Genetics of Osteoporosis Part I in Chinese by sammyc2007

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									骨质疏松症的遗传学研究

       Hong-Wen Deng, Ph.D.
    Osteoporosis Research Center
Creighton University, Omaha, NE, USA
       翻译者: violet39 (DXY)
     骨质疏松症
骨骼过脆易导致骨折;
骨骼内在因素:骨量减少,骨皮质位点
 几何结构变化,骨骼小,骨节点网状结
 构疏松,或者微创修复迟缓;
外部因素:跌伤。
       骨质疏松
• 1990年,170万人髋部骨折;
• 2050年,630万人髋部骨折;
 平均40%的绝经后的妇女至少遭受一次由于骨
  质疏松引起的骨折;
 在美国仅1997年一年用于骨质疏松治疗的费用
  就达1400万美元。
WHO标准:骨量标准定为>2.5SD,低于年
轻成年人的平均值。

骨矿物质密度(BMD):通过多种方法测量,
比如双重能量X光吸收测量法(DXA)。
   骨矿物质密度测定
• 环境因素(单个因素和E×E相互作用一样)
  (吸烟,营养,锻炼,疾病,药物治疗,
  饮酒等)~15-45%。
• 遗传因素(单个基因和上位性一样)~55
  -85%
• G×E相互作用~?%。
              分离分析
没有主效基因:
 (Guegen et al., 1995);
有主效基因:
 (Livshits et al., 1996; 1999; 2002; Gardon
 et al., 2000; Deng et al., 2002; Liu et al.,
 2003a, b)。
           遗传相关性
骨矿物质密度(BMD)和不同遗传位点之间
 显著相关(Pocock et al., 1987; Nguyen et
 al., 1998; Deng et al., 1999; Kobyliansky
 et al., 2000);
骨矿物质密度(BMD)和骨质疏松引起的骨
 折(OF)(髋骨)之间没有显著相关(Deng et
 al., 2002)
  ☆ h2BMD:0.65,h2OF:0.53;
  ☆ BMD和OF 之间的遗传相关系数:0.05。
骨质疏松症分子遗传学的研究目标
确定与骨质疏松骨折危险性有关的基因
——将所发现的分子遗传标记开发用于诊断,预
防,早期干预和个体治疗;
——研究已鉴定基因突变体的分子和细胞功能,
用于药物开发和疾病治疗。
单基因骨质疾病
基因敲除和转基因鼠 (1)
基因敲除和转基因鼠 (2)
          研究方法
   关联分析
   连锁分析
   传递不平衡检验(TDT)
   小鼠QTL定位
   基因表达研究
   蛋白质组学
随机样品的关联分析
家谱连锁分析
家庭成员连锁分析
来自于家系不清楚的家族的孩子的
      TDT分析
小鼠QTL定位(F2设计)
与骨表型相关的候选基因 (1)
与骨表型相关的候选基因 (2)
   VDR基因(12q12-14)
 VD调节肠对钙的吸收,成骨、破骨细胞
 活性,PTH产生。
 VDR调节1,25(OH)2D3的生物学活性。
 VDR基因突变导致遗传性维生素D-抵抗
 佝偻病。
 VDR基因敲除的小鼠骨量低,血钙低,
 甲状旁腺功能亢进 。
 Morrison et al.(1994): 在Bsm I的多态性和BMD之间
  显著相关。
 综合分析(Meta-analyses): BMD 与VDR基因相
  关(Cooper et al., 1996; Gong et al., 1999).
     ER-α基因(6q25)
 ER-α调节雌激素的生理学效应。
 ER-α在人成骨细胞和破骨细胞中表达。
 由ER-α基因的无意突变引起的雌激素抵
 抗,导致严重的骨质疏松(Smith et al.
 1994)。
 Sano et al. (1995): 日本妇女调查表明TA重复序列多
  态性与BMD相关;
 综合分析(Meta-analysis): Xba I多态性与BMD
  和OF相关 (Ioannidis et al., 2002)。
 COLIA1 基因(17q21-q22)
 COLIA1基因编码骨基质蛋白中最多的细
 胞外蛋白,Ⅰ型胶原蛋白α1(I)蛋白链。
 COLIA1基因编码区突变导致成骨不全 。
 COLIA1基因敲除鼠骨重减少,骨裂危险
 性升高。
Grant et al. (1996)阐述Sp1结合基序中
 G→T多态性与BMD和OF有关;
综合分析:Sp1 多态性与BMD和OF有关
 (Mann et al., 2001; Efstathiadou et al.,
 2001);
Sp1多态性也许与机能相关(Mann et al.,
 2001)。
 候选基因传递不平衡检验(TDT)
TGF-β1基因(髋骨矿物质密度分析)
 (Keen et al., 2001);
VDR(髋骨矿物质密度分析),BGP(脊
 柱骨矿物质密度分析)和PTH基因(Deng
 et al., 2002);
BGP基因(脊柱骨矿物质密度分析和骨超
 声测量)(Andrew et al., 2002);
ER-α基因(髋骨和脊柱骨矿物质密度分析)
 (Qin et al., 2003)。
             相关研究
ER-α和VDR基因与骨矿物质密度分析
 (Willings et al., 1998);
VDR和COL1a1基因与骨质疏松引起的骨折
 (Uitterlinden et al. 2001);
VDR基因和Ca2+摄入引起骨矿物质密度改
 变(Ferrari et al., 1995; Krall et al., 1995;
 Kiel et al., 1997);
ER-和VDR基因在HRT引起骨矿物质密度改
 变(Deng et al., 1998).
    人种鉴定的遗传学基础
VDR BsmI and hip OF (Young et al.,
 1996).
Sp1 and Rsal of Col1a1,-174G/C of IL-6,
 Asn363Ser of GR, and the T->C of TGF-
 β1 (Lei et al., 2002).
BsaHI of CASR, Sacl of AHSG, PvuII
 and Xbal ER-α, ApaI VDR, and BstBI
 PTH (Dvornyk et al., 2003).

								
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