Réduction pharmacologique du saignement
Mathias Rossignol DAR-SMUR Lariboisière - Paris
Physiopathologie du Saignement Périopératoire
- Plaie vasculaire - pathologie sous jacente (vW, hémophilie) - Coagulopathie de dilution, hypothermie
- Fibrinolyse aiguë par accroissement de la concentration de plasmine circulante dans certaines situations (chirurgie cardiaque sous CEC, transplantation hépatique,….)
• DESMOPRESSINE
– Minirin ®
• APROTININE
– Trasylol®, Iniprol®, Antagosan®
• ACIDE TRANEXAMIQUE
– Exacyl®
Desmopressine (Minirin ®)
• Analogue synthétique de l'AVP
• Moins vasoconstricteur • Plus antidiurétique => traitement du diabète insipide central
• Augmentation du vWF et du VIII circulants • Augmentation de la libération endothéliale de tPA ... (fibrinolytique) • Tachyphylaxie (libération) • Améliore la fonction plaquettaire • Risque d'hyponatrémie si apports hydriques purs • Risque coronaire
Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997 Méta-analyse en chirurgie cardiaque
Desmopressine en orthopédie : Chirurgie de la scoliose Etudes contrôlées
Auteur Année Etude Pathologie Pertes Kobrinsky 1987 Johnson 1990 Guay 1992 R NR R R R variée variée idiopath . neuro. neuro. -35,5% ns ns ns -19%, ns Transfusions -25,6% ns ns ns ns
Theroux 1997 Letts 1998
Desmopressine (Minirin ®)
• Indications:
• Déficits constitutionnels
– Hémophilie A modérée – Willebrand de type I (dfct quantitatif partiel). Efficacité inconstante => test thérapeutiques – Autres thrombopathies
• Thrombopathies acquises
– Aspirine – AINS
• Prescription:
• • • • 0,3 mg/kg en IV 20 min délai d’action : 30 min durée de l’effet : 8 h Autres modes d’administration IM, SC et IN
Aprotinine
• Polypeptide (6.5 KDa) • Extrait du poumon bovin • Inhibiteur non-spécifique des serine-proteases
• Inhibe plasmine > kallikréine > PCa > thrombine
• Effets biologiques concentration (dose) dépendants • Concentrations plasmatiques élevées et stables =
administration IV continue
Aprotinine
Plaquettes
• in vitro: inhibe l’adhésion plaquettaire • pendant la CEC: réduction de l ’activation plaquettaire (moins de TXA2 plasmatique) et préservation de la fonction plaquettaire (TS réduit) • reverse l’internalisation des GpIb due à la plasmine
Cellules endothéliales
• augmente le sécrétion de FvW (meilleure adhésion plaquettaire in vivo)
Aprotinine
Inflammation post-CEC:
• moins d’inflammation sous aprotinine (effet protecteur ??) • inhibe la kallicreine (bradykinine) et l ’activation des PNN • diminue l’activation du complément par le XIIa • diminue le taux d’IL6
Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997 Méta-analyse en chirurgie cardiaque
Réduction de la transfusion homologue
Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997 Méta-analyse en chirurgie cardiaque
• Transfusion moyenne de CGR réduite de 1,43 unités • Taux de réinterventions pour hémostase réduit de 5,2% à 1,8%
Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997 Méta-analyse en chirurgie cardiaque
Aprotinin
Favours Treatment
Odds Ratios Favours Control
Overall : Dose : High Medium Low Trigger transfusionnel: >100 Hbg 80-100 Hbg < 80 Hbg
0.01
0.1
1
10
Porte et al, Lancet 2000; 355: 1303-09
• multicenter (6) randomized double-blind, placebo controlled trial - 137 patients • intraoperative blood loss : • total amount of red blood cell transfusion : • thrombo-embolic events NS • Suspicion of allergic reaction 4 (2 and 2) vs 0 • Mortality at 30 days NS
• Moins 37% high dose • Moins 20% regular dose
aprotinin and OLT
• Moins 60% high-dose • Moins 44% regular dose
Etudes randomisées vs placebo de l'aprotinine en transplantation hépatique
Auteur Année Nb malades 20 Unités érythrocytaires placebo aprotinine Remarques
Groh*
1992
20
(6-32)
18
(6-35)
ns
Marcel
1996
44
3,0
±4,4
2,1
±2,0
ns; <0,05 pour PFC
Garcia
1997
80
14,4
±9,7
13,0
±8,0
ns
Merle*
1997
20
25
±11
10
±4
p<0,05; cirrhoses
* publications sous forme de résumés
Aprotinine et résections hépatiques
C. Lentschener et coll, Anesth Analg 1997
97 patients, 2 M UIK + 0,5 M UIK/h Pertes sanguin es (Litres) % patients Transfus és Nbre CGR par groupe (unités) Nbre PFC par groupe (unités)
7
6 5
4 3 2
1 0
5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0
8 0
6 0 4 0
2 0
0
2 5 2 0 1 5 1 0 5
0
Pla
Apro
Pla Apro
Pla Apro
Pla
Apro
Etude HACOL - Randomisée - double aveugle Chirurgie orthopédique lourde - Phlébographies à J 3
Saignement
Placebo (n = 18) Aspiration cell saver (mL) Champs et compresses (mL) Drainages (mL) Saignement mesuré (mL total) Saignement calculé (mL Ht 30 %) total de sang 1265 (250-6000) 700 (100-3960) 1190 (0-3060) 2795 (950-12760) Faible dose aprotinine Forte dose aprotinine 2MUIK + 0,5M/h 4MUIK + 1M/h n = 22 n = 18 838 600 * (200-16000) (200-2200) 310 275 * (100-3000) (0-1800) 590 625 * (130-3080) (42-2470) 1943 1715 * (780-19000) (472-3490) 2370 (1050-12999) 2023* (633-4113)
total 3577 de RBC U, (1670-21758)
Médianes (extrêmes)- * P < 0.016
Samama et al, Anesth Analg 2002
Transfusion
Placebo (n = 18) CG homologues + autologues médianes extrèmes total médianes extrèmes total médianes extrèmes total 4 (0-42) 123 0 (0-13) 13 0 (0-20) 20 Faible dose aprotinine (n = 22) 3 (0-26) 83 0 (0-12) 12 0 (0-10) 10 Forte dose aprotinine (n = 18) 2* (0-5) 42* 0 (0-2) 2 0 (0-0) 0
PFC homologues
Concentrés plaquettaires
Aprotinine : Risques
Atteinte rénale Complications thrombotiques Réactions d’hypersensibilité
Aprotinine :Prévalence des réactions anaphylactiques
Dietrich et coll, J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113:194
248 réexpositions / 240 malades 7 réactions (2,8%) 3 sévères 3 légères/modérées 1 douteuse 1,5% si délai > 200 jours 4,5% si délai < 200 jours
Taux d’occlusion des greffons aortocoronariens
Auteur Lass Bidstrup Kalangos Lemmer Havel Laub Méthode Délai Coro, 18-35j IRM, 7-12j Coro, 4-15j Sc, <60j Coro, 7-12j Sc, 42-56j 38/43 Nb greffons P/A 102/124 138/131 187/187 163/176 Placebo % 12,8 2,9 0,5 4,9 6,7 0 Aprotinine % 10,5 3,8 1,1 8,0 6,2 11,6 ns ns ns ns ns ns
- 4,1%
- 5,9%
All sites US European Females Males
IMAGE trial
Risk ratio for saphenous vein graft occlusion
Alderman, J Thorac Cardiovasc Surg 1998
>62y <62y LVEF > 0.5 LVEF < 0.5
ASA Preoperatively >2 days <2 days Graft type Single Sequential or Y Distal Vessel Diameter <1.5 mm >1.5 mm Distal Vessel Quality Fair/Poor Good
0.1
1
10
100
Antifibrinolytiques analogues de la lysine
• A. tranexamique (Exacyl) • A epsilon-aminocaproïque (Hemocaprol®) • Blocage du site de fixation de la lysine (complexe plasminogène/fibrine/tPA) et empèche la fibrinolyse • Protection plaquettaire ? • Perfusion continue
Antifibrinolytiques analogues de la lysine : Mécanisme d’action Activateur
Plasminogène BLOCAGE DES SITES DE LIAISON DE LA LYSINE
FIBRINOLYSE
Fibrine
Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997 Méta-analyse en chirurgie cardiaque
Etudes randomisées comparant aprotinine et acide tranexamique en chirurgie cardiaque
Auteur Nb Apro patient (106 UIK) s 100 34 43 30 75 60 104 441 2,5 2 ou 6 4,2 2 2 2 6 6 AT Pertes sanguines Besoins transfusionnels
Isetta 1991 Murkin 1994 Blauhut 1994 Durinck 1994 Pugh 1995 Speekenbrink 1995 Corbeau 1995 Casati 1996
30mg/kg 10g 20mg/kg 5g 5g 1g
ns ns ns ns ns ns
ns ns ns ns ns ns ns ns
30mg/kg APT (PAC) 2,1g
ns
Acide Tranexamique en orthopédie : Arthroplasties totales de genou Hiippala et al, Anesth Analg 1997
2500 *
2000
Blood loss (ml)
1500
Transfusion de CGR AT Placebo 1,0 ± 1,2 3,1 ± 1,6 *
1000
*
*
500
0
Surgery Recovery Ward Total Room Tranexamic acid ; * P <0.0001 Placebo
Acide Tranexamique en Transplantation Hépatique
Auteur Yassen 1993 Boylan 1996 Kaspar 1997
* médiane
Nb pts 20 45
Dose 10 mg/kg 3 mg/kg/h 40 mg/kg/h
Transfusion CGR Contrôle 12,4 13 AT 7,9 9 p = 0,03 5*
32
2 mg/kg/h
4,5*
Acide tranexamique versus aprotinine : Le coût
Aprotinine : 0,5 M UIK = 104,8 F * Acide tranexamique : 500mg = 2,3 F * * Prix AP-HP
75 kg, chirurgie cardiaque sous CEC, durée 4 h Aprotinine 2M + 0,5M + 0,5M/heure = 943 F Ac. tranexamique 15 mg/kg + 3 mg/kg/h =12 F
Acide tranexamique versus aprotinine
Aprotinine A. Tranexamique
Antifibrinolyse
Antiplasmine immédiate courte durée ++ +
+++ +++ + +?
Antiplasminogène retardée ? 0 0
++ + 0 +?
Autres effets sur coagulation Méd. inflammation
Efficacité Coût Allergie Potentiel prothrombotique
Réduction pharmacologique du saignement périopératoire : En résumé (1)
• Desmopressine : inefficace sauf pathologies préexistantes de l'hémostase (aspirine ?) • Aprotinine et acide tranexamique : Efficacité variable, augmente avec l'abondance du saignement. • Aprotinine : risque anaphylactique sans prévention efficace codifiée. • Acide tranexamique : moins étudié, moins efficace que l'aprotinine (?) , mais coût inférieur et pas de risque de sensibilisation.
Réduction pharmacologique du saignement périopératoire : En résumé (2)
• Risque thrombotique : hypothèse non résolue d'une augmentation faible mais cliniquement signifiante.
• Evaluation par centre des besoins transfusionnels selon - la nature de la chirurgie - les facteurs individuels de risque hémorragique