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Hepatitis B Historia natural

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Hepatitis B Historia natural Powered By Docstoc
					Hepatitis B: Historia natural

Dr. Ramon Planas
Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona

Jornadas de Atención Farmacéutica al paciente con hepatopatía viral
Barcelona, 19 de abril de 2007

Virus de la hepatitis B. Magnitud del problema
• La infección por el VHB es una de las infecciones mundiales más frecuentes. Aproximadamente 400 millones de personas presentan una infección crónica por el VHB. • 520.000 muertes/año (52.000 por hepatitis aguda y 470.000 por cirrosis o cáncer)
• VHB: segundo carcinógeno, después del tabaco • Hepatocarcinoma: es el sexto cáncer más frecuente (50% causados por VHB)
WHO 2003.

Correlaciones clínico-epidemiológicas
Endemicidad VHB Área Asia África sub-Sahara Edad de infección Nacer Infancia Modo de transmisión Perinatal Horizontal Cronicidad Riesgo HCC

Alta 10-15%

90-95%

Alto

Baja < 2%

América N Europa Oc Escandinavia

Adolescencia Adultos jóvenes

Percutánea Sexual

5%

Bajo

Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/. Accessed February 6, 2006.

Prevalencia virus hepatitis B en España
Societat Catalana de Digestologia 2000: Estudio poblacional transversal en 2.194 sujetos

HBsAg: 1,7%

700.000 HBsAg positivo ADN-VHB: 12% 80.000 replicación vírica

Inmigración  aumento prevalencia
Solà R, et al. Med Clin (Barc) 2002;119:90-5

Historia natural de la infección crónica por el virus de la hepatitis B
HBsAg Anti-HBs Anti-HBe

Serología
ALT ADN-VHB

HBeAg

109-1010

c/ml

Reactivación >105 c/ml

(viremia) Lesión
Estadio cronicidad
0
Inflamación mínima Inmunotolerante (fase I)

107-108 c/ml
Hepatitis crónica activa

<105 c/ml
Inflamación mínima/cirrosis Portador inactivo (fase III) Normal a cirrosis Resuelta

Aclaramiento inmune (fase II) 20 30
Años

10

40

50

60

70

Proceso dinámico caracterizado por fases replicativas y no replicativas según la interacción virus-huésped

Historia natural de la infección por el VHB
HBsAg positivo HBeAg positivo • •

Fase inmunotolerante
Suele verse en sujetos jóvenes Larga duración tras infección perinatal

ADN-VHB
109-1010 c/ml

(décadas)
•

En infección adquirida en edad adulta 

corresponde al PI de la hepatitis aguda (2-4 s)
•
• •

Hepatopatía leve, no progresiva
Alta infecciosidad

ALT

Poca respuesta terapéutica espontáneo HBeAg <5% año

• Aclaramiento

Historia natural de la infección por el VHB
HBsAg positivo

HBeAg pos.

anti-HBe pos.

Fase de inmunoeliminación
•

Duración variable
•

meses/años en infección crónica 3-4 s hepatitis aguda: síntomas

ADN-VHB
•

•

Habitualmente subclínica (flares)

• Afectación

hepática aumentada, pero

habitualmente transitoria
ALT
•

Da lugar a: - Fase inactiva
- Seroconversión HBe

•

Tratamiento?

Significado de los brotes (“flares”) de elevación de la ALT
• Lisis inmune de los hepatocitos infectados, espontánea o inducida por el tratamiento • En 2/3 partes la seroconversión del HBeAg está precedida por “flares”, pero solo 1/3 de los “flares” se sigue de la seroconversión, por lo que, en muchas ocasiones, solo reducciones transitorias ADN VHB sin pérdida del HBeAg • Asintomáticosintomáticoictericiadescompensación

• La duración de la fase de aclaramiento y la frecuencia y gravedad de los brotes  riesgo de cirrosis y HCC • Los brotes recurrentes son más frecuentes en los hombres

Evolución tras la seroconversión espontánea
• 60-85%  remisión persistente

ALT

ALT ALT

• 3-5%  actividad persistente

ALT

• 10-30%  recidiva

Historia natural de la infección por el VHB
HBsAg positivo anti-HBe positivo Negativo (0,5-1%)

Fase inactiva
• •

Duración muy prolongada (de por vida) Tests de función hepática normales

ADN-VHB
<105 c/ml

• ADN-VHB
•

muy bajo

No (o mínima) afectación hepática, pero

puede existir cirrosis inactiva
•

Reactivación ocasional: inmunodepresión Pronóstico excelente a largo plazo
HBsAg 0,5-1% año

ALT
•

• Aclaramiento

Evolución tras la seroconversión espontánea
• 60-85%  remisión persistente

ALT

ALT ALT

• 3-5%  actividad persistente

ALT

• 10-30%  recidiva

Historia natural de la infección por el VHB
HBsAg positivo HBeAg positivo

HEPATITIS PROGRESIVA

HBV-DNA

CIRROSIS ACTIVA

ALT
Descompensación
Fase inmunotolerante

Fase inmunoeliminación deficiente

Historia natural de la infección por el VHB
HBsAg positivo HBeAg positivo anti-HBe positivo

HBV-DNA

Hepatitis B crónica e-negativo

ALT

Fase Fase inmunotolerante inmunoeliminación

Fase inmunoeliminación deficiente

Hepatitis crónica B anti-HBe positiva
• Distribución geográfica según el genotipo VHB • Es la forma predominante de hepatitis crónica B en el Sur de
Europa • La mayoría causadas por la mutante precore

• En nuestro medio, en comparación con la hepatitis crónica B
HBeAg-positiva: Pacientes de mayor edad Hepatopatía más avanzada

Mayor frecuencia de cirrosis Menor tendencia a la remisión espontánea • Evolución a largo plazo muy heterogénea

Infección crónica por el virus de la hepatitis B: Definición
• Presencia del HBsAg durante ≥ 6 meses
HBeAg Hepatitis activa Positivo Negativo Inmunotolerante Portador inactivo Positivo Negativo ADN-VHB >105 c/mL >104 c/mL >105 c/mL
<104 c/mL

ALT elevadas fluctuantes
Normal normal

• Una persona infectada puede pasar de un estadio a otro

Riesgo anual de progresión en la infección crónica por el virus de la hepatitis B
Infección crónica VHB

Hepatitis crónica B 2-6% HBeAg + 8-10% HBeAg Cirrosis compensada 3-5% Cirrosis descompensada

<1%

Portador inactivo

<0,2% 2-3%
Carcinoma hepatocelular

7-8%

20-50% 20-50%
Muerte

Factores que favorecen el desarrollo de cirrosis
Huésped Virus

Ambientales

Edad avanzada *

Hombres * Estado inmune

Replicación VHB elevada * Genotipo (C > B) * Variante VHB (promotor core)

Coinfección (VHC *, VHD, VIH) Consumo alcohol * Diabetes #
Obesidad #

* En base a evidencias claras; # Se requieren más estudios

Factores que favorecen el desarrollo de hepatocarcinoma
Huésped Virus

Ambientales

Edad avanzada * Hombres * Cirrosis * Historia familiar de HCC * Raza (Asia, África)

Niveles altos de replicación VHB *

Coinfección (VHC *, VHD, VIH)

Genotipo (C > B) Variante VHB (promotor core) Transactivación gen X

Alcohol * Diabetes # Obesidad #
Tabaco #

* En base a evidencias claras; # Se requieren más estudios

Risk Evaluation of Viral Load Elevation & Associated Liver Disease/Cancer Study
•

REVEAL: Estudio de cohorte observacional, multicéntrico y prospectivo
7 ciudades de Taiwan; Sujetos eligibles edad 30-65 años (N = 89.293)
Incluidos libres de CHC (N = 23.820) HBsAg(+) con muestra basal adecuada del ADN-VHB (N = 3.851) Análisis CHC (n = 3.653) Análisis cirrosis (n = 3.582)
Suero insuficiente para tests o HBsAg(-)
VHC seropositivo o diagnosis de cirrosis o muerte en los primeros 6 meses

1991-1992: inclusión

VHC seropositivo

Seguimiento CHC: 41.779 PAs Seguimiento cirrosi: 40.038 PAs

Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73. Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686.

REVEAL: ADN-VHB alto se asoció con aumento de la incidencia de cirrosis
Relación entre la carga viral basal VHB y la incidencia de cirrosis:
Todos los participantes (N = 3.582) Incidencia acumulada de cirrosis Al 13 año de seguimiento (%)

50 40 30
23.5 36.2

20
10 0 5.9

9.8

4.5

< 300

10,000300100,000- ≥ 1,000,000 99,999 9999 999,999 ADN-VHB basal (copias/mL)

Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686.

Efecto de la supresión del ADN-VHB sobre la historia natural

La supresión viral prolongada retrasa la progresión de la infección


651 pacientes cirróticos con evidencia de replicación viral
P =0,001 Pacientes con progresión de la enfermedad 25 20 15
10 5 21 Placebo (n = 215) Lamivudina (n = 436)

9  Child-Pugh score P = .02; CHC P = .047*  Beneficio reducido con emergencia YMDD

0

Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.

Historia natural. Conclusiones
• Proceso dinámico muy variable (fases replicativas y no replicativas) según la interacción virus/huésped
• Riesgo anual: cirrosis 2-10%; carcinoma hepatocelular 2-3%; descompensación 3-5%

• Carga viral alta (>104 c/mL ~ 2.000 UI/mL)  factor de riesgo independiente para el desarrollo de cirrosis y CHC, independientemente del estado HBeAg y ALT • Supresión viral prolongada  reduce necroinflamación y fibrosis  disminuye el riesgo de CHC, cirrosis y sus complicaciones


				
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posted:4/29/2008
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