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Maladie de Gaucher

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Maladie de Gaucher Powered By Docstoc
					            Maladie de Gaucher
• Déficit génétique
  (transmission autosomale
  récessive) en b
  glucosidase
• Prévalence :
   – Pop générale : 1/120000
   – Ashkénase : 1/500
• Accumulation de
  glucosyl-céramide dans
  les macrophages
 Maladie de Gaucher :
 Historique

Année       Faits                                            Auteur
1882        Première description/Type 1                      Gaucher
1901-1912   Maladie familiale/Maladie multi systémique       Brill
1920        Maladie de Gaucher Type 2                        Kraus, Rusca
1934        Glucocérébroside identifié                       Aghion
1950        Maladie autosomale récessive                     Herndon and Bender
1956         phosphatase acide sérique                      Tuchman et al
1958         Incidence dans la population Ashkénaze         Fried
1959        Description dans la pop. Norrbottnienne Type 3   Hillborg et al
1965        Déficience en Glucocérébrosidase                 Brady et al; Patrick
1972        Diagnostic prénatal                              Schneider et al
1985        cDNA cloné                                       Tsuji et al; Beutler et al;
1986-1993   Hétérogénéité génétique                          Sorge et al; Tsuji et al
                                                             Grabowski et al;
                                                             Horowitz et al
1991        Essai pivot /efficacité                          Barton and Brady
            Enzymothérapie substitutive
    Transmission sur le mode
      autosomique récessif
Père porteur                    Mère porteuse


    N   D                               N D



   NN            ND            DN         DD



 75% : pas de présentation clinique    25% : malade d ’un
                                      point de vue génotype

   N = gène normal      D = gène défectueux
       Maladie de Gaucher: génétique

 Mutation sur chromosome 1, bras long, locus q21
 Plus de 200 mutations

 Dans la population ashkénaze :
    4 mutations = 80%
    N370S, L444P, 84GG, IVS2+IG,

 Pas de corrélation génotype-phénotype évidente mais:

      Type 1    ~ N370S
      Type 3b ~ L444P
      D409H ~ calcifications cardiaques
Principales mutations identifiées du
   gène de la glucocérébrosidase
                                             55 BP Deletion
                                               *
                    R120W W184R N188K V191G                                   *
                       S196P G202R F2131                  L444P A456P V460V
                                                                                  *
                     *                                D409H L444P A456P V460V
84GG        IVS 2

I      II       III IV       V   VI    VII         VIII       IX   X    XI
Le déficit enzymatique dans
  la maladie de Gaucher
          Glucosyl céramide
     OH              O=C      CH2 CH2 CH2 (CH2)n     CH3
          O
              O         N    OH
     OH             CH2 CH    CH   CH = CH     (CH2)12 CH3
HO

          OH        Acide b-Glucosidase
                    (Glucocérébrosidase)

     OH
          O                 O= C   CH2 CH2 CH2 (CH2)n        CH3
              OH
                +             N     OH
     OH
HO                  HO CH2 CH       CH     CH = CH   (CH2)12 CH3

          OH
     Glucose                       Céramide
             Cellules de Gaucher
Cellule normale        Cellule de Gaucher




                       Accumulation de
                       glucocérébroside dans le
                       lysosome des macrophages
                   Physiopathologie :
               différents organes touchés
                       Monocytes                     Rate

Moelle
osseuse
                     Macrophages
                                                   Macrophages
                                                    tissulaires
                                         Foie
 Poumons               Os



Macrophages           Ostéoclastes   Cellules de
 alvéolaires                          Küpffer
  Nomenclature selon les variants
cliniques de la maladie de Gaucher


Désignation Nom Descriptif          Nom Obsolète
  Type 1    Non-neurologique        Adulte ou chronique
  Type 2    Neurologique aigu       Infantile
  Type 3    Neurologique sub-aigu   Juvénile
Maladie de Gaucher : Typologies
           Cliniques
Evénements cliniques          Type 1             Type 2          Type 3
Age d’apparition              Enfance/            Petite         Enfance
                             Age adulte          enfance
Splénomégalie                +  +++               ++            +  +++
Hépatomégalie                +  +++               ++            +  +++
Maladie squelettique/         -  +++              --           ++  +++
crises osseuses
Maladie primaire du            Absent              +++          +  +++
SNC                                                         (1ère à la 5èmedécade)
Espérance de vie             6 à 80+ ans         ~2 ans         2 à 60 ans
Ethnie/                 Sans origine ethnique Sans origine Sans origine ethnique
groupe démographique    Pop. Juive Ashkénaze    ethnique   Pop. Norrbottnienne
Prévalence                  ~ 1/60,000 à      < 1/100,000      < 1/100,000
                              1/200,000
                          ~ 1/500 à 1/1,000
    Maladie de Gaucher Type 2
• Viscéromégalie
• Strabisme
• Pouce cortical
• Rétroflexion du cou
• Retard du
  développement
• Cachexie
Maladie de Gaucher : Typologies
           Cliniques
Evénements cliniques          Type 1             Type 2          Type 3
Age d’apparition              Enfance/            Petite         Enfance
                             Age adulte          enfance
Splénomégalie                +  +++               ++            +  +++
Hépatomégalie                +  +++               ++            +  +++
Maladie squelettique/         -  +++              --           ++  +++
crises osseuses
Maladie primaire du            Absent              +++          +  +++
SNC                                                         (1ère à la 5èmedécade)
Espérance de vie             6 à 80+ ans         ~2 ans         2 à 60 ans
Ethnie/                 Sans origine ethnique Sans origine Sans origine ethnique
groupe démographique    Pop. Juive Ashkénaze    ethnique   Pop. Norrbottnienne
Prévalence                  ~ 1/60,000 à      < 1/100,000      < 1/100,000
                              1/200,000
                          ~ 1/500 à 1/1,000
    Maladie de Gaucher Type 3

• Présentation typique
  de manifestations
  sévères et précoces

• Organomégalie
  massive

• Retard progressif du
  développement
Maladie de Gaucher : Typologies
           Cliniques
Evénements cliniques          Type 1             Type 2          Type 3
Age d’apparition              Enfance/            Petite         Enfance
                             Age adulte          enfance
Splénomégalie                +  +++               ++            +  +++
Hépatomégalie                +  +++               ++            +  +++
Maladie squelettique/         -  +++              --           ++  +++
crises osseuses
Maladie primaire du            Absent              +++          +  +++
SNC                                                         (1ère à la 5èmedécade)
Espérance de vie             6 à 80+ ans         ~2 ans         2 à 60 ans
Ethnie/                 Sans origine ethnique Sans origine Sans origine ethnique
groupe démographique    Pop. Juive Ashkénaze    ethnique   Pop. Norrbottnienne
Prévalence                  ~ 1/60,000 à      < 1/100,000      < 1/100,000
                              1/200,000
                          ~ 1/500 à 1/1,000
      Maladie de Gaucher de type 1
 Enfant sévèrement atteinte

• Hépatosplénomégalie initiale
  importante
   – Cliché après splénectomie.


• Atteinte visible des os longs
  (jambes arquées)

• Signes de progression rapides
  vus plus souvent chez les
  enfants.
   Maladie de Gaucher de type 1
Homme de 80 ans
 asymptomatique


• Patient montrant des
  signes cliniques
  minimes.

• l’évolution de la
  maladie nécessite un
  suivi régulier.
 Maladie de Gaucher de type 1
Une sévérité de
 l’atteinte non
 uniforme

A - Atteinte de Type 1,
   apparemment faible
   expression clinique de la
   maladie.

B - Examen radiologique du
   même patient :
   atteinte osseuse sévère.
                               A   B
         Maladie de Gaucher de type 1
Accumulation splénique
(splénomégalie)

                            Cicatrices de fibroses

•   100 % des cas              Infarctus récents

•   5 à 20 fois la normale
•   Crises douloureuses, infarctus
•   Fibrose, nodules
•   Hypersplénisme :
         thrombopénie
         anémie
         leucopénie
    Maladie de Gaucher de type 1


Cellules de Gaucher dans
          la rate
     Maladie de Gaucher de type 1
      Atteinte hépatique
• Plus de 80 % des cas
                                  Cicatrice
                          Cellules de Küpffer
• 2 à 4 fois la normale
                              (Macrophages)

• Crises douloureuses             Hépatocytes


• Nodules
• Fibrose
• Cirrhose

• Rarement:
  choléstase
  cytolyse
     Maladie de Gaucher de type 1
Hépatosplénomégalie
    Maladie de Gaucher de type 1
Atteinte pulmonaire (très rare)
              Macrophages interstitiels
              Macrophages alvéolaires

 • Cellules de Gaucher : macrophages
   interstitiels et alvéolaires

 • Atteinte sévère des poumons
   inhabituelle

 • L’atteinte pulmonaire indique un
   pronostic vital compromettant
 Maladie de Gaucher de type 1
                   Atteintes Osseuses
                  80 % des cas (os longs)

Os / Site                  Manifestation
Fémur / Corps              Flacon Erlenmeyer / ostéopénie
Fémur / tête               Nécrose avasculaire / fracture
Humérus / corps            Lésions lytiques / ostéopénie
Humérus / tête             Nécrose avasculaire
Corps vertébral / thorax   Nécrose avasculaire / fracture
Pelvis                     Nécrose avasculaire / fracture
Tibia-Péroné/ corps        Lésions lytiques / érosion corticale
         Maladie de Gaucher de type 1
 Déformations précoces en
  Flacons d’Erlenmeyer
  (Femur)
 • Accumulation de cellules de Gaucher
   : interfère sur le remodelage osseux

 • Environ 52 % des patients
   développent des déformations en
   formes de flacon d ’Erlenmeyer*

* Weinreb N.J. et al. Effectiveness of Enzyme Replacement Therapy in 1028 patients with type 1 Gaucher Disease after 2 to 5 years of
treatment. Am J Med. 2002; 113: 112-119.
Maladie de Gaucher de type 1
 Atteinte osseuse
     (fémur)
       Infarctus
       hémorragique

          Nécrose

      Ostéosclérose

       Sévère
       Ostéoporose

         Perte d’os
         cortical
Maladie de Gaucher de type 1
             Tête fémorale:
Exemple d’évolution rapide chez un patient




    M0               Lésions tardives (après 9 mois)
Maladie de Gaucher de type 1
     Tassement vertébral
 Maladie de Gaucher de type 1
Autres manifestations cliniques
   Asthénie

   Retard pubertaire et de croissance

   Atteinte pulmonaire (rare) : interstitielle
    Hypertension artérielle pulmonaire

   Infiltration myocardique, péricardite

   Rein, colite hémorragique
  Eléments de diagnostic clinique

• Hépato et/ou splénomégalie
• Splénomégalie associée à thrombopénie
• Saignements, troubles de la coagulation

• Asthénie

• Douleurs osseuses récurrentes
• Lésions osseuses apparentes aux rayons X

• Retard de croissance chez les enfants
             Anomalies biologiques

• Chitotriosidase (activité lysosomale)
  Jusqu’à 600 fois la valeur normale

• Phosphatase acide tartrate résistante (PATR) : activité osseuse

• Diminution du chimiotactisme des polynucléaires

• Enzyme de conversion de l ’Angiotensine
   Altérations génétiques
   Synthèse augmentée par excès de glucosylcéramide
• Hyperferritinémie
     Confirmation du diagnostic

• Cellules de Gaucher au myélogramme, biopsie
  hépatique, etc.


• Activité de la Bétaglucocérébrosidase des
  leucocytes périphériques (< 30%)


• Génotype
                      Traitement
• Splénectomie
• Prothèses
• Greffe de moelle osseuse
• Antalgiques

L’actualité
• Traitement enzymatique substitutif : traitement de
  référence (imiglucerase en perfusion)
• Traitement par miglustat : traitement per os, limité aux cas
  de contre-indications de l’enzymothérapie substitutive
  (AMM)
 Traitement par Cerezyme : critères
                                ®



            d’efficacité
• Normalisation des paramètres hématologiques

• Diminution de l’hépatosplénomégalie

• Atteinte osseuse:
  diminution des crises douloureuses, réponse
  radiologique

				
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posted:4/15/2008
language:French
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