RESISTENCIA DEL STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE A LA PENICILINA

							      RESISTENCIA DE STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE A LA
                        PENICILINA



MORENO WILSON , ROSALES PARRA NICOLÁS


En esta revisión se estudió los diferentes mecanismos de resistencia
por los cuales el streptococcus pneumoniae desde la introducción de
los antibióticos hace 70 años ha sido cada vez menos susceptible al uso
de las penicilinas, y como esto afecta el tratamiento y por tanto la
calidad de vida de las personas que sufren infección causada por este
agente .La búsqueda de la información se realizo en distintos motores ,
como google scholar , pubmed la cual es de un tiempo no mayor a 5
años.Los resultados del análisis de la información nos dilucido las
multiples maneras en las cuales las cepas de streptococcus Pneumoniae
obtienen su resistencia farmacología, y la forma correcta de iniciar y
mantener un tratamiento adecuado para esta infeccion

Palabras Clave: Streptococcus pneumoniae, resistencia, penicilina


INTRODUCCIÓN                              a través del tiempo ha generado
                                          inconveniente aun mayor, por lo
Las enfermedades       bacterianas        tanto esté artículo, pretende
tienen una importancia sobre              hacer una revisión sobre la
agregada     en       los    países       resistencia del neumococo a la
subdesarrollados,       ya     que        penicilina, ya que este agente es
presentan una       gran morbi-           una de las principales causas de
mortalidad       y         secuelas       enfermedad en nuestro medio
permanentes en su población , y           siendo más marcada en los
su gran costo socioeconómico,             extremos de la vida, y uno de los
que empeora la situación actual           microorganismos       con    gran
de dichos países     ya que sus           amento de su resistencia a los
niños tienen que dejar la escuela         antibióticos.
por cierto tiempo, al igual que la
población trabajadora debe cesar          Métodos
sus actividades dependiendo de
la gravedad de la enfermedad              Para     la   selección   de     la
infecciosa, este problema fue             información que fue utilizada en
solucionado en gran parte en la           la realización de este articulo se
primera mitad del siglo XX con la         tuvieron como parámetros, que
llegada de los antibióticos, pero         está fuera reciente, así debería
la creciente resistencia a estos          ser de un tiempo inferior a 5

                                      1
años,      que      se      basara       otros    antibióticos    como      la
exclusivamente en la resistencia         eritromicina,           tetraciclina
a penicilinas y no a los demás           trimetropin-sulfamnetoxazol         y
antibióticos, que las fuentes            cloramfenicol. Si damos una
fueran confiables, para lo cual se       mirada retrospectiva, notamos
uso como directorio PubMed, y            que hacia los años 40, todos los
para la introducción de los              neumococos eran sensibles a
diferentes                términos       bajas dosis de penicilina. Niveles
estructurados    se     uso como         de menos de 0,1 mcg/mL eran
respaldo     Bireme,al igual se          bactericidas; sin embargo, en los
obtuvieron     publicaciones    de       años 60 aparecieron cepas de
diferentes entes        nacionales       neumococo      con    niveles     de
reconocidos, en el tema                  resistencia intermedia (0,1- 0,6
                                         mcg/ mL).(2) Algunos países
                                         como España, Rumania, Israel y
NEUMOCOCOS RESISTENTES                   Africa del Sur, presentan altos
A LA PENICILINA                          niveles de resistencia a la
                                         penicilina (25 a 50%)(3). Por lo
Streptococcus       pneumoniae           cual la National Committee for
(neumococo) es      un agente            Clinical Laboratory Standards,
etiológico    importante      de         considera     sensibles     a      la
infecciones comunes que afectan          penicilina las cepas con CMI ≤
a todas las edades, en particular        0,06 μg/ml, con resistencia
a los niños y ancianos. Puede            intermedia o moderada aquellas
encontrarse    colonizando     la        cuyas CMI están comprendidas
nasofaringe, donde se aísla en 5         entre 0,12 y 1 μg/ml y como
a 10 % de adultos y 20 a 40 %            resistentes (resistencia elevada)
de niños sanos(1).                       las cepas con CMI ≥2 μg/ml.

La transmisión es persona a              Un claro ejemplo es una estudio
persona mediante gotas, por lo           realizado   por   la   asociación
cual la población en general es          americana     de   microbiología,
colonizada   en   los  primeros          donde en un seguimiento de 5
meses de vida, la mayoría de los         años    se   evidencio   que    la
portadores son asintomáticos,            cantidad     de      cepas     no
pero este es la principal causa          susceptibles a penicilina se
de neumonía bacteria,      otitis        duplico en este lapso de tiempo
media y meningitis.                      de 8% a un 16%, siguiendo este
                                         patrón en otros antimicrobianos
                                         como la eritromicina(4).

En las últimas décadas han               Las guarderías han constituido
aparecido a nivel mundial cepas          uno    de    los   lugares      de
de Streptococcus pneumoniae              diseminación, en particular de las
resistentes a la penicilina y a          cepas resistentes a la penicilina,

                                     2
de los serotipos 6B, 14, 19F y                    terapéutico en humanos o
23F. Entre los adultos, los brotes                animales.
se vinculan con situaciones de                   La utilización generalizada
aglomeramiento, por ejemplo,                      de     antimicrobianos   en
cuarteles militares, cárceles y                   pacientes inmunocompro-
albergues de personas sin hogar                   metidos y en la unidad de
y afectan también a poblaciones                   cuidados intensivos.
sensibles    que     viven      en               El uso de dosis o duración
residencias, por ejemplo, de                      inadecuada de la terapia
ancianos. El riesgo de neumonía                   antimicrobiana. (5)
neumocócica no aumenta por el                    El desconocimiento de los
contacto en los colegios ni en el                 perfiles de sensibilidad de
lugar de trabajo (incluidos los                   los diferentes gérmenes
hospitales).                                      teniendo en cuenta la flora
                                                  local de cada institución o
                                                  comunidad.
RESISTENCIA BACTERIANA

La resistencia bacteriana es un            MECANISMOS DE
fenómeno                 creciente         RESISTENCIA
caracterizado       por        una
refractariedad parcial o total de          El fenómeno de resistencia tiene
los microorganismos al efecto del          un sustrato genético intrínseco o
antibiótico              generado          adquirido     que    se    expresa
principalmente    por     el   uso         fenotípicamente por mecanismos
indiscriminado e irracional de             bioquímicos. De esta manera
éstos y no sólo por la presión             puede observarse la resistencia
evolutiva que se ejerce en el uso          desde el ambiente biológico y
terapéutico. Esta resistencia es           otro el bioquímico.
un fenómeno creciente con                  En el caso de Streptococcus
implicaciones      sociales      y         Pneumoniae, su mecanismo de
económicas enormes dadas por               resistencia depende de una
el incremento de morbilidad y              alteración de la proteína fijadora
mortalidad, aumento de los                 de la penicilina que disminuye su
costos de los tratamientos y de            afinidad por ella y otras drogas.
las largas estancias hospitalarias
generadas.                                 Los genes que codifican esta
                                           alteración están formados por
Factores que contribuyen a la              DNA propio del neumococo
resistencia bacteriana:                    intercalado con DNA "extranjero",
    La      presión       selectiva       presumiblemente de organismos
      ejercida al prescribir formal        resistentes a la penicilina como
      o                 libremente         Streptococcus viridans que han
      medicamentos para uso

                                       3
sido tomados por el neumococo e            negativos       aeróbicos        a
incorporados a su cromosoma(3)             clindamicina.

Existen evidencias que estos               La     resistencia    adquirida
genes híbridos pueden haber                aparece por cambios puntuales
sido    transferidos    por    otros       en el DNA (mutación) o por la
neumococos y también por otros             adquisición de éste (plásmidos,
gérmenes gram positivos como               trasposones, integrones)(3).
Streptococcus     oralis.   Aunque         En el primero se dan casos tales
esta alteración en la proteína             como la transformación de una
fijadora de penicilina disminuye           Betalactamasa       en       una
la afinidad de los beta-lactámicos,        Betalactamasa     de    espectro
las cefalosporinas de amplio               extendido o como en el caso de
espectro y el carbapenem tienen            mutaciones de los genes que
elevada actividad contra estas             codifican las porinas con el
cepas       resistentes.        Esta       consecuente bloqueo del ingreso
resistencia del neumococo suele            del antibiótico al interior del
ocurrir en diferentes serotipos,           microorganismo.
pero parece ser más frecuente
en    las   cepas    que     causan        Existen otras denominaciones de
enfermedad en niños. Existe la             resistencia como son:
hipótesis de que muchas de                   Resistencia      relativa      o
estas cepas se originaron en                   intermedia:      Ocurre     un
infantes      y     después       se           incremento gradual de la MIC
diseminaron a los adultos, idea                (concentración      inhibitoria
apoyada por la aparición de                    mínima) a través del tiempo.
brotes       de        neumococos              Para    obtener   un    efecto
resistentes      en      guarderías            terapéutico    es    necesario
infantiles con exposición previa               alcanzar niveles séricos y
de los niños a los antibióticos.               tisulares    adecuados.     La
                                               susceptibilidad o resistencia
Entre los distintos mecanismos                 del germen es en este caso
de resistencia bacteriana, se                  dependiente de concentración.
conoce      como       resistencia
natural     a   los   mecanismos             Resistencia       absoluta:
permanentes          determinados             Sucede un incremento súbito
genéticamente,                  no            en la MIC de un cultivo
correlacionables        con      el           durante o después de la
incremento      de     dosis   del            terapia. Es inefectivo el
antibiótico. Un ejemplo de esto               incremento de la dosis clínica
es    la    resistencia    de    la           usual. Ejemplo de ello es la
Pseudomonas aeruginosa a las                  Pseudomonas spp resistente
bencilpenicilinas y al trimetoprin            a     gentamicina     y     el
sulfametoxazol; bacilos gram                  Streptococcus    pneumoniae

                                       4
   altamente       resistente     a        amplio espectro, eritromicina
   penicilina     y      uso     de        estereasa       y        enzimas
   levofloxacina.                          modificadoras                 de
                                           aminoglucósidos, cloramfenicol,
  Seudorresistencia: Ocurre               lincosamidas y estreptograminas.
   una resistencia in vitro pero
   una gran efectividad in vivo.           Sabemos que los antibióticos, B-
   Se     denomina       tolerancia        lactámicos      como      penicilina,
   antibiótica al fenómeno en el           oxacilina, cefalosporinas, actúan
   cual la diferencia entre la             inhibiendo la enzima D-alanil
   MBC              (concentración         carboxipeptidasa             (PBPS)
   bactericida mínima) y la MIC            encargada de la síntesis de la
   es muy grande lo cual ocurre            pared. La B-lactamasa hidroliza
   con     relaciones     MBC/MIC          el enlace amida del anillo
   mayores de 8 lo que permite             penicilánico     o   cefalosporínico
   la       persistencia        del        resultando un derivado ácido
   microorganismo.                         inactivo. Se trata de un sistema
                                           enzimático amplio, común y
Desde     el    punto    de    vista       eficiente       de       resistencia
molecular y bioquímico existen             frecuentemente producidas por
básicamente tres mecanismos                bacterias Gram negativas, para
por medio de los cuales una                las cuales se han elaborado
bacteria       puede        hacerse        múltiples clasificaciones, siendo
resistente      al    efecto     del       la más aceptada la de Bush.
antibiótico, a saber:                      Pueden clasificarse de acuerdo
    Inactivación del antibiótico.         con su forma de producción en
    Barreras de permeabilidad.            cuatro grupos:
    Alteración del sitio blanco                Por localización genética
      del antibiótico.                            (cromosomas o plásmidos).
                                                Por exposición genética
Cabe resaltar que los tres                        (constitutiva o inducida).
mecanismos    pueden ocurrir                    Por producción primaria
simultáneamente.                                  (dependiente                de
                                                  microorganismo).
                                                Por       sustrato      mayor
                                                  (depende de la clase de
Inactivación o destrucción e                      antibiótico).
del antibiótico
                                           Otra vía para inactivación del
Se      realiza mediante     la            antibiótico es la “modificación
producción de enzimas que                  enzimática” del mismo. Este es
hidrolizan el antibiótico. Son             el   caso    de  las    enzimas
ejemplos de esta la producción             modificadoras                de
de B-lactamasa, B-lactamasa de             aminoglucósidos codificadas en

                                       5
plásmidos. Entre las principales             1.2.     Permeabilidad de la
enzimas        responsables     de              membrana interna: otra
catalizar la modificación, están la             forma de resistencia de la
acetil      transferasa     (AAC),              bacteria consiste en una
fosfatidil transferasa (APH) y                  modificación      energética
adenil transferasa (ANT o AAD).                 que      compromete        el
Cuando un aminoglucósido es                     transportador aniónico que
inactivado ya no puede unirse a                 lleva el antibiótico hacia el
la subunidad 30s ribosomal y por                interior de la célula. La
lo tanto no pueden interferir en                presencia de capa lipídica
la síntesis de proteínas.                       en la membrana actúa
                                                como un mecanismo de
Barreras de permeabilidad                       resistencia             para
                                                medicamentos
Incluye      tres     componentes               hidrofóbicos.+
básicos:
 La estructura de la membrana               1.3.    Porinas: son canales
   externa de la bacteria.                      de difusión presentes en la
 Las        porinas       (Canales             membrana externa de la
   inespecíficos que excluyen el                bacteria.       De       la
   antibiótico      por     tamaño              modificación por mutación
   molecular).                                  de estas proteínas se
 Características fisicoquímicas                genera una disminución
   del antimicrobiano. En el caso               del paso del antibiótico.
   de       los      medicamentos               Éste es el mecanismo
   hidrofílicos         (imipenem)              empleado por Salmonella
   requieren       presencia     de             typhimurium        (OmpC)
   porinas para su transporte al                contra cefalosporinas de
   interior de la célula.                       primera        generación,
                                                Serratia marcescens, E.
Existen fundamentalmente dos                    coli    y    Pseudomonas
mecanismos de resistencia:                      aeruginosa          contra
1. Entrada disminuida:                          aminoglucósidos           y
   1.1.     Permeabilidad de la                 carbapenem.
      membrana          externa:
      claramente definida en los          2. Eflujo activo: es debido a la
      microorganismos      Gram              presencia de proteínas de
      negativos que poseen una               membrana especializadas. Se
      membrana lipídica externa              altera    la   producción    de
      que constituye una barrera             energía y se disminuye no
      intrínseca     para       la           solamente la entrada del
      penetración de antibiótico.            antibiótico sino que a su vez
                                             las    bacterias  reducen     la
                                             concentración del antibiótico y

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   se promueve la extracción               a) Los    microorganismos     más
   activa del mismo. Confiere                 frecuentemente implicados
   resistencia   a   tetraciclinas,        b) La prevalencia y patrones de
   fluoroquinolonas,                          resistencia del área geográfica
   cloramfenicol y B lactámicos,              del paciente, así como la
   antisépticos y desinfectantes              presencia de factores de
   de tipo amonio cuaternario.                riesgo de infección por cepas
Alteración del sitio blanco                   resistentes
                                           c) Otros    factores,   como     la
En     este     mecanismo         de          alergia     a     determinados
resistencia      bacteriana       se          fármacos, dosis y vía de
modifican       algunos       sitios          administración,       toxicidad
específicos de la anatomía celular,           potencial y coste económico.
como pared celular, subunidad
50s, 30S ribosomales, etc. De              En el momento actual, la
esta manera la modificación de             mayoría     de    las    infecciones
enzimas catalizadoras en la                respiratorias leves o moderadas
producción de proteoglicanos               de la comunidad en las que el
celulares, conferirán resistencia a        neumococo       podría      ser     el
los b-lactámicos dado que es               microorganismo implicado se
esta enzima, su sitio de acción.           podrían tratar con amoxicilina
La resistencia a las quinolonas de         oral.     Sin      embargo,        es
gérmenes como Pseudomonas                  aconsejable, debido a los niveles
aeruginosa, Citrobacter freundii,          actuales de resistencia, utilizar
Escherichia coli y Staphylococcus          dosis elevadas de este fármaco
aureus obedece a la modificación           (1 g/8 h, o 50 mg/Kg/día). En
por mutación de los genes GyrA             los enfermos en los que no se
y Gyr B que codifican para las             pueda descartar una infección
topoisomerasas       II    y     IV.       por H. influenzae o M. catarrhalis,
Característicamente              las       bacterias a menudo productoras
mutaciones      mencionadas       se       de ß-lactamasas, por ejemplo, en
presentan como cromosómicas y              los epidodios de reagudización de
no como plásmidos.                         una     bronquitis    crónica,     se
                                           debería utilizar la asociación de
                                           amoxicilina-clavulánico.        Otras
Tratamiento antibiótico de la              alternativas         son         una
infección respiratoria                     cefalosporina como la cefuroxima
En la elección del tratamiento             o un macrólido y en casos muy
antibiótico   empírico   de    un          excepcionales, la ceftriaxona o
paciente    con    sospecha    de          una         nueva          quinolona
infección respiratoria bacteriana          (levofloxacino).
se deben tener en consideración
diferentes factores:                       Es importante resaltar que los
                                           macrólidos han sido utilizados

                                       7
ampliamente en el tratamiento            aunque las nuevas quinolonas
de las infecciones respiratorias y       pueden desempeñar un papel
siguen    teniendo     un    papel       importante en el tratamiento de
importante en el tratamiento de          la neumonía grave, en el
la neumonía atípica, como en el          momento actual se debería
caso    de    la   infección   por       actuar con prudencia y no
Mycoplasma. Sin embargo, un              utilizarlos         de         forma
porcentaje       creciente      de       indiscriminada, con el fin de
neumococos son resistentes a los         evitar al máximo el desarrollo de
macrólidos, mostrando por lo             la resistencia.
general resistencia cruzada entre        Cuando       exista     confirmación
todos ellos. Tampoco parece              microbiológica se debe ajustar el
aconsejable la utilización de este       tratamiento de acuerdo con los
grupo de compuestos en las               datos obtenidos. Si la causa es
infecciones por H. influenzae.           una cepa de neumococo sensible
                                         o con resistencia intermedia a la
Otros antibióticos, como las             penicilina, se puede utilizar este
tetraciclinas y el cotrimoxazol,         antibiótico,       ampicilina      o
aunque han sido ampliamente              amoxicilina, aunque en el caso
utilizados en el tratamiento de          de la resistencia intermedia sería
las infecciones respiratorias en         aconsejable      administrarlos    a
épocas pasadas, en la actualidad,        dosis altas con el fin de alcanzar
ya sea por la aparición de               niveles más elevados. En el
resistencias o por disponer de           momento actual, los aislamientos
mejores alternativas, su utilidad        de neumococo con CMI de 4
es menor y no se deberían                μg/ml, o superior, son poco
emplear como tratamientos de             frecuentes y no se conoce si
primera elección.                        pueden responder a dosis altas
En los pacientes con neumonía            de penicilina. Sin embargo,
comunitaria grave el tratamiento         dichos casos sí suelen hacerlo a
antibiótico empírico debe incluir        la ceftriaxona o la cefotaxima.
una cobertura amplia para el             Otros     fármacos      con    buena
neumococo y otros patógenos              actividad frente al neumococo,
respiratorios. Así, un tratamiento       como el imipenem, meropenem y
inicial podría consistir en una          vancomicina deberían utilizarse
cefalosporina como la ceftriaxona,       solamente       en     casos     muy
cefotaxima, cefepima, o bien             seleccionados.
amoxicilina-clavulánico. En el
caso que no pueda excluirse de           En conclusión, el desarrollo de
forma razonable la posibilidad de        la resistencia antibiótica de S.
Legionella u otros patógenos             pneumoniae es un hecho en todo
implicados    en    la   neumonía        el mundo y se debe tener en
atípica, debería añadirse un             consideración cuando se elija un
macrólido. En nuestra opinión,           tratamiento antibiótico en un

                                     8
paciente determinado. A su vez,
el     incremento     de    dichas
resistencias se ha correlacionado
con     un    uso   excesivo    de
antibióticos, lo que hace que una
buena política de antibióticos
pueda ayudar a disminuir dichas
resistencias. Por último, es de
esperar que en un futuro no
lejano la aplicación de campañas
de     prevención   mediante     la
utilización    de   las   vacunas
existentes o de nuevas vacunas
(por     ejemplo,   las   vacunas
conjugadas anti-neumocócicas)
puedan llegar a disminuir, o
incluso      erradicar,     dichas
infeccione




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