ONCOLOGIE DIGESTIVE

ONCOLOGIE DIGESTIVE Anne DEMOLS, MD, PhD Service de Gastro-Entérologie Hôpital Erasme Plan • • • • • Introduction Dépistage du cancer colo-rectal Définition des populations à risque Méthodes de dépistage Propositions pratiques Statistiques En l’an 2000…. dans le monde • 3ème cancer en incidence soit 945000 nouveaux cas ou 9.4% du total. Plus de 6000 nouveaux cas/an en Belgique • 3ème cancer en mortalité soit 492000 décès ou 7.4% du total • sex ratio  1 • 2ème cancer chez l’homme • 2ème cancer chez la femme Lancet Oncology 2001 Répartition des étiologies Autres syndromes de polypose (<0,1%) HNPCC (2 à 3%) Polypose Adénomateuse Familiale (<1%) Risque familialpersonnel (10 à 30%) Cas sporadiques (70%) Burt Gastroenterology 2000 Statistiques  - 90% des cas surviennent après âge de 50 ans  - 50 à 75% des patients avec maladie avancée vont développer des métastases hépatiques(1)  - 15 à 25% des patients ont des métastases hépatiques au moment du diagnostic (1, 2)  - 20 à 35% des patients ont des métastases hépatiques uniquement(3)  - 50% des patients mourront de leur cancer 1 - N. Kemeny, F. Fata, J. Hepatobiliary Pancreas Surg., 1999; 6: 39-49 2 - JK. Seifert, J. R. Coll. Surg. Edinb., 1998; 43: 141-54 3 - MM. Borner, Ann. Oncol., 1999; 10, 6: 623-26 Dépistage du cancer colo-rectal Quels sont les buts du dépistage? • Diagnostiquer et réséquer les lésions pré-cancéreuses Séquence polype - cancer dans 80% des cas 10 ans Quels sont les buts du dépistage ? • Diagnostiquer les cancers à un stade le plus précoce possible TMM stage 0-I II A II B III A III B III C IV Tumor Tis, T1, T2 T3 T4 T1-T2 T3-T4 T3-T4 Any N° of nodes N0 N0 N0 N1 N1 N2 Any Metastases 0 0 0 0 0 0 1 5-y survival (%) > 80 84,7 72,2 83,4 64,1 44,3 <5 Modified TNM AJC 8/2004 Quels sont les buts du dépistage ? • Diagnostiquer et réséquer les lésions précancéreuses • Diagnostiquer les cancers à un stade le plus précoce possible • Diminuer l’incidence et la mortalité par cancer colo-rectal A qui s’adresse le dépistage ? • A toute la population générale de plus de 50 ans • A toutes les personnes présentant des facteurs de risque familiaux ou personnels Définition des populations à risque = planning du dépistage à l’âge et à la fréquence les mieux adaptés Populations à risque • Population générale à risque moyen: – toute personne de plus de 50 ans – risque de 5%, identique pour les 2 sexes • Population à risque élevé: – ATCD personnels d’adénomes, d’adénocarcinome CRC, d’IBD – ATCD familiaux • Population à haut risque: – FAP – HNPCC – polyposes autres Burt Gastroenterology 2000 Population à risque élevé • Les adénomes: – séquence ADENOME - DYSPLASIE - CANCER • concerne 5% des polypes près 10 ans d’évolution • concerne 25% des polypes près 20 ans d’évolution • MAIS: plus les polypes sont de grande taille, ou/et avec contingent villeux, ou/et avec dysplasie, plus le risque augmente – la résection endoscopique des polypes diminue le risque de cancer Fearon Cell 1990 Grangvist Scand J Gastroenterol 1981 Newcomb J Natl Cancer Inst 1992 Selby N Engl J Med 1992 Population à risque élevé • Les antécédents familiaux (1er degré): – atteinte d’un parent du 1er degré triple le risque – le risque augmente avec le nombre de parents atteints et plus l’âge du diagnostic est bas • Les IBD: – surtout atteintes pancoliques de longue évolution (>15 ans) – augmentation du risque de 0.5 à 1% par an Burt Gastroenterology 2000 Schnoll-Sussman Sem Oncol 2000 Ransohoff Gastroenterology 2000 Sachar Gut 1994 Population à haut risque • HNPCC: – transmission autosomale dominante – définition des critères d’Amsterdam • • • • au moins 3 parents atteints deux générations successives un patient atteint avant âge de 50 ans au moins un parent au premier degré des autres – diagnostic: • immunohistochimie: mutation d’un gène de MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) Vasen Gastroenterology 1999 • analyse MSI Lynch Cancer 1985 Vasen 2005 Population à haut risque • HNPCC: – risque de cancer estimé entre 50 et 80%, dépendant du type de mutation – surtout colon D, multiples dans 20% des cas – tumeurs diploïdes – association avec tumeurs urinaires, gynéco et gastriques Vasen Gastroenterology 1999 Lynch Cancer 1985 Vasen 2005 Population à haut risque • Polypose Adénomateuse Familiale: – – – – – risque de cancer estimé à 100% transmission autosomale dominante délétion d’un allèle du gène APC (chromosome 5) surtout colon G association avec tumeurs duodénales et gastriques, desmoïdes et tissus mous, ostéomes – hypertrophie de l’épithélium pigmentaire rétinien Chung Gastroenterology 2000 Quand proposer le dépistage à un patient: • Si symptômes ou signes d’alarme: – sang et ou mucus dans les selles, modification récente du transit, douleurs abdominales, perte de poids inexpliquée, anémie ferriprive • En fonction de son profil de risque … mais de toute façon dès l’âge de 50 ans pour la population « générale » Quel type de dépistage ? • • • • • • Recherche de sang occulte dans les selles Lavement baryté Recto-sigmoïdoscopie Coloscopie totale Coloscopie virtuelle Stool DNA testing Quel type de dépistage ? • Recherche de sang occulte dans les selles – mauvaises sensibilité et spécificité (variables de 30 à 90% selon les études) – faux positifs et faux négatifs – laboratoire dépendant – bon marché • recommandable pour un dépistage de masse annuel avec réduction de l’incidence et de la mortalité (15 à 30% selon études) • NON recommandable à l’échelle individuelle Mandel. N Engl J Med 1993 et 2000. Quel type de dépistage ? • Lavement baryté: oui….. MAIS: – – – – nécessite également une préparation colique faux positifs et faux négatifs uniquement diagnostic! pas de possibilité de biopsies ni résection de polypes Quel type de dépistage ? RECTOSIGMOIDOSCOPIE vs COLOSCOPIE TOTALE vs COLOSCOPIE VIRTUELLE Rectosigmoïdoscopie vs Coloscopie Rectosigmoïdoscopie Niveau d'exploration colon Préparation Durée de l'examen Tolérance de l'examen Absentéisme au travail Complications* sérieuses 1/3 lavement simple 5-10 min bonne qques heures 0,14% Coloscopie totale 3/3 PEG ou NaP laborieuse 5-45 min bonne voire pénible 1/2 à  1 journée 0,3% Prémédication Exérèse des polypes 0 + (ou biopsie) + ou anesthésie + *Winnan et al, NEJM 1980; Van Gossum et al, GI Endoscopy 1992 Rectosigmoïdoscopie vs Coloscopie Totale ? Rectosigmoïdoscopie Coloscopie totale Découverte de lésions néoplasiques 70% 95-100% 35,2% chez femmes *** 66,3% chez hommes *** 30-50%  60-80% (dans zone explorée) *Sonnenberg et al, Europ JGE 2000 **Selby Acceptabilité Coût-efficacité* 15-75% + (surtout après 65 ans) Réduction de †** lié au cancer colorectal 75% et al, NEJM 1993 *** Shoenfeld, NEJM 2005 Quel type de dépistage ? • Coloscopie virtuelle: oui….. MAIS: – nécessite également une préparation colique (PEG, phospho-soda – uniquement diagnostic! – pas de possibilité de biopsies ni résection de polypes – disponible dans peu d’hôpitaux Quel type de dépistage ? • Coloscopie virtuelle: oui….. MAIS: – technique en cours d’affinage – faux + et faux – 3D NAVY study: détection adénomes >1 cm • sensibilité 94% • spécificité 96% – pas de nouveaux guidelines (ASCO GI 2005) Stool-based DNA testing • • • • En développement Echantillon de selles - non invasif Nécessite purification du DNA humain Détecte: – CRC – mutations larges adénomes – cancers supra-coliques Osborn Gastroenterology 2005 Ahlquist ASCO GI 2005 Stool-based DNA testing • Multi-target assays – p53, long DNA (cellules non apoptotiques), MSI, KiRas, Bat 26 • Sensibilité: – CRC: 70 à 90% – adénomes: 50 à 70% • Spécificité: 90 à 99% • Deux larges études en cours • Pas encore de validation pour guidelines Osborn Gastroenterology 2005 Ahlquist ASCO GI 2005 Dépistage adapté à chaque patient ! • Si symptômes ou signes d’alarme: – sang et ou mucus dans les selles, modification récente du transit, douleurs abdominales, perte de poids inexpliquée, anémie ferriprive • En fonction de son profil de risque … mais de toute façon dès l’âge de 50 ans pour la population « générale » • Age conseillé pour une « once-a-life-colonoscopy »: 65 ans chez la femme, 70 ans chez l ’homme • Après information éclairée…... Delco Eur J Gastroenterol Hepatol 1997 Le dépistage en pratique: Cancer du colon: Traitements TNM UICC 2002 • • • • • • • • • Tis: intra-épithéliale ou chorion T1: sous-muqueuse T2: musculeuse T3: sous-séreuse T4: séreuse ou organe de voisinage Nx: non évalués ou < 12 ADP N0: pas de métastase ganglionnaire N1: 1 à 3 ADP envahies N2: 4 ADP envahies et plus • M0: pas de métastase • M1: métastases dont ADP sus-claviculaires Modified TNM AJC 8/2004 TNM T N M 5 year Survival 82,5% 84,7% 72,2% 83,4% 64,1% 44,3% Stage II IIA IIB Stage III IIIA IIIB IIIC T3-T4 T3 T4 T1-2 T3-4 T3-4 N0 N0 N0 N1 N1 N2 M0 M0 M0 M0 M0 M0 Nombre d’ADP examinées = facteur pronostique • Si < 12 ADP examinées = risque de sousstaging • La survie à 5 ans et le risque de récidive des tumeurs classées N0 mais < 12 ADP sont significativement moins bonne et plus élevé que les « vrais » N0 Cancer du colon: Traitement adjuvant En fonction du stade: • Stade 1: Pas de traitement adjuvant • Stade 2: – hors essai: pas de traitement adjuvant recommandé – discussion au cas par cas et évaluation de critères de mauvais pronostic: perforation, occlusion, emboles, T+ peu différenciée, jeune âge (<50 ans), apport de la biologie moléculaire? … CT adjuvante de 6 mois – Essais en cours: PETACC 4 (chir exclusive vs FOLFIRI durant 6 mois) Bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante dans le stade II ? • Controversé - peu d’études concernant les stades II uniquement • Pas de bénéfice: IMPACT study Lancet 1995 JCO 1999 • Bénéfice: ? – pool de 4 études du NSABP – stade II = stade III pour survie et bénéfice clinique Mamounas, JCO 1999 En fonction du stade • Stade 3: – hors essai: traitement adjuvant de 6 mois recommandé, type MAYO ou de Gramont FOLFOX 4 (MOSAIC) – PETACC 3 (de Gramont vs FOLFIRI): résultats négatifs – augmente la survie à 5 ans de 10 à 15% (soit de 55 à 65%) AF/5-FU – diminue les récidives de 35 à 40% (récidive sans CT adjuvante 50-60%) – bénéfice également pour les patients > 70 ans – la CT doit débuter entre la 4ème et 7ème semaine post-op Moertel. N Engl J Med 1990 IMPACT Lancet 1995 Popescu J Clin Oncol 1999 Sargent Proc Am Soc Clin Onc 2000 Adjuvant treatment for CC MOSAIC: efficacy results with a median follow-up of 4 years 1123 patients 1123 patients A De Gramont et al Adjuvant treatment for CC • MOSAIC: After a median follow-up of 48.6 months – 24% reduction in the relative risk of relapse in FOLFOX4 arm (p=0.0008) for stage III CRC – DFS at 3 years: • FOLFOX4: 78,2% • 5-FU/FA: 72,9% p=0,002 – But still no statistical difference in OS (1.6%) – ± 80% recovery from gr3 neurotoxicity A De Gramont et al Cancer du colon métastatique: « nouveautés » Survival in metastatic CRC 1970 1990 BSC 5FU/FA CPT-11/5FU/FA inf. 17 months oxali/5FU/FA inf. FolFox  FolFiri or FolFiri  FolFox FUFox 16 months 21 months 21 months 6–8 months 12 months 2000 2001 2004 5FU/FA+oxali+CPT-11+ targeted therapies >24 months? Trials with irinotecan in first- and second-line treatment No. patients Irinotecan first-line Douillard 189 187 231 226 226 430 CPT+infusional 5-FU/FA (AIO or LV5FU2) Infusional LV5FU2 or AIO CPT+bolus-5-FU/FA (IFL) Mayo regimen CPT CPT+infusional 5-FU/LV (AIO) Infusional 5-FU/LV (AIO) 17.4** 14.1 14.8* 12.6 12.0 NA NA 40.8*** 23.1 50*** 28 29 NA NA 6.7 4.4 7.0*** 4.3 4.2 8.5*** 6.5 Overall survival (months) Response rate (%) PFS (months) Saltz Köhne Irinotecan second-line Rougier 133 134 189 90 95 196 Irinotecan Infusional 5-FU (Lokich or AIO or LV5FU2) Irinotecan (elderly or ECOG 2: 300 mg/m2) Best supportive care CPT 125 mg/m2 weekly x4 every 6 weeks CPT 300-350 mg/m2 day 1 every 3 weeks 10.8* 8.5* 9.2*** 6.5*** 9.9 9.9 NA NA NA NA NA NA 4.0 3.0 4.2* 2.9* Cunningham Fuchs Phase III Studies in First-line MCRC Oxaliplatin-based Regimens n RR Irinotecan-based Regimens 2101 1232 2673 2664 1995 2316 2647 4308 51% 48% 45% 63% 49% 39% 31% 54% 8.2 7.9 8.7 9.2 6.7 7.0 6.9 8.5 PFS OS p value 16.2 19.7 19.5 21.4 17.4 14.8 14.8 20.1 .12 1de .15 .0001* .75** .031 .04 5Douillard 6Saltz .0001 .2779 (vs. comparator arm) Gramont et al. J Clin Oncol. 2000;18:2938-2947 2Grothey et al. Proc ASCO; 2002;21 (A512) 3Goldberg et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30 4de Gramont et al. Proc ASCO; 2004;23 (A3525) et al. Lancet. 2000;355:1041-1047 et al. N Engl J Med. 2000;343:905-914 7Goldberg et al. (2004) 8Köhne et al. Proc ASCO; 2003;22 (A217) Median Overall Survival Correlates with Availability of Effective Drugs % Pts. 3 Drugs* Median OS (m) Saltz 2000 Douillard 2000 DeGramont 2000 Koehne 2003 Goldberg 2002 Giacchetti 2000 5% 16% 29% 54% 60% 60% 14.8 17.4 16.2 20.1 19.5 19.4 Tournigand 2001 Grothey 2002 * 5FU, irinotecan, oxaliplatin 68% 68% 21.0 19.7 Grothey et al. J Clin Oncol. 2004;22:1209-1214. ARGUMENTS POUR L’UTILISATION DE LA SEQUENCE FOLFIRI (1ère ligne) ET FOLFOX (2ème ligne) •Same efficacy and median survival •Time to progression 3 months longer •Fewer patients discontinue treatment with FOLFIRI first line •More patients can receive 2nd line after FOLFIRI first line •Response rate is better with FOLFOX 2nd line •Absence of progression at 15 months is superior after the Folfiri/Folfox sequence •Toxicity profile is better with FOLFIRI first (less myelotoxicity, no neurotoxicity but increased upper GI) Tournigand, 2001 Oxaliplatine (Eloxatine) • Platine de troisième génération • Agent alkylant • Adducts de DNA + efficients que le cisplatine • CI: – Neuropathies périphériques Oxaliplatine • Toxicité hématologique • Toxicité non hématologique: – Nausées, vomissements (Zofran) – Neuropathies périphériques: • Précoce • Tardive Oxaliplatine:neurotoxicité • Toxicité axonale via canaux sodium • Toxicité précoce: – – – – – – – – concerne 90% des patients survient dans les heures qui suivent la perfusion transitoire exacerbée par le froid contractions musculaires, paresthésies, dysesthésies touche surtout extrémités distales, bouche, pharynx infusion rate-dependant prévention = augmentation de la durée de la perfusion (6h) Oxaliplatine:neurotoxicité • Toxicité tardive: – concerne 10 à 15% des patients – dose dépendante, survient après une dose cumulative de 780 à 850 mg/m2 – réversible dans 75% des cas dans les 5 mois après arrêt traitement – paresthésies, dysesthésies, ataxie – épargne les neurones moteurs – prévention = ? • Gluconate Calcium (1g) + Mg SO4 (1g) Gamelin ESMO 2002 • GSH (1500 mg/m2) Cascinu JCO 2002 • Optimox Irinotécan (Campto) • Analogue de la camptothécine, inhibiteur de la topoisomérase I, actif en phase G2 • CI: – Obstruction (carcinose, sténoses,…) – IBD • Pré-médication, précautions: – Zofran – DXM – Sulfate d’atropine Irinotécan • Toxicité hématologique • Toxicité non hématologique: – Syndrome cholinergique initial (Atropine) – Nausées, vomissements (Zofran) – Diarrhées sécrétoires, apparition en moyenne après 5 j (Imodium, Ciproxine si > 48h ou T°) – Alopécie – Cytolyse Mais pratiquement en Belgique: • Oxaliplatine uniquement remboursé en première ligne du CRC métastatique • CPT-11 remboursé en première et deuxième ligne du CRC métastatique … donc….. Biological targets for cancer therapy Growth factors and growth-factor receptors HER family, c-kit/SCFR Signal transduction pathways Ras, raf, MAPK, MEK, ERK, AKT protein kinase C, PI3K Extracellular matrix/ angiogenic pathways VEGFR, integrins, MMPs Cell-survival pathways Cyclin-dependent kinases, mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2 Anti-EGFR Approaches MAbs Ligand Ligand TKIs Toxin conjugates Ligand Antisense Ligand K K K K TKI K K K K Signal transduction Signal transduction Cell death Protein synthesis Courtesy of José Baselga EGF-R TARGETED THERAPY Antibody Cetuximab (C225) ABX-EGF Pharmaceutical industry Merck KGaA/BMS/Imclone Amgen/Abgenix Type IgG1 IgG2 Origin Chimeric mAb Human mAb Phase III II/III EMD72000 h-R3 Merck KGaA York Medical Bioscience, Inc. Agent ZD1839, gefitinib OSI-774, erlotinib PKI-166 IgG1 IgG1 Humanised mAb Humanised mAb II I/II Type of inhibition EGFR specific and reversible Irreversible Development stage No No No Yes Phase II and III Phase II and III Phase I Phase I and II EGFR specific and irreversible EKB-569 Pan-HER reversible Pan-HER irreversible Pan-HER and KDR reversible GW-2016 CI-1033 AEE788 No Yes No Phase I and II Phase I Phase I Cétuximab (Erbitux) • Réactions allergiques • Toxicité cutanée – – – – – folliculite acné rash sécheresse cutanée prurit Systemic therapy for metastatic CRC Use of mAb in second line: cetuximab Efficacy Of Cetuximab In EGFR Positive Irinotecan Resistant CRC Monotherapy IMCL0141 Combination with irinotecan MCL9923I BOND trial (1:2) N pts PR (%) TTP (months) OS (months) 57 9 1.4 6.4 111 11 1.5 6.9 218 23* 4.1* 8.6 138 22 2.9 8.4 pts in BOND trial with irinotecan and oxaliplatin pretreated ! * difference significant Cunningham,NEJM 2004 Efficacy And Skin Toxicity (BOND Study - Cetuximab) Skin toxicity (NCI-CTC) Monotherapy RR (%) Combination RR (%) Grad 0 1 > 2 0 13 20 6 26 34 No correlation of antitumor efficacy with EGFR expression but with rash intensity ! Cunningham et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003, Abstr. 1012 The VEGF family and its receptors VEGF VEGF-B PIGF VEGF receptor-1 VEGF VEGF-C/D  Permeability VEGF receptor-2 –P –P VEGF-C VEGF-D VEGF receptor-3 Cation channel P– P– –P –P P– P– P– P– –P –P Migration, permeability, DNA synthesis, survival angiogenesis lymphangiogenesis Adapted from Ferrara N. Nat Med 2003;9:669–76 VEGF and other signals promote the angiogenic switch in tumours Small tumour (1–2mm) • Avascular • Dormant Larger tumour • Vascular • Metastatic potential Angiogenic switch Results in overexpression of pro-angiogenic molecules, such as VEGF Adapted from Bergers G, et al. Nature 2002;3:401–10 Targeting the VEGF/VEGF-R Type of Agent inhibition Humanised mAb Avastin® bevacizumab Phase III VEGF-R specific PTK787 III (1st and 2nd line with FolFox) II/III (GIST) VEGF-R and other TKinases SU6668 SU11248 Bevacizumab in first line • Bevacizumab – FDA approved in first line since Hurwitz N Engl J Med 2004 – 411 p IFL vs 402 p IFL + beva – BUT increased toxicity (especially concerning cardio-vascular events (x2) ) and cost Irinotecan 5-FU/FA + Bevacizumab : Adverse Events More Likely Related To BV IFL / Placebo n = 397 Bleeding Grade 3 Grade 4 2.5% 0% 16.1% 6% 5% 0.8% 8.3% 2.3% 0% 21.7% 0.8% 0% IFL / BV n = 393 2.3% 0.8% 19.3% 9% 4% 1.5% 22.4%* 10.9%* 0% 26.7% 0.8% 0% *p < 0.01 Any thrombo-embolic event DVT PE MI Any hypertension Grade 3 Grade 4 Any proteinuria Grade 3 Grade 4 Hurwitz et al 2003 Proc Am Soc Clin Oncol 22:Abstract 3646 Treatment decision making process in CRC… ...has become more complex Oxaliplatin Irinotecan Raltitrexed First line Second line Third line UFT Capecitabine 5-Fluorouracil Mitomycin C Monoclonal antibodies: bevacizumab and cetuximab Cetuximab is a chimeric monoclonal antibody against EGFR Bevacizumab is a humanised monoclonal antibody against VEGF Treatment decision making MORE COMPLEX… ...with BIOLOGICAL AGENTS Bevacizumab Oxaliplatin Raltitrexed Irinotecan Cetuximab First line Second line Third line UFT Capecitabine 5-Fluorouracil Mitomycin C Bevacizumab SUGGESTED RECOMMANDATIONS or … RECOMMANDED SUGGESTIONS… Patients PS > 2 Poor risk Line of treatment Treatment BSC vs 5FU 5FU/LV or oral fluoropyrimidines  bevacizumab? 5FU/LV or 5FU/LV Irinotecan oxali  beva? 5FU/LV + oxali irinotecan + cetuximab 5FU/LV Irinotecan or Irinotecan Cetuximab  irinotecan or • good/intermediate risk • potentially resectable metastase First line Second line Third line 5FU/LV oxali n line investigational agents Adapted from C.H. Köhne, Ann Oncol 2004; 15 (supp Mais pratiquement en Belgique: • AUCUN remboursement de thérapie ciblée actuellement !!!!! … donc…..