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MECANISME DE LA RUPTURE DE LA TOLERANCE DU SOI

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									Cours du 9 janvier 2006 …le dernier, que c’est triste…

MECANISME DE LA RUPTURE DE LA TOLERANCE DU SOI
 Terrain génétique
            - évaluation du poids des facteurs génétiques par comparaison des taux
            de concordance de la maladie chez les jumeaux dizygotes et
            monozygotes.
            - association solide entre les maladies autoimmunes et le génotype HLA.
            - gènes contrôlant l’intensité ou la qualité de la réponse immune (Fas,
            IL12, CD45, C2 et C4, AIRE)
            - gènes contrôlant le niveau d’expression de l’autoAg dans le thymus
            (AIRE, polymorphisme insulinique…)
            - sexe et hormones

 Facteurs non génétiques ou environnementaux : qui influent sur le déclenchement
  ou l’expression d’une maladie auto-immune.
            - infections :diversification de la réponse immune, superantigéne,
            activation de voisinage.
            - médicaments
            - tumeurs (syndrome paranéoplasique)
            - lésions mécaniques ( par exemple au niveau de l’œil)



                      MALADIES AUTO IMMUNES
                     ( immunologie/physiopathologie )
I- Définition et critères :

   Ces maladies traduisent la rupture des mécanismes de tolérance immunitaire qui
contrôlent, à l'état physiologique, le niveau d'activation des LB et LT vis à vis des
autoantigènes exprimés par l'organisme.
   On peut les définir comme des affections dans lesquelles les lésion sont
secondaires à une réaction immunitaire dirigée contre les autoantigènes.

    Cette définition exclut les stigmates d'auto immunité observés en l'absence de toute
lésion tissulaire pathologique.
    Elle exclut également les maladies résultant des réactions immunitaires dirigées
contre les antigènes (exogènes) exprimés dans un tissu cible (ex:hépatites virales
aiguës : cytolyse qui détruit les hépatocytes infectés par un virus avec élimination du
virus et de la cellule hépatique).

   Prévalence des maladies auto immunes dans la population : 5 %
Les 5 maladies auto immunes (MAI) les plus importantes sont :
      * la polyarthrite rhumatoïde
      * le vitiligo pemphigus
      * le diabète insulino-dépendant
      * le lupus érymatheux disséminé
      * la myasthénie


    Les critères établissant le caractère auto immun d'une maladie :

           Les critères directs sont rarement remplis dans les affections humaines :

1) transfert de la maladie de la mère à son enfant par passage transplacentaire d'auto
anticorps:myasthénie, Basedow, anémies hémolytiques...

2) transfert xénogénique par les lymphocytes de sujets atteints de manifestations auto
immunes à des animaux immunodéficients


       Les critères indirects :

1) certains peuvent être l'existence d'une réaction immunitaire contemporaine du
développement d'une maladie mais l’infiltration des organes par les cellules
mononucléées (macrophages, LB, LT) traduit une réponse immunitaire sans préjuger
de son caractère auto immun.

2) La détection d'auto anticorps ou de LT auto réactifs impliquent une réaction auto
immune sans établir qu’elle soit en rapport avec les lésions tissulaires .

3) Témoin génétique familial
*association de la maladie à des marqueurs génétiques surtout HLA.
*présence d'autres MAI authentifiées chez le sujet ou des membres de sa famille

4) L'efficacité de traitement immuno-supprésseurs

5) L'existence de modèles animaux auto immuns de la maladie considérée.



II- Mécanismes immunitaires effecteurs des MAI :

        CLINIQUE
 Les MAI spécifiques d'organes sont dirigées contre des auto antigènes de distribution
restreinte (ex: myasthénie)
 Les MAI systémiques sont dirigées contre des auto antigènes ubiquitaires.
        PHYSIOPATHOLOGIE
 Maladies à médiation humorale
       Les Auto anticorps déclenchent la maladie. Soit auto anticorps contre des
antigènes de surface cellulaire de la matrice extra cellulaire, soit les anticorps
reconnaissent des auto antigènes dans la circulation : dépôts de complexes immuns
dans les tissus.
Auto anticorps : mécanisme effecteur

 Maladies à médiation cellulaire
Lié à une hypersensibilité retardée (activation LT CD4 Th1) ou LT cytotoxiques auto-
réactifs.

En fait on a une fréquente intrication des mécanismes effecteurs.
C'est pas parce qu'il y a des auto anticorps qu'ils sont responsables de la maladie.


A/ Maladies auto-immunes à médiation humorale :

        - Anémie hémolytique auto-immune
       Les auto-anticorps (IgG et IgM ) reconnaissent des auto-antigènes situés à la
surface des GR ,la formation de complexes immuns induit une opsonisation et une
phagocytose par les macrophages dans la rate et le foie .

       - maladie de Basedow
   L’hypophyse sécrète la TSH qui agit sur les cellules folliculaires thyroïdiennes. Ce
qui entraîne la sécrétion de T3 et T4 avec un rétrocontrôle sur l’hypophyse.
   Dans cette maladie, le patient sécrète des auto-anticorps qui se fixent sur le
récepteur et le stimule comme si il s’agissait de TSH , il y a production d’hormones
thyroïdiennes, qui vont éteindre la sécrétion de TSH par l’hypophyse.
   Le système immunitaire continue de sécréter des IgG qui activent les réactions à
TSH, entraînant une hyperthyroïdie non contrôlée.
   Il n’y a pas de destruction tissulaire mais une rupture de la physiologie de la
production de TSH avec risque de transmission de la mère à l’enfant : hyperthyro ïdie
néonatale

        - Syndrome de Good Pasture
   Dans cette maladie, les auto-antigènes ne sont pas à la surface de la cellule, ils sont
au niveau de la matrice extracellulaire. Il existe des auto-anticorps contre la membrane
basale (collagène de type IV ), qui entraîne l’activation du complément puis l’influx de
neutrophiles et de cellules phagocytaires .

   Le collagène du type IV est présent notamment dans trois tissus :

      - dans le glomérule rénal, car les auto-anticorps traversent l’endothélium fenêtré
du rein et se déposent dans le glomérule .L’activation locale du complément et
l’attraction de polynucléaires neutrophiles va comprimer le glomérule rénal. Il s’agit
d’une glomérulonéphrite.
        - le poumon, les cellules endothéliales des vaisseaux sont unies par des
jonctions serrées. Mais les lésion sont présentes surtout chez les fumeurs qui exposent
le collagène IV par irritation de la muqueuse .

       - Lupus érythémateux disséminé
   Il s’agit d’un dépôt de complexe immuns dans les parois des vaisseaux avec une
production chronique d’IgG contre les autres antigènes présents au niveau des
noyaux :
              - les nucléosomes (ADN + histones + protéine)
              - le système d’épissage
              - les ribonucléoproteines

    Il s’agit de la formation continue d’une large quantité de petits complexes immuns
qui dépassent les capacités de clairance.
    Il y a activation du complément et recrutement des cellules phagocytaires comme
les macrophages.
    Les lymphocytes T. CD4+ sont spécifiques des protéines nucléosomales.
    Il y a une accumulation de complexe immuns dans les petits vaisseaux au niveau
du rein et de la peau entraînant notamment une glomérulonéphrite.


   Tous les auto-anticorps ne sont pas pathogènes :
   - les auto-anticorps des syndromes paranéoplasiques neurologiques
   - les marqueurs de la réponse auto-immune à valeur de diagnostique
   - pour évaluer la contribution des auto-anticorps aux lésions tissulaires

   Si l’auto anticorps est pathogène : on réalise une plasmaphérèse, c’est-à-dire qu’on
épure le sang du patient de ces auto-anticorps.
       - transfert à l’animal
   On administre un rat normal les IgG d’un patient, et on regarde si le rat est malade
       - transfert transplacentaire

    Si on est en présence d’une grossesse avec une maladie auto-immune, les IgG
peuvent passer la membrane placentaire. Les auto-anticorps de la mère vont dans la
circulation du bébé in utero, ce qui va le contaminer.
    Avec le temps le bébé va guérir, souvent on réalise une plasmaphérèse pour
éliminer les anticorps de la mère chez le bébé.


B/ Maladies auto-immunes à médiation cellulaire :

   Exemples : le diabète de type I, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques
    Le tissu cible est infiltré par les lymphocytes T. et les macrophages activés, il est
difficile d’identifier les lymphocytes T. auto réactifs, et de démontrer leur rôle
pathogène (Tétramères et modèles animaux)
    Mécanisme des lésions tissulaires : hypersensibilité retardée, lymphocytes T. CD8+
cytotoxiques.
     Il y a une synergie entre les LT CD4 et CD8 autoréactifs ( les CD8 peuvent agir
directement par le HLA de classe I et CD4 peut activer des cellules phagocytaires ) .
     Il peut y avoir une diversification de la réponse auto-immune : ex une attaque des
cellules  pancréatiques par des auto-anticorps entraîne un relargage d’antigènes  qui
vont à leur tour stimuler les auto-anticorps…difficulté de savoir quel est l’Ag de
départ donc problème pour traiter les patients .

								
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