Herpesviridae
Herpes zoster, herpes simplex,
Epstein-Barr virus
Herpesviridae
The Herpesviridae are a large family of
DNA viruses that cause diseases in humans
and animals.
Herpesviridae can cause latent or lytic
infections.
There are eight distinct viruses in this
family known to cause disease in humans.
June 2007 2
Human Herpesvirus (HHV)
classification
Herpes simplex virus-1 Oral and/or genital herpes
Herpes simplex virus-2 Oral and/or genital herpes
Varicella zoster virus Chickenpox and shingles
Infectious mononucleosis ,Burkitt's lymphoma ,
CNS lymphoma in AIDS patients,
Epstein-Barr virus post-transplant lymphoproliferative syndrome
(PTLD), nasopharyngeal carcinoma,
Hodgkin’s disease etc
Infectious mononucleosis-like syndrome ,
Cytomegalovirus
retinitis etc.
Roseolovirus roseola infantum or exanthem subitum
Kaposi's sarcoma, primary effusion
Kaposi's sarcoma-associated
lymphoma, some types of multicentric
herpesvirus
Castleman's disease
June 2007 3
Replication of DNA viruses
In DNA viruses, such as Herpes, the viral DNA is released
into the nucleus of the host cell where it is transcribed into
early mRNA for transport into the cytoplasm where it is
translated into early viral proteins.
The early viral proteins are concerned with replication of the
viral DNA, so they are transported back into the nucleus
where they become involved in the synthesis of multiple
copies of viral DNA.
These copies of the viral genome are then templates for
transcription into late mRNAs which are also transported
back into the cytoplasm for translation into late viral proteins.
The late proteins are structural proteins (e.g. coat, envelope
proteins) or core proteins (certain enzymes) which are then
transported back into the nucleus for the next stage of the
replication cycle.
June 2007 4
אבעבועות רוח ושלבקת חוגרת
& )Chickenpox (Varicella
)Shingles (Herpes Zoster
תעודת זהות
משפחת הרפסוירוס
()Herpesvirus
פוליהדרלי
קופסית חלבונית
מעטפת
דנ"א דו-גדילי
7002 June 5
Shingles
Shingles appear as a
painful rash.
It consists of red patches
of skin with small blisters
(vesicles) that look very
similar to early
chickenpox.
Shingles usually clears in
2 to 3 weeks and rarely
recurs.
June 2007 6
Facts About Shingles
(Herpes Zoster)
Shingles is a disease caused by the varicella-zoster
virus, the same virus that causes chickenpox.
After an attack of chickenpox, the virus lies
dormant in the nerve tissue. As we get older, it is
possible for the virus to reappear in the form of
shingles. Shingles is estimated to affect 2 in every
10 people in their lifetime.
This year, more than 500,000 people will develop
shingles. Fortunately, scientists are doing research
to find a vaccine to prevent the disease.
June 2007 7
WHAT ARE THE SYMPTOMS
OF SHINGLES?
Early signs of shingles include burning or shooting pain
and tingling or itching generally located on one side of the
body or face. The pain can be severe. Rash or blisters are
present anywhere from 1 to 14 days.
IS THERE A CURE OR TREATMENT FOR
SHINGLES?
There is no cure for shingles, but the severity and duration
of an attack of shingles can be significantly reduced if you
are treated immediately with antiviral drugs, which include
acyclovir, valacyclovir, or famcyclovir.
June 2007 8
Herpes Simplex Viruses
)(Genus Simplexvirus
תעודת זהות
משפחת הרפסוירוס
()Herpesvirus
פוליהדרל וירוס
קופסית חלבונית
מעטפת
חודים )(spikes
דנ”א דו-גדילי
7002 June 9
Herpes Simplex Viruses
(Genus Simplexvirus)
תעודת זהות
דנ”א דו-גדילי ארוך
גליקו-חלבונים של
gB-gN מעטפת
(spikes) חודים
June 2007 10
הרפס סימפלקס-1
)1-Herpes Simplex Virus 1 (HSV
נגיף ההרפס מסוג 1 שייך לנגיפי העור
ההדבקות הראשונית בנגיף מתרחשת בד”כ בילדות
במגע עורי
ב- 51% ממקרי ההדבקות מתפתחת מחלה הידועה
כפצעי קור או אבעבועות חום
סימפטומים: הפצעים/אבעבועות מתפתחים בדר”כ
בשפתיים ועוברים כאשר הזיהום עובר
7002 June 11
הרפס סימפלקס-1
)1-Herpes Simplex Virus 1 (HSV
הנגיף נשאר רדום בתאי העצב המקשרים בין הפנים
למערכת העצבים
הנגיף חוזר בעקבות חשיפה יתרה לקרני UVשל השמש,
במצבי לחץ או בעקבות שינוי הורמונלי
סיבוכים: - Herpetic Keraitisהזדהמות של קרנית העין
בנגיף. במקרים נדירים הוירוס מגיע למוח וגורם שם
לדלקת Herpes Encephalitis
7002 June 21
1-הרפס סימפלקס
Herpes Simplex Virus 1 (HSV-1)
June 2007 13
הרפס סימפלקס-2
(2-Herpes Simplex Virus 2 (HSV
נגיף ההרפס מסוג 2 שייך לנגיפי מערכת הרבייה
הנגיף מועבר לראשונה על יד מגע מיני
סימפטומים: תחושת צריבה באברי הרבייה, אחר”כ
מתפתחות שלפוחיות וכאבים במתן שתן. השלפוחיות
מתרפות תוך כמה שבועות
באופן כללי, המחלה חמורה יותר מזו שמתפתחת בעקבות
1-HSV
7002 June 41
June 2007 15
הרפס סימפלקס-2
(2-Herpes Simplex Virus 2 (HSV
הנגיף נשאר רדום בתאי העצב ליד עמוד השדרה
הנגיף חוזר בעקבות שינויים הורמונליים, מצבי לחץ, מחלה
מלווה בחום
סיבוכים: במקרים נדירים הוירוס מגיע למוח וגורם שם
לדלקת Herpes Encephalitis
מניעה: קונדום
תרופה: כימותרפיה, Acyclovir
7002 June 61
Life cycle of HSV-1
(productive infection)
Entry by fusion
Immediate-early genes
transcription
Early genes
transcription
Late gene expression
Budding from nucleus
Exocytosis
June 2007 17
June 2007 18
HSV latent infection
Initiation occurs as in
steps 1-7 of the
productive infection
Occurs primarily in
neurons of sensory
and autonomic
ganglia
Transcription is
severe restricted
June 2007 19
Latent vs lytic cycle
During symptomatic infection, infected cells
transcribe lytic viral genes.
In some host cells, certain viral genes enable the
virus to persist in the cell (and thus the host)
indefinitely – latent state.
long-term latency is symptom-free.
During the activation of latent virus, transcription
of viral genes switches to lytic genes that lead to
enhanced replication and virus production.
Often, lytic activation leads to cell death.
June 2007 20
HSV produces latent infection
Over 40 million people in USA harbor latent
HSV in their peripheral nervous system
These cells are excluded from some forms of
immune surveillance. They neither replicate
their DNA nor divide.
Sensory neurons are highly connected
through synapses.
June 2007 21
HSV produces latent infection
The ability of the virus to establish a latent
infection is an effective survival mechanisms,
as neither vaccines nor antivirals can attack
the virus in its latent form.
Once infected with HSV, the host is infected
for life - latency is absolute persistence.
June 2007 22
June 2007 23
Epstein Barr Virus
(EBV)
is one of the most common viruses in humans.
binds to receptors present on the surface of B cells.
Following primary infection, the virus persists in a latent
form in the B-lymphocytes of the host.
causes mononucleosis and is a contributing factor in the
development of Burkitt's lymphoma, a cancer of B
lymphocytes.
uses tricks to prevent apoptosis of the B cells (thus enabling
a cancer cell to continue to proliferate).
Most people have antibodies by the time they reach
adulthood.
It has been postulated to be a trigger for a subset of Chronic
Fatigue Syndrome patients
June 2007 24
Infectious Mononucleosis
מחלת הנשיקה
Illness results from primary infection with
EBV.
Infectious mononucleosis is caused when a
person is first exposed to the virus during or
after adolescence.
June 2007 25
מהו מונונוקלאוזיס
זוהי מחלה זיהומית הנגרמת בכ-%59 של המקרים על
ידי נגיף האפשטין-בר ועל ידי הנגיף ציטומגלווירוס.
שניהם חברים במשפחת נגיפי ההרפס.
ההדבקה נעשית מאדם לאדם דרך נוזלי הפה ומגיעה
לכלי הדם.
היא תוקפת את המערכת החיסונית, מערכת העצבים
ולעיתים את הטחול והכבד
סימפטומים עיקריים
חום
גרון צורב שקדים מוגדלים ומוגלתיים
קשרי לימפה מוגדלים במיוחד בגרון
גושים בבית השחי
הרגשת עייפות וכאבי שרירים
איבוד תאבון
טחול ולפעמים גם כבד מוגדלים
סימפטומים נפוצים פחות: צהבת, כאב ראש ,קשיחות
של הצוואר, שיעול, קוצר נשימה, דופק מואץ או לא
סדיר, דימום באף
7002 June 72
מהלך המחלה
פרט לסימפטומים הנ"ל, אבחנת המחלה דורשת ביצוע ספירת דם
לבדיקת מספר הלימפוציטים (אשר גדל ב-%01 במהלך המחלה) ונוגדנים
ספציפיים לאפשטין-בר וירוס. בנוסף יש לשלול מחלות בעלות סימפטומים
דומים הנגרמות על ידי CYTOMEGALOVIRUSאו ADENOVIRUS
המחלה נפוצה ביותר בקרב תינוקות כאשר החיסון הטבעי שהם מקבלים
מהאם נעלם.
המחלה בגיל זה אינה ממושכת ונראית לעיתים כמו עוד מחלת תינוקות
קצרה אחרת.
המחלה יכולה להתפתח בכל גיל אך מאובחנת בדרך כלל בין הגילאים
01 ל-53 ושיא התפוצה שלה מופיע בקרב גילאי 51-71.
7002 June 82
Why is It So Hard to
Diagnose?
The diagnosis of mono is suggested on the basis
of its symptoms
2 laboratory tests are needed for confirmation:
A white blood cell count- EBV causes an
increase in a specific type of white blood cell,
the atypical lymphocyte.
the "mono spot" identifies an antibody that is present in
mononucleosis. This test may not become positive until
you have had symptoms from 5 days to several weeks
and may remain positive for months to years.
June 2007 29
מהלך המחלה
הסימפטומים מופיעים לאחר תקופת דגירה של שבוע
עד שישה שבועות. במהלך תקופה זו יכול הנשא
להפיץ את הנגיף בקלות רבה יחסית (הנגיף מועבר
ברוק).
טחול מוגדל יכול לגרום לכאבי בטן ובמקרים נדירים
ישנה קריעה של הטחול.
וב- %8 -%01 מעורב גם הכבד ומתפתחת צהבת.
כמו כן יתכנו בעיות לב ובעיות במערכת העצבים.
רוב הסימפטומים נעלמים לאחר מספר שבועות אולם
החולה עלול לחוש חולשה וכאבי שרירים גם חודשים
אחדים לאחר העלמות המחלה.
7002 June 03
סיום המחלה או איך נפתרים מזה
המחלה נעלמת אחרי שבועיים עד חודש.
אם המחלה אינה עוברת יש לפנות לרופא מחשש
לסיבוכים של המחלה כגון זיהום חיידקי.
עם סיום המחלה נשארים נגיפי EBVברוק ובדם בצורה
רדומה למשך כל ימי חייו של החולה.
הנגיף פורץ בתקופות מסוימות לעיתים כתוצאה ממצבים
קיצוניים.
וההתפרצויות המחודשת של הנגיף יילוו בכל
הסימפטומים שהצגנו.
7002 June 13
טיפול
הטיפול הוא ביסודו סימפטומטי. לדוגמה: על כאבי
הראש והגרון ניתן להקל באמצעות משככי כאבים
מנוחה מוחלטת הכרחית בשלבים הראשונים של
המחלה ובמקרים בהם יש פגיעה בכבד
יש להימנע מפעילות פיזית עד להעלמות המחלה
חשוב מאוד להימנע משתיית אלכוהול מחשש לגרימת
נזק בלתי הפיך לכבד,
וממצבי לחץ העלולים לגרום להתפרצות מחודשת של
המחלה.
7002 June 23
Mononucleosis
Coughing or other contact with infected saliva can
also pass Epstein-Barr virus from one person to
another.
The mono virus can stay active in a person weeks
or months after all overt symptoms are gone, so
close contact with someone who shows no sign of
the disease can still put a person at risk. On the
other hand, a healthy immune system may make it
possible to fight off the infection successfully.
About 90% of people over 35 have been infected
with it, probably during early childhood, and have
antibodies to the virus in their blood.
June 2007 33
How Can I Prevent It?
Most people will come in contact with this virus in
their lifetime, so there is no guaranteed way to
prevent catching mononucleosis. One can play it
safe by not sharing eating utensils, water bottles,
or straws.
Keeping your immune system strong with proper
rest, exercise, and diet could play a role in keeping
you from becoming very ill from this illness.
June 2007 34
At the Minnesota Rennaissance Festival
on 15 September 1990, Alfred Wolfram
kissed 8001 people in 8 hours - over
sixteen people a minute.
June 2007 35
Burkitt’s Lymphoma (BL)
Burkitt's lymphoma (or "Burkitt's tumor") is a cancer
of the lymphatic system (in particular, B
lymphocytes).
It is associated with the Epstein-Barr virus
It is named after Denis Parsons Burkitt, a surgeon
who first described the disease in 1956 while working
in equatorial Africa.
Children affected with the disease often also had
chronic malaria which is believed to have reduced
resistance to the virus.
Disease characteristics include large tumors in the
facial or abdominal regions.
June 2007 36
EBV
One molecule of linear double stranded
DNA.
Total genome length is 170,000 nt
Like all herpesviruses is encased within an
icosahedral capsid and enveloped.
June 2007 37
Epstein-Barr Virus Life Cycle
The EBV attaches to the
outside of the cell, and is
internalized by the cell.
Once inside the virus
releases its DNA content,
which enters the nucleus
and integrates (?) into the
hosts DNA.
The viral proteins will
then be expressed, to
begin the formation of
new virus.
June 2007 38
June 2007 39
EBV proteins in latent cycle
A very limited, distinct set of viral proteins are
produced during latent cycle infection.
These include:
Epstein-Barr nuclear antigen (EBNA)-1, EBNA-2,
EBNA-3A, EBNA-3B, EBNA-3C, EBNA-leader
protein (EBNA-LP)
latent membrane proteins (LMP)-1, LMP-2A and
LMP-2B
and the Epstein-Barr encoded RNAs (EBERs)
June 2007 40
Pathology
It is these proteins, which allow the immune
system (T cells) to seek out EBV infected
cells, and destroy them.
With EBV this process is not 100%
effective, and a small population of EBV
positive cells will remain.
This gives rise to life-long infection.
June 2007 41
Epstein-Barr virus-associated
cancers: aetiology and
treatment
Evidence implicates Epstein-Barr virus (EBV) in the
pathogenesis of tumors arising in lymphoid or epithelial
tissue.
EBV may adopt different forms of latent infection in
different tumor types, reflecting the complex interplay
between virus and host-cell environment.
Immune response is another important factor influencing
EBV gene expression, and viral latent proteins to which
immunodominant CTL responses are directed (namely the
EBNA3 family), are downregulated in virus-associated
tumours arising in overtly immunocompetent individuals.
June 2007 42
Human carcinogenicity
Since the large majority of the world's population
is latently infected with EBV, the mere presence
of the virus in tumor tissue is insufficient to
establish the causality between the tumor and
EBV.
Since B-lymphocytes are a normal reservoir for
latent infection, the presence of EBV-infected
lymphocytes in tumor tissue may be either
incidental or an effect of the tumor rather than its
cause.
June 2007 44
Human carcinogenicity
Therefore in order to establish the causality
between the tumor and EBV other factors should
be considered:
(1) the proportion of EBV-positive cases in a
given tumor entity,
(2) the proportion of tumor cells that carry the
virus in any given case,
(3) the monoclonality of EBV in the tumor
(suggesting the presence of latent infection prior
to expansion of the malignant clone); and,
(4) the expression of EBV proteins.
June 2007 45
Epidemiology
EBV infection is not uniform throughout the population.
Studies have been done on patients contracting Hodgkin’s
disease (a type of cancer affecting cells of lymph nodes), and
their levels of EBV infection.
This data has been plotted to see if there is a link
between EBV, and class.
A social class does not influence EBV proportions in
females, but is much more pronounced in males.
Figure - Correlation between social index, and
June 2007 EBV infection. 46
Drugs and Vaccines
Few drugs are available that prevent viral
replication without significant toxicity.
Acyclovir and a number of related compounds
have been used successfully to reduce viral
replication but with no significant effect on
persistent infection.
As with most viruses, the best chance of defense
against Epstein-Barr is vaccination. Yet a vaccine
has been elusive, partly because the virus is so
good at hiding.
June 2007 47
The search for a vaccine
To prevent Burkitt’s lymphoma or nasopharyngeal
carcinoma, a vaccine would need to provide 100%
immunity or be capable of establishing a T-cell
population that recognizes EBNA1. Both tasks are
extremely difficult. It may be possible, though, to
produce a vaccine against mononucleosis and
post-transplant lymphoproliferative disease, since
both produce antigens that are recognized by T-
cells.
June 2007 48
The search for a vaccine
the first steps in the development of the vaccine was to
define the antigens of the virus that stimulate the
manufacture of T-cells, thus enabling the immune system
to eliminate the infected cells.
The antibodies would neutralize the virus via virus surface
glycoprotein gp350/220.
Artificially introduced live recombinant virus vectors, have
been used to express the gp350/220 antigen. These elicited
antibodies in EBV-negative Chinese infants.
then the immune system might be ‘tricked’ into producing
T-cells that would recognize the real antigen should
infection occur.
clinical trials of this candidate vaccine are under way.
June 2007 49
How would a vaccine help
transplant patients?
A donor organ may harbour latent EBV.
The patient is given immunosuppressive drugs to prevent
organ rejection -> immune system is supressed.
Cells chronically infected by EBV in the organ can become
cancerous and form tumours.
The introduction of an EBV vaccine would allow
transplant patients to be immunised before they receive an
organ transplant.
the vaccine would activate a strong T-cell response to
eliminate hidden EBV-infected cells.
Given the enormous investment in any individual
transplant, this vaccine would potentially have a very wide
market.
June 2007 50
Israeli Innovations in
Biotechnology
Diagnostics, particularly monoclonal antibody-
based test kits, were among Israel's first biotech
successes.
June 2007 51
Israeli Innovations in
Biotechnology
Israelis developed high-quality tests for
Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, herpes
I and II viruses, mycoplasmal pneumonia,
TSH, hepatitis A and B, anti-sperm
antibodies and early pregnancy.
They now have simple, ultra-fast and highly
accurate two-minute tests for urinary-tract
infections and AIDS.
June 2007 52
CFS
Chronic Fatigue Syndrome
תסמונת התשישות הכרונית
המחלה כונתה "מחלת היאפים" כיוון שכשגילו אותה
חשבו, שהמחלה פוגעת בעיקר באנשים צעירים,
קרייריסטים, משכבות סוציואקונומיות גבוהות.
המחלה מזוהה כתסמונת כרונית שלאחר מחלת הנשיקה.
המאופיינת בעייפות עמוקה שאינה משתפרת ע"י מנוחה
במיטה, ועלולה להחמיר כתוצאה מפעילויות פיזיות או
מנטליות.
המחלה תוקפת כ- %2.0 מהאוכלוסייה
גילם של הסובלים ממנה נע בדרך כלל בין 02-04
7002 June 35
- CFSהאבחנה
הבדיקות הרפואיות שוללות מחלה פיזית או נפשית שמחקה את סינדרום
התשישות הכרונית.
תחושות קבועות או חוזרות שהופיעו בחצי השנה האחרונה וכוללות חלק מן
הסימפטומים :
צמרמורות או חום נמוך ו/או גירויים חוזרים ונישנים בעור במשך שנה או
יותר
כאב או רגישות בגרון.
בלוטות לימפה נפוחות ו/או כואבות.
חולשה כללית של השרירים שאיננה מוסברת.
עייפות למשך 42 שעות או יותר, לאחר פעילות פיזית, שלא הייתה אופיינית
בעבר.
כאבי ראש שלא הופיעו בעבר.
כאבי פרקים ללא נפיחות, או אדמומיות באזור.
שכחה, אי שקט מוגזם, בלבול, ערפול מוחי, קושי להתרכז .
דכאון .
ליקויי שינה.
7002 June 45
- CFSהאבחנה
המחלה קשה לאבחון מפני שכל מאפייניה הם
סובייקטיביים, התסמינים אינם ספציפיים, ניתן למצוא
אותם במחלות רבות אחרות.
כיום אין בנמצא בדיקת מעבדה הקובעת את קיומה של
המחלה .
לכן ,אבחונה נעשה לאחר חצי שנה של תשישות, שלא
נמצא לה הסבר אחר, וכן לפי התסמינים שהחולה
מתאר.
7002 June 55
Possible causes
The cause of CFS is unknown, although a large number of
causes have been proposed:
neurological abnormalities in different areas in the brain
complex psychosomatic disorder caused by chronic stress
Autoimmune disorders, representing a hyperactive immune
system
Epstein-Barr virus. However, subsequent studies using
various types of controls have had mixed conclusions.
Other viruses: cytomegalovirus, and human herpesvirus
type-6
And many more……
June 2007 56