el estado clínico del paciente. La mejoría se produce en el término de 2-4 semanas, y el máximo beneficio, se alcanza a los 6-12 meses. Alrededor de los tres meses se debe de instaurar un régimen alternante, con el fin de evitar al máximo los efectos secundarios. Los corticoides ejercen efectos supresivos en algunos niveles del sistema inmune. En la miastenia reduce los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina, y disminuye la antiacetilcolinareceptor reactividad en linfocitos en sangre periférica. Experimentalmente los corticoides incrementan la síntesis de receptores de acetilcolina en cultivos de células musculares y aumentan la transmisión neuromuscular. En clínica estos efectos no han sido establecidos. Azatioprina Es metabolizada a un citotóxico derivado que es la 6-mercaptopurina. Utilizado en aquellos pacientes, en los cuales los corticoides, están contraindicados. Actúa sobre los linfocitos T. El tratamiento es iniciado con una dosis test de 50 mg día por una semana. Si es bien tolerado la dosis se aumenta a 2-3 miligramos por kilogramo de peso y día. En los pacientes que toman alopurinol se debe de bajar la dosis y realizar control de niveles, ya que este ultimo fármaco interfiere con la degradación enzimática de la azatioprina. Ciclosporina Inhibe la producción de interleuquina-2 por las células “T”. Se utilizó primeramente en un modelo experimental, y actualmente, se está incrementando su uso en esta enfermedad. Su eficacia es similar a la de la azatioprina. Los efectos secundarios son nefrotoxicidad e hipertensión. Se utiliza en dosis repartidas (dos dosis) de 5 mg/kg/día. El ajuste de la dosis se debe de hacer con niveles plasmáticos. El alto coste del producto limita su utilización. Tabla VIII Inmunoterapia en la miastenia gravis. Dosis PREDNISONA 15-20 mg/día Incrementos hasta 60 mg Cambio pauta alternante Inicio efecto 2-3 semanas Máximo efecto 3-6 meses Efectos Aumento peso Presión arterial Glucosa Electrólitos Cambios oftálmicos Densidad osea Leucopenia Anemias Alt. hepática Alt. plaquetas Presión Alt. renales Control niveles AZATIOPRINA 2-3 mg/kg/día Dosis total 100-250 mg/día 3-12 meses 1-2 años CICLOSPORINA 5 mg/kg/día en dos dosis 2-12 semanas Total dosis de 125-200 mg dos veces al día. 3-6 meses 235 I. Moreno Gómez-Limón Plasmáferesis La mejoría transitoria de los enfermos miasténicos, con el drenaje de la linfa del conducto torácico, y su empeoramiento al reinfundírsela, una vez separados los elementos formes, apoyaba la intervención de un factor sérico en el bloqueo neuromuscular de la miastenia gravis. Se introduce en 1976, como una nueva posibilidad terapéutica en aquellos pacientes con miastenia gravis que no habían respondido a otros tratamientos. La plasmaféresis produce un recambio de anticuerpos en la circulación, y produce en muy poco tiempo una mejoría. Es usado primariamente para estabilizar las condiciones del paciente con miastenia gravis, y en pacientes que van a ser sometidos en corto espacio de tiempo, de preparación a timectomía. El beneficio de la plasmaféresis es temporal dura tan sólo unas semanas. El beneficio de la plasmaféresis de forma repetida es útil en aquellos pacientes que no responden a otras terapias comentadas anteriormente. Los problemas de la plasmaféresis son aquellos derivados del acceso venoso, riesgos de infecciones, hipotensión, embolismo pulmonar. La indicación para el uso de la inmunoglobulinas es similar a lo comentado en la plasmaféresis. Produce una rápida mejoría. Tiene más ventajas en cuanto que no requiere un equipo especial ni catéteres especiales. La dosis usual de inmunoglobulinas es de 400 mg por kilogramo y día en cinco días sucesivos. La mejoría es de aproximadamente en el 73% de los casos, según ultimas publicaciones. El efecto es temporal pero más sostenido y puede llegar a ser de semanas o meses. Se producen reacciones adversas en el 10% de los casos que incluyen dolores de cabeza, fallo renal en raras ocasiones y sobrecarga de líquidos. Futuro del tratamiento De forma ideal la mejor terapéutica para la miastenia gravis sería eliminar la respuesta inmune a los receptores de acetilcolina en la membrana postsináptica, sin interferir con la respuesta inmune. El detallado conocimiento de la miastenia gravis hace posible designar, una específica y racional inmunoterapia. Ciertos factores de la miastenia gravis descritos anteriormente, son importantes para asignar una estrategia de tratamiento, y son los que se van a comentar a continuación. 1. La patogénesis de la miastenia gravis depende de mecanismos mediados por anticuerpos. El tratamiento efectivo ira a disminuir los anticuerpos contra los receptores de la acetilcolina. 2. La respuesta de anticuerpos contra receptores de acetilcolina está mediada por células “T”. Esto es una importante vía para la terapéutica. 3. Los receptores de acetilcolina tienen un alto poder antigénico. La supresión de la respuesta al receptor requiere poderosos métodos y menos potencia antigénica. 4. La respuesta inmune a los receptores de acetilcolina es altamente heterogénea. Hay un asombroso y numeroso sitios de específica o semiespecífica intervención terapéutica que puede ser aplicada. La terapéutica ideal está todavía por llegar. TIMECTOMÍA Sauerbruch efectuó la primera timectomía en el año 1911, en una enferma con hipertiroi236 Anestesia y reanimación en la miastenia gravis dismo y miastenia gravis, buscando una cura del hipertiroidismo y consiguiendo una mejoría de la miastenia. La primera observación de que la timectomía influía en el curso de la miastenia gravis fue debida a Blalock en 1939. Otras aportaciones históricas importantes en el desarrollo de la cirugía del timo son las de Campbel, Clagett, Viets y Harvey. Los adelantos en las técnicas anestésicas, y cuidados postoperatorios, han hecho que cambie la situación previa de esta enfermedad. La realización de una timectomía se basa en la asociación hasta en un 75% de los casos de alteraciones tímicas (persistencia del timo, hiperplasia, timoma) y miastenia gravis, y en el papel de que el timo alterado, desempeña en la patogenia de la miastenia gravis. La timectomía se puede realizar transcervical o trasesternotomía. Es cierto que a nivel quirúrgico y estético es más adecuada la primera, pero casi todos los cirujanos se decantan por la segunda, por las posibilidades de dejar restos tímicos con la transcervical. La timectomía es el tratamiento de elección en todos los pacientes con miastenia generalizada, con hiperplasia tímica o timoma. No está indicada en la forma ocular y en la congénita. Algunos autores aconsejan la timectomía en la forma ocular, basándose en una generalización tardía. En los enfermos de edad avanzada y con miastenia generalizada la timectomía no está indicada si no existe timoma. La timectomía no debe de ser nunca un procedimiento de urgencia. Se debe de extremar la preparación del paciente antes de la cirugía con la adecuada preparación ventilatoria y el estudio de las interacciones medicamentosas y efectos secundarios de la medicación inmunosupresora si al paciente se le están administrando. En algunas instituciones y según el grado realizan una plasmaféresis previa. De todos estos acontecimientos previos el anestesiólogo debe de estar informado, ya que en caso, por ejemplo, de emplear relajantes despolarizantes nos encontramos con tasas de colinesterasa plasmática bajas tras la plasmaféresis y cambiaría la respuesta de este tipo de relajantes. La mortalidad operatoria y postoperatoria debe de ser hoy día nula. La mejoría o remisión aparece entre el año y los cinco años posteriores a su ejecución, con un pico máximo a los dos años para el 66-86% de los pacientes. En la miastenia gravis sin timoma, hay un 60- 80% de mejorías con la timectomía y remisión completa en el 41% de los casos a los 5-10 años. Los resultaTabla IX Tratamiento de la miastenia gravis Tratamiento quirúrgico: - Timectomía - Transcervical - Transesternotomia Tratamiento médico: - Anticolinesterásicos - Corticoides - Citotóxicos - Plasmaféresis - Gammaglobulinas - Globulinas antilinfocito - Globulinas antitimocito - Anticuerpos antiidiotipo - Anticuerpos antilinfocitos “T” helper 237 I. Moreno Gómez-Limón dos no son tan satisfactorios en los pacientes con timoma. La remisión ocurre en el 10% de los casos si el timoma es benigno. Existe una mejoría en el 25% de los casos y la supervivencia a los 5 años es menor del 50%. MIASTENIA GRAVIS Y ANESTESIA Conceptos básicos La miastenia es un desorden autoinmune de la transmisión neuromuscular. Se producen anticuerpos contra los receptores postsinápticos de acetilcolina. Se produce una interferencia con la normal activación de los receptores por la acetilcolina. Existe debilidad y fatigabilidad de los músculos esqueléticos. La acetilcolina se libera normalmente. Produce potenciales de placa terminal de poca intensidad que son incapaces de desencadenar potenciales de acción muscular. Existe un fracaso en la transmisión. Los fármacos que inhiben la acetilcolinesterasa permiten que la acetilcolina interactúe repetidamente con el número de receptores limitados de acetilcolina, dando lugar al incremento de la fuerza de los músculos miasténicos. La finalidad de emplear agentes de reversión consiste en elevar la concentración del transmisor acetilcolina a nivel de la unión neuromuscular, de modo que el balance entre el agente de bloqueo neuromuscular, y el transmisor, favorezca a este último. El enfermo con miastenia gravis, actualmente, y con un adecuado tratamiento médico, puede ser sometido a cualquier tipo de intervención y a los efectos de una anestesia general y relajación neuromuscular. Debemos de tener un conocimiento exacto del grado de la miastenia, conocimiento preciso de la medicación que habitualmente toma el paciente, cara a evitar problemas con los fármacos anestésicos y, sobre todo con los relajantes musculares. Es cierto que hasta hace pocos años no se usaban habitualmente los relajantes musculares, hoy día al controlar al paciente desde el punto de vista médico y a la utilización de medidores de la transmisión neuromuscular la anestesia se hace bastante segura y equiparable a cualquier intervención habitual ASA I-II. Valoración preoperatoria Los enfermos miasténicos pueden ser intervenidos para realizar una timectomía, o bien para corregir una alteración que nada tiene que ver con la miastenia. No hay que olvidar la frecuencia con la que pacientes miasténicos sufren otras enfermedades de carácter invalidante y con enormes repercusiones anestésicas. Ya hablamos anteriormente en el diagnóstico diferencial, y reseñábamos una serie de enfermedades frecuentes. La valoración preoperatoria incluye: - Examen clínico y de laboratorio. - Conocimiento del grado de miastenia. - Tratamiento previo específico. - Estudio radiológico. - Resonancia nuclear magnética; TAC. - Pruebas de función tiroidea. 238 Anestesia y reanimación en la miastenia gravis - Electromiograma. - Pruebas de función respiratoria. - Estado de nutrición. - Apoyo psicológico. Se habló anteriormente que la timectomía de urgencia no tiene ninguna indicación, y el paciente debe de llegar a la cirugía lo más estable posible. En otros tiempos no era infrecuente la traqueotomía electiva. Hay que destacar que en un hospital americano como el Mount Sinai no se ha realizado una traquetomía desde el año 1972. Una de las discusiones que se ha mantenido hasta nuestros días es la de si se debe o no retirar, previo a la cirugía, la medicación colinesterásica. Esto no sólo se basa en intentar que la unión neuromuscular recupere su sensibilidad disminuida a la acetilcolina, sino también en intentar evitar los efectos secundarios de los anticolinesterásicos, como es el aumento del numero de secreciones que exige una adecuada limpieza. Sabemos que si utilizamos relajantes musculares no despolarizantes los anticolinesterásicos revierten la acción y en este caso, existirá menor sensibilidad y mayor resistencia a la acción de estos relajantes. En el caso de la succinilcolina si damos anticolinesterásicos previos podemos aumentar el bloqueo o pasar a un bloqueo de fase II. Hoy día se está de acuerdo en que en miastenias generalizadas o en aquéllas donde el paciente es muy dependiente de ellos no se deben suspender previo a la intervención y tan sólo mantendremos una estrategia adecuada de dosificación y control por monitorización. En la clase I-IIA se retiran los anticolinesterásicos con el fin de ganar en sensibilidad y disminuir los efectos vagales. Actualmente con nuestras técnicas anestésicas prácticamente se evita la intubación prolongada de estos pacientes que antes podría ser la norma con las repercusiones en cuanto a infecciones... que se producían en mayor grado, y en individuos que se encontraban inmunosuprimidos. Si el paciente toma habitualmente corticoides, se debe poner una dosis de hidrocortisona de 100 mg antes de la intervención, y posteriormente, continuar por vía i.v. cada 8 horas hasta pasar, si no existen problemas, a la vía oral habitual. Premedicación Es muy importante el realizar la intervención en las primeras horas de la mañana y el que exista un buen apoyo psicológico. La confianza que se le dé en nuestra consulta de conocimiento previa será decisiva. Se debe de premedicar con benzodiazepinas por vía oral antes de la intervención ajustando la dosis a la graduación que hallamos hecho en clínica. La premedicación por vía parenteral se debe reservar para nuestras unidades de atención previa donde existe la adecuada vigilancia. La atropina elimina los efectos vagales de aquellos que se encuentran con medicación anticolinesterásica. Es muy necesario analizar la pruebas de función respiratoria. Monitorización Salvo en pacientes que padezcan enfermedades asociadas de tipo respiratorio o vascular o en aquellos que se prevean problemas en el abordaje de la vía aérea, no es necesario utilizar pre239 I. Moreno Gómez-Limón sión arterial cruenta. A todos los efectos son pacientes con peculiaridades en cuanto a su enfermedad, pero que no presentan grandes prohibiciones cara a la actuación anestésica. Electrocardiograma, pulsioximetria, capnografía, medición o control de la transmisión neuromuscular, presión arterial automática no cruenta son normas para cualquier paciente que es sometido a cualquier procedimiento quirúrgico por banal que parezca. Se ha visto que en aquellos pacientes a los que se realiza timectomía por vía esternal, la colocación previa a la inducción de un catéter epidural obtiene unos mejores resultados con evidencia de extubación más precoz y más confort postoperatorio. Se coloca un catéter epidural lumbar y se administra cloruro mórfico que para una persona de unos 70 kg de peso y con talla normal, sería de unos 7 miligramos disueltos en 14 ml de suero salino. Existen estudios donde se ha visto que en las esternotomías no es más eficaz el catéter epidural torácico que el lumbar, y por ello, se prefiere este último abordaje en personas con poca práctica en epidural torácica. Hay que tener presente que en estos pacientes existe la posibilidad, en un porcentaje alto, de apertura pleural bilateral con el consiguiente drenaje en el postoperatorio que puede ser especialmente molesto. INDUCCIÓN Y MANTENIMIENTO ANESTÉSICO Una vez finalizada la monitorización pasamos a la inducción anestésica. Hay que recordar que estos pacientes se caracterizan por las alteraciones en cuanto a la transmisión neuromuscular, y todos aquellos procedimientos o fármacos que no la deterioren son los que serán elegidos. Recordaremos inicialmente qué fármacos pueden plantear problemas de potenciación en la relajación muscular y posteriormente, las causas que pueden prolongar el bloqueo neuromuscular. Tabla X Fármacos que interfieren con la relajación muscular. Riesgo relativo Lincomicina Clindamicina Lidocaína Difenilhidantoina Sales de litio Relajantes Halogenados ketamina Mostazas nitrogenadas Magnesio oral Riesgo potencial Eritromicina Antagonistas calcio Furosemida Bretilio Fenotiazinas IMAO Barbitúricos Benzodiazepinas Anestésicos Locales Riesgo absoluto Aminoglucósidos Colistina Tetraciclinas Quinidina Procainamida Dantrolene Magnesio i.v. Se puede actualmente utilizar relajantes musculares tras la inducción anestésica y tan sólo tendremos que tener presente las características del propio relajante, la adecuada dosificación y las interacciones con el elemento inductivo. 240 Anestesia y reanimación en la miastenia gravis Durante mucho tiempo hemos evitado la utilización de los relajantes musculares en estos pacientes, y se ha logrado la intubación y el mantenimiento prescindiendo de ello. Se puede utilizar técnicas mixtas como las de infiltración de los laríngeos seguido o no de una administración transtraqueal de lidocaína (al 2 o al 5%, 2 ml) con cualquier agente inductivo, ya sea pentotal, propofol con lidocaína i.v. y alfentanilo. Hay estudios (Acta Anaesthesiol Scan 1991: 35: 326328) donde esto último comparado en pacientes estables con el uso de succinilcolina a dosis adecuadas se decantaban por la utilización de los relajantes musculares por las malas condiciones de intubación que presentaban los que se hacia intubación tras administrar pentotal o propofol. Es cierto que no se apoyaban en técnicas locales de control de la vía aérea. Nosotros utilizando técnicas transtraqueales de administración de anestésicos locales, seguidos de inducción con propofol, la intubación traqueal es adecuada y predecible. Otras de las técnicas de inducción preferidas por nosotros para evitar la utilización de los relajantes musculares, será la de inducción rápida inhalatoria. Es cierto que se pueden tener mayores trastornos cardiovasculares, pero en la práctica diaria es una técnica segura. Se realiza inicialmente con halotano y protoxido previa desnitrogenización del paciente. Se le pide al paciente que colabore con tres capacidades vitales administrando el halogenado por mascarilla. Progresivamente el paciente va profundizando su estado anestésico hasta que podemos realizar una intubación adecuada. Posteriormente, en el mantenimiento podemos utilizar el isoflurano en cuanto a que tiene menos problemas hemodinámicos y mejor despertar. En un artículo reciente, publicado en la revista Canadian Journal Anaesthetic (1994/41: 2/pp 102-106, se confirman los buenos resultados de esta técnica. Se ha visto que el sevoflurano tiene mejores resultados que el halotano e isoflurano. La inducción es más rápida y menos irritante que el halotano. En el caso de que nos veamos obligados a utilizar los relajantes musculares hemos de tener en cuenta la potenciación que los halogenados hacen de estos agentes y, sobre todo el isoflurano con lo que debemos de ajustar más aún las dosis. Recientemente (1992. Anesth Analg 1992; 75: 458-460) fue publicado un trabajo de una técnica anestésica para solucionar en un síndrome miasténico una estenosis subglótica. En ella se hace hincapié del valor que tiene combinar la inducción intravenosa con propofol y apoyada con halogenados (isoflurano) con las técnicas de bloqueo laríngeo, que ya se habló anteriormente. Las conclusiones de este trabajo es que este bloqueo laríngeo : 1. Facilita la introducción de un broncoscopio rígido sin utilizar relajantes musculares; 2. Existe una adecuada relajación de la vía aérea superior; 3. Disminuye los requerimientos anestésicos y es una alternativa cuando se quiera evitar los relajantes musculares. (El bloqueo laríngeo se hace con 3 ml de lidocaína al 2%). MIASTENIA GRAVIS Y RELAJANTES MUSCULARES Es necesario tener un conocimiento amplio del mecanismo de acción de los relajantes musculares despolarizantes y no despolarizantes, con el fin de entender los problemas que se pueden derivar de su uso en los pacientes miasténicos. La administración de relajantes musculares no esta en modo alguna contraindicada, pero la respuesta en este tipo de pacientes es impredecible. En la miastenia gravis hay una disminución en el número y la función de los recepto241 I. Moreno Gómez-Limón res de la acetilcolina con la consecuente disminución del margen de seguridad en la transmisión neuromuscular. En los miasténicos las respuestas no son predecibles, ni para los relajantes despolarizantes, ni para los no despolarizantes. Los despolarizantes tienen mayor resistencia para ejercer su acción y habría que aumentar la dosis con los riesgos de caer en un bloqueo de fase II. En el caso de los relajantes no despolarizantes existe una mayor sensibilidad, y se necesita unas dosis muy inferiores a lo normal para obtener el mismo grado de bloqueo. Todo esto se puede complicar aún más si el paciente está tomando fármacos anticolinesterásicos. Los relajantes despolarizantes lejos de la resistencia que tenían en su efecto se potencian por los anticolinesterásicos, y el bloqueo tiene mayor duración en el tiempo. Los no despolarizantes al estar revertidos son menos sensibles en el tratamiento previo. En el estudio publicado por la revista Anaesthesia (1993, Vol 48, pp 588-590) ”Vecuronium block in the Myasthenic patient. Influence of anticholinesterase therapy”, se comprueba que, los pacientes que han sido preparados con anticolinesterásicos se necesita más dosis de relajantes no despolarizantes que en aquellos que no los tomaban. Tabla XI Agentes de bloqueo neuromuscular. Clase I II III Duración Ultrabreve. 5-8 minutos Breve. 15-20 minutos Intermedio. 20-30 minutos Fármacos Succinilcolina Mivacurio Atracurio Cis-Atracurio Vecuronio d-Tubocurarina Rocuronio Doxacurio Gallamina Metocurina Pancuronio Pipecuronio IV Prolongada de 40-60 minutos El mivacurio por sus características en cuanto a la duración del bloqueo parece una buena alternativa en los pacientes miasténicos. Obviamente, como todos se debe de reducir la dosis inicial. El mivacurio es hidrolizado rápidamente por la colinesterasa plasmática, por lo que se puede ver inhibida por los anticolinesterásicos produciéndose un aumento de la duración del bloqueo neuromuscular. En algunas instituciones que lo utilizan, la dosis de piridostigmina la dan 10 horas antes como mínimo, para evitar este aumento en el efecto. En pacientes con afectación hepática donde los índices de colinesterasa plasmática puede ser bajo el bloqueo del mivacurio se prolonga en el tiempo. El besilato de atracurio es de elección en la miastenia gravis, por su rápida eliminación e 242 Anestesia y reanimación en la miastenia gravis hidrólisis éster, la no producción de metabolitos activos y su vida media de eliminación de 20 minutos. Las dosis utilizadas van de 0,30-0,10. El bloqueo que se consigue es del 95%. La variedad de dosis se debe al estado en que se pueda encontrar el paciente. No existe una opinión unánime conforme a cómo se comportan los pacientes en remisión. Lo más prudente es considerarlos como sensibles. La dosis relajante se dosifica respecto a la respuesta obtenida en la monitorización. Se puede revertir el bloqueo al final de la intervención, pero siempre con el conocimiento de los fármacos anticolinesterásicos que estuviera tomando el paciente, y hora de la toma. Por supuesto, siempre se tiene que tener una monitorización de la transmisión neuromuscular. El tratamiento con corticoides tiene un efecto directo sobre la transmisión neuromuscular, facilitando la liberación espontánea de la acetilcolina, y por otro lado, disminuyendo la amplitud del MEEP. Estos pacientes tienen, tanto en el per, como en el postoperatorio mayor estabilidad de la fuerza muscular. La azatioprina y la ciclosporina pueden prolongar el efecto de los relajantes musculares no despolarizantes, como el vecuronio. Se ha visto incluso en pacientes no miasténicos. La plasmaféresis produce una prolongación del efecto de la succinilcolina. Una plasmaféresis de cuatro litros puede extraer el 64% de la acetilcolinesterasa plasmática y cuando la concentración está por debajo del 20% de lo normal, se alarga la acción de la succinilcolina. Los anestésicos locales inhiben la transmisión neuromuscular y potencian los efectos bloqueantes neuromusculares de los relajantes musculares no despolarizantes. Los fármacos anticolineterásicos no sólo inhiben la colinesterasa de la sinapsis, sino también la pseudocolinesterasa plasmática, por lo tanto, tendremos cuidado con posibles reacciones tóxicas, si usamos anestésicos locales tipo éster (procaína, teracaína). POSTOPERATORIO DE LA MIASTENIA GRAVIS Hasta 1967 aproximadamente, a todos los enfermos con miastenia gravis se les realizaba una traqueotomía, ya que todos eran ventilados sistemáticamente después de la cirugía. En la actualidad es una excepción tal y como reflejábamos en un apartado anterior. En 1980, Leventhal define los factores de riesgo que predicen la necesidad de ventilación mecánica después de la timectomía: 1. Duración de la miastenia gravis superior a seis años ................................. 12 puntos 2. Enfermedad respiratoria crónica .................................................................... 10 puntos 3. Dosis de piridostigmina 48 horas antes de la intervención mayores de 750 mg/día .................................................................................................... 8 puntos 4. Capacidad vital preoperatoria < 2,9 L ............................................................ 4 puntos Con una puntuación de 34-13 puntos los pacientes son ventilados mecánicamente en el postoperatorio inmediato. Con puntuación menor de 10 son extubados en quirófano. La técnica que se utilizó fue inhalatoria sin relajantes musculares y la predicción fue de un 80%. Este estudio estaba hecho para pacientes a los que se había realizado una esternotomía. Los que se había hecho el abordaje por vía transcervical el índice de predicción no llega al 13%. 243 I. Moreno Gómez-Limón El control del dolor se ha hecho básicamente con analgésicos narcóticos con reducción de la dosis. El efecto de la morfina se ha visto que está aumentado por los anticolinesterásicos. Actualmente han aparecido multitud de estudios realizando el control del dolor de la esternotomía con catéteres epidurales lumbares, tanto en el per, como en el postoperatorio. Se ha visto que tienen igual rentabilidad que los catéteres epidurales torácicos y logran una mejor calidad de extubación de estos pacientes. Se pueden utilizar los mórficos en sistemas de PCA o NCA con un control inicial importante por la potenciación de efectos que sufre. Todos los pacientes deben de ser estrechamente vigilados y evitar todas aquellas circunstancias que pueden aumentar el grado de bloqueo, (cambios iónicos, necesidad de medicación antiarrítmica, antibióticos...). No existe un acuerdo sobre si se debe de continuar en el postoperatorio inmediato con anticolinesterásicos, ya que ha habido autores que han descrito mayor sensibilidad a estos en los primeros días. Otros, por el contrario, los aconsejan, dado que el efecto de la timectomía no es inmediato y se deberían administrar observando la respuesta a la administración. MIASTENIA GRAVIS Y EMBARAZO El curso de la miastenia gravis durante la gestación, extremadamente variable y no predecible. Las exacerbaciones suelen ocurrir en el primer trimestre del embarazo, o en los primeros diez días del período postparto. En una amplia revisión, el 40% de los pacientes presentó remisión, en el 32% existe deterioro de la sintomatología y en el 28% no se modifica la clínica. Se debe desaconsejar el embarazo en las miastenias generalizadas, los anticolinesterásicos son el tratamiento de elección, en algunos casos hay que recurrir a la plasmaféresis a pesar de los riesgos e igual ocurre con los corticoides que se deben de retrasar lo máximo posible. La miastenia gravis no afecta al curso del parto y no hay por qué plantear a priori una cesárea. La incidencia de cesáreas es de un 6%. La técnica anestésica en el caso de cesárea se podría hacer con catéter epidural lumbar y anestésicos locales del grupo amida. El recién nacido puede tener una miastenia gravis adquirida. Las madres pueden amamantar a sus hijos, ya que el paso de los anticolinesterásicos es despreciable. Se ha visto que existen menos morbilidad materna y perinatal en miasténicas a las que se les había realizado una timectomía previa a su embarazo frente a aquéllas que no habían sido intervenidas. RESUMEN La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune, que resulta de la producción de anticuerpos contra los receptores de acetilcolina sobre la placa motriz. Estos anticuerpos reducen el número de receptores activos, por un bloqueo funcional de los receptores, por un aumento de la velocidad de degradación de los receptores o por una lisis provocada por el complemento. Con los músculos miasténicos, la amplitud del potencial miniatura de la placa motriz está disminuido y una gran proporción de potenciales está bajo el umbral de excitación. Una esti244 Anestesia y reanimación en la miastenia gravis mulación nerviosa repetitiva produce una respuesta que disminuye gradualmente. La enfermedad está asociada frecuentemente con anomalías morfológicas del timo. La hiperplasia del timo es común en los pacientes jóvenes, mientras que el timoma es más frecuente en las personas de edad. El tratamiento médico de la miastenia busca la mejoría en la transmisión neuromuscular con la ayuda de fármacos anticolinesterásicos, la supresión del sistema inmunitario con la ayuda de los corticoides y de inmunosupresores o la disminución de los anticuerpos circulantes con la ayuda de la plasmaféresis. Los adultos que presentan una miastenia generalizada deben sufrir una timectomía transesternal. Una técnica balanceada de anestesia generalizada puede ser utilizada con seguridad, incluyendo la utilización de los relajantes musculares en tanto que se monitorice la conducción. Los pacientes miasténicos son más sensibles a los relajantes no despolarizantes, pero los relajantes de acción intermedia, como vecuronio y atracurio son eliminados rápidamente y se pueden usar para obtener un bloqueo satisfactorio y de fácil reversibilidad. El soporte ventilatorio es posible que sea necesario en pacientes de alto riesgo. El tratamiento médico puede ser mantenido, eliminado o apartado tan solo en el día de la cirugía. El 96% de los pacientes se benefician de la timectomía, 46% desarrollan una remisión completa el 50% se mantienen asintomáticos o mejoran con el tratamiento. BIBLIOGRAFÍA 1. Anis Baraka MB bCh DA DM MD FC Anasesth. Anaesthesia and Myasthenia gravis. Can J Anaeth 1992/39: 5. 2. Anis Baraka, MD, and Zafer Tabboush, MD. Neuromuscular Response to succinycholine- vecuronium secuence in Three Myasthenic Patients Undergoing Thymectomy. Anaesth Analg. 1991; 72; 827-830. 3. A. Baraka, S. Taha, V. Yazbeck and P. Rizkallah. Vecuronium Block in the myasthenic therapy. Influence anticholinesterase therapy. Anaesthesia, 1993. Vol 48, pp 588-590. 4. A. Mora, C. Cortes, E. M. Mateo, M. Play E. Cabarrocas. Miastenia grave. Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 1990; 37; 284-290. 5. A. P. Wainwright and P. M. Brodrick. Suxametonium in Myasthenia gravis. Anaesthesia, 1987, Vol 42, pp 950-957. 6. C. Aps and G. O`Sullivan. Myasthenia gravis and Cardiac surgery. Br. J. Anaesth. 1987. Vol 59. pp 265-268. 7. C. Cortés, A. Mora, E. M. Mateo, J. Roige, E. Cabarrocas. Miastenia grave: timectomía. Relajación muscular con Besilato de Atracurio. Rev. Esp. Anestesiol y Rean. 1990. Vol 37. pag 300-303. 8. D. B. Drachman. Medical Progress: Myasthenia Gravis. The New England Journal of Medicine. 1994. Vol 330. pp 1797. 9. Dan f. Fennell and Steven P. Ringel. Myasthenia Gravis and Pregnancy. Obstetrical and Gynecological Survey. 1987. Vol 41, Nº 7. 10. Douglas J. Lanska, MD, MS. Indications fot thymectomy in myasthenia gravis. Neurology 40. December 1990. 11. E. Nilsson, M. Paloheimo, K. Muller and J. Heinonen. Halothane-induced variability in the neuromuscular transmission of patients with myasthenia gravis. Acta Anesthesiol Scand 1989; Vol 33; 395-401. 12. E. Nilsson and K. Muller. Neuromuscular effects of isoflurane in patients with myasthenia gravis. Acta Anaesthesiol Scand 1990. Vol 34; 126-131. 13. Frederick W. Burgess, PhD, MD and Bernard WilcosKy jr, MD. Thoracic Epidural Ansthesia for Transsternal Thimectomy in Myasthenia gravis. Anesth Analg. 1989; 69; 529-531. 245 I. Moreno Gómez-Limón 14. Henry J. Kaminski, MD; Peter Spiegel, BA; and Robert L. Ruff, MD, Phd. Why are eye muscles frecuently involved in Myasthenia gravis?. Neurology 1990; 40; 1663-1669. 15. H.H Ali. Reversal. Anticholinesterases and Anticholinergics. Current Opinion in Anaesthesiology. 1990, •; 630-634. 16. Isaac Azar, MD. The response of patients with neuromuscular disorders to muscle relaxants: A Review. 1984. 61. 173-187. 17. I.G. Paterson, J. R. Hood, S. H. Russell, MD. Weston and N. P. Hirsch. Mivacurium in the Myasthenic patient. 1994. Br. Journal of Anaesth. ; 73; 494-498. 18. James B. Eisenkraft MB MRCP FFARCS, W. Jeffrey Book MD FRCPC, Angelos E. Papatestas MD. Sensitvy to vecuronium in Myasthenia gravis: a dose-response study. Can J Anaesth 1990. /37: 3/pp 301-306. 19. James B. Eisenkraft, MD, W. Jeffrey Book MD, Stephen M. Mann MD, Angelos E. Papaptestas, MD, Michael Hubbard, Ph. D. Resistance to Succinilcholine in Myasthenia gravis: A dose response Study. Anesthesiology 69; 760-763, 1988. 20. J. Hovorka, P. Honkavaara and K. Korttila. Tracheal intubation after induction of anaesthesia with thiopentone or propofol without muscle relaxants. Acta anaesthesiol Scand 1991; 35; 326- 328. 21. J. Muñoz Mingarro Martínez, F. Sierra D´az Peñalver, J. Ortiz Salazar, J. Ferrero Arias, A. Pardo González, Luis Hernández Ferrero. Miastenia Gravis: Anestesia y Reanimación. Actualizaciones en Anestesiología y Reanimación. 1992/02. 04/249. 22. J.M. Kim and J. Mangold. Sensitivity to both vecuronium and neostigmine in a ser-negative Myasthenis patient. 1989. Br. J. Anaesth. 63, 497-500. 23. Jeffrey R. Kirsch, MD; Michael N. Diringer, MD; Cecil o. Borel, MD; Daniel F. Hanley, MD; Willian T. Merritt, MD; Gragory B. Bulkley, MD. Preoperative lumbar epidural morphine improves postoperative analgesia and ventilatory function after trassternal thymectomy in patients with myasthenia gravis. 1991. Critical Care Medicine, Vol 19. Nº 12. 24. Lewis A. Hunt, MD, and Gwendolyn L. Boyd, MD. Superior laryngeal nerve block as a Supplement to total intravenous anesthesia for rigid laser bronchoscopy in a patient with myasthenic syndrome. Anesth Anal. 1992; 75; 458-460. 25. LH.D.J. Booij. Muscle relaxants. Current opinion in Anaesthesiology 1990, 3; 613-614. 26. L.H.D.J. Booij. Pharmacology of depolarizing and non-depolarizing relaxants. Current opinion in Anaesthesiology 1990, 3; 620-624. 27. Lawrence M. Saltis, MD, Bradley R. Martin, MD, Sheldon M. Traeger, MD, mark F. Bonfiglio, PharmD. Continuous infusion of pyridostigmine in the management of myasthenic crisis. 1993. Critical Care Medicine. Vol 1. Nº6. 28. M. Abel, J.B. Eisenkraft and N. Patel. Response to Suxamethonium in a myasthenic patient during remission. 1991, Anaesthesia. Vol 46. pp 30-32. 29. Melvin C. Gitlin, MD, Jonathan S. Jarh, MD, Mark A. Margolis, MD and John McCain, MD. Is Mivacurium chloride effective in electroconvulsive therapy? A report of four cases, including a patient with Myasthenia gravis. Anesth Analg 1993; 77; 392. 394. 30. Michael D. Sharpe MD. The use of muscle relaxants in the intensive care unit. Can J Anaesth 1992/39: 9/pp 949962. 31. M.J. Richards, M. A. Skues, A. P. Jarvis and C. Prys Roberts. Total I. V. Anaesthesia with propofol and alfentanil: dose requirements for propofol and the effect of premedication with clonidine. 1990. Br. J. Anaesthesia. 65; 157-163. 32. Patrick J. Loehrer. Thymomas, Current experience and future directions in therapy. 1993. Drugs 45; 477-487. 33. Pedro P. Ruiz Neto, Helio Halpern and Eugesse Cremonesi. Rapid inhalation induction with halothane-nitrous oxide for myasthenic patients. 1994, Can J Anaesth. 41: 2/pp 102-106. 246 Anestesia y reanimación en la miastenia gravis 34. Robert D. Eden, MD, and Stanley A. gall, MD. Myasthenia gravis and Pregnancy: A reappraisal of thymectomy. 1983Obstetrics-Gynecology. Vol 62. Nº3. 35. R.J. Telford and T.E. Hollway. The Myasthenic syndrome: Anaesthesia in a patient treated with 3. 4. diaminopyridine. 1990. Br. J. Anaesthesia; 64; 363-366. 36. R. Ricciardi, B. Rossi, M. Nicora, A. Sghirlanzoni, A. Muratorio. Acute treatment of myasthenia gravis with intranasal neostigmine: Clinical and electromyograhic evaluation. Jpurnal of neurology, neurosurgery, and Psychiatry 1991; 54; 1061-1062. 37. Richard S.A. Tindall, MD, Julia A. Rollins, R.N, J. Theodore Phillips, MD, Ralph G. Greenlee, MD, Leieselotte Wells, and George Belendiuk MD. Preliminary results of a double- blind, randomized, placebo-controlled trial of cyclosporine in myasthenia gravis. The New England Journal Of Medicine. 1987. Vol 316. N12. 38. W. Bunzello, MD; G. Noeldge, MD, N. Krieg, MD, G. F. Brobmann Md. Vecuronium for Muscle relaxation in patients with myasthenia gravis. 1986. Anesthesiology. Vol 64. Nº4. 39. William h. Frist, MD, Shanti Thirumalai, MD, Christopher B. Doehring, BA, Walter H. Merrill, MD, James R. Stewart, MD, Gerald M. Fenichel, MD, and Harvey W. Bender, Jr, MD. Thymectomy for the Myasthenia Gravis Patient: Factors Influencing Outcome. 1994. Ann Thorac Surg; 57; 334-8. 40. Y. Saito, S. Saruka, T. Takatori and Y. Kosaka. Epidural anesthesia in a patient with myasthenia gravis. Acta Anesth Scan. 1993; 37; 513-515. BIBLIOGRAFÍA DE TEXTOS 1. Actualizaciones en Anestesiología y Reanimación. IV. L. Aguilera, J. Alonso, A. Arizaga. 2. Anestesia. 2ª edición. Ronald D. Miller. 3. Anesthesia and Coexisting Disease. Third Edition. Robert K. Stoelting. Stephen F. Dierdorft. 4. Atlas de farmacología. Heinz Lüllmann. Klaus Morh. Albrecht Ziegler. 5. Clinical Anaesthetic Pharmacology. John W. Dundee. R. S. J. Clarke. Willian McCaughey. 6. Clínicas de anestesiología norteamericanas. Vol 2/1993. Adelantos en el uso de miorrelajantes 7. Complications in Thoracic Surgery. Walter G. Wolfe, MD. 8. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 8ª edición. Goodman y Gilman. 9. Principios de medicina interna. 13ª edición. Harrison. 10. Principles of Critical Care. Hall. Schmid. Wood. 11. Thoracic Anesthesia. 2ª edition. Kaplan. 12. Scientific American Medicine. 247