Prostate Cancer and Smoking in Chinese

前列腺癌与吸烟 Kym Hichey MBBS, MPH 呼吸医学 权威机构，澳大利亚 前列腺癌与吸烟 • 这个论题的硕士论文。 • 有关前列腺癌与吸烟 的综述性文章 （Hickey 等2001， 《Epidemiologic Reviews 》 23（1）： 115-125）。 这篇文章是关于前列腺 癌和吸烟的，由我和我的学 院主管人Kim-Anh Do教授 （就职于MD安德森癌症研究 中心，德克萨斯）及Adele Green教授（就职于昆士兰州 学院医学研究所）共同完成， 并且发表在《Epidemiologic Reviews 》上。该杂志的那一 期（23/1）是单独有关前列腺 癌的，对于进一步的阅读也 是有用的。 学习目的 • 了解有关前列腺癌与 吸烟的数据。 • 学习用于评估致病因 果关系的流行病学标 准。 每一个研究都是用 来定性地评估比如偏差、 混淆、可能性的存在之 类的问题。Bradford-Hill 建议：证据的本身是运 用流行病学标准来评估 吸烟是否导致了前列腺 癌。这些标准包括两者 相互联系的密度、强度， 即时正确联系的存在以 及生物学的可靠性。 执行目的 • 怎样评估一个有关前列腺癌与吸烟的新 证据。 • 怎样怎样将流行病学标准应用于其他致 病因果关系。 列腺癌和吸为什么研究前烟 • 明确吸烟对于前列腺 癌的作用。 • 这是重要的公共健康 问题，因为吸烟和前 列腺癌在社会中很普 遍。 前列腺癌是美国 男性中最常见的癌症。 研究工作的鉴定 • 查询<美>联机医学文 献分析和检索系统 (Medline)。 • 查阅研究结果已经被 鉴定的相关参考书目。 • 研讨会论文。 这三种方法可以用来鉴 定该文章（Hickey 等2001， 《流行病学综述》 23（1）： 115-125）和讲座中的研究。 没有包括在这篇综述性文章 中的有doctorate theses、病例 报告、病例系列和生态学研 究及该研究的非英文发行版， 还有有关前列腺癌和吸烟的 注释没有给出正规的风险估 计和足够的数据来calculate一 个病例（13个严格的实验由 于后者原因被排除了）。 研究性质的评定 • 研究（实验）设计/ 选择病例。 • 前列腺癌与吸烟的度 量。 • 误差/误诊的控制。 • 病例的统计。 对于这些方法性病例，每一 个研究都可以被评定，并在预期 的设计的研究设计时，人群的选 择是偏向于病例要求的。选择的 问题（变量）包括：实验人数比 例/继续实验时的实验对象的损失 率；前列腺癌的组织学诊断确认； 吸烟的情况是否明确定义，是否 对于实验人群已经失去实效性； 根据对已有文献和资料的掌握， 确定是否符合以下5种最有可能 的情况：年龄、种族、家族前列 腺癌史、饮食、输精管切除史； 统计学数据，包括置信区间和P 值。 实验结果 • 65个严格的实验报告 了有关前列腺癌与吸 烟的结果。 • 结果包括现在和过 去吸烟的情况，有的 对于前列腺癌有利， 有的则增加了患前列 腺癌的可能性。 25个预期的实验者，5个固 定实验场所的病例控制性研究， 1个重复研究和36个病例控制性 研究，为前列腺癌与吸烟的问题 提供了实验数据。病发当时的的 吸烟使得病的可能性从0.38（P值） （Keller 和 Howe 1994)增加了2.9 倍(Daniell 1993)。同样，由吸烟 史的病人，患病的可能性从 0.6(Veierod 等 1997; DeStefani 等 1995)增长到1.9(Hsing等1990)。 但是，这些研究的质量也有很大 差别：在医院进行的病例控制性 研究（Wynder等 ，1971)认为这 些都是没有意义的，而由美国健 康职业者协会进行的预期性选择 病例研究却认为这些是非常好的。 • 这是从研究附带性前列腺癌的预 期性试验组和固定场所病例控制性试 验组得出的结果，都是在发病时吸烟 的情况，[来自: Hickey 等2001]. 这个 表格是与后续两个表格相连的. RR = 相对危险性, CI = 95% 置信区间. 实验 1 = Giovannucci 等1999, 2 = Veierod 等1997, 3 = Cerhan 等1997, 4 = Mills 等1989, 5 = Hiatt 等1994, 6 = Le Marchand 等1994 (results for highest quartile of cig per day given), 7 = Engeland 等1996, 8 = Severson 等 1989, 9 = Thune and Lund 1994, 10 = Adami 等1996, 11 = Hakulinen 等I 1996, 12 = Hakulinen等II 1996, 13 = Ross等1990, 14 = Gronberg 等 1996. （接上）实验 15 = Thompson等1989, 16 = Heikkila等1999, 17 = Whittemore 等 1984。在研究6, 9, 17中，研究对象是在研究 中是吸烟的。大多数这些实 验将附带性前列腺癌作为与 前列腺癌和发病时吸烟的关 系无关的外来因素。但是也 有一些例外，比如爱荷华州 的对年老的乡下居民的实验 组(3),加利福尼亚州的对农场 工人的实验组(5)，以及对瑞 典建筑工人的实验组(10)。 接上 这是从研究致命性前列腺癌 的预期性试验组和固定场所病例 控制性试验组得出的结果，都是 在发病时吸烟的情况。[来自: Hickey et al 2001]. 该表格于下一 个表格相连。实验1 = Giovannucci 等1999, 2 = Adami等 1996, 3 = Rodriguez等1997, 4 = Hammond and Horn 1958, 5 = Akiba and Hirayama 1990, 6 = Hsing等1991, 7 = Doll等1994, 8 = Hsing等1990, 9 = Tverdal等1993, 10 = Coughlin等1996, 11 = Hammond 1966, 12 = Carstensen 等1987, 13 = Eichholzer等1999。 在研究4, 8 and 11中，研究对象 在研究中是吸烟的。 （接上） 大多数这些研究都将致 命性前列腺癌作为外来因素， 但是得到了相反的结论：病 时吸烟明显的增加了患前列 腺癌的危险性。美国健康职 业者协会发现，对于每年吸 15和以上的、已有10年吸烟 史的男性，患病的可能性增 加了，慢性前列腺癌的患病 RR是1.81（CI为1.05-3.11)， 致命性前列腺癌的患病RR是 2.06,（ CI为1.083.90)(Giovannucci 等1999 Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 8: 277-82)。 基于普通大众的病例选择 • 在15 个基于普通大 • P-b=基于人口的,pc= 众的病例选择研究中， 前列腺癌。[来自: 其中10个研究没有发 Hickey 等2001] 现近期或以前的吸烟 与前列腺癌有关。5 个应用医院病例和数 量控制的病例选择研 究中，4个研究也得 出相同的结论。 基于医院的病例选择 • 在16个基于医院的病 例选择研究中，12个 研究没有发现近期和 以前的吸烟与前列腺 癌有关。 • 来自: Hickey 等2001 方法缺陷1 • 对于前列腺癌的死亡 率，由不同的测量方 法。 • 对于前列腺癌的死亡 率，由不同的筛选方 法。 • 如果吸烟的前列腺癌患者的 死亡并非由前列腺癌引起， 而误认为由此病引发；况且 吸烟者很容易死亡，那么就 会就会在死亡的吸烟者中发 现更多的前列腺癌。对于前 列腺癌的辨认和筛选可能并 没有辨别吸烟或不吸烟那么 普遍，这样就会使治疗延迟， 而由前列腺癌引起的死亡率 提高。美国健康职业者协会 的分析认为，这两种偏差没 有在前述的研究结果中被考 虑。(Giovannucci 等 1999)。 方法缺陷2 • 会被饮食中的脂肪所 干扰。 • 对与吸烟有关的前 列腺癌的不同治疗。 • 既然一些研究表明食物中的 脂肪增加了患前列腺癌的机 会，某几个研究也发现吸烟 者总是吃含高脂肪的食物。 那么，前述研究中观察到的 前列腺癌和吸烟的联系可能 由不易控制的高脂肪引起？ 只有8个研究的结果既证实没 有确有这种可能，也没有发 现脂肪量与前列腺癌的关系。 相比于不吸烟者，吸烟者可 能对自己的前列腺癌采取了 较弱的治疗方法，这也许可 以解释吸烟者的高死亡率。 致病关系的标准---一致性 • 在判断因病死亡（即前列腺癌和近期吸 烟有正相关）和意外死亡（即没有关系） 时，没有采取一致的标准。 偶然性标准---相关强度 • 近期吸烟与致命性前列腺癌的相关程度 较弱---大约是增加患病的30%危险性。 偶然性标准---作用反馈 • 2个小组发现近期吸 烟患附带性前列腺癌 有D-R联系。 • 2个小组发现近期或 以前吸烟与患致命性 前列腺癌的D-R联系。 • D-R=作用反馈，pc=前列腺癌。 爱荷华州实验组 (Cerhan 等 1997 Cancer Causes Control 8: 229-38) 和研究对象为建筑工人的瑞典实 验组 (Adami等1996 Int J Cancer 67: 764-8) 发现近期吸烟患附带 性前列腺癌存在明显的正D-R联 系。美国的一些对老兵的实验组 (Hsing等1991 Am J Epidemiol 133: 437-41) 发现近期吸烟与患致命 性前列腺癌有明显的正联系，但 是美国健康职业者协会的研究人 员却发现10年以上的吸烟与患慢 性和致命性前列腺癌有显著的正 D-R联系 (Giovannucci等1999)。 前列腺癌队与吸烟者更具危害性？ • 相比于不吸烟者，吸 烟者患附带性或致命 性前列腺癌的高几率 是否意味着前列腺癌 对与吸烟者有更大的 危害性 • 两个研究发现吸烟、过度吸 烟、少量吸烟与前列腺癌有 不一样的联系程度(Daniell 1995 J Urol 154: 153-7; Hussain 等1992 Int J Radiat Oncol Biol Phys 24: 451-61)， 这样就更证明了这个假设。 但是，也有9个实验没有发现 这种区别(Le Marchand等1994, Severson等1989, Thune and Lund 1994, Talamini等1993, Giles等1996, Slattery and West 1993, Walker等1992, Hayes等 1994, Norrish 等1998)。 偶然性标准---生物学参比 • 少数实验针对动物， 作了吸烟与前列腺癌 的研究。 • 发现了亚硝铵和前 列腺癌存在于小鼠， 烟草烟雾和前列腺癌 肿瘤细胞的组分在小 鼠体内。 Pour 在1983年 (Carcinogenesis 4: 49-55) 发现香烟燃烧时得烟雾 的组成之一，亚硝铵引 发了小鼠的前列腺癌， 同时Johansson 等于2000 年 (Prostate 42: 253-9)发 现，相比于对照实验组， 烟草的烟雾导致了在患 前列腺癌的小鼠体内少 量但明显的肿瘤细胞数 量的增加。 偶然性标准---生物学差异 • 各种机理被提出：机体中的镉、雄性激 素、遗传突变、免疫机能不良---但是仍 没有一种理论建立起来。 雄性激素 • 这是在提出的各种可 能机理中被研究最多 的。 • 此机理建立在两种假 设上：吸烟抑制雌性 激素和雄性激素，因 此增加了患前列腺癌 的危险性。但是？？ • 有几个研究曾经试图找出吸 烟对男性性激素（睾丸激素、 雌二醇、雌激素酮、雄(甾)烯 二酮、脱氢异雄(甾)酮硫酸盐） 的影响，但是得到了矛盾的 结论。因此，吸烟是否一致 男性的雌性激素还不清楚。 11个预期性实验测量了前列 腺癌发作前的患者的激素水 平，却没有发现患病组与对 照组在血液中睾丸激素和脱 氢异雄(甾)酮水平的差异。 雄性激素 • 通过对10个预期性实 • 验的数据分析，发现 T(睾丸激素)、free T(游离睾丸激素)、 dihydro T(二氢睾酮)、 雌激素酮、雄(甾)烯 二酮、DHEAS(脱氢 异雄(甾)酮硫酸盐)的 水平，在患病组和对 照组之间，没有差异。 （Eaton 等1999 Br J Cancer 80:930-4）。 Diff. =差异， T =睾丸激素，DHEAS =脱氢异雄(甾)酮硫酸盐。一个研究 发现机体内睾丸激素的生物量（与血 球蛋白结合的激素水平）与前列腺癌 存在正相关 [Gann 等 1996 J Natl Cancer Inst 88: 1118-26]，但是另外两 个研究却没有发现这种情况[Heikkila 等1999 Cancer 86: 312-15; Dorgan等 1998 Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 7: 1069-74]。还有一项研究发现 体内游离睾丸激素（不与其分子结合 的激素）的水平与前列腺癌有正相关 关系 [Carter等1995 Prostate 27: 25-31]， 仍然，有其他两个研究没有出现这种 情况 [Guess等1997, Nomura等1996 Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 6: 21-4, 5: 621-5]。 结论 • 吸烟与致命性前列腺癌的正相关关系应 该归结为研究方法的欠缺而导致的偏差， 或者是由于前列腺癌对与吸烟者有更强 的危害性。