Prise en charge du risque cardiovasculaire du patient infecté

Prise en charge du risque cardiovasculaire du patient infecté par le VIH Franck Boccara Cardiologie CHU Saint Antoine, Paris Maladie cardiovasculaire et infection à VIH 1. Liée à l’ infection     2. Liée au traitement   Cardiomyopathie (1,6 %) Péricardite (11 %) Athérosclérose Coronaropathie Endocardite (6-34 %) Hypertension artérielle pulmonaire (0,5 %)   Hypertension Cardiomyopathie  Vascularite Facteurs de risque traditionnel contribuent le plus au risque CV dans la population HIV Gender Family history Abdominal obesity* Age Obesity, inactivity, diet Anemia Cigarette smoking CHD Risk ? Emerging factors: Lipids HIV infection Hyper- tension* Hyperglycemia HAART Lp(a), CRP, PAI-1 1 and tPA antigen, ICAM-1, homocysteine, ADMA Insulin resistance* *Metabolic syndrome Diabetes HTA Diabète Obésité Inactivité physique Tabac Ménopause Dyslipidémies Sexe Age Maladie infra-clinique Ca++ Sténose carotide Inflammation Régime HVG Dysfonction artérielle Maladie clinique AVC Artérite Angor IDM Mort subite Insuffisance cardiaque Facteurs de risque cardiovasculaire spécifique chez le patient VIH+???  Tabagisme : prévalence > VIH- (57 % vs 33 %, APROCO FRANCE)  Hypertension : 20-74 % associée à insulinorésistance, lipodystrophie Hypercholestérolémie :  HTG mixte (50-90 %), baisse HDLc (70 %) , hausse LDL (30-50 %)  Diabète (5-10 %), Insulinorésistance (25-62%)  Syndrome lipodystrophique ? lié à l’insulinorésistance  Infection et inflammation chronique avec VIH ? Durée, Immunité, Cytokines (IL6, TNF alpha…), Co-infection VHB, VHC, CMV, VHS  HAART lui-même ? IP, INNRT, INRT ? Excès de risque CV chez les patients VIH+ traités APROCO/MONICA France RR* 2,00 1,50 0,59 1,00 0,50 0,00 0,20 HOMMES * Equation PRIME FEMMES Savès et al., CID, 2003 ; 37 : 292-298 DAD cohort 23.437 patients (24 % W), median age : 39 ans, CD4 count (median) : 418/mm3 94.469 patients-years, 345 MI MI incidence ( between 1999 and 2005) MI incidence (pt -years) Global Naive patients for PI Patients under IP > 6 yrs 7/1 000 1,53/1000 6/1000 Friis-Moller N, CROI 2006, Abs.144 DAD cohort : incidence of MI according to HAART 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 MI (n) 16 MI for 100 pt-y 95 %(CI) PI NNTRI Years of exposure <1 7 1-2 12 2-3 19 3-4 25 4-5 23 5-6 12 >6 22 Total 136 F.U. (pt-y) MI (n) F.U –pt-y) 11815 16 11815 3108 6 2585 3808 3 2294 5144 3 1980 6108 3 1525 5199 2 1424 3525 3306 42013 33 21623 Friis-Moller N, CROI 2006, Abs.144 Dyslipidémies et risque CV chez le patient VIH : Nouvelles recommandations de l'AFSSAPS Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique Sujet atteint du VIH Les sujets atteints du VIH ont actuellement une survie prolongée et certaines données suggèreraient qu'ils ont un risque cardiovasculaire augmenté  Leur affection et les traitements utilisés pour la traiter favorisent les hyperlipidémies, notamment les hypertriglycéridémies parfois sévères  Il convient de tenter d'optimiser le traitement en identifiant une combinaison antirétrovirale ayant la même efficacité et un effet dyslipidémiant moindre  En cas d'échec, ces patients doivent être traités comme les autres patients, en choisissant les hypolipémiants présentant le risque le plus faible d'interactions médicamenteuses avec les traitements du SIDA  Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique - Recommandations. Consultable sur le site internet http://afssaps.sante.fr/pdf/5/rbp/dysreco.pdf - 8 mars 2005 Evaluation des sujets à haut risque CV Initial • Au cours de la Cs • Profil lipidique à jeun – LDL-C, cholesterolT, HDLC, triglycerides • Evaluer le RCV – FDR CV – Identifier les comorbidités et athérosclérose infra ou clinique – ATCD pancréatite, maladie coronaire, AoMI, Sténose carotide, AVC ou AIT Conséquences • Modifier les FDR CV • Modifier style de vie • Traitement si nécessaire • Suivi bio et clinique FDR CV pris en compte pour les seuils en prévention primaire • • • • • • • 50 ans ou plus chez l’homme 60 ans ou plus chez la femme ATCD familiaux de coronaropathie précoce Tabagisme actuel ou < 3 ans HTA permanente traitée ou non Diabète sucré traité ou non HDL-c inférieur à 0.40 g/l • HDL-c supérieur à 0.60 g/l Le cholestérol : un facteur de risque majeur de maladie coronaire Multiple Risk Factor Intervention Trial (n =361 622) 16 Etude PROCAM (n= 25 500) 10% Taux d’événements coronaires majeurs dans les 8 ans Mortalité coronaire pour 1,000 14 12 10 8 6 4 2 0 100 4,3% 2,3% LDL-c 150 200 150 300 < 1.3 g/l [1.3-1.6] g/l > 1.6 g/l Cholestérol total (mg/100 ml) JAMA 1986 LDL cholestérol EUR Heart J 1998 Cholestérol HDL versus LDL (Framingham) CHD rel. risk 3 2,5 2 Risk of CAD over 4 yrs of 1,5 follow-up* 1 0,5 0 85 100 160 LDL-Cholesterol (mg/dl) 25 45 65 HDL-C (mg/dl 220 *Men aged 5070 Seuil/objectif pour le LDL-cholestérol Nombre de facteur de risque Zéro Seuils de LDL en mg/dl 2,20 g/l Seuils de LDL en mmol/l 5,7 mmol/l Un 1,90 g/l 4,9 mmol/l Deux 1,60 g/l 4,1 mmol/l Trois 1,30 g/l 3,4 mmol/l Haut risque 1,00 g/l 2,6 mmol/l Statines systématiques sauf CI Doses progressives « Différences » avec les recommandations AHA/ACC Further reduction of LDL-c (<70 mg/dl) is reasonable (secondary prevention only) If Tg > 200 mg/dl, non HDL-c should be below 130 mg/dl. Further reduction of non HDL-c (<100 mg/dl) is reasonable If Tg > 500 mg/dl, fibrate or niacin and then treat LDL-c to goal Les points forts de recommandations AFSSAPS 2005- Rapport Yeni Meilleure évaluation du facteur de risque lipidique - Dépistage chez l’adulte par une EAL - Evaluation systématique du LDLc Si bilan normal, pas de bilan plus d’une fois tous les 5 ans Au moins une fois par an si VIH+ et avt tout changement ARV Meilleure appréciation du risque CV - Dénombrement des FdR - Si nécessaire, évaluation de Risque Absolu :  Calculé à partir d’une équation de risque (choix non imposé)  Utile pour les patients avec au moins 2 FdR En France AFSSAPS 2005, des objectifs de LDL-c revus à la baisse Septembre 2000 CATÉGORIE DE RISQUE OBJECTIF DE LDL-c À ATTEINDRE Mars 2005 CATÉGORIE DE RISQUE OBJECTIF DE LDL-c À ATTEINDRE 0 FDR* 0 FDR* LDL-c < 2,20 g/l (5,7 mmol/l) Patient à FAIBLE risque LDL-c < 2,20 g/l (5,7 mmol/l) 1 FDR* LDL-c < 1,90 g/l (4,9 mmol/l) 1 FDR* LDL-c < 1,90 g/l (4,9 mmol/l) 2 FDR* LDL-c < 1,60 g/l (4,1 mmol/l) Patient à risque INTERMEDIAIRE 2 FDR* LDL-c < 1,60 g/l (4,1 mmol/l) > 2 FDR* LDL-c < 1,30 g/l (3,4 mmol/l)  3 FDR* LDL-c < 1,30 g/l (3,4 mmol/l) Sujets ayant une maladie coronaire LDL-c < 1,30 g/l (3,4 mmol/l) Patient à HAUT risque * FDR : Facteur De Risque Facteurs de risque cardiovasculaire associés à une dyslipidémie, d’après l’AFSSAPS 2005 - Âge : - Homme  50 ans - Femme  60 ans - Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce - IDM ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du 1er degré de sexe masculin ; - IDM ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du 1er degré de sexe féminin. - Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans - HTA permanente traitée ou non traitée (se reporter aux recommandations spécifiques) - Diabète de type 2 traité ou non traité (se reporter aux recommandations spécifiques) - HDL-c < 0,40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexe Facteur protecteur : HDL-c ≥ 0,60 g/l (1,5 mmol/l) Soustraire alors « un risque » au score de niveau de risque AFSSAPS. La prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Septembre 2000. AFSSAPS. Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Mars 2005. -Antécédents de maladie cardio-vasculaire avérée - Diabète de type 2 à haut risque - Risque de survenue d’un événement coronarien dans les 10 ans  20 % LDL-c < 1,00 g/l (2,6 mmol/l) ESC 2003 : SCORE 15 15 Bas Risque Belgique, France, Grèce, Italie, Luxembourg, Espagne, Suisse, Portugal Haut Risque Prise en charge des dyslipidémies dans la population infectée par le VIH • Etude rétrospective, appariée pour l’âge de vétérans VIH(+) et VIH(-) présentant une dyslipidémie – CT ou TG > 200 mg/dL – Sous hypolipémiant > 2 mois – Sujets VIH (+) sous HAART • Les sujets VIH(+) ont moins souvent atteint les objectifs NCEP après 6 mois de traitement pour dyslipidémie Les sujets VIH(+) pourraient ne pas recevoir le traitement optimal pour leur dyslipidémie Patients atteignant les objectifs du NCEP à 6 mois (%) 100 VIH(+) P = 0,033 VIH(-) 80 P = 0,014 60 60% 64% 58% • 43% 40 28% 20 – 85 % des patients VIH(-) ont reçu la simvastatine vs 23 % des sujets VIH(+) – La différence d’utilisation est probablement due aux interactions entre la simvastatine et les IP 25% 11% 11% 0 CT TG LDL HDL Hollowell S, et al. ICAAC 2005. Abstract H-338. Lipid-lowering therapy overview Fibrates • LDL , TG , HDL  • Effets IIaires: dyspepsie, myopathies Statines • LDL , TG , ApoB , HDL • Effets IIaires : myopathie, hépatite Acide nicotinique • LDL , TG , HDL  Inhib. absorption Ac Biliaires • LDL , TG , HDL • Effets IIaires : Tble GI, constipation, diminution asborption medcts • Effets IIaires : flush, hyperglycemie, hyperuricemie, hepatotoxicité X Ezetimibe • LDL , TG , HDL  • Effets IIaires : hépatite, diarrhée Acides Omega 3 • LDL , TG , HDL  • Effets IIaires : Tbles GI, haleine Hypolipémiants et HAART Fibrates Fluvastatine Pravastatine * Rosuvastatine Faible intéraction Statine-Fibrates Atorvastatine Use cautiously Simvastatine Contre-indiqué avec les IP Rosuvastatin is not metabolised by the P450 pathway. A pilot study has shown that it is a safe and effective treatment for increased cholesterol and triglycerides in patients taking protease inhibitors *Interaction with TMC114 Initial Drug Therapy in IDSA/AACTG Guidelines Initiate therapy Lipid abnormality First choice Alternative  LDL-C or non-HDL-C (when triglycerides 2-5 g/L) Statin Pravastatine Atorvastatin Fluvastatin Fibrate or Niacin Niacin or Triglycerides > 5 g/L Fibrate Gemfibrozil Fenofibrate Fish oils Dube MP. Clin Infect Dis. 2003 ; 37 : 613-27 Que disent les recommandations Sur la place de l’HDL • Le dosage du HDL-c apporte une information prédictive supplémentaire. Dans l’étude PROCAM menée chez 4559 hommes âgés de 40 à 64 ans suivis durant 6 ans, la valeur prédictive du HDL-c apparaît considérable: - une concentration de HDL-cholestérol inférieure à 0,35 g/l multiplie le risque vasculaire par 4 - à l’inverse, une concentration de HDLcholestérol supérieure à 0,55 g/l divise le risque par 2. Facteurs à corriger pour augmenter le HDL-c Une activité physique régulière réduit le risque CV par le biais de trois mécanismes : 1) une modification du profil lipidique avec baisse des Tg et augmentation du HDL-c, 2) une diminution du risque de thrombose 3) une modification de la taille des artères et de leur capacité de VD. Une perte de poids modérée (10%) permet la correction de plusieurs paramètres: réduction de 10 mm Hg de la PAD et de 20 mm Hg de la PAS, réduction de 50% de l’hyperglycémie à jeun, réduction du CT (10%), du LDL-c (-15%), des Tg (-30%) et augmentation de 8% du HDL-c. Le régime diététique n’a pas d’effet direct notable sur l’hypoHDLémie, mais il peut avoir un impact significatif indirect par le biais de la perte de poids et de la baisse des Tg. Quatre essais d’intervention avec les fibrates HHS, sujets jeunes en prév. primaire. Critère de jugement principal positif (-34%) VA-HIT, sujets hypoHDLémiques en prév. secondaire. Critère de jugement principal positif (-23%) BIP, sujets en prév. secondaire. Critère de jugement principal négatif FIELD, sujets en prév. secondaire. Critère de jugement principal négatif + LOCAT, DAIS, BECAIT…. Essais d’intervention Trials Lipid changes in Fibrate avec les fibrates: lipides FIELD LDL-c*** - 12% VA-HIT - 3.6% BIP - 6% HHS -10% HDL-c 1 year + 4.5% + 1.2% -28.6% + 6% + 4.5% -31% ** + 18% + 9%* -27% * + 10% + 9% - 43% HDL-c study close Tg*** •Extrapolated from fig •** mean during study •***one year when not specified otherwise Essais d’intervention avec Event reduction in Fibrate Trials les fibrates: accidents CV FIELD n Objectif principal Non fatal MI CHD death 9795 -11% -24% + 11% VA-HIT 2531 -22% - 23% - 22% BIP 3090 - 9.4% - 12.8% 0% HHS 4081 -34% -36.6% Small nb Stroke Mortality - 10% + 11% - 25% - 11% - 6.5% + 3% Small nb +6.6% Que disent les recommandations Sur la place de l’HDL L’acide nicotinique, est actuellement le médicament le plus hyperHDLémiant. Toutefois, comme pour les fibrates, l’action de l’acide nicotinique est plus marquée en présence d’une hypertriglycéridémie. Elle est modeste si l’hypoHDLémie est isolée. Les doses nécessaires se situent entre 1,5 et 3 g/jour. Les fibrates exercent un effet hyperHDLémiant plus ou moins marqué, compris entre 5 et 15%. Cet effet dépend de la concentration initiale du HDL-c et de la présence ou non d’une hypertriglycéridémie. Bon « candidat » à la bithérapie statine + ac nicotinique ou fibrates HDL-c bas vérifié après recommandations HD Et Bonne compliance et suivi régulier Bonne tolérance Haut risque vasculaire Avec augmentation du HDL-c vérifiée sous traitement (plus fréquente si hyperTg associée) Le « prudent » peut choisir de limiter cette stratégie au HDL-c très bas associé à une hyperTg et au très haut risque: artérite, Db en prev sec, SCA Meta-analyse prospective bénéfice statine [CTT] 90 056 sjts sous statine, 54% en prévention IIaire, entre 1994-2004 Effet sur la moralité liée à la réduction d’1 mmol/L de LDLc Lancet 2005;366:1267-1278. CTT Relation linéaire entre baisse LDLc et rédcution évts CV Lancet 2005;366:1267-1278. CTT Réduction évts en fonction des FDR CV de base Lancet 2005;366:1267-1278. Pravastatine et IP • Diminution des concentrations pravastatine : • RTV/SQV (50%) • NFV (35%) Fichtenbaum, 2002, AIDS. • Diminution LDLc : - 20% (- 32 % chez sujet non VIH) Moyle, 2001,AIDS. Aberg, 2004,CROI. • Diminution triglycérides : < 5% Aberg, 2004,CROI. Ezetimibe plus pravastatine chez des patients infectés par le VIH • • Taux lipidiques médians (mg/dL) Ezetimibe, inhibiteur sélectif de l’absorption du cholestérol Etude prospective, ouverte d’association de l’ezetimibe (10 mg/jour) chez des patients infectés par le VIH recevant déjà 20 mg/j de pravastatine 280 240 200 160 120 80 40 CT LDL HDL – N = 22 sous HAART – LDL ≥ 130 mg/dL – TG < 350 mg/dL • Amélioration modeste mais significative du cholestérol total et LDL lors de l’association d’ezetimibe P < 0,05 vs valeurs initiales à tous les points de mesure 0 0 6 12 Semaines 24 Negredo E, et al. ICAAC 2005. Abstract H-336. Benefits of fish oil in treatment of hypertriglyceridemia • Fish oil (3 g BID) + fibrate: 48% decline in TG with both agents1 • Salmon oil (3 g/d) lowered TG mean 96 mg/dL at Week 122 Group A: Salmon oil for 24 weeks Mean TG (mg/dL) 475 425 375 325 275 Group A No LLMs LLMs Group B: Salmon oil for Weeks 12–24 475 425 375 325 Group B No LLMs LLMs 275 Baseline Week 12 Week 24 Baseline Week 12 Week 24 After adjusting for LLM use, salmon oil treatment produced a significant additional decrease in TG (p=0.022) 1. Gerber J, et al. 13th CROI, Denver 2006, #146; 2. Baril J-G, et al. ibid, #756 A5148: Impact sur les lipides de la supplémentation en niacine • N = 37 Hommes infectés par le VIH Variation moyenne des lipides (IQR) (mg/dL) Sem. 12 CT 50 0 -13 -50 -100 -150 -200 -250 Sem. 24 Sem. 48 Non-HDL TG – 4 semaines régime assidu – 44 semaine niacine (↑ dose) • • • Amélioration significative des lipides à 48 semaines Aucune modification significative observée des transaminases Insuline & HOMA-IR à jeun constamment élevés HDL 3,5 3 5 -8 -24 -20 -30 -19 – Mais altération seulement transitoire de l’ASC de l’insuline pendant l’HGPO -154 P ≤ 0,01 pour toutes les valeurs -153 -176 Dubé MP, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 12. SYNDROME METABOLIQUE VIH+ et MODIFICATION DU STYLE DE VIE 1ère étude interventionnelle non pharmacologique chez le VIH+SM+ 12 sjts avec modif du style de vie [6 mois de régime, consultation et entretiens de soutien, 3H d’activité physique par semaine] Grinspoon SK et al. AIDS 2006:1843–18 SYNDROME METABOLIQUE VIH+ et MODIFICATION DU STYLE DE VIE Grinspoon SK et al. AIDS 2006:1843–1 Conclusions L’athérosclérose constitue désormais la principale cause de maladie CV chez les sujets VIH+ sous HAART (4ème cause de décès) La prévention primaire doit se focaliser sur les patients VIH+ > 40 ans, fumeurs avec lipodystrophies et troubles lipidiques La stratification du risque cardiovasculaire s’impose désormais chez les patients VIH+ avant et sous HAART Sujets à haut risque CV : Prévention IIaire, diabétique + 2FDR, score de risque > 20%  Statines en 1ère intention Si HDLc bas et TG > 5g/L  Fibrates en 1ère intention Prise en charge des facteurs de risque CV  Prise en charge des dyslipidémies • diététique :  apports de graisses totales, graisses saturées et cholestérol ( alcool si triglycérides ), surpoids, exercice • hypolipémiants : statines, + fibrates si triglycérides  • dosage des antirétroviraux • modification de la trithérapie ?…  Interactions statines - HAART • pravastatine (ELISOR ou VASTEN et fluvastatine LESCOL: seules statines sans interaction avec le cytochrome P 450 3A4) • Rosuvastatine (CRESTOR) Essai comparatif en cours vs prava Bezafibrate in Metabolic syndrome Outcomes Beza retard n=740 PCB n=730 HR (95% CI) P value MI Primary endpoint 70 104 101 134 0.67 (0.49-0.91) 0.75 (0.58-0.97) 0.009 0.03 Cardiac death All deaths 63 126 84 139 0.74 (0.54-1.03) 0.90 (0.70-1.14) 0.056 0.30 BIP trial, post hoc subgroup analysis of patients with MS, BMI > 28.0 as a surrogate for increase WC. Overall 3122 patients 45-74 years with history of MI Tenenbaum A et al, Arch Intern Med 2005 RIO~Eu: Effect on Insulin Resistance (HOMA)  - 0.7  0.3 p=0.005 3,2 3,1 3.1 2.8 3.1 3.0 3.1 HOMA (%) 3 2,9 2,8 2,7 2,6 2,5 2,4 2,3 2.6 Placebo ITT, LOCF: R5 mg v. placebo : ns R20 mg v. placebo : p=0.003 L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97 Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg Baseline 1 year RIO~Diabetes: Change in HbA1c ITT, LOCF % units (Mean  SD) Baseline Year 1 Placebo n=317 Rimonabant 5 mg n=330 Rimonabant 20 mg n=315 7.2  0.9 7.3  1.1 7.3  0.8 7.2  1.1 7.3  0.8 6.7 0.9 Change Difference rimonabant v. placebo (SEM) 0.1  1.0 -0.1  1.0 -0.2 (0.1)* -0.6  0.8 -0.7 (0.1)** *p=0.034 COMPLETERS: R5mg v. Placebo : -0.1% v. +0.1%, p=0.035 R20mg v. Placebo : -0.7% v. +0.1%, p<0.001 **p<0.001 18-year follow-up in the HHS Patients with BMI < 27.5 kg/m2 15 10 5 0 -5 -10 -15 CHD All causes Patients with BMI > 27.5 kg/m2 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 CHD All causes Tg <184 Tg>=184 Similar results were observed in patients with low versus high HDL-c Arch Intern Med, April 2006 Syndrome métabolique et coeur Blocage des récepteurs CB1 Site d’action Hypothalamus / Nucleus accumbens Tissu adipeux Mecanisme(s)  Faim  Adiponectine  Lipogenese Conséquences Perte de poids Adiposité intra abdominale Dyslipidemie Insulinoresistance Muscle  Stockage Glucose  Lipogenese Insulinoresistance Dyslipidemie Insulinoresistance Perte de poids Adiposité intra abdominale Foie Tractus digestif  Signaux satieté DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003; Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005 RIO~program: Reduction in Metabolic Syndrome ITT, LOCF -7.9% -21.3% -21% -7.6% -18.9% -39.1% -53.6% OR=0.541 (p<0.001) OR=0.440 (p<0.001) -51.2% OR=0.429 (p<0.001) OR=0.597 (p=0.007) Placebo Rimonabant 20 mg Syndrome métabolique et coeur Efficacité du traitement, CB1 bloqueur Variation des taux d ’adiponectine (µg/mL) 1 an Taux d ’adiponectine (µg/mL) Gain poids Perte de poids (%) ADIPONECTINE Résultats de l’étude RIO-LIPIDS à un an Depres et al. N Engl J Med 2005 SYNDROME METABOLIQUE et STATINE TNT et Syndrome métabolique 10 000 sjts angor stable 50% avec SM Randomisée, double aveugle, 5 ans Atorvastatine10 vs 80mg/j Deedwania et al. Lancet 2006; 368: 919–28 Etude DAD : multithérapies et risque d’infarctus du myocarde (IDM)  11 études de cohorte prospectives (Europe, Australie et USA)  23 468 patients, 36 199 patients-années  âge médian 39 ans, 76 % d’hommes  75 % exposés aux traitements (médiane 1,9 an)  67 % exposés à un IP (médiane 1,6 an)  56 % tabagisme actuel ou ancien  26 % stade SIDA  Médiane des CD4 : 418 cellules/mm3 (IQR : 255-612) 126 infarctus du myocarde, 29 % d’issue fatale Incidence de 3,5/1000 pts –années (1,8 dans Monica) DAD Study Group. N Engl J Med. 2003;349:1993-2003, Incidence des IDM en fonction de l’exposition au traitement dans DAD 8 Risque relatif par année additionnelle d’exposition au traitement*: 1.17 (95% CI: 1.08–1.26), p<0.0001 6 4 2 0 Exposition TrT (ans) N IDM Patient années 0 <1 16 6 324 1–2 22 8 165 2–3 34 10 846 3–4 56 13 060 4–5 55 12 254 5–6 39 9 073 >6 41 6 751 277 76 577 14 10 103 *Ajusté sur les facteurs de risque conventionnels non influencés par le traitement El-Sadr et al, CROI 2005, oral session #10 Factors to consider before switching therapy due to dyslipidemia • Discontinuation rates should be considered before switching regimens due to dyslipidemia • Management of lipids using LLAs should be considered in otherwise succesfull regimens versus switching therapy BMS 045 48 weeks, multiple- LPV/r BID (n=123) regimen, experienced ATV + RTV (n=120) 10 21 13 29 19 24 0 10 20 30 40 50 MaxCmin2 Study 48 weeks, ARVnaïve/experienced LPV/r BID (n=167) SQV + RTV (n=172) Abbott Study 863: 60 weeks, ARV-naïve LPV/r BID (n=326) NFV TID (n=327) Percentage of total discontinuations Gulick RM, et al. HIV7, Glasgow 2004; Bernstein B, et al. 8th European Conference on Clinical Aspects and Treatment of HIVInfection, Athens 2001; DeJesus E, et al. 11th CROI, San Francisco 2004; Youle M, et al. 9th EACS, Warsaw 2003, #F11/3. Impact de la pravastatine sur les lipides et la graisse des membres • 33 hommes infectés par le VIH randomisés pour recevoir la pravastatine 40 mg ( ) ou le placebo ( ) après 4 semaines de régime assidu Variation des lipides* (mmol/L) Variation de la graisse des membres* (kg) 0,2 CT HDL 0,06 Non-HDL TG - 0,03 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0,72 P = 0,04 0 - 0,03 -0,2 -0,4 - 0.34 -0,6 -0,8 P = 0,09 - 0,4 - 0,42 P = NS 0,19 - 0,82 -1,0 -1,2 P = 0,04 -1,02 P = 0,01 *Variation entre la semaine 4 de régime assidu et la semaine 12 de traitement. Graisse des membres Mallon P, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 23. Patients justifiant d’une stratégie intensive Les patients avec antécédents de maladie coronaire ou vasculaire avérée Les patients ayant un diabète de type 2 avec un haut risque cardiovasculaire Les patients ayant un risque calculé >20% de faire un événement coronarien dans les 10 ans Deux catégories de diabétiques à haut risque 1) Une atteinte rénale définie par une protéinurie > 300 mg/24 h ou une clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockcroft-Gault < 60 ml/min* 2) Deux facteurs de risque parmi: • • • • • • • 50 ans ou plus chez l’homme 60 ans ou plus chez la femme ATCD familiaux de coronaropathie précoce Tabagisme actuel ou < 3 ans HTA permanente traitée ou non HDL-c inférieur à 0.40 g/l Microalbuminurie > 30 mg/24h • HDL-c supérieur à 0.60 g/l *Formule de Cockroft-Gault : Clairance de la créatinine = (140 - âge ans) x poids (kg) x K en ml/min/1,73 m2 créatininémie en µmol/l avec K = 1,23 chez l’homme et 1,04 chez la femme SUIVI CARDIOVASCULAIRE DU SUJET VIH+ saint antoine Apparition de la notion d’objectifs thérapeutiques en fonction du niveau de risque • Cas des patients à haut risque CV Traitement hypolipémiant instauré le plus précocement possible, associé aux mesures hygiénodiététiques et à la correction des autres FdR Objectif de LDL-c < 1 g/l • En réponse au fait que : • • Des objectifs thérapeutiques plus stricts sont associés à un bénéfice clinique démontré En gardant à l’esprit que les fortes doses de statines et les associations thérapeutiques ne sont pas assez évaluées (discussion au cas par cas) les statines (diabétiques en Prév Sec.) Secondary prevention 4S N = 4,444 4S reanalysis N =4,398 CARE N = 4,159 LIPID N = 9,014 HPS N = 20,536 Major CHD in clinical trials of statin therapy in patients Essais d’intervention avec with diabetes mellitus Events rates (%) Treatment Placebo 22.9 23.5 17.7 28.7 19.6 11.8 9.4 20.2 45.4 37,5 20.4 36.8 23.4 17.8 12.6 25.1 RRR, % p value 55% (0.002) 42% (0.001) 13% NS 25% (0.05) DM: 19% (0.11) IFG : 36% (0.009) 27% (< 0.00001) 22% (< 0.0001) NNT 4 7 37 12 17 20 20 From Ginsberg HN JCEM 2006 les statines (diabétiques en Prév Prim.) Primary prevention ALLHAT-LLT N = 10,355 ASCOT-LLA N = 10,305 CARDS** 4D** Events rates (%) Treatment Placebo Not reported 3.0 5.8 38 3.6 9.0 37 RR % (P value) 11% (NS) 16% (NS) 37% (0.001) 8% (NS) 31 NNT Essais d’intervention avec Major CHD in clinical trials of statin therapy in patients with diabetes mellitus From Ginsberg HN JCEM 2006 Essais d’intervention avec les fibrates: sous groupes HHS, seul les sujets avec HL mixte ont un bénéfice (Tg élevés et HDL-c bas) VA-HIT, C’est la modification du HDL qui explique les bénéfices BIP, le sous groupe Tg élevés et HDL-c bas tire bénéfice du traitement FIELD, les sujets avec HDL-c bas (<1.03 mmol/l pour les hommes et 1.29 mmol/l pour les femmes) ont une diminution significative des événements (p=0.03) Relation entre l’augmentation du HDL-c et la baisse du risque vasculaire dans 3 grands essais HHS, gemfibrozil, résultats positifs Une augmentation du HDL de 5 mg/dl est associée à une diminution du risque de 12.5% BIP, bezafibrate, résultats négatifs Une augmentation du HDL de 5 mg/dl est associée à une diminution du risque de 27%* VA-HIT, gemfibrozil, résultats positifs Une augmentation du HDL de 5 mg/dl est associée à une diminution du risque de 11% L’effet est le même quelque soit le sous groupe étudié L’effet est atténué mais persiste après ajustement (y compris Tg) Am J Med 2006 Hypolipémiant > au switch IP • 12-month, open-label study of 130 patients; 60% male; mean age = 39 years • Stable on first HAART regimen but with mixed hyperlipidemia; randomized to: – A – PI  NVP (n=29) – B – PI  EFV (n=34) – C – Add pravastatin (n=36) – D – Add bezafibrate (n=31) • At baseline: – Mean CD4+ = 512 cells/mm3 – Mean duration of HIV infection = 6.2 years – Mean duration of PI-based HAART = 29 m – Mean plasma TG = 293 mg/dL; mean plasma TC = 267 mg/dL Conclusion • Pravastatin or bezafibrate significantly more effective in management of hyperlipidemia than switching ART to an NNRTI 350 300 250 Mean plasma TGs 3.5 mg/dL 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 200 150 100 50 0 0 3 6 9 12 Months 300 Mean cholesterol 3.5 3.0 mg/dL 250 200 150 100 50 0 2.0 1.5 1.0 0.5 0 3 6 9 12 0 Months A B C D Calza L, et al. AIDS 2005;19:1051–8 mmol/L 2.5 mmol/L 3.0 Prévalence du syndrome métabolique** [SM] chez les sujets infectés par le VIH Prévalence du syndrome métabolique ( %) 50 40 30 20 10 0 VIH non VIH Groupes appariés sur l’âge et le sexe * * N=574, âge moyen = 41,1 ans, homme/femme 203/84 N=402, âge moyen = 39,5 ans, homme/femme 138/63 *p<0,0001 Gazzaruso et al. 2003 (n=574) Bruno et al. 2002 (n=402) ** défini selon le Groupe Européen de l’Etude de l’Insulino Résistance (EGIR) : présence d’une hyperinsulinémie à jeûn associée à au moins 2 parmi : glycémie à jeûn ≥ 6.1 mmol/L et < 7 mmol/L, TA  140 / 90 mmHg ou traitement antihypertenseur, TG  2,0 mmol/L ou HDLc < 1,0 mmol/L, obésité centrale (circonférence abdominale > 94 cm si homme, >80 cm femme) Bruno R et al. JAIDS 2002; 31: 363–365; Gazzaruso C et al. J Hypertens 2003; 21: 1377–1382 Le syndrome métabolique de l’infection à VIH est associé indépendamment à l’âge, au BMI et à l’exposition aux IP Paramètres Age (par paliers de dix ans) IMC Transmission sexuelle Nadir des lymphocytes CD4 Naïfs ART – Pas d’exposition aux IP OR ajusté (IC à 95 %) 1,14 (1,12–1,77) 1,27 (1,19–1,36) 1,29 (0,80–2,08) 0,99 (0,99–1,00) 1,00 2,10 (0,69–6,29) p 0,003 0,0001 0,3 0,07 0,19 Exposition antérieure aux IP Exposition actuelle aux IP 2,96 (1,03–3,55) 4,18 (1,4–12,5) 0,04 0,011 Etude observationnelle, analyse transversale chez 710 patients infectés par le VIH. 17% des patients avec SM (définition NECP ATP III ). Age moyen de 45,6 ans (patients SM+ ) et 41,2 ans patients (SM-). Jerico C et al. Diabetes Care 2005; 28: 132–137 Syndrome métabolique et coeur Approche non pharmacologique •‘Diabetes Prevention Program’ (DPP) Standard lifestyle Intensive lifestyle intervention Réduction de 58% de survenu de diabète de type II Perte de poids de 5,2 kg à 1 an (versus 0,1 kg, p<0,0001) Baisse significative de la PA, Réduction de la prévalence de l’HTA , de dyslipidémie. Plus de 500 patients intolérants au glucose Objectifs : survenu d’un diabète II et perte de poids Suivi sur 3 ans. DPP Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403