Infección respiratoria por Pseudomonas. Nuevas perspectivas

Infección respiratoria por Pseudomonas. Nuevas perspectivas Dr. L. Molinos. HUCA. Oviedo Pseudomonas aeruginosa Gramnegativo aerobio Movilidad flagelar Ambientes húmedos Patógeno oportunista Factores virulentos Factores virulentos (I) Elemento Quimiotaxis y motilidad Fimbrias, adhesinas, flagelo Enzimas hidrolíticas Actividad Adhesión Infección Degradación Alginato(exopolisacárido) Sistemas transporte al exterior Eflux MFS (major facilitator superfamily) Exotoxinas S, T, Y CEPAS MUCOIDES Gel viscoso Protege de fagocitosis Eliminar Abs y solventes orgánicos Bloquean transducción de señales en cél infectada Factores virulentos (II) Elemento Pigmentos Piocianina, pioquelina Biofilm Elementos celulares Plásmidos, porinas mb externa Actividad Colonización Daño endotelial ↓ sensibilidad a Abs y otros agentes tóxicos Resistencia natural a Abs Sistemas de secreción de prots. Tipos I, II y III “Quorum sensing” I y II transportan toxinas al exterior III:toxinas inyectadas a cél huésped directamente Autoinductores según densidad celular Factores virulentos Adherencia y motilidad Degradación tisular Toxinas Defensa contra la respuesta inmune Resistencia antimicrobiana Quorum sensing Quorum sensing Ps. Aeruginosa Caballo de Troya Las Rhl rhlR-rhll  C4HSL RhlR lasR-lasI  3oxo HSL LasR Exoenzimas Toxinas Biofilm Exoenzimas Lectinas Piocianina Inhibición QS por Azitromicina en P. aeruginosa 14 12 10 8 6 4 2 0 3-oxo-C12HSL C4-HSL Azitr Azitro + Tateda. AAC. 2001:1930 Azitromicina y FQ • Long term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomised, placebocontrolled crossover trial. Equi A. Lancet 2002; 28:360. • Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. Saiman L. JAMA 2003; 290:1749. Epidemiología infección P.aeruginosa. 1014 cepas en una semana Bouza et al. 2003. Rev Esp Quimioterap 310 muestras respiratorias - 78% pacientes hospitalizados - 22% pacientes ambulatorios NAC rara Bronquiectasias Bronquiectasias en HCA Hombres: 40 (56%) Número de casos: 71 Mujeres: 31 (44%) Edad media: Insuficiencia respiratoria: 66 (23-94) 43 (60%) O2 domiciliario: Obstrucción: 23 (31%) 42 (59%) Microbiología bronquiectasias HCA Esputo adecuado 55 Flora habitual P. aeruginosa H. Influenzae S. Pneumoniae S. Aureus 14 15 (37%). FEV1 < 50 % en 13 14 (35%) 4 (10%) 2 (5%) Microbiología en las Bronquiectasias Organismo % H. influenzae Pang 1989 29 Nicotra 1995 30 Evans 1996 55 Pak 1998 10 HCA 2000 35 Pasteur 2000 35 P. aeruginosa S. pneumoniae S. aureus 24 6 12 30 11 7 30 4 - 33 6 5 37 10 5 31 13 14 M. catarrhalis - 2 10 2 - 20 Neumonía por P. aeruginosa Elevada incidencia Elevada mortalidad Monoterapia inadecuada Fallos Recaídas Aparición de resistencias Monoterapia en neumonía nosocomial grave Estudio multicéntrico (N = 405) Randomizado : - Imipenem 1000mg / 8h - Ciprofloxacino 400mg / 8h Respuesta clínica P. aeruginosa - Ciprofloxacino 33% - Imipenem 41% Desarrollo de resistencias - Ciprofloxacino 33% - Imipenem 53% Fink AAC 1994; 38:547 Monoterapia en neumonía nosocomial grave Randomizado Piper/tazo 4.5/8h Imipenem 500mg/6 Pseudomonas aeruginosa  Evolución favorable - Piper-tazo 19/21 (90%) - Imipenem 12/24 (50%) Jaccard . AAC 1998; 42: 2966. Tratamiento combinado Betalactámicos Beta-lactámico- Aminoglucósido Beta-lactámico- Fluoroquinolona P.aeruginosa. Sensibilidad antimicrobiana • • • • • • • Piper-Tazo 93% Meropenem 92% Amikacina 91% Imipenem 89% Ceftazidima 85% Ciprofloxacino 77% Gentamicina 66% Bouza. 2003 R Esp Quimioter. • • • • • • • Piper-Tazo 92% Meropenem 82% Amikacina 92% Imipenem 83% Ceftazidima 84% Ciprofloxacino 74% Levofloxacino 72% Karlowsky JA.2003. Antimicrob Agents Chemother Antimicrobianos anti-Pseudomonas Actividad Piper-tazo Ceftazidima Cefepima Imipenem Meropenem Amikacina Ciprofloxacino Resistencias + ++++ + ++++ + + ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++ +++ Levofloxacino ++ Cunha. SRI 2002 + Prevención de resistencias Desarrollo resistencias “Vacuum Cleaner” Ceftazidima Ciprofloxacino Cefepima Levofloxacino Imipenem Gentamicina Meropenem Amikacina Antibiotic resistance: A historical perspective. Cunha BA. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 2.000; 21 (1): 3 Tratamiento combinado Piper-Tazo Cefepime Meropenem + Fluoroq /Amika ¿Ciprofloxacino es la única fluoroquinolona activa contra Pseudomonas aeruginosa? Levofloxacino y Pseudomonas  The antibacterial efficacy of levofloxacin and ciprofloxacin against Pseudomonas aeruginosa assessed by combining antibiotic exposure and bacterial susceptibility. MacGowan. J Antimicrobial Chemotherapy 1999;43:345  La actividad bactericida de ambos era muy similar. Levofloxacino y Pseudomonas In vitro efficacy of levofloxacin alone or in combination tested against multi-resistant Pseudomonas aeruginosa strains. Flynn CM. J Chemother 1996;6:411 - Actividad ~ a Ciprofloxacino (>90%) Susceptibility to levofloxacin of clinical isolates of bacteria from intensive care and haematology/oncology patients in Switzerland: a multicentre study. Siegrist HH. Journal Antimicrobial Chemotherapy 1999; 43 (supp C): 51 - 87% cepas sensibles de P. Aeruginosa Levofloxacin compared with ImipenemCilastatin followed by ciprofloxacin in adult patients with nosocomial pneumonia: a multicenter, prospective, randomized, openlabel study. West M. Clinical Therapeutics 2003;25:485-506 Levofloxacino en neumonía nosocomial Levofloxacino iv  oral Imipenem/Cilastatina 500/1000 mg / 6-8h 750 mg / 24 h Ciprofloxacino oral Sospecha de Pseudomonas + Ceftazidima + Amikacina West et al. Clin Ther 2003 Resultados Levofloxacino (N = 220) Neumonía P.aeruginosa - Curación: 65% - Erradicación: 59% - Efectos secundarios: sin diferencias. Imipenem (N = 218) Neumonía P.aeruginosa - Curación: 41% - Erradicación: 29% - Efectos secundarios: sin diferencias. Tratamiento de la infección aguda Bronquiectasias no complicadas • • • No supuración crónica FEV1 > 60% Microorganismos similares a la B. Crónica Beta-lactámicos + inhibidores de b-lactamasas Nuevos macrólidos Nuevas fluoroquinolonas Antimicrobianos • • • Tratamiento de la infección aguda Bronquiectasias complicadas Supuración crónica FEV1<60% Tratamiento esteroideo Pautas Tratamiento combinado: Antecedentes de Pseudomonas. Microbiología positiva Betalactámico anti P+ Fluoroquinolona (Cipro, Levo) Betalactámico anti P+ Aminoglucósido(Amika, Tobra). Cipro o Levofloxacino oral 15 días más Monoterapia: Ausencia de Pseudomonas Betalactámico + inhibidor betalactamasas Levofloxacino iv/oral Ciprofloxacino iv/oral Antimicrobianos nebulizados Consideraciones • Diseño adecuado • Depósito variable • Baja concentración sistémica Experiencia en Bronquiectasias no FQ Orriols R. Respir Med 1999; 93:476 Disminución ingresos Barker AF. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:481. Reducción P. aeruginosa en esputo Pseudomonas aeruginosa. Futuro terapeútico Vacunas Control de la inflamación Inhibidores bomba de expulsión Neutralización sistema III Biomateriales Bloqueo quorum-sensing