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Estado del arte en la escogencia de antibioticos

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									Estado del arte en la escogencia de antibioticos
Maria Virginia Villegas, MD. MSc Internista Infectólogo Directora ejecutiva e Investigadora CIDEIM mariavirginia.villegas@gmail.com

REGLAS DE ORO PARA EL USO DE ANTIBIOTICOS EN INFECCIONES SEVERAS
1. 2. 3.

Conocer la Epidemiologia local Iniciar pronto y en forma acertada Disminuir la Presion selectiva escogiendo el antibiotico de acuerdo al germen y su mecanismo de resistencia. Con cultivo (+) De-escalar Usar dosis , Intervalos y tiempos optimos de tto Utilizar medicamentos de calidad

4.

5.

6.

2007 GRAM NEGATIVOS MÁS FRECUENTES (%) TODA LA RED
50 45 8 40 6 35 9 9

3
2

3

30 25 20
15 10 27

12

Enterobacter cloacae Acinetobacter sp. Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae Escherichia coli

12 5 0

SALAS (n=14.655)

UCI (n=7.912)

REGLAS DE ORO PARA EL USO DE ANTIBIOTICOS EN INFECCIONES SEVERAS
1. 2. 3.

Conocer la Epidemiologia local Iniciar pronto y en forma acertada Disminuir la Presion selectiva escogiendo el antibiotico de acuerdo al germen y su mecanismo de resistencia. Con cultivo (+) De-escalar Usar dosis , Intervalos optimos y tiempos optimos de tto Utilizar medicamentos de calidad

4. 5.

6.

Inappropriate Antibiotic Therapy Increases Mortality
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Appropriate therapy

Inappropriate therapy

Mortality (%)

Ibrahim

Leibovici

Luna

Alvarez-Lerma

Rello

Bloodstream Infections

Nosocomial Pneumonia/VAP

Ibrahim, et al. Chest.2000;118:146–155. Leibovici, et al. J Intern Med.1998;244:379–386. Luna, et al. Chest.1997;111:676–685. Alvarez-Lerma, et al. Intensive Care Med.1996;22:387–394. Rello, et al. AJRCCM.1997;156:196–200.

RESULTADOS DE TRATAMIENTO INADECUADO
Mortalidad Tto. Inadecuado 52% Tto. Adecuado 12% RR 4.3 (95% ICs 3.5 – 5.2) p<0.001 Análisis multivariado mostró que el tto. antimicrobiano fué el factor de riesgo independiente más importante para mortalidad
Kollef et al. Chest 1999;115:462-474

 

REGLAS DE ORO PARA EL USO DE ANTIBIOTICOS EN INFECCIONES SEVERAS
1. 2. 3.

Conocer la Epidemiologia local Iniciar pronto y en forma acertada Disminuir la Presion selectiva escogiendo el antibiotico de acuerdo al germen y su mecanismo de resistencia. Con cultivo (+) De-escalar Usar dosis , Intervalos optimos y tiempos optimos de tto Utilizar medicamentos de calidad

4.

5.

6.

Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare

Selección de cepas resistentes
Cepa resistente presente
Presion selectiva por el antibiótico que permite sobrevivencia de la bacteria genéticamente resistente

Predominoio de Cepas resistentes

40%

Resistencia K. pneumoniae en UCI
37% 33%

35%

30%

30%
28%

25%

25% 24% 21%

25% 22% 20%

Ceftazidime

Ceftriaxona
20%

20%

20%

21% 21%

Aztreonam Cefepime

Piperacilina/ Tazobactam
16% 15% 12% 10% 9% 13% 12% 14% 13% 11% 9% 9% 8% 13% Ciprofloxacina Amicacina

Imipenem

7%
5% 2%

7%

7% 6%

1%

0%

0% 2003 (n=344)

2004 (n=341)

0% 2005 (n=431)

1%

1%

2006 (n=586)

2007 (n=700)

Klebsiella spp


Alta prevalencia de BLEEs en la mayoría de hospitales : varia entre el 8-70 %.  Presencia de BLEEs tipo TEMs, SHVs, CTX-M y probables IRTs.  Porta otros plásmidos como AmpC y Carbapenemasas.
Villegas MV, Correa A, Perez F, Zuluaga T, Radice M, Gutkind G, Casellas J, Ayala J, Lolans K, Quinn JP. Detection of CTX-M 12 from K. pneumoniae in Colombia. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:629-631.

Villegas MV1,Lolans K, Correa A, Suarez C, Lopez G, Vallejo M, and Quinn JP , and the Colombian Nosocomial Resistance Study Group. First detection of the plasmid-mediated Class A carbapenemase, KPC-2, in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae from South America . Antimicrob Agents Chemother 2006;50: 2880-2882.



Co-resistencia en cepas BLEE+ Aminoglicósidos = 27% E. coli 48% K. pneumoniae. TMP-SMX = 73% E. coli 59.5% K. pneumoniae. • Resistencia asociada Quinolonas = 60 % E. coli 11% K. pneumoniae
Resistencia a antimicrobianos en bacilos Gram negativos aislados en Unidades de Cuidados Intensivos en hospitales de Colombia, WHONET 2003,2004 y 2005.Miranda MC, Perez F, Zuluaga T, Olivera MR, Correa A, Reyes SL, Villegas MV y el Grupo de Resistencia Bacteriana Nososcomial de Colombia. Biomedica 2006; 26:424-433.

Selección de BLEEs por el uso de cefalosporinas de 3ra gen

 



Rice : cambio ceftazidime por pip/taz; Mebis : cambio ceftazidime por cefepime. Jan Patterson : restricción de cefalosp de 3ra, y cambio por cefepime, pip/taz y fluoroquinolonas. Bantar : cambio por cefepime y pip/taz.

Cuando el mecanismo de resistencia esta presente en una Institución , lo mas importante es remover el antibiótico que favorece su selección y permanencia.

Mortality among 60 patients with ESBL producing Klebsiella Bacteremia
100 80 60 40 20 0

% Mortality

64 36 3.7 40 50

ar ba pe ne m Q ui no lo ne C ep s ha lo In sp hi or bi in to s rc om bi na tio n N o Ac tiv e Ab x

C

Paterson DL. CID 2004

Resistencia E. coli en UCI
35%
33% 32% 32%

30%

26%
25% 22% Cefotaxime 20%

Ceftazidime
Aztreonam Cefepime

15%

Ciprofloxacina
Amicacina Imipenem 11%

10%

10% 7%

5%

6% 5% 4% 1%

6%

4%
2% 1% 2004 (n=427) 3% 2% 0% 2005 (n=492)

6% 5% 4% 3%
1% 2006 (n=694)

5% 3%

0% 2003 (n=457)

0% 2007 (n=807)

E. Coli
■ Resistencia a Quinolonas en la comunidad
26 % y nosocomial del 25-60 % sigue siendo el mecanismo de resistencia mas prevalente.

■ Presencia de BLEE 3-22 %
Villegas MV, Correa A, Perez F, Zuluaga T, Quinn JP. Prevalence and characterization of ESBLs from E. coli and K. pneumonia isolates in Colombian hospitals. Diag Micro Infect Dis 2004;49(3):217-222. The In vitro Activity of Ertapenem against Community Enterobacteria in 7 Colombia Cities. María del Rosario Olivera1, Adriana Correa1, Sandra Lorena Reyes1, Maria Consuelo Miranda1, Maria Virginia Villegas1, and the Invanz Study Group†. Infectio 2005; 9 (4): 180-187.

0.6

Resistencia Enterobacter en UCI
48%

0.5

0.4 35% 0.3 28% 33% 31%

41%

42%

35% 30%
27%

34%

Cefotaxime Ceftazidime
Ceftriaxona

26%

25%

Piperacilina/ Tazobactam Imipenem

0.2

19%

0.1 5%

0

0% 2003 (n=147)

0% 2004 (n=153)

1%

0%

2005 (n= 178)

2006 (n=220)

2007 (n=237)

Enterobacter spp.
● Hiperproducción de AmpC en cepas de la comunidad
17 % y nosocomiales del 25-45 %

● Se encuentran algunos Enterobacter resistentes a
carbapenems por hiperproducción de AmpC + cierre de porinas PERO debe descartarse carbapenemasas.
Villegas MV and Quinn JP. Antibiotic therapy for Enterobacter infections. In: Antibiotics and vaccines, Victor Yu, editor, 2002.
Torres JA,Villegas MV, Quinn JP. Current concepts in antibioticresistant Gram negative bacteria 2007. Expert. Rev. Anti Infect. Ther. 5(5), 833-843 .

Selección de AmpC por uso de Cefalosporinas de 3ra generación y estrategia para su disminución
● Chow JW et al. Ann Intern Med. 1991;115:585-590.
Selección de Enterobacter resistente con el uso de cefalosporinas de 3ra gen 20 % Mortalidad asociada a infección por Enterobacter multirresistente 32 %

● Kaye et al. AAC 2001, 45, 2628; Cosgrove et al. Arch Intern Med 2002, 162, 185
Selección de Enterobacter resistente con el uso de cefalosporinas de 3ra gen 63 % Mortalidad asociada a infección por Enterobacter multirresistente 26 %

Restricción del uso de cefalosp de 3ra gen para el tto de infecciones por el grupo AMPCES.

Ertapenem
Su uso en múltiples estudios : SMART, Carmeli, Goff han mostrado que NO selecciona P. aeruginosa carbapenemResistente. Antibiotico de eleccion en Enterobacteriaceas multiresistentes productoras de BLEE , AmpC y Cipro R. Mayor costo-efectividad que otras opciones terapeuticas

Resistencia Pseudomonas aeruginosa en UCI
35%
30%

25%

Ceftazidime
20%

Aztreonam Cefepime Piperacilina/ Tazobactam

15%

Ciprofloxacina
Amicacina Imipenem

10%

Meropenem

5%

0%

2003 (n=436)

2004 (n=342)

2005 (n=338)

2006 (n=438)

2007 (n=587)

P.aeruginosa
● Resistencia a carbapenems entre el 3 – 33% (media
12% salas; 16% UCI) Red de hospitales, 2006.

● Presencia de P. aeruginosa panrresistente

•

Presencia de plásmidos con carbapenemasas tipo MBL :VIM-2 , VIM-8 y Serina : KPC-2

MV Villegas, K Lolans, A Correa, JN Kattan, J Lopez, JP Quinn and the Colombian Nosocomial Bacterial Resistance Study Group. First detection of the plasmid-mediated carbapenemase KPC-2 in clinical strains of Pseudomonas aeruginosa., Antimicrob. Agents Chemother. 2007;51 1553-1555
Villegas MV, Olivera MR, Correa A, Suarez CJ, Queenan AM, Lolans K, Quinn JP and the Colombian Nosocomial Bacterial Resistance Study Group. . First detection of the metallo-beta-lactamase ( MBL ) VIM-2 in Pseudomonas aeruginosa isolates from Colombia. Antimicrob Agents Chemother; 2006;

50:226-229.

P. aeruginosa

● Otros mecanismos de Resistencia detectados :
eflujo y cierre de porinas.

● Las carbapenemasas característicamente dan CIM
elevadas NO detectadas por la microbiología usual.
Torres JA,Villegas MV, Quinn JP. Current concepts in antibiotic-resistant Gram negative bacteria 2007. Expert. Rev. Anti Infect. Ther. 5(5), 833-843. Pseudomonas aeruginosa: An Understanding of Resistance Issues.Karen Lolans, Maria Virginia Villegas, MD, and John P. Quinn, MD. Book of Antibiotic stewardship; Rob Owens editor. (In press)

Antibióticos y probabilidad de seleccionar resistencia durante el tto frente a P.aeruginosa
Cox proportional hazard ratios for development of resistance during therapy (mainly respiratory isolates in ICU)
   

Ceftazidime y cefepime : 0.8 Piperacillin y Pip/taz : 5.2 Ciprofloxacin: 9.2 (similar para otras quinolonas ) Imipenem: 44
Carmeli. Antimicrob Agents Chemother. 1999.

Quinolonas y Resistencia cruzada en P. aeruginosa
CIPRO- S
    

CIPRO-R
   

Gent 22% Caz 14% Imi 11 % Amik 5%

Gent 66% Caz 40% Imi 38% Amik 26%

No hay vínculo con otros mecanismos  Probablemente es por adquisición como plásmidos llevando otros genes sequencial de mutaciones múltiples (BLEES) o enzimas modificadoras de bajo presión selectiva. aminoglicosidos,
Neuhauser JAMA 2/19/03 1990-1993 vs. 1994-1998: Ciprofloxacin 11% to 21%, p=0.001, OR=2.2

Resistencia Acinetobacter sp. en UCI
90% 80% 70%

60%

Ceftazidime Ceftriaxona

Aztreonam
50%

Cefepime
Piperacilina/ Tazobactam Ampicilina/Sulbactam

40%

Ciprofloxacina
30%

Amicacina
Imipenem Meropenem

20%

10%

0%

2003 (n=316)

2004 (n=166)

2005 (n=220)

2006 (n=291)

2007 (n=426)

Acinetobacter baumannii
• Adquisición de carbapenemasa OXA 23 llevando a resistencia
de antibióticos B-lactámicos y por otros mecanismos a resistencia de quinolonas y aminoglicósidos.

• Presencia de Acinetobacter panrresistente


Resistencia a carbapenems entre 0 -71% (media 37% salas; 54% UCI) Red de hospitales, 2006.

Dissemination of Acinetobacter baumannii clones with OXA-23 carbapenemase in Colombian Hospitals VillegasMV, KattanJN, Correa A, Lolans K, Guzman AM, WoodfordN, Livermore D, Quinn JP and the Colombian Nosocomial Bacterial Resistance Study Group. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:2001-2004 .

REGLAS DE ORO PARA EL USO DE ANTIBIOTICOS EN INFECCIONES SEVERAS
1. 2. 3.

Conocer la Epidemiologia local Iniciar pronto y en forma acertada Disminuir la Presion selectiva escogiendo el antibiotico de acuerdo al germen y su mecanismo de resistencia. Con cultivo (+) De-escalar Usar dosis , Intervalos optimos y tiempos optimos de tto Utilizar medicamentos de calidad

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6.

De-escalonamiento


Con cultivo positivo se cambia de un amplio espectro a un antibiotico de espectro reducido.



Se disminuye dosis → despues de tto por 72 hrs y signos de mejoria en el pte se puede bajar la dosificacion EXCEPTO en P.aeruginosa ( ej : de 6 gm/d a 4 gm /d ).

REGLAS DE ORO PARA EL USO DE ANTIBIOTICOS EN INFECCIONES SEVERAS
1. 2. 3.

Conocer la Epidemiologia local Iniciar pronto y en forma acertada Disminuir la Presion selectiva escogiendo el antibiotico de acuerdo al germen y su mecanismo de resistencia. Con cultivo (+) De-escalar Usar dosis , Intervalos y tiempos optimos de tto Utilizar medicamentos de calidad

4.

5.

6.

1. DOSIFICACION OPTIMA PARA MINIMIZAR RESISTENCIA
• Microorganismos expuestos a concentraciones subinhibitorias del antibiótico – alta probabilidad de desarrollar resistencias y fallas terapeuticas a pesar de sensibilidad invitro
10

Concentr. Atbco. (mg/ml)

8 6

Droga A
T. sobre MIC

4

T. sobre MIC
2 0 0 1 2 3

Droga B

MIC
6 7 8

4

5

Tiempo (h)

Distribucion de la poblacion de P. aeruginosa de acuerdo a los MICs vs Pip/Taz

Outcomes of Bacteremia due to Pseudomonas aeruginosa with Reduced Susceptibility to Piperacillin-Tazobactam: Implications on the Appropriateness of the Resistance Breakpoint


Results. A total of 34 bacteremia episodes were identified
involving isolates with reduced susceptibility to piperacillintazobactam (minimum inhibitory concentration, 32 or 64 mg/L, reported as susceptible); Thirty-day mortality was found to be 85.7% in the piperacillintazobactam group and 22.2% in the control group (Pp.004). Time to hospital mortality was also found to be shorter in the piperacillintazobactam group (P ! .001). In the multivariate analysis, 30-day mortality was found to be associated with empirical piperacillin-tazobactam therapy (odds ratio, 220.5; 95% confidence interval, 3.8–12707.4; Pp.009), after adjustment





Tam et al.CID 2008:46 (15 March)

REGLAS DE ORO PARA EL USO DE ANTIBIOTICOS EN INFECCIONES SEVERAS
1. 2. 3.

Conocer la Epidemiologia local Iniciar pronto y en forma acertada Disminuir la Presion selectiva escogiendo el antibiotico de acuerdo al germen y su mecanismo de resistencia. Con cultivo (+) De-escalar Usar dosis , Intervalos optimos y tiempos optimos de tto Utilizar medicamentos de calidad

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6.

Medicamentos de calidad y el impacto en la falta de respuesta terapeutica
Discusion : 1. Solo al innovador se le ha exigido ( por regulaciones Internacionales ) Eficacia Terapeutica. 2. Se “ asume “ que BE es predictora de Equivalencia Terapeutica para los genericos ! 3. En Infecciones hay 3 “particiantes”: Huesped-Droga y Bacteria. La BE NO garantiza la Eficacia Terapeutica y deberia replantearse este criterio ANTES de asumir que el generico puede ser usado en pacientes.

Propuesta para el uso adecuado de antibioticos
1.

Enterobacteriaceas multirresistentes
Ertapenem para BLEEs y AmpC ( 1ra opcion) Tigeciclina si hay alergia o infeccion mixta con MRSA, EVR. Restringir al máximo Cefalosporinas de 3ra generación para algunos usos en la comunidad ( Meningitis, NAC, Pielonefritis ) y menos a nivel hospitalario ( con cultivo que demuestre S )



Propuesta para el uso adecuado de antibioticos
2. Para P. aeruginosa
   

Pip/taz, Cefepime, Imipenem, Meropenem, Cipro, Cefop/sulbactam, Amika Existe una limitación dramática de nuevos antibióticos para P. aeruginosa y Acinetobacter. Por lo tanto No usarlas para Enterobacteriaceas Reservarlas para infecciones con riesgo de P. aeruginosa ( esp. UCI !! ) y con cultivo (+) Iniciar si hay S con Pip/taz o Cefepime o aún considerar Cefop/sulbactam → carbapenems para paso posterior

Propuesta para el uso adecuado de antibioticos 3. Para Acinetobacter resistente a carbapenems
 





Sulbactam , Tigeciclina o Polimixina B Existe mayor evidencia ( estudios clínicos) para iniciar con Sulbactam ( con amp o cefoperazona ) La presencia de OXA-23 en múltiples hospitales favorecería el uso de Tigeciclina (in Vitro). No usar para bacteremia En caso de sepsis los Carbapenems SON los antibioticos mas activos o usar Polimixina B

MUCHAS GRACIAS

☺


								
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