La administración de hierro, Folatos y vitamina B12 La

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					              La administración de hierro,
                Folatos y vitamina B12 :
                  La nueva carga para la gestante sana


                                                 ENRIQUETA BARRANCO CASTILLO                    ENCARNACIÓN VEGA AGREDANO
                                                 Médica ginecóloga.                             Médica de Familia.
                                                 Hospital Universitario
                                                 San Cecilio de Granada.




                                              no embarazada. La industria presiona en         revisión de la bibliografía trataremos de
                                              diversos ámbitos, por ejemplo a través          demostrar la escasa evidencia científica
                                              de la prensa, para que una carga más de         que apoya estas prescripciones. La idea
                                              responsabilidad pese sobre las mujeres, a       de que el embarazo no es una situación
                                              pesar de que probablemente priven más           carencial, no es nueva. Considerar a las
                                              losintereseseconómicosqueelbienestar            mujeres embarazadas como personas
                                              de las mismas.                                  sanas es algo que no debería discutirse,
                                              Bajo nuestro punto de vista, la cuestión        pero todavía muchos obstetras, e incluso
                                              claveradicaensabersielrestablecimiento          hematólogos,continúaninsistiendoenque
                                              de estos valores hacia “la normalidad” o,       administraciónrutinariadehierro,folatosy
                                              en su caso, la permanencia de los mismos        vitaminas es imprescindible ¿para qué?.
                                              enlímitesinferiores,sonaspectoscruciales
                                              para el curso satisfactorio del embarazo,       Lo que sabemos y lo
                                              o si por el contrario, las reducciones          que no sabemos
                                              fisiológicas de las cifras relacionadas con     Los cambios fisiológicos del embarazo,
                                              la serie roja juegan algún papel en el          responsablesdelaconfusiónreinanteenla
                                              desenlace del mismo.                            actualidad,fueronyapuestosdemanifiesto
Introducción                                  Enestaexposicióntrataremosdeconsignar           en1971porHyttenyLeitch.Realmente,los
Los puntos clave de la medicina               algunosdelosestudiosclínicoscontrolados         nivelesdehierroydefolato,comotodoslos
reproductiva actual son, entre otros, el      que han tratado de demostrar que la             nutrientessolublesenelaguadesciendenen
conseguir el bienestar materno durante        administración de suplementos induce            elembarazo;laconcentracióndetransferrina
el curso de la gestación y la obtención       algúncambiodiferencialenelcursosobre            se eleva en respuesta al incremento de
de un recién nacido sano tras el parto.       la futura madre y el bebé.                      los niveles de estrógenos, emulando a
Para alcanzar estas metas, en los últimos     El concepto de que la mujer embarazada          los estados de deficiencia de hierro; y la
veinte años han proliferado multitud de       sana ni está pletórica ni anémica es            protoporfirina libre en las células rojas,
actuaciones encaminadas a modificar           bastante racional, pero no ha gozado del        que también se incrementa en la anemia
ciertas variaciones fisiológicas, que         interés científico, porque priva al clínico     ferropénica,seelevaenelembarazonormal
espontáneamente tienen lugar en la            de la oportunidad de “hacer algo” y a la        por razones que no han sido explicadas. A
gestante sana. Entre ellas cabe destacar,     industriafarmacéuticadetenerasegurado           pesardetodosestosargumentos,persistela
por su relevancia y costo económico, la       elconsumodesusproductos,recurriendo             ideadequelacaídaenlaconcentraciónde
prescripción rutinaria de hierro y folatos.   para ello a la coacción si fuese preciso.       hemoglobinapuedeser,almenosenparte,
Nosehadebatidoconsuficienteamplitud           Hace unos cien años que se pensaba que          debida a déficit de hierro y que ésta solo
la administración de preparados férricos      había que sangrar a las gestantes porque        puede revertirse con tratamiento.
y de folatos durante el embarazo, con         “les sobraba sangre”y ahora, con la misma       Cuando se definió el concepto de anemia
la finalidad de modificar los valores         base científica se les trata de atiborrar con   gravídica para aplicarlo a la práctica, se
hematológicos de la gestante y tratar de      productosfarmacéuticosporque,cuando             buscaron índices fáciles de determinar, y la
mantenerlos idénticos a los de la mujer       menos,estánanémicas.Basándonosenla              variable seleccionada resultó ser la de la


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concentracióndehemoglobina,aunquepudo          Losnivelesdeferritinaséricamaternosnose        mediopodríaincrementarsecomoresultado
serunapobreopción,porquelaconcentración        correlacionabanconlosquepresentabanlos         de la administración de hierro y que estos
individual de hemoglobina depende de           neonatosenelcordónumbilical,yaunque            eritrocitos serían menos flexibles, lo que
circunstanciasquenadatienenquevercon           losdepósitosdehierrocontinuaronbajosen         tendríacomoresultadofinalunincremento
ladeficienciadenutrientes.SegúnMahomed         elgrupoquenorecibiósuplementos,nose            en la resistencia circulatoria útero-
yHytten despuésdedebatirelproblema,la          evidencióningúnefectoclínicosobrelasalud       placentaria, lo que podría desencadenar
OMS (1979) adoptó la práctica general de       materna.                                       alteraciones en la nutrición fetal. Kohler
losmédicosdesentarunosvaloresnormales          DawsonyMcGanita realizaronunestudio            señalóquelasmujerescuyosniñosmorían
de la concentración de hemoglobina para        longitudinal prospectivo en cuarenta y         intraútero tenían niveles especialmente
las mujeres embarazadas, en este caso          dos mujeres jóvenes sanas, sin anemia, y       elevados de hemoglobina. En un estudio
11 g/dl, por debajo de los cuales “debería     concluyeron que los depósitos de hierro        posteriorseapuntólaasociaciónentreunos
considerarsequeexisteanemiaodeficiencia”   .   maternos, durante el embarazo y en el          niveles elevados de hemoglobina sérica y
Otrosautoreshanescogidolíneasdivisorias        puerperio, no podían mantenerse con los        laaparicióndepreeclampsia.CuandoGarn
arbitrarias:lamáspopularesde10,5y10g/dl.       patronesdietéticospredominantesyque,por        y cols. realizaron un estudio entre 60.000
Elusodelosnivelesdeferritinasérica,como        consiguiente,eraesenciallasuplementación       embarazadasnorteamericanas,comoparte
medio de screening, podría ser más útil        férrica. Pero, en este caso, no se habló de    delNationalCollaborativePerinatalProyect,
porque,segúnlaevidenciacientífica,enuna        efectos clínicos sino de la respuesta de los   encontraron que las tasas más altas de
situacióndeferropeniaelcuadrohemático          nivelesdehemoglobinaalasuplementación.         partos pretérmino, bajo peso al nacer y
cambia sólo cuando las reservas de hierro      Scott y cols observaron que la incidencia      muertesfetalesseasociabanconnivelesde
estánseriamentemermadas,perotodavíano          enlaaparicióndenivelesdehemoglobina            hemoglobina entre 13 y 14 g/dl.
sehanestablecidolosvaloreslímiteparala         inferioresa10g/dldescendiódesdeun14%           Hemminki y Rimpela analizaron los datos
mujerylagestante.Apesardetodo,todavía          enelperíodocomprendidoentre1946-47,            obtenidos tras un gran ensayo clínico
no se conoce la verdadera prevalencia          hasta el 1% en 1968-72. La explicación a       aleatorio, con el que se pretendía estudiar
de la anemia gravídica y, la cuestión clave    estefenómenoseencontróenlamejorade             larelaciónexistenteentrelaadministración
es que tanto si conseguimos, como si no,       lanutriciónyenlaadministraciónrutinaria        profilácticadepreparadosférricos,elvolumen
la normalización del cuadro hemático,          de hierro. En contrapartida, durante el        corpuscularmedioyelcrecimientofetal.Enla
con nuestra actuación ¿beneficiaremos o        períodoestudiado,eldiagnósticodeanemia         primeravisitaposparto,seleccionaronalazar
perjudicaremosalamujeryasuneonato?.            megaloblástica durante el embarazo se          2.912mujeresembarazadasylasclasificaron
                                               incrementó desde un 1% hasta el 12%,           endosgrupos:mujeresnosuplementadas
                                               presuntamentecomoresultadodelcambio            y mujeres que habían recibido una dosis
Administración de                              enlosmétodosdelaboratorioempleados             profiláctica rutinaria de hierro durante el
suplementos de hierro:                         parahacerlosanálisis,automatizadosenla         embarazo.Sevioquecuántomenorhabía
los estudios                                   mayoría de los casos en la actualidad.         sido el volumen corpuscular medio de los
Veamos lo que se ha deducido de algunas        Gibson, en un estudio que comprendía           hematíesmásaltohabíasidoelniño,yéste
investigaciones seleccionadas:                 mujeres con antecedentes de fallos             había pesado más así como su placenta.
Zittounycols, realizaronunensayoclínico        reproductivos y a las que no se le             Elvolumencorpuscularmediodisminuye
randomizado con el que pretendían ver          administraronsuplementosférricos,encontró      de forma característica cuando hay
si administrando suplementos de hierro y       una relación positiva entre el incremento      ferropenia,ypresentaunligeroincremento
folatosduranteelembarazo,semodificaban         del volumen plasmático y el peso al nacer,     en casi todas las mujeres a las que se les
los niveles de de ambos en las madres y en     y una correlación negativa entre las bajas     administransuplementosférricos.Taylory
losreciénnacidos.Observaronquelaingesta        concentracionesdehemoglobinayelpesode          Linddemostraronquemientraslasmujeres
desuplementosférricosinducíaunaumento          los recién nacidos.                            embarazadas que no habían recibido
delosnivelesdehemoglobinaydeferritina          Fernández y cols compararon 48 mujeres         suplementos de hierro, mantenían un
sérica, pero no encontraron diferencias        embarazadas, de clase media, a las que         volumencorpuscularmediosimilaraldelas
significativasenlosnivelesdeferritinasérica    se les suministró un placebo durante la        noembarazadas,laadecuacióndelvolumen
delosreciénnacidosdelgrupotratadoylos          gestación, frente a 88 mujeres de las          eritrocitario(ADE)enaquellasalasqueseles
del grupo control.                             mismas condiciones que recibieron sólo         administróhierromostróunadesviaciónala
Wallenburgycolstratarondecomprobarlos          preparados de hierro o de hierro y ácido       izquierda,convaloresqueapuntabanhacía
cambiosinducidosporelembarazoenlos             fólico. De las 23 mujeres consideradas         lamacrocitosis.Chanarínycols,interpretaron
recuentoshematológicosyenlosdepósitos.         anémicas,apareciópreeclampsiaendiez,           estoshallazgossugiriendoquelatendencia
Obtuvieron los siguientes resultados: La       y en ellas los niveles de transferrina eran    hacia la macrocitosis era normal, y que en
suplementaciónconhierroparecíaprevenirel       inferiores a los del resto del grupo. Tras     el grupo no suplementado la estabilidad
descensofisiológicodelasconcentraciones        esteestudiosesugirióqueladeficienciade         en el volumen corpuscular era debida a la
séricas de hemoglobina y de la sideremia,      hierro podría ser un factor etiológico en la   ferropenia.
peroestoteníaunaescasainfluenciasobre          toxemiagravídica.Sinembargo,TayloryLind
la elevación de los niveles de transferrina.   8concluyeronqueelvolumencorpuscular


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Comentarios                                  nacido,yelúnicoefectoterapéuticopodría         Wald y cols, enWolfson Institut (Londres),
Universalmente se acepta que los niveles     ser el de restablecer los depósitos férricos   analizaron los datos procedentes de 13
dehierroséricodesciendenenlasgestantes       maternos.Yaqueeltratamientoconhierro           estudios sobre la administración de ácido
tanto si reciben como si no suplementos      en la anemia ferropénica y con folato en la    fólico,enunestudioampliodecohortespara
férricos.. A pesar de que la determinación   anemiamegaloblásticaestotalmenteexitoso,       evaluarelriesgodedefectosdeltuboneural
de la sideremia se utiliza habitualmente     muchos de los ensayos realizados tenían        deacuerdoconlosnivelesdefolatosérico.
como indicador, la interpretación de sus     comoúnicoobjetoinvestigarlassupuestas          Se pretendía medir el efecto preventivo
cambiosescasiimposible.Losvaloresvarían      diferencias entre diversos productos. El       de incrementos específicos en la ingesta
ampliamente de un momento a otro en          tratamiento con compuestos de hierro           de ácido fólico. Cuando publicaron sus
el mismo individuo y en realidad guarda      raramenteesnecesariodurantelagestación         resultados,dijeronqueduplicandolosniveles
escasarelaciónconlosdepósitosdehierro;       simplemente guiado por la existencia de        séricosdefolatossepodríareduciralamitad
como comentaba Bentley, es “una mala         nivelesenlaconcentracióndehemoglobina          elriesgodeconcebirunbebécondefectos
yfrecuentementeequivocadaindicación          másbajosdelohabitual,yalgunosautores           del tubo neural y concluyeron que todas
del estado de los niveles de hierro en el    se han cuestionado sus beneficios. Existe      lasmujeresqueplanificabanunembarazo
organismo”.                                  unaampliabibliografíasobrelosefectosde         deberíantomar5mg.diariosdeácidofólico,
Uncriterioaparentementemásfiablepara         muchos preparados de hierro, solos o en        sin especificar qué fórmula química era la
determinar el estado de los depósitos de     combinaciónconotrassubstancias.Todos           recomendable.
hierroseríaladeterminacióndelosniveles       poseen la eficacia perseguida, pero no         Georgeycolsllevaronacabounestudioen
deferritinaséricaytodaslasinvestigaciones    hayevidenciaconvincentequelaadicción           Suecia,tratandoderelacionarelaumento
handemostradoquedesciendenduranteel          decobre,manganeso,molibdenooácido              del riesgo de aborto espontáneo con la
embarazo.                                    ascórbico aumenten ésta. Algunas sales y       deficienciadefolatosérico.Susresultados
Wills y cols observaron que había una        preparadoscombinadossonmejortolerados          indicabanqueunosnivelesbajosdefolatose
incidencia mayor de hemorragia en las        que otros. La transferrina se eleva durante    asociabanconunincrementoenelriesgode
mujeresquenohabíanrecibidosuplementos        el embarazo, como consecuencia de los          abortoespontáneo,peronosupierondefinir
férricos adicionales durante el embarazo,    nivelesincrementadosdeestrógenosenel           el mecanismo por el que esto se podría
pero Lund y Willoughby no encontraron        mismo,ynoesunindicadordeferropenia.            producir.
diferencias.Mientras,BensteadyTheobald       Si el resultado de la administración           Ronnenberg y cols realizaron un estudio
pensaban que “la única desventaja del        rutinaria de hierro es “mejorar” el cuadro     en la Escuela de Salud Pública en
mantenimiento del valor de los niveles de    hemáticoperiférico,nosehademostrado            Harvard (Boston, Massachussets), para
hemoglobina dentro de la normalidad,         que esto tenga algún efecto sobre el           determinar la asociación entre los niveles
durante el embarazo, podría ser un leve      embarazo.Lamujerciertamentenopercibe           preconcepcionales de homocisteína y de
incremento en el riesgo de hemorragia        ningún beneficio subjetivo por tener las       vitaminaB6yelriesgodeabortoespontáneo
postparto”.                                  concentracionesdehemoglobinaelevadas.          en una población femenina residente en
Hay que señalar, además, que gran parte      En las amplias series estudiadas “la           Anqing(China).Concluyeronquelosniveles
delosestudiosantesmencionados,hacen          gran mayoría de las mujeres, tanto si se       preconcepcionalessubóptimosdefolato
referenciaamujeresoccidentales,engeneral     administrabanhierrocomosino,sesentían          yvitaminaB6,especialmentesiconcurren
bien alimentadas y sanas. Finalmente,        bien,loquesuscitaladudadesiunnivelde           juntos, pueden incrementar el riesgo de
queremoshaceralgunaspuntualizaciones         hemoglobinaelevado,comoconsecuencia            abortoespontáneo.Sinembargohemosde
sobrelasinvestigacionesquenoshanservido      de la terapia férrica, es en sí mismo una      advertir que se trataba de una población
de base para analizar el problema de la      ventaja.”                                      muyconcretatantoporsuetniacomo por
anemiagravídica,porquepensamosqueaun         En resumen, podemos concluir que estos         sulocalizacióngeográficayqueporlotanto
quedan interrogantes por despejar:           estudios ratificarían la idea de que la        susresultadospuedennoseextrapolablesal
A las gestantes raramente se las califica    administración de suplementos férricos,        resto de la población.
como anémicas en razón de síntomas y         solosocombinados,podríatenerunefecto           En el departamento de endocrinología
quejas,sinoquecasitodassonsometidasa         positivosobrelaelevacióndedeterminados         químicadelcentromédicodelaUniversidad
analíticasrutinariassobrecuyosresultadosse   valores hematológicos, pero no están           de Nijjmegen, se realizó un estudio para
haceundiagnóstico,generalmenteapoyado        suficientementeestablecidoslosparámetros       determinarsielconsejopreconcepcionalyla
envaloresarbitrarios,quepuedenonoser         de normalidad atribuibles a las gestantes,     planificacióndelagestación,determinandoel
anormales,yquepuedenonorepresentar           así como tampoco están determinados            inicioolacontinuacióndelaadministraciónde
algunapatologíareal.Porestarazónesdifícil    los resultados perinatales de ciertas          ácidofólico,influenciabalosnivelesdefolato
discutiruntratamientoadecuado.Idealmente,    intervencionessupuestamenteterapéuticas.       enlasgestantes.DeWeerdycolsclasificaron
losensayosclínicosrandomizadossobrelos                                                      aungrupodemujerescomo“usuarias”o“no
efectosdeltratamientodeberíanbasarseen       Administración de                              usuarias”desuplementosantesdelconsejo
mujeresquepresentenunaanemiareal.No          ácido fólico                                   preconcepcional y concluyeron que el uso
se ha observado ningún beneficio clínico,    Seguidamentecomentaremoslosucedido             deácidofólicopericoncepcionalmejoraba
ni sobre el embarazo ni sobre el recién      tras la administración de folatos:             los niveles del folato en las mujeres que


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planificaban concebir.                                                                                                                  sobreelcrecimientofetalenpoblaciones
Guerr y cols realizaron un estudio                                                                                                      desnutridas,oengestantesadolescentes,
transversal en la universidad de Sao                                                                                                    en las que las necesidades maternas y
Paulo(Brasil),paradeterminarlosvalores                                                                                                  fetales entrarían en competencia.
de homocisteína total y los niveles
de folato en mujeres embarazadas y                                                                                                      Comentario final
analizar su impacto sobre el estado                                                                                                   Tras el debate planteado conviene
nutricional de los recién nacidos. Las                                                                                                preguntarse¿Tienebeneficioselhierro
consecuenciasclínicasqueextrajeronfue                                                                                                 administrado sobre los depósitos
quelasgestantesconnivelesbajosde                                                                                                      órganicos? ¿Tienen estas gestantes
Vit.B12nopodíansuministrarelaporte                                                                                                    menos probabilidad de tornarse
necesarioasusfetos,loqueocasionaría                                                                                                   anémicas al final del embarazo, o a lo
anomalíasneurológicasensusrecién                                                                                                      largo de sus vidas? ¿Obtienen alguna
nacidos. Este es el único estudio que                                                                                                 ventaja,entérminosgenerales,parasu
pretendecuantificarlosefectosdeuna                                 apuntaronciertatendenciaalareducciónenla                           salud?¿Tienensushijosmáscantidad
determinadaactuación,peroqueadolece                                incidencia de bajo peso al nacer.                              de hierro en sus depósitos? ¿Les confiere
de un sesgo, y es el de no reseñar si se                           La administración de folatos durante el                        esto beneficios a largo plazo? Los niveles
tratabadeuntrabajolibreofinanciadoporla                            embarazotienealgunosefectosconstatables                        de hemoglobina, elevados por efecto del
industria farmacéutica.                                            sobre ciertas constantes hematológicas                         tratamiento ¿Demuestran que confieren
Mahomed y cols, en el año 2003 realizaron                          que se podrían resumir así: parece mejorar                     algúnbeneficioclínicamenteobjetivable?
unabúsquedaelectrónicaqueenelregistro                              los niveles de hemoglobina y de folatos                        ¿Son una desventaja?
de la Cochrane Pregnancy and Childbirth                            séricos e intraeritrocitarios; no hay la                       Probablemente sería un buen momento
Group. Aceptaron para su análisis ensayos                          suficienteevidenciacomoparaevaluarsila                         para diseñar estudios randomizados
controlados realizados en gestantes a las                          suplementacióntienealgúnefecto,beneficioso                     multicéntricos a gran escala con los que
que le administraron suplementos y se las                          operjudicial,sobrelosresultadosclínicosen                      poderdeterminarcualquierefectoperjudicial
comparabaconungrupoquerecibíaplacebo                               lamadreyenelreciénnacido;lacombinación                         delaadministracióndesuplementos,porque
onada.Observaronquelaadministraciónde                              defolatosysalesférricasnorepercutesobre                        ahoraseestápropiciandoelcambio,yaque
folatos se asociaba con el incremento o el                         laincidenciadehipertensiónproteinúrica,                        hay suficientes obstetras que dudan de la
mantenimientodelosnivelesdefolatosérico                            hemorragiaanteparto,partopretérminoybajo                       sensatez de la administración rutinaria de
ydefolatointraeritrocitario,conladisminución                       peso al nacer; los folatos en sí tienen poca                   suplementosalasgestantessanasymuchas
deincidenciaenlabajadaenlaconcentración                            influenciasobreelresultadodelembarazo,a                        de ellas se plantean dudas acerca de la
dehemoglobinaalfinaldelembarazoycon                                pesardelasindicacionespersistentessobreel                      convenienciadeintervenirmédicamente
eritropoyesis megaloblástica. En cambio                            teóricoefectobeneficiosoqueéstostendrían                       sobre su fisiología.


  REFERENCIAS                                                                                         -CastrenO,LevantoA,RauramoL,RuponenS.Preventiveironandfolicacidtherapyinpregnancy.
-BarrancoE,VegaME.Sobreciertasprescripcionesfarmacológicasengestantessanas.InvestigClin2002;            Ann Chir Gynaecol Fenn 1968; 57:382-386.
  5(3):254-255.                                                                                       -CantlieGSD,DeLeeuwNKM,LowensteinL.Ironandfolatenutritioninagroupofprivateobstetrical
- Hytten, FE, Leitch, I. The Physiology oh Human Pregnancy, 2nd edition. Oxford: Blackwell,1971: 5.     patients. Am J Clin Nutr 1971; 15: 11-16
-MahomedK,HyttenF.Ironandfolatesupplementationinpregnancy.In:ChalmersIycols.(Eds).                    -WallenburgHCS,VanEijkHG.Effectoforalironsupplementationduringpregnancyonmaternaland
  Effective care in pregnancy and childbirth.Cochrane Database Sist. Rev 2000;(2):CD000117.             fetal iron status. J Perinat Med 1984; 12: 7-12.
-ZittounJ;BlotI;HillC;ZittounR;PapiernikE,Tchernia-G.Ironsupplementsversusplaceboduring               -HyttenFE,DuncanDL.Irondeficiencyanaemiainthepregnantwomanandinrelationtonormal
  pregnancy:itseffectsonironandfolatestatusonmothersandnewborns.Ann-Nutr-Metab.1983;                    physiological changes. Nutrition abstracts and reviews 1956; 26: 855-868.
  27, (4):320-7                                                                                       -BentleyDP.Ironmetabolismandanaemiainpregnancy.In:HaematologicalDisordersinPregnancy.
-WallenburgHCS,VanEHG.Effectoforalironsupplementationduringpregnancyonmaternaland                       Letsky E A (ed). Clin Haematol 1985; 14: 613-628.
  fetal iron status. J. Perinat. Med.1984; 12, (1):7-12.                                              - Fenton V, Cavill I, Fisher J. Iron stores in pregnancy. Br J Haematol 1977; 37: 145-149.
- Dawson EB, Mc Ganity WJ. Protection of maternal iron stores in pregnancy. J-Reprod-                 -VanEijkHG,CrossMJ,HoogendoornGA,WallenburgHCS.Serumferritinandironstoresduring
  Med.1987;32,(6) Suppl.:478-87.                                                                        pregnancy. Clin Chim Acta 1978; 83: 81-91.
-ScottPH,BergerHM,KenwardC.,ScottP,WhartonBA.Effectofgestationalageandintrauterine                    -WillsL.,HillG,BinghamK,MiallM,WrigleyJ.Haemoglobinlevelsinpregnancy.Theeffectofthe
  nutritiononplasmatransferrinandironinthenewborn.Arch.Dis.Child.1975Oct;50(10):796-8.                  rationing scheme and routine administration of iron. Br J Nutr 1947; 1: 126-138.
- Gibson,H.G. Plasma volume and glomerular filtration rate in pregnancy and their relation to         -LundCJ.Studiesontheirondeficiencyanaemiaofpregnancy.AmJObstetGynecol1951;62:947-
  differencesinfetalgrowth.JObstetGynaecoloftheBritishCommonwealth1973,80,1067-1074.                    961.
  deficiencyanemiaandimpairedrenalfunctionintoxemiaofpregnancy.Investclin.1976;17,(4):                -BensteadN,TheobaldGW.Ironandthe“physiological”anaemiaofpregnancy.BrMedJ1952;i:
  191-199.                                                                                              407-410.
-KollerO,SandveiR,SagenN.Highhemoglobinlevelsduringpregnancyandfetalrisk.IntJGyynaecol                -WaldNJ,LawMR,MorrisJK,WaldDS.Quantifyingtheeffectoffolicacid.Lancet2001Dec15;358
  Obstet 1980, 18: 53-56.                                                                               (9298): 2069-73.
-KollerO.Theclinicalsignificanceofhemodilutionduringpregnancy.ObstetGynecolSurv1982,37:               -GeorgeL,JameMills,JohanssonAL,NordmarkA,OlanderB,GranathF,CnattingiusS.Plasmafolate
  649-652.                                                                                              levels and risk of spontaneous abortion. JAMA 2002 Oct 16; 288(15): 1867-73.
-GranSM,KeatingMTandFalknerF.Haematologicalstatusandpregnancyoutcomes.AmJClinNutr                     -RonnenbergAG,GoldmanMB,ChenD,AitkenIW,WillettWC,SelhubJ,XuX.Preconceptionfolate
  1981, 34: 115-117.                                                                                    andvitaminB6statusandclinicalspontaneusabortioninChinesewomen.ObstetGynecol2002Jul;
-HemminkiE,RimpelaU.Ironsupplementation,maternalpackedcellvolume,andfetallgrowth.Arch                   100(1): 107-13.
  Dis Child 1991; 66, (4 Spec): 422-5.                                                                -DeWeerdS,ThomasCM,CikotRJ,Steegers-TheunissenRP,deBooTM,SteegersEA.Preconception
-ZittounJ,BlotI,HillC,ZittounR,PapiernikE,TcherniaG.Ironsupplementsversusplaceboduring                  counseling improves folate status of women planning pregnancy. Obstet Gynecol 2002 Jan;
  pregnancy:itseffectsonironandfolatestatusonmothersandnewborns.AnnNutrMetab1982;                       99(1):45-50.
  27: 320-327.                                                                                        -GuerrShinoharEM,PaivaAA,RondoPH,YamasakiK,TerziCA,D-A lmeidaV.Relationshipbetween
-TaylorD,LindT.Haematologicalchangesduringnormalpregnancy:ironinducedmacrocytosis.BrJ                   totalhomocysteineandfolatelevelsinpregnantwomenandtheirnewbornbabiesaccordingto
  Obstet Gynaecol 1976; 83: 760-767.                                                                    maternal serum levels of vitamin B12. BJOG 2002 Jul; 109(7): 784-91.
-ChanarínI,McFadyenIR,KyleR.Thephysiologicalmacrocytosisofpregnancy.BrJObstetGynaecol                 - Mahomed K, Mahomed K. Folate supplementation in pregnancy. (Cochrane Review). In:The
  1977; 84:504-508.                                                                                     Cochrane Library, Issue 1, 2003. Oxford: Update Software. ISBN: 1464-780X