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LA MALADIE DALZHEIMER

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LA MALADIE DALZHEIMER Powered By Docstoc
					LES DÉMENCES
Détérioration globale et progressive des

fonctions cognitives Irréversible Causes dominées par les maladies neurologiques dégénératives Stratégie de prise en charge globale
– Sociale, psychologique, médico-légale

LA MALADIE D’ALZHEIMER

18 millions 34 millions en 2025

Maladie d’Alzheimer
 Maladie dégénérative
– décrite en 1906 par Aloïs Alzheimer – détérioration progressive et irréversibles des fonctions cognitives – difficile à diagnostiquer à un stade précoce – avec 3 lésions histologiques spécifiques
• plaques séniles béta-amyloides « en grand nombre »
– Surproduction A 1-42 et A 1-40 : protéines amyloïdes insolubles

• dégénérescence neurofibrillaire
– Hyperphosphorylation protéine Tau (= charpente)

• perte neuronale (cortex temporal et hippocampe)

Acétylcholine neuromédiateur le plus

diminué
– Intérêt des Inhibiteurs de l’acetylcholine estérase – Effet délétère des médicaments anticholinergiques

Principal composant de la substance

amyloïde cérébral = peptide Aβ dérivé du clivage protéique de la protéine précurseur amyloïde APP
– soit par le couple α et γ sécrétases
• voie non amyloidogénique

– soit par le couple β et γ sécrétases
• peptides Aβ 1-40 et Aβ 1-42 (toxique++)

Hypothèse Cascade Amyloïde
extracellulaire

folded functional protein

soluble oligomers

APP
  sécrétase  g sécrétase
intracellulaire

A 1-40&1-42

amyloidogenic intermediate

Neurodégénération

Démence
DNF

MCI

fibrilles amyloides

inflammation

plaques -Amyloides

cascades



Götz et al., 2001, Science, 293:1491

A peptides



tau protéine

stratégies thérapeutiques
accumulation A peptides: /g secretase  a secretase 

kinase , phosphatase 

accumulation de phospho-Tau:

aggrégation, Maturation plaque

A aggregation inhibitors A1-42 vaccines

oligomerisation, aggrégation, DNF

Neuroinflammation
activation astro-/ microglie, cytokines  Radicaux libres , AINS AChE 

perturbation transport axonal

vit. E&C, oestrogènes,
perte synapses & neurodégénération

neurotoxicité

Une somme de défis
 Défi de santé publique : augmentation du nombre

de patients atteints  Défi diagnostique: pas de critère sûr et simple  Défi étiologique : difficultés pour déterminer la ou les causes  Défi thérapeutique : déception  Défi humain : soins, lieux de vie, traitement, soutien-stimulation, techniques, chaleur humaine, respect-dignité.

Epidémiologie
 60% des causes de démence  En France : 600 000 cas de démence (dont

400 000 MA)  incidence : 1/1000/an (> 65 ans) - 30/1000 (> 85 ans)  Entre 2000 et 2050 : doublement de la population de plus de 60 ans
– prévalence 2020 : 1M démence (600 000 MA)

 Sexe : femmes > hommes (indépendamment de

la longévité)

Prévalence MA en fonction âge (Paquid)
30 25 20
MA

% 15
10 5 0 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 >90 âge

toutes démences

Facteurs de risque
 Certains :
– âge – Antécédent familial (RR x 2)
• Formes précoces :
– mutation préséniline 1 et 2 – Mutation du gêne de l’APP

– génotype apoE4 (RR x 2)

 Probables :
– – – – – sexe féminin cardio-vasculaire : HTA, AVC… trauma crânien, sd dépressif faible niveau socio-culturel aluminium

Facteurs protecteurs
 Traitement hormonal de la ménopause  AINS ?  Consommation modérée de vin  Haut niveau d’éducation (réserve cérébrale)
 Planification de tâches et initiatives: voyager,

jardiner, bricoler, tricoter  Réseau social riche  Personne vivant en couple  Consommation de vin, poissons, anti-oxydants

Intérêt à un diagnostic précoce
« permettrait » de retarder l’évolution
– autonomie, AVQ + longtemps conservées

meilleure « efficacité » thérapeutique meilleure prise en charge FDR (vasculaire) meilleure anticipation
– protection juridique – prévention des risques

Profil évolutif de la MA
Katzman 1993
 stade pré-démentiel « pré-clinique »
– « Mild Cognitive Impairment »

 stade démentiel léger à modéré
– altération mémoire (faits récents), fonctions exécutives, langage, praxies – DTS (date du jour ??) – modifications du comportement
• apathie, sd dépressif

 démence sévère
– perte d’autonomie, institutionnalisation...

Aspects évolutifs
 Début insidieux, progressif
Évènement déclenchant. Stabilisation ou aggravation. Évolution par paliers, lente ou rapidement sévère (3 à 20 ans, 7 à 10 ans)

 Forme à début précoce (40 ans)
A début tardif (80 ans) En moyenne 65 à 75 ans.

 30 % d’erreurs de diagnostic au départ.

cortex enthorrinal
(odorat)

cortex hippocampique et amygdalien
(tble mémoire)

amygdale
(régulation des affects)

cortex temporal, temporo-pariétal
(sd aphaso-apraxo-agnosique)

cortex occipital et frontal
(associatif)

Critères Diagnostiques
American Psychiatric Association 1980

 DSM IV
A : déficits cognitifs multiples (mémoire, langage, praxie, gnosies, fonctions exécutives) B : déclin cognitif C : début progressif, déclin continu D : élimination pathologies - atteinte SNC : Parkinson, AVC, hématome, hydrocéphalie - affection générale : hypothyroïdie, carences B12 - folates,
hypercalcémie, iatrogénie

E : pas de confusion F : pas de dépression, ni psychose

Critères Diagnostiques NINCDS - ADRDA
McKhann G, Neurology 1984

MA probable : critères cliniques Se : 90-95%
- syndrome démentiel - atteinte progressive de 2 fonctions cognitives - pas de trouble de la CS - début > 65 ans - pas de désordre systémique - avec LCR et EEG normaux + atrophie cérébrale - compatible si évolution en plateaux, insomnie, incontinence, dépression, hallucinations et au stade tardif : comitialité, hypertonie, troubles de la marche

MA certaine = probable + histologie MA possible : forme atypique ou associée à une autre affection générale contre le diagnostic : début brutal, focalisation, épilepsie et troubles de la marche à un stade précoce

Alzheimer: phase de début
 Troubles de mémoire :

75 % symptômes révélateurs de la maladie (+ ou – isolés), intéressent les faits récents et retentissent sur la vie quotidienne.
 atteinte de la mémoire immédiate et à court terme, la mémoire à long terme s’atténue peu à peu.

Plainte mnésique importante mais faible retentissement social.

Atteinte mnésique
À repérer ++
– plainte parfois faible – tests : MMS < 24/30
• à corréler au niveau intellectuel

attention ! MMS < 24 = MA

Fluence verbale
– catégorielle : > 15 noms d’animaux en 1 mn – alphabétique : > 10 mots commençant par M

Test de l’horloge (praxie) Empan
12 1

6 5

2 3 4

 Anamnèse  Examen somatique complet  Évaluation psychométrique
– Gröber et Buschke
• rappel libre altéré • indiçage peu efficace = déficit d’encodage • intrusions atteinte Hippocampe

- tests….

Examens Paracliniques
Eliminer les autres causes de démence :  Biologie
– – – – NFS calcium, sodium, glycémie, créatinine TSH ± PTH B12, folates

 Radiologique
– TDM, IRM cérébrales : atrophie hippocampe, lésions vasculaires – scintigraphie d’émission cérébrale (SPECT)
• Hypodébit pariétal, bipariéto-temporal

– EEG

Alzheimer : phase d’état
Syndrome démentiel : désorganisation

complète de la mémoire avec plainte subjective moindre que retentissement socio-professionnel.
 perte progressive de l’autonomie et maintien à domicile difficile – Troubles de la mémoire majeurs (fait récent et ancien) – Désorientation temporospatiale – Syndrome apraxo-aphaso-agnosique

Alzheimer : phase d’état (suite)
 APRAXIE: atteinte du schéma corporel
– Constructives (dessins) – Idéomotrices (gestes symboliques) – Idéatoires (objets courants)

 APHASIE: troubles du langage
• Discours peu informatif, pauvre, incohérent, manque du mot • Paraphasies, néologismes, écholalie, logorrhée, • Altération du langage écrit

 AGNOSIE: perturbation de la reconnaissance

visuelle

Alzheimer : phase d’état (suite)
 Troubles du jugement, du raisonnement  Troubles du comportement :
– – – – Apathie et indifférence, Accès de colère, agitation, agressivité, déambulation, Troubles des conduites sexuelles et alimentaires, Bouffées confusionnelles ou délirantes (délire de préjudice, de persécution, hallucinations – Accès de dépression et angoisse

 Troubles neurologiques plus tardifs :
– Crises d’épilepsie, myoclonies, altération état général. – Durée 3 à 6 ans

Alzheimer : phase terminale
Placement en institution :
Démence majeure, Communication impossible, Autonomie nulle

8 à 10 ans après les premiers symptômes

Déclin progressif
léger Modéré Sévère Opposition Incontinence Difficultés alimentation Troubles marche Mutisme Dysphagie Infections Terminal

Troubles mémoire Désorientation spatiale

Aphasie Apraxie Confusion Agitation Insomnie

Temps
Hurley AC and Volicer L, JAMA 2002;288(18):2324-2331

Véritable évolution

Sachs et al, J Gen Intern Med 2004;19:1057-63

Morrison and Siu JAMA 2000;284(1):47-52

Traitement de la maladie
 Parcours long (5-15 ans) et difficile  Adaptation des traitements et de

l’organisation de vie  objectif : tenter de rendre la vie du patient et de son entourage supportable.
– Améliorer le bien être et la qualité de vie des patients – Tenter de rendre l’évolution inéluctable la plus lente possible.

Traitement de la maladie
 Médicaments :

– Gériatres, neurologues, psychiatres – inhibiteurs Acétyl-cholinestérase :
• AMM : MA légère à modérée (10 < MMS <24) • Aricept® (donezepil) 1998 5-10 mg x1/j • Exelon® (rivastigmine) 1998 6-12 mg/j
+ inhibiteur butyryl-cholinestérase

• Réminyl® (galantamine) 2001 8-24 mg/j,

– antiglutamatergique : Ebixa® (mémantine)
• AMM : MA modérée à sévère (4 < MMS < 14)

– évaluation / 6 à 12 mois

légère (MMS 20-23)

modérée (MMS 10-19)

sévère (MMS 0-9)

Aricept ® Exelon ® Reminyl ®

Ebixa ®

Cholinergic function in AD
presynaptic neuron

Acetyl CoA
Cholin

Glia cell
Cholin BuChE

+

ChAT
ACh

Synaptic cleft
postsynaptic neuron

ACh

Cholin + Acetat

BuChE

AChE
cholinergic receptor
AChE = acetylcholinesterase; BuChE = butyrylcholinesterase; ChAT = choline acetyltransferase; CoA = coenzyme A.
Adapted from Adem, 1992

In AD the brain activity of AChE is decreasing, whereas that of BuChE is increasing

Brain cholinesterase activity
120 Percentage

100 AChE 80
60 40

BuChE

20
0 Control brain AD brain
nach Perry et al.,1978, 1984

Effets indésirables Inhibiteurs Ach Esterase
 EXELON°
– Troubles psychiatriques :
• Agitation, confusion

– Troubles du système nerveux :
• Vertiges, Céphalée, somnolence, tremblements.

– Troubles digestifs :
• Nausées, vomissements, diarrhée, anorexie. • Douleur abdominale et dyspepsie.

– Troubles cutanés
• Augmentation de la sudation.

– Troubles généraux
• Fatigue et asthénie, malaise. • Perte de poids.

 REMINYL°
– Très fréquent (>10%)
• Nausées, vomissements

– Fréquent (1-10%)
• • • • • • Confusion, insomnie Anorexie Rhinite Céphalées Perte de poids Infections tractus urinaire

– Rare
• hypoK, syncope, bradycardie, rash

– Très rare : BAV, hémorragie digestive

 ARICEPT°
– Fréquents :
• • • • • • • rhume, céphalée, fatigue, douleurs anorexie. hallucinations, agitation, agressivité. diarrhée, vomissements, nausées, troubles abdominaux. syncope, vertiges, insomnie. rash, prurit, crampes musculaires incontinence urinaire

– Peu fréquents : (0,1-1%)
• Convulsions, bradycardie. • hémorragies gastro-intestinales, ulcère gastrique et duodénal.

– Rares (0,01-0,1%): bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire, hépatites.

Memantine (Ebixa)
 Antagoniste du récepteur NMDA (N-methyl D

Aspartate)
– bloque les effets pathologiques d’une élévation des taux de glutamate
• Glutamate : neurotransmetteur impliqué dans la mémoire et la plasticité cérébrale

– Libération de glutamate, moins capté par les cellules gliales au cours de la MA
• Excito-toxicité du glutamate
– Hyperphosphorylation protéine Tau – Hyperproduction A par les cellules gliales – Léve le blocage de canaux ioniques • Accumulation Ca neurone post-synaptique • mort neuronale

Effets indésirables Ebixa
 fréquents (1 à 10 % et plus fréquents qu'avec le

placebo)
– Hallucinations, confusion, vertiges, céphalées et fatigue

 peu fréquents (0,1 à 1 % et plus fréquents qu'avec

le placebo)
– anxiété, hypertonie (augmentation du tonus musculaire), vomissements, cystite et augmentation de la libido.

Coût
 Aricept° 28 cp (5, 10 mg) : 93,53 euros
– 5 mg/j/28J puis 10 mg/j soit 3,34 euros/j

 Exelon° 56 gel (1,5–3–4,5–6 mg) : 97,13 euros –

sol buvable : (2mg/ml) : 49,84 euros
– palier de 2 semaines : 1,5 x 2….6mg x 2/j soit 3,47 euros/j

 Reminyl° 56 cp 4 mg : 67,87 euros / 8 mg : 88,22

euros / 12 mg : 104,75 euros
– palier de 4 semaines : 4 x 2….12mg x 2/j soit 3,74 euros/j

 Ebixa° 56 cp (5, 10 mg) : 98,16 euros - sol

buvable : 88,22 euros
– Palier d’une semaine : 5mg/j….2 x 10 mg/j soit 3,51euros/j

Biblio
 À 1 an : Aricept° = placebo (institutionnalisation,

amélioration)
The Lancet 2004;363:2105-15

 Aricept +Ebixa > Aricept
JAMA 2004

 Reminyl et démence vasculaire (6 mois)
The Lancet 2002;359:1283-90

 Reminyl et corps de Lewy (12 semaines)
Dement Geriatr Cogn Disord 2004;17suppl1

 démence sévère, suivi au long cours, qualité de vie ??

Longterm effects (52 weeks) of rivastigmine on cognition in AD patients (GDS 5)
6–12 mg/d Rivastigmine 1–4 mg/d Rivastigmine

Placebo

–4 *
–2 0
2 4 6 8 0 13 26 weeks
Doraiswamy et al., 2000
Alle Patienten erhalten Rivastigmin

*
*

*

*
*

Mean change

*

*

*

39

52

*p<0.05 Rivastigmine vs Placebo

AChE-I and longterm effects: time to entering institutional care
Pour : Large, prospective Randomisée Contre : • randomisation ultérieure

•Wash-out

Cognition: SIB
Memantine/ donepezil

Placebo/ donepezil

Tariot et al. 2004; JAMA 291: 317- 324

Coût
Aricept + cher (60 semaines)
The Lancet 2004;363:2105-15

Aricept - cher (24 semaines)
Neurology 2004;63:644-50

- cher
(extrapolation à 3 ans d ’une étude sur 52 semaines) Dement Geriatr Cogn Disord 2003;17:5-13

Perspectives d’Avenir...
Nouvel essai vaccination
– immunisation passive

Thérapeutique anti-amyloïde
– inhibiteurs béta- et gamma-sécrétase – Stimulateur α sécrétase – Alzhemed (inhibe agrégation plaques amyloïdes)

Therapeutic strategy
A-aggregation inhibitors (A-AGG-I) to inhibit and reverse amyloidosis in AD

HYPOTHESIS Physiological Conformer Pathological Conformer

sA
native folding, functional protein -sheet rich structure
aggregated in toxic amyloid deposits

NC-531 (AlzhemedTM): sulfated glycosaminoglycan

Types d’immunisation

Active Aβ1-42 immunisation

Aβ Plaques

control mice

mice, vaccinated with Aβ1-42
Schenk et al., Nature 1999

372 sujets [50-85 ans]
– 300 : vaccin (injections J0, 1, 3, 6, 9, 12 mois) – 72 solution saline

18 méningoencéphalite dans le groupe

immunisé

Traitement symptomatique
 Du syndrome dépressif

 Épisodes délirants, agressivité  Angoisse (anxyolitiques)  Agitation (neuroleptiques)
 Troubles du sommeil (inversion du

rythme veille-sommeil)

Fréquence et sévérité des symptômes
100

Prevalence (%)

80 60 40
20,00 25,00

20 0 1 2 3

NPI Score

15,00

Stade de la démence
Euphoria Apathy Agitation Delusions Aberrant Motor Behavior Dysphoria Anxiety

10,00

5,00

0,00 1 2 3

Stade de la démence
Frequency Severity Composite

100
80
Agitation
Diurnal rhythm 

60 40 20 0 40 30

Depression Social withdrawal Paranoia
Suicidal ideation

Irritability

Aggression Wandering Anxiety
Accusatory Hallucinations Mood change Socially unaccepted Delusions Sexually inappropriate

0 20 10 10 20 30

Months before diagnosis

Months after diagnosis
Jost & Grossberg, ‘95, ‘96

Prise en charge globale
Groupes de stimulation
Ateliers d’expression

Musicothérapie Contacts avec enfants, animaux

– Faciliter l’entretien :
• Créer un espace de communication (notion de confidentialité)

– Aides
• Toilette, habillage, repas • À l’orientation temps et espace • Aides aux aidants
– Associations, moments de répit (HDJ, centre de jour)

– Sécurité (voitures, EDF/GDF, maltraitance) et protection (tutelle)

Démences Vasculaires
 2ième cause de démence  Toute démence avec FDR vasculaire, n’est pas forcément vasculaire

 Critères NINDS-AIREN (Sp : 86%)
– présence d’une démence – + maladie cérébro-vasculaire (clinique, TDM, IRM) – « Probable » relation démence/ maladie cérébrovasculaire
• début dans les 3 mois après AVC • détérioration brutale • évolution en marches d’escalier

– « possible »
• début insidieux • absence de relation claire

Plusieurs maladies
– Post-AVC – Infarctus multiples – Micro-angiopathiques

Score d’Hachinski (Se : 89%)
            

Installation brutale 2 Aggravations par paliers 1 Évolution fluctuante 2 HTA 1 AVC 2 Athérosclérose 1 Symptômes neurologiques focaux 2 Signes neurologiques focaux 2 Confusion nocturne 1 Conservation personnalité 1 Dépression 1 Plainte somatique 1 Labilité émotionnelle 1 Démence dégénérative < 4 – vasculaire > 7

DEMENCE FRONTO-TEMPORALE
 démence corticale

Troubles de l’humeur, du caractère et du

comportement au premier plan
– troubles mnésiques au second plan

Epidemiologie DFT
Prévalence 2- 5% des démences 1-20% des démences neurodégénératives

11-50/100.000 entre 45 et 79 ans
Stevens et al. (1998) Neurology 50:1541-1545 Ratnavalli et al. (2002) Neurology 58: 1615-1621 Ibach et al. (2003) Dement Geriatr Disord 16: 253-264

Age de début 45- 65 ans Durée moyenne 6- 8 ans
McKhann et al. (2001) Arch Neurol 58: 1803-1809 Hodges et al. (2001) Neurocase 7: 31-35

DFT (critères Lund et Manchester)
 Troubles comportementaux
– – – – Début insidieux, progression lente Négligences physique et sociale précoces Désinhibition Rigidité mentale

 Symptômes affectifs
– Dépression, anxiété – Hypocondrie, indifférence affective

 Troubles du langage
– Réduction, stéréotypies, écholalie

 Orientation et praxies conservées, troubles exécutifs  Atteinte (TDM, IRM, SPECT) prédominant dans les

régions frontales

Démence sous-corticale Corps de Lewy
 Sd extra-pyramidal  Troubles visuo-spatiaux précoces (horloge)  Signes psychiatriques fréquents

– troubles de l’humeur, troubles psychotique (hallucinations, persécution) – fluctuations sur la journée – sommeil agité (anomalies sommeil paradoxal) – Hypersensibilité aux neuroleptiques  Répercussion sociale – Temps de réaction lent  Troubles cognitifs améliorés par l’indiçage

Troubles cognitifs

Sd extrapyramidal

Hallucinations

MA Parkinson
DCL

précoce tardif
précoce

tardif précoce
précoce

tardif tardif
précoce

Effects on preclinical pathology (mice)
Active (Aβ + adjuvant):

-halt and partially reverse Aβ plaques4 Passive (Anti-Aβ ab): -reduce Aβ plaques + bind to plaques + trigger microglial clearance (Fc rec)5 -reduce Aβ burden (no binding to plaques): Fab 6
4

Schenk, D. Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse.Nature.1999 Jul 8; 400(6740):173-7.
5

Bard, F. Peripherally administered antibodies against amyloid beta-peptide enter the central nervous system and reduce pathology in a mouse model of Alzheimer disease. Nat Med.2000 Aug 6;(8):916-9
6De Mattos,

RB. Peripheral anti-A beta antibody alters CNS and plasma A beta clearance and decreases brain A beta burden in a mouse model of Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Jul 17;98(15):8850-5.

Effects on (pre)clinical performance (men)
 Active (Aβ + adjuvant), phase II:

↑ memory, attention +concentration in Aβ-responder11 but meningo-encephalitis in 6% of vaccinated 12 …  Passive (polyclonal human ab), phase I: little cognitive improvement13  Passive (monoclonal humanized ab), phase I14: ongoing…
11Gilman,

S Clinical effects of A immunization (AN1792) in patients with AD in an interrupted trial Neurology. 2005;64:1553–1562. JM. Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Abeta42 immunization. Neurology. 2003 Jul 8;61(1):46-54.
R. C. Intravenous immunoglobulins containing antibodies against beta-amyloid for the treatment of Alzheimer's disease.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004 Oct;75(10):1472-4. and Wyeth: http://www.elan.com

12Orgogozo,

13 Dodel,

14Elan


				
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