Genes Cognition and Emotion Part II in Spanish[1]

Polimorfismo 5’-HT promotor del transporte (5’-HTTLPR,17q11) (SLC6A4) Variantes reguladoras Variantes estructurales Promotor de actividad 5-HTT Expresión 5-HTT Ingreso 5-HT Adapted from Lesch & Mossner, Biol Psychiatry 44 1998 SLC6A4: ¿Qué obtenemos de aquí? Depresión, desórdenes de ansiedad, neuroticidad, Respuesta a SSRI, abuso de sustancias, alucinaciones SLC6A4: Células: 5’HTTLPR Señalización polimorfismo serotonina Sistemas: Conducta: Interacciones complejas funcionales y fenómenos emergentes Serotonina (5-HT) y temor 5-HT fuertemente implicado en conducta emocional: • 5-HT sinapsis blanco para drogas que alteran el humor • SSRI efectivo contra pánico, ansiedad y depresión • 5-HT1A agonistas parciales son efectivos ansiolíticos • 5-HT1A ratones inconscientes exhiben aumento de temor/ansiedad • 5-HTT ratones inconscientes exhiben aumento de temor/ansiedad Circuito del temor y la amígdala MGN (auditivo) PERI (visual) INS/PIL (somático) HIP (espacial) PIR (olfativo) Serotonina y la amígdala • 5-HT señalando y neuro-excitabilidad • 5-HTT ratones inconscientes aumentan el condicionamiento al temor SLC6A4: ¿Qué obtenemos de aquí? Depresión, desórdenes de ansiedad, neuroticidad, respuesta a SSRI, abuso de sustancias, alucinaciones SLC6A4: Células: 5’HTTLPR Excitabilidad polimorfismo mediada por serotonina Sistemas: Conducta: Amígdala Interacciones complejas procesando el funcionales y fenómenos estímulo de emergentes temor Pocesamiento perceptual de facies de temor empleando la amígdala “observando la emoción” ll es genotipo Hipótesis La respuesta de la amígdala durante el procesamiento perceptual del estímulo de temor será mayor en portadores de s que en II homocigotos Genotipo 5’-HTTLPR y fMRI durante el procesamiento perceptual de facies de temor Primera cohorte p<.05 n=14 corregido Segunda cohorte n=14 portadores del alelo s muestran una mayor respuesta de la amígdala que individuos homocigotos II Síntomas autoreportados de depresión Conclusión: Portadores del alelo 5’-HTTLPR s tienen volumen reducido y excitación exagerada de la amígdala, durante el procesamiento perceptual del estímulo de temor, un mecanismo probable de su relativamente exceso de temerosidad (ansiedad y neuroticidad) y susceptibilidad para depresión. ents Número de eventos estresaantes en la vida • • • • • • Factor neurotróffico derivado del cerebro y plasticidad neuronal Aumenta la sobrevida cortical de las neuronas Esculpe patrones de inervación de glutamato Incrementa eficacia sináptica del glutamato Modula LTP en hipocampo Aumento de expresión durante memoria espacial Aumento de expresión por tratamientos antidepresivos • Asociaciones genéticas: Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, desorden bipolar, esquizofrenia El gen BDNF CROMOSOMA 11 11p13 11p14 PROMOTOR 5´ 1 297 468 681 1040 1353 BP 492 CODON FINAL CODON INICIAL PUEDE SER ACTIVO EXTRACELULAR A RECEPTORES TrkB G492  A492  Val66  Met66 proBDNF (32 kDa) PEGADA EN RED TRANS-GOLGI NETWORK y/o VESICULAS INMADURAS PEGADA EN RETICULO ENDOPALSMICO Val66  Met66 PEPTIDO TRUNCADO proBDNF (28 kDa) SEÑALADOR O Val66  Met66 PEPTIDO BDNF MADURO (14 kDa) SEÑALADOR ACTIVIDAD DESCONOCIDA ROL ESENCIAL EN DESARROLLO, SOBREVIDA Y FUNCION DE NEURONAS Tráfico intracelular de alelos BDNF en nuronas cultivadas del hiopocampo ValMet Constructor de vector: Pro BDNF GFP GFP Transporte dendrítico MAP2 MERGED BDNF val BDNF met BDNF val Empacado peri-nuclear BDNF met Secreción diferencial de alelos BDNF ValMet Pro BDNF GFP BDNF Secretion (pg/ml) Secreción constitutiva 18 12 6 0 vBDNF BDNF Secretion (pg/ml) 35 mBDNF Secreción regulada 25 * 15 5 -5 Egan et al Cell (2003) Ctr +K+ Ctr +K+ BDNF: ¿A dónde vamos? Desorden bipolar, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, efectos antidepresivos BDNF: Polimorfismo val66met Células: Conducta: Sistemas Tráfico Interacciones intracelular y Procesamiento enfuncionales complejas y hipocampo de secreción fenómenos emergentes memoria regulada Genotipo BDNF val66met y memoria episódica 90 80 Logical Memory II Percentiles F(2,130)=5.04, P = 0.008 70 60 50 40 30 20 10 0 val/val val/met met/met * WMS-R Memoria incidental declarativa involucrando al hipocampo Cuadro incidental codificando la tarea Activación hipocámpica “¿Interno o externo?” “¿Nuevo o viejo? Genotipo BDNF val66met y función hipocámpica durante memoria declarativa Sujetos: 14 individuos val/val 14 portadores met (12 val/met) 6 femeninos 6 femeninos media de edad: 30 media de edad: 30 media de CI: 110 ±1.5 media de CI: 108 ±2.1 4 portadores apo ε4 3 portadores apo ε4 BDNF 66met está asociada con reducción del compromiso del hipocampo durante el procesamiento de la memoria Codificación val/val (N=14) > val/met (N=14) Grupos pareados por edad, género, CI, educación, apo ε4 Recuperación SPM 99, p<.05, corregida ¿Qué acerca de conducta? • No diferencia significativa entre grupos en tiempo de reacción durante el tiempo de codificación o de reconocimiento • No diferencia significativa entre grupos en seguridad durante codificación (95% v. 93%, p>.2) • Pero, diferencia significativa entre grupos en seguridad durante reconocimiento grupo val = 91.6% ± 1.5% grupo met = 84.5% ± 2.6% F(1,26)=5.69, p<0.02 Hariri et al J Neurosci 2003 Genotipo BDNF val/met, activación hipocámpica y predicción de reconocimiento de seguridad Variación en realización de memoria variability of recall 5% 25% 25% 5% Activación hipocámpica Interacción de genotipo BDNF durante y activación hipocámpica recuperación durante codificación Desorden bipolar, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, efectos antidepresivos BDNF: Val66met Sistemas: Células: Tráfico Procesamiento intracelular y en hipocampo secreción regulada Conducta: Interacciones complejas funcionales y fenómenos emergentes Conclusión: Genotipo BDNF val66met afecta la función neuronal en hipocampo y el procesamiento de la memoria. CBDB/NIMH: Investigadores Genética clínica Michael Egan Terry Goldberg Thomas Hyde Lewellyn Bigelow fMRI/MRSI Joseph Callicott Venkatta Mattay Allesandro Bertolino Ahmad Hariri Genética molecular Bhashkar Kolachana Krishna Vakkalanka Rishi Balkissoon SPECT Andreas Heinz Douglas Jones NICHD Masami Kojima Bai Lu Genes, Cognición y emoción: Conclusiones Síndromes psiquiátricos Genes Células Conducta Sistemas Genes que está débilmente relacionados a síndromes psiquiátricos están relativamente fuertemente relacionados a la función de sistemas neuronales involucrados en el proceso de la información cognitiva y emocional en el cerebro. Genes, cognición y emoción: Algunas implicaciones Síndromes psiquiátricos Genes Células Sistemas Conducta Probablemente no hay genes para enfermedades mentales, per se, pero hay variaciones genéticas que impactan la información relevante procesada en el cerebro. La elaboración de la arquitectura genética del procesamiento en estos circuitos, revisará conceptos de desórdenes mentales. Elaboración de las repercusiones de las variaciones genéticas sobre estos sistemas identificará mecanismos causales/de susceptibilidad y nuevos objetivos terapéuticos.