ANTIBIOTICOS by sammyc2007

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									ANTIMICROBIANOS
Sustancia producida por un microorganismo o elaborada en forma total o parcial por síntesis química, la cual inhibe el desarrollo o mata a otros microorganismos.

Producto sintetizado por microorganismos = ATB Compuesto obtenido por síntesis química = QUIMIOTERAPICO

HISTORIA
• 1935 : Colorante rojo Prontosil (sulfanilamida) • 1929 – 1940 : Fleming – Florey et al. PENICILINA • 1944 : ESTREPTOMICINA

Deben expresar las siguientes características: abcdToxicicidad selectiva Acción bactericida No inducir resistencia Permanecer estable en los líquidos corporales y tener un largo período de actividad
eSer soluble en humores y tejidos

fg-

No inducir respuesta alérgica en el huésped
Tener un espectro de acción limitada

CLASIFICACION DE LOS ANTIBACTERIANOS
• ORIGEN: Naturales o biológicos Sintéticos Semisintéticos • EFECTO: Bactericida Bacteriostático • MECANISMO DE ACCION:

• PARED CELULAR………………………….. Penicilinas Cefalosporinas
• MEMB. CELULAR……………………Polimixina B – Colistina Anfotericina B-Nistatina_Ketoconazol

• SINTESIS PROTEICA……………………….Macrólidos-Cloramfenicol Aminoglucósidos-Rifampicinas • ALTERACIONES DNA……………………..Quinolonas- Metronidazol
• ANTIMETABOLITOS………………………Sulfas – Trimetoprim

• ESPECTRO DE ACTIVIDAD: Amplio Intermedio Reducido

• ESTRUCTURA QUIMICA: Beta-Lactámicos (Penicilinas, Cefalosporinas) Macrólidos (eritromicina)

• • • • • • • •

Polipéptidos (Colistina) Rifamicinas (Rifampicina) Aminoglucósidos (Gentamicina) Quinolonas (Norfloxaxina) Sulfonamidas (Sulfamidas) Fenicoles (CMP) Tetraciclinas Glucopéptidos ( Vancomicina)

MECANISMO DE ACCION
• Para que un ATB ejerza su ACCION, es

necesario que llegue al FOCO DE INFECCION penetre en la célula bacteriana y alcance intracelularmente la concentración necesaria
El ingreso puede ser por difusión o transporte activo y actúa en un sitio determinado de la estructura bacteriana (target o diana) específico para cada antibiótico

INHIBICION SINTESIS DE PARED Proceso complejo de 4 etapas: 1. Formación del precursor n-acetilmurámico (Fosfomicina-Cicloserina) 2. Transporte del precursor (Bacitracina) 3. Formación del polímero lineal (Vancomicina) 4. Transpeptidación (beta-lactámicos)

Inhibición de la síntesis de PARED por bloquear transpeptidasas (PBP):

Actún solamente sobre el microorganismo que está en fase de crecimiento. Gram (+) y (-) Interfieren en las uniones peptídicas para ir formando el peptidoglicano, creando puntos de debilidad (inhiben transpeptidasas) Favorecen la acción de las propias autolisinas bacterianas. Ej: penicilina – ampicilina- cefalosporina de 1ra. y 2da. generación

DAÑO DE LA MEMBRANA CELULAR

Actúan desde el momento que el antibiótico se pones en contacto con el microorganismo. Especialmente para Gram (-). Muy tóxicos : Polimixina B (uso local externo) – Colistina (inyectale) Se unen a fosfolípidos de la membrana produciendo desorganización estructural, aumento de la permeabilidad y lisis celular. Los antifúngicos polienos (anfotericina B, nistatina, ketoconazol), actúan a nivel de membrana pero se unen al ergosterol o inhiben su síntesis.
(Recordar que las bactrias carecen de esteroles en su membrana.)

• Los ATB que actúan sobre la pared celular y la membrana citoplasmática, tienen efecto BACTERICIDA

INHIBICION SINTESIS PROTEICA

TRADUCCION: es la formación del polipéptido para dar finalmente la proteína. Esta sección tiene tres etapas: iniciación – elongación – terminación Ej.: sitio blanco a nivel de la subunidad 30S del ribosoma para Aminoglucósidos, y la subunidad ribosomal 50S para Cloramfenicol y Macrólidos (eritromicina-lincomicina) (Recordar que el ribosoma bacteriano es 70S a diferencia del eucariota que es 80S)

INHIBEN FUNCIONES DEL DNA Esta acción se realiza de 3 formas: • Interfiriendo la replicación del DNA (Quinolonas. Inhiben la subunidad A de la DNAgirasa)) • Impidiendo la transcripción (Rifamicinas.Inactiva la RNApolimerasa DNA dependiente, 1er, paso en la transcripción)) • Inhibiendo la síntesis de metabolitos esenciales: ácido fólico (Sulfonamidas – Trimetoprim)

Mecanismos de modificaciones genéticas
• MUTACIONES

• MECANISMOS DE RECOMBINACION Proveen las bases de la “variabilidad genética” en bacterias, que será seleccionada por las condiciones del medio

• La recombinación entre el gen transferido y el genoma de la célula huésped suele suceder en condiciones de gran homología entre ambos DNA • Todos los mecanismos de transferencia genética funcionan unidireccionalmente.

RESISTENCIA BACTERIANA
Es la disminución o ausencia de sensibilidad de una cepa bacteriana a uno o varios antibióticos • Primaria: natural o intrínseca. No existe blanco de acción para ese antibiótico en ese microorganismo • Secundaria: es la que se origina por selección que produce el antibiótico a partir de una población bacteriana sensible

MECANISMOS GENETICOS DE LA APARICION Y DISEMINACION DE LA RESISTENCIA ATB

• Mutaciones cromosómicas puntuales: * genes pre-existentes
- Eventos de ocurrencia espontánea, persistente y se transmite por herencia - De un solo o varios pasos - Selección de mutantes resistentes a múltiple antibióticos

MECANISMOS GENETICOS DE LA APARICION Y DISEMINACION DE LA RESISTENCIA ATB
• Adquisición de nuevos genes: - Transformación (poca importancia clínica) - Transducción
(DNA plasmídico incorporado a transferido a otra bacteria) un fago y

- Conjugación
cromosoma)

(Plásmidos R.)

- Transposición: (plásmido a plásmido; plásmido a

PLASMIDOS R
• Transportan genes de resistencia a los antibióticos, y con frecuencia varios genes de resistencia son transportados por un único plásmido R • Algunos plásmidos R son el resultado de la selección por el antibiótico • Determinante r agrupación de genes de resistencia del plásmido R (complejo de transposones) • Factor de transferencia de resistencia región con genes involucrados en la transferencia de resistencia mediante conjugación

RESISTENCIA GENETICA

Figura 1

RESISTENCIA GENETICA

MECANISMOS DE RESISTENCIA
• INHIBICION

ENZIMATICA (ß-lactamasas; transferasas

• ALTERACION DEL SITIO BLANCO ( Ribosoma –PBP) • EFLUJO (Extracción del ATB) • MODIFICACIONES DE LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA (Porinas)

MECANISMOS DE RESISTENCIA EN ATB BETA-LACTAMICOS
1) PRODUCCION DE BETA-LACTAMASAS 2) ALTERACION DE (PBP) - Reducción en la afinidad en las PBP pre-existentes - Pérdida o aumento en la cantidad de PBP
- Aparación de PBP nuevas (ej PBP 2a)

3) ALTERACION DE PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA EXTERNA 4) EFLUJO

PARED: SITIO BLANCO DE ATB BETA-LACTAMICOS

Acción de la beta-lactamasa

ENZIMAS BETA-LACTAMASAS
• • Enzimas presentes en microorganismos Gram (+) y (-) En Gram (+) son extracelulares, inducibles por la presencia del sustrato, tienen alta afinidad por este.(Ej beta-lactamasa para penicilinas y cefalosporinas)

•
•

Su síntesis está mediada por plásmidos, transposones y genes cromosómicos
En microorganismos Gram (-) son constitutivas y están unidas a la célula, baja afinidad por el sustrato. (Ej beta-lactamasa de espectro extendido ESBL) Mediadas por genes plasmídicos y cromosomas

•

•

ß-lactamasas susceptibles a inhibidores de ß-lactamasas (ESBL)

PBP modificadas, que no pueden ser reconocidas por el antibiótico

La modificación de las G (-)

PORINAS de la membrana externa de los

Disminuye su permeabilidad a los antibióticos beta-lactámicoos, y así el antibiótico no puede interactuar con su proteína blanco (PBP)

Figura 4

EFLUJO
LA BACTERIA ES CAPAZ DE EXPULSAR EL ATB MEDIANTE UN MECANISMO DE TRANSPORTE ACTIVO QUE CONSUME ATP

Figura 6

AMINOGLUCOSIDOS:
Modificación del sitio blanco ribosomal; hidrólisis enzimática (estearasa);

Alteración de los sistemas de producción energética, cierra los canales iónicos, de modo que el ATB no puede ingresar al citoplasma

Figura 5

TECNICAS MOLECULARES PARA LA DETECCION DE RESISTENCIA • Hibridación con sondas específicas • Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) Métodos por unión específica por complementariedad de bases

VENTAJAS
• Pueden obtenerse resultados directamente del aislamiento clínico • Se evalúa el genotipo del microorganismo, mientras que las técnicas de sensibilidad sólo definen el fenotipo expresado • La evaluación del genotipo, para algunos casos, es más rápida que el fenotipo, debido al crecimiento lento del microorganismo (ej Mycobacterium tuberculosis)

DESVENTAJAS
• Poca sensibilidad si hay pocos microorganismos en la muestra • Se requiere un ensayo diferente para cada resistencia a antibiótico buscada • La resistencia de un microorganismo a un antibiótico puede ser consecuencia de la combinación de varios mecanismos asociados • No son de utilidad ante un mecanismo de resistencia no definido • No existen normas para efectuar estos métodos genéticos

TEST DE SUSCEPTIBILIDAD A ANTIBIOTICO
• CUALITATIVOS: Test por difusión con disco (antibiograma)
• CUANTITATIVOS ( CIM): Test de dilución en Caldo o Agar


								
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