Gene environmental interactions in cancer in Chinese

癌症中基因环境的相互作用 Paolo Vineis Torino大学 ISI基金会 意大利 Torino Email地址:paolo.vineis@unito.it 翻译:陈迪 校对 徐嘉莹 基因决定论的局限 1. 人类和老鼠有相同估计数目 的表达基因. 2. 人类和黑猩猩共享98%的基 因组. 3. DNA的序列信息是不够用来 决定基因是如何相互作用以 产生一个生物有机体的. • 仅在少数情况下,基因通路与有机体的功能 是完全特定的,如单基因疾病(镰刀型贫血 症,muscle distrophy).此时,细胞没有其他的代偿 途径,而环境的干扰为零---“一个突变基因--一 种疾病模式”. • Strohman:”细胞更像是一个完整的 适应性系统,而非一个提供基因机械 工作的工厂.” 一些数据 • 女性一生中患乳腺癌的几率是12.6%,男性一生 中患前列腺癌的几率是15.9%,两性患结肠癌的 几率是5.6%. • BRCA1与BRCA2引起乳腺癌的相对危险度(RR)是 5-10. • LOC1错配修复基因型引起结肠癌的相对危险度 (RR)是9.3. • 与代谢多型有关基因的突变引起一些癌症的相 对危险度(RR)小于2. • 大约0.25%的女性携带易得病的BRCA1或 BRCA2突变型,0.1%的人携带易得病的错 配修复LOC1突变型. • 这些基因型只能解释少于5%的乳腺癌或 结肠癌. • 20%的人携带阿朴脂蛋白E4的 等位基因,患Alzheimer氏病的RR 大约为2;而这个基因解释了16.7% 的Alzheimer氏病. 多少癌症可以归咎于基因诱因呢? • Lichenstein et al,N Engl J Med 343:78-85,2000 • 斯堪的纳维亚国家研究了 44,788对双胞胎. • 数值: • 前列腺42%(95% CI 29-55) • 结肠直肠35%(10-48) • 乳腺27%(4-54) • R .Hoover的评论:Gene-environment Interactions Are Not Accounted For (这些有可能是过高的 估计) 注意不同的危险度测量方式 • 绝对危险度,如,一生中累加的危险(BRCA1 变异携带者有50-70%的几率得乳腺癌). • 相对危险度(外显率)=5-10倍 • ARe=携带者患病比率=BRCA1携带者中有 80%患乳腺癌. • ARp=人群患病比率=5-10%的乳腺癌归因 于BRCA1突变. 当我们估计“筛选”的有效性时, 必须考虑: • (A)可预言性,依赖于该突变的普遍性 • (B)基因外显率(NNT) • (C)最重要的是 治疗或预防措施 的可获得性. • 举例: • • • • • • • • • 变异 有 无 检测 阳性 15 10 阴性 5 115 普遍性=20/145=13.8% 敏感性=15/20=0.75 特异性=115/125=0.92 阳性可预测值=15/25=0.60 • 即 100个阳性结果中有60个携带 该突变基因 • 举例: • • • • • • • • • 变异 有 无 检测 阳性 15 1000 阴性 5 11500 普遍性=20/12520=0.16% 敏感性=15/20=0.75 特异性=115/125=0.92 阳性可预测值=15/25=0.015 • 即 1015个阳性结果中只有15个携 带该突变基因 外显率有什么作用? • 假如我们有一个有效的预防措施可以降 低58%患此病的几率. • 假设一个低外显率的变异患病几率是1.4%, 而一个高外显率的是37%. (分别是代谢多型基因和BRCA1 的理想数据) 我们用计算机处理这些需要被 处理的数据(筛选),即:需要通过筛 选来预防某一种癌症的突变携 带者的数目. NNT(S)取决于外显率和预防措施 的有效性. • 在58%的成功率和37%的得病率的情况下, 病例数下降了22%. 0.22的倒数约为4.5 • 在1.4%的得病率和58%的成功率的情况下, 病例数下降了0.008,它的倒数是 1/0.008=125 • 即:在第一种情况下我们需要处理4.5个对 象,第二种则需要125个(NNT) 现在我们可以将NNT与流行性 相结合来获得NNS • 案例1 • 如果我们在大众中筛选一个低外显率的 基因(NNT=125,流行性=13.8%,PPV=60%),为 了预防癌症我们需要将NNT乘以流行性 的倒数. • 125*(1/0.138)=906个体(不考虑个 体敏感性与特异性) • 案例2 • 如果我们在大众中筛选一个罕见的,高外 显率的基因(NNT=4.5,流行性 =0.16%,PPV=1.5%),为了预防癌症我们需要 将NNT乘以流行性的倒数. • 4.5*(1/0.0016)=2813个体(不考虑 个体敏感性与特异性) • 案例3 • 如果我们在家族中筛选一个罕见的,高外 显率的基因(NNT=4.5,家族中的流行性 =0.5),为了预防癌症我们需要将NNT乘以 流行性的倒数. • 4.5*(1/0.50)=90个体(不考虑个 体敏感性与特异性) • 在筛选大众中 低外显率基因(吸烟者的GSTM1),高外显率 基因(BRCA1)或家族的情况下,计算数字需要筛选. (摘自Vineis et al,The Lancet,357:709-712,2001) 肺癌 乳腺癌 暴露在PAH的 工人 BRCA1 BRCA1 GSTM1无效 GSTM1野生 大众 家族 RR 1.34(1.21-1.48) 1.0(a) 5 10 累计危险13% 10% 40% (b) 80% 危险下降50% 50%(c) 50%(它莫西芬 50% 或 Raloxifene )(d) 干涉后的 累计危险 6.5% 5% 20% 40% 绝对危险下降6.5% 5% 20% 40% 肺癌 GSTM1无效 乳腺癌 BRCA1 BRCA1 GSTM1野生 大众 家族 变异携带者 中的NNS 15 20 流行性 50% 50% 整个目标 人群的NNS 30 40 职业暴露的 NNS 35 5 0.2%(e) 2500 2.5 50% 5 • 举例说明“一次暴露-多种疾病,一种疾病许多低外显率基因”的原则 • 暴露 引起百分比 • 吸烟 • • • • • • 职业的 • 暴露于PAH 肺癌 膀胱癌 90% 男性70% 女性30% 咽喉癌 90% CHD 12.5% 慢性支气管炎 80% 肺癌 4-20%(a) 膀胱癌 1-10% (a) • (a)取决于地区 • 疾病 低外显率基因 让步比(a) 肺癌CYP1A1 MspI (亚洲人) 1.73 CYP1A1 MspI (高加索人) 1.04 CYP1A1 Exon7(亚洲人) 2.25 CYP1A1 Exon7(高加索人) 1.30 CYP2D6 1.26 GSTM1 1.34 膀胱癌 NAT-2 慢性 1.37 GSTM1 1.57 结肠癌 NAT-2 急性 1.19 (a) 数据分析摘自 Vineis et al,IARC Scie.Publ. No.148,1999 许多基因共同作用而致病,每个 基因的贡献是有限的(即使是 在高发病的家族) 只在高发人群采取预防 措施比起全体预防只 占略微优势