Prise en charge du Myélome Multiple

Prise en charge du Myélome Multiple Thierry Facon CHU Lille - France Survie du Myélome Traitement conventionnel 1 an 80 % 2 ans 60 % 3 ans 50 % 4 ans 40 % 5 ans 30 % 10 ans 5-10 % 20 ans 1-2 % Traitement intensif fait passer la médiane de survie à 4-5 ans Traitements innovants ? Myélome Multiple en France / Année 2000 3111 patients répartis selon âge Age  39 40-49 50-59 60-79  80 Nb. patients 44 169 410 1851 637 % 1,5 5,5 13 60 20 Traitement du Myélome TRAITEMENT INTENSIF  65 ans Référence TRAITEMENT CONVENTIONNEL > 65 ans Référence 1 (ou 2?)autogreffe(s) de CSP après chimiothérapie conventionnelle de réduction tumorale Melphalan (Alkeran®) + Prednisone (MP) Bisphosphonates Parfois érythropoïétine Autres traitements symptomatiques Traitement conventionnel Proportion 1.0 Survie globale suivant le traitement 0.8 Treatment 0.6 O/N MP M + DEX DEX DEX + IFN 106/122 97/118 110/127 102/121 Survival time median ± se (month) 34.0 ± 3.6 39.6 ± 3.1 33.4 ± 2.0 32.0 ± 5.3 0.4 0.2 P = 0.3367 0.0 0 12 24 36 48 60 72 Time from inclusion (month) 84 96 108 # at risk 122 118 127 121 102 101 100 89 79 84 79 73 58 67 53 56 44 46 41 39 29 37 26 27 17 14 12 17 8 6 8 6 0 0 0 1 MP M+DEX DEX DEX+IFN IFM 99-06 MM au diagnostic 65-75 ans RANDOMISATION Bras A MP 1 Bras B Bras A + Thalidomide (400 mg/j) Bras C VAD 1 VAD 2 Cyclo. 3g/m2 G-CSF + CSP MHD 100 mg/m2 CSP MP 12 MHD 100 mg/m2 CSP Réponse au traitement - IFM 99-06 %des patients (à 12 mois) MP MP-T MEL100 Réponse Complète 3 14 18  90%  50% 8 34 51 84 39 71 IFM 01-02 Rechute Myélome Multiple Bras A Thal. 100 mg/jour + Pamidronate Bras B Thal. 400 mg/jour + Pamidronate Semaine 12 Absence de réponse Semaine 12 + Dexamethasone 1 an 1 an Traitement intensif Indications des Autogreffes / USA, 2002 4,500 4,000 3,500 Allogeneic (Total N = 7,200) Autologous (Total N = 10,500) TRANSPLANTS 3,000 2,500 2,000 1,500 1,000 500 0 Myélome NHL Multiple AML Hodgkin Disease ALL MDS / Other Leukemia CML Neuroblastoma CLL Breast Cancer Other Cancer NonMalignant Disease Protocole IFM 94-01 VAD 1 VAD 2 VAD 3 Collecte CSP Simple autogreffe Double autogreffe MHD (140) Autogreffe MHD (140) + ICT Autogreffe MHD (140) + ICT Autogreffe IFM 94 : Survie globale P < 0.01 Double autogreffe Simple autogreffe IFM 94 - Survie à 7 ans Simple Double P Réponse après la 1ère greffe - < 90% -  90% 11% 33% 43% 49% 0.001 0.7 IFM 94 : Survie globale si réponse à la 1ère greffe < 90% P < 0.001 Double autogreffe Simple autogreffe IFM 99 02 MM au diagnostic  65 ans 0 ou 1 facteur de mauvais pronostic ( 13, ß2m) • VAD x 3 • MHD 140 + CSP • MHD 200 + CSP Randomisation Bras A 0 Bras B Pamidronate Bras C Pamidronate + Thal IFM 99 02 Survie sans progression Bras A Progression Survie sans progression médiane Survie sans progression à 3 ans Bras B 24% Bras C 15% p 0.04 25% 27 m 28 m > 38 m 34% 37% 56% 0.01 IFM 99 02 : Survie sans progression Pamidronate + Thal. Abstention Pamidronate P < 0.01 IFM 99 02 Risque d’évènements osseux Bras A Evènements osseux 14% Bras B 8% Bras C 7% p 0.1 Risque Evènements osseux à 3 ans 65% 26% 24% 0.04 IFM 99-02 : évènements osseux Bras A P < 0.04 Bras B Bras C Réponse au Velcade (monothérapie) 35% • 27% réponses partielles et complètes • 35% réponses partielles, complètes et mineures • 24% maladie stable + • 59% de patients stables ou répondeurs VELCADE (Bortezomib) / Perspectives • Associations thérapeutiques  agents alkylants (MP vs MP-V)  nouvelles drogues (Thal, VTD)  anthracyclines (BAD, Velcade/Caelyx) • Réduction tumorale avant autogreffe  Velcade - Dex ou VTD remplaçant VAD ? Protocole IFM 2005-01 MM au diagnostic, patients d'âge  65 ans R A1 VAD x 4 A2 VAD x 4 DCEP x 2 B1 Vel/Dex x 4 B2 Vel/Dex x 4 DCEP x 2 1 ou 2 autogreffe(s) de CSP IFM 2005-04 Rechute Myélome Multiple (après-HDT) Bras A Dex - Thal Bras B VTD Velcade-Thal-Dex O O H N O N O O O Thalidomid e O O N NH2 H N O NH2 H N O N O Actimid™ (CC- 4047) Revlimid™ (Lenalidomide) (CC-5013) Protocole IFM 2005-02 Traitement d’entretien, patients d'âge  65 ans Bras A Revimid Bras B Placebo Thalidomide Revimid (si réponse < 50% à 2 mois, ajout de la Dex.) Myélome multiple / Cibles thérapeutiques et Nouvelles drogues Plasmocytes et leurs interactions avec l ’environnement médullaire Thalidomide et analogues (Revlimid) Bortezomib Trioxyde arsenic 2-Methoxyestradiol (2-ME2) Atiprimod VEGF recepteur inhibiteurs (PTK 787...) Histone déacétylase inhibiteurs (SAHA, LAQ 824) Hsp 90 inhibiteurs (Gelnadamycine, 17-AAG) IkB kinase inhibiteur (PS-1145) p38 MAPK inhibiteurs (VX-745, SCIO-469) TGF-b recepteur inhibiteur (SD-208) TRAIL /Apo2 ligand IGF-1 recepteur inhibiteur (ADW) Anti CD20 (Rituximab) Plasmocytes ; prolifération et survie Microenvironnement médullaire Récepteurs de surface Combination of Bortezomib + Revlimid 50 Revlimid 100 0 uM 5 uM % cell death 40 30 20 10 0 % growth 80 60 40 20 0 0 10 20 Bortezomib (nM) Mitsiades et al, Blood 2003