Therapeutic Drug Monitoring der Immunsuppressiva

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     Therapeutic Drug Monitoring
     der Immunsuppressiva
     Katharina M. Rentsch1, Nathalie Grignaschi2,     suppressiver Wirkstoffe eine wichtige          erlauben. Unterschieden werden kann
     Gert Printzen3, André Scholer2                   Triebfeder dieser Fortschritte dar.            zwischen spezifischer und unspezifi-
     im Namen der Arbeitsgruppe «Medi-                Da neue Wege bei der Transplantation           scher Immunsuppression: Die unspe-
     kamente» der Schweizerischen Gesell-             von Organen, Geweben, Knochen-                 zifische stoppt oder schwächt die Akti-
     schaft für Klinische Chemie                      mark (KM) und anderen Körperteilen             vitäten des Immunsystems unabhän-
                                                      vorläufig noch nicht für die Transplan-        gig vom Antigen, während die spezifi-
                                                      tationsroutine erschlossen sind, wird          sche nur jene Lymphozytenklone in-
                                                      für eine erfolgreiche Organtransplan-          aktiviert, die eine Spezifität gegen das
                                                      tation beim Menschen der Einsatz im-           Spenderantigen besitzen.
           Summary
                                                      munsuppressiv wirkender Substanzen             Heutzutage werden die in Abbildung 1
           Therapeutic drug monitoring (TDM) of       – zur Prophylaxe einer akuten oder             aufgeführten Substanzen zur immun-
           immunosuppressant drugs is of partic-      chronischen Abstossung – von grosser           suppressiven Langzeittherapie nach
           ular importance in transplantation         Wichtigkeit, wenn nicht von entschei-          Transplantationen eingesetzt. Der Ein-
           medicine. Rejection of the transplanted
                                                      dender Bedeutung, bleiben. Erst durch          satz dieser Immunsuppressiva verläuft
           organ and many of the side effects
                                                      das Beschreiten neuer Wege, die in der         jedoch nicht so problemlos wie ge-
           may be due to decreased or elevated
                                                      Forschung intensiv bearbeitet werden,          wünscht. Immunsupprimierende Me-
           concentrations of the immunosuppres-
           sant drugs, respectively. Usually a        wird es möglich sein, den Einsatz die-         dikamente weisen einen sehr engen
           blood sample is taken immediately be-      ser Immunsuppressiva zu reduzieren             therapeutischen Bereich und sowohl
           fore the application of the next dose      oder ganz auf sie zu verzichten; hierzu        hohe intra- und interindividuelle
           (through level) in steady state. For cy-   zählen z.B. allogene Knochenmarks-             pharmakokinetische als auch pharma-
           closporine A the determination of the      transplantation, Züchtung von Organ-           kodynamische Variabilität auf. Bei zu
           peak level exactly 2 hours afterapplica-   teilen über Stammzellbehandlung                hoher Dosierung treten starke, uner-
           tion of the drug becomes more and          usw. Die Intention ist, eine vollständige      wünschte Nebenwirkungen auf (siehe
           more important (C2 level).                 Histokompatibilität zu erreichen und           Tabelle 2), die für den Transplantat-
           There are two different analytical tech-
                                                      Produkte zu erhalten, die nicht die            empfänger einschneidende Folgen
           niques, which are used for TDM in
                                                      mindeste Abstossung verursachen und            haben können, und bei zu niedriger
           transplantation medicine, immunologi-
                                                      somit den Einsatz von Immunsuppres-            Dosierung droht die Transplantat-
           cal methods and HPLC mainly with
           mass spectrometric detection. Mass         siva erübrigen.                                abstossung. In praxi bedeutet dies eine
           spectrometry enables a very specific       Historisch gesehen konnten über-               permanente Dosisanpassung nach
           quantification of the parent drug,         haupt erst mit dem Einsatz der Im-             Veränderung der Pharmakokinetik
           which can ot be achieved with any of       munsuppressiva der neueren Genera-             und/oder -dynamik. Hier spielt das
           the immunoassays. The participation in     tion, wie Ciclosporin A, erfolgreiche          «Therapeutic Drug Monitoring» (TDM),
           an external quality control scheme is      Transplantationen von Organen und              also die korrekte Überwachung dieser
           mandatory for each laboratory per-         des Knochenmarks durchgeführt wer-             Arzneimittel auf der Basis von Medi-
           forming analyses of immunosuppres-         den, da die neuen Substanzen eine              kamentenspiegelmessungen im Blut
           sant drugs.
                                                      Unterdrückung der Abstossungsreak-             oder Plasma des individuellen Patien-
                                                      tion über längere Zeit (bis Jahrzehnte)        ten, eine eminente Rolle.
     In der Transplantationsmedizin wur-
     den in den letzten Jahrzehnten – insbe-           Tabelle 1.
     sondere jedoch in den letzten Jahren –            Transplantationsübersicht der Schweiz für 2003 und 2004
     beeindruckende Fortschritte erzielt.              (Quelle: www.swisstransplant.ch).
     Einerseits hat sich nicht nur die Kennt-
                                                                                     Transplantationen                      Funktionsrate nach
     nis und Verfeinerung der verschiede-
                                                                                     Schweiz             weltweit           1 Jahr    5 Jahren
     nen Transplantationsarten enorm ver-
     bessert, sondern auch die Akzeptanz                                             2003      2004

     dieser medizinischen Disziplin. Ande-             Herztransplantation            34        29        54 000            ca. 85%   ca. 65%
     rerseits stellte und stellt die Einfüh-           Knochenmarkstransplantation             331        21 474 (Europa)
     rung und Weiterentwicklung immun-                 Lebertransplantation           94        84        74 000            ca. 80%   ca. 65%
                                                       Lungentransplantation          31        36        10 000            ca. 73%   ca. 60%
                                                       Nierentransplantation         299       256       470 000            ca. 85%   ca. 65%
     1
         UniversitätsSpital Zürich;
     2
         Universitätsspital Basel;                     Pankreastransplantation        14        11        10 000            ca. 85%   ca. 65%
     3
         Inselspital Bern
NR. 1 | JAN. 2006                                                                                                                                     THEME        13




 Ciclosporin A                                           Tacrolimus (FK506)
 C 62H 111N 11O 12,                                      C44H 69NO12 H 2O;                                               Reduktion der akuten und chroni-
 MG 1202.61                                              MG 822.05                                                       schen Abstossungsreaktionen, der
                                                                                                   CH3                   Reduktion der Antirejektionsthera-
                                                                                             O
                                                                                                                         pien sowie der Reduktion von Toxi-
                                                                                                      OH
                                                                                                                         zität, opportunistischer Infektionen
                                                                                                      CH3                und Malignität durch Vermeidung von
                                                                           H3C
                                                                                                                         «Über-Immunsuppression».
                                                                                         O         O               OH
                                                                           N                       H3C
                                                                                                                         Therapeutic Drug Monitoring (TDM)
                                                                   O                 O                               O
                                                                  HO
                                                                                 O                 H3C O                 Die für ein TDM zur Verfügung stehen-
                                                               H3C                       CH3
                                                                           O         O                     H3C           den Analysemethoden können grob in
                                                                                                                         zwei Gruppen eingeteilt werden: einer-
                                                                                         CH3                       CH3   seits in die der immunologischen und
                                                                                                                         andererseits in die der chromatogra-
 Everolimus                                              Sirolimus (Rapamycin)                                           phischen Methoden.
 C 53H 83NO 14                                           C 51H 79NO 13
 MG 958.25                                               MG 914.2
                                                                                                                         TDM mit immunologischen
       OH                                                   HO
                                                                                 CH3     CH3
                                                                                                                         Analysetechniken
                                                         H3C                                               O             Bisher erfolgte die Konzentrationsbe-
       O                                                       O
                           CH3   CH3
                                                                                                 OH
                                                                                                                         stimmung der wichtigsten immunsup-
                                                                       O             O
 H3C                                           O
       O
                                                                                                                   CH2   pressiven Medikamente Ciclosporin A
                  O          O       OH                                                                CH3               und Tacrolimus fast ausschliesslich
                                                   CH2
                                                                   O       N
                                                                                                   CH3
                                                                                                                         mittels immunologischer Analysetech-
                                           CH3                             OH
                                                                             O                     CH3                   niken; dies vor allem wegen der guten
              O        N                                           O                          O
                       OH
                                         CH3                                             H                               Verfügbarkeit und Routinetauglich-
                         O               CH3                        H3C                  O                               keit dieser Analytik.
              O                      O
                                 H                                                       CH3
                                                                                                                         Nach den Empfehlungen der Consen-
                 H3C             O
                                 CH3
                                                                                                                         sus Conference on Ciclosporin Moni-
 Azathioprin                                                                                                             toring in Organ Transplantation (Ther
 C 9H 7N 7O 2S                                                                               NO2                         Drug Monit 1995;17:642–54) sollten
                                                                             N
 MG 277.3
                                                                                                                         beim TDM jedoch analytische Metho-
                                                                             N
                                                                                                                         den eingesetzt werden, die spezifisch
                                                                                             S
                                                                                                                         für die jeweiligen Muttersubstanzen
                                                                       H3C                               H
                                                                                                         N               sind. Analoges gilt auch für die ande-
                                                                                     N
                                                                                                                         ren Immunsuppressiva. Diese Spezi-
                                                                                             N
                                                                                                         N               fität ist jedoch bei keinem der kommer-
                                                                                                                         ziell erhältlichen immunologischen
 Mycophenolsäure
 C 23H 31NO 7                                                              CH3                   OH          O
                                                                                                                         Tests in toto gegeben. Variable Kreuz-
 MG 320.34                                               HO                                                              reaktivität mit inaktiven oder aktiven
                                                                                                               O         Metaboliten der Muttersubstanzen ver-
                                                               O           H3C
                                                                                     O                                   unmöglichen ein «korrektes Analysere-
                                                                                                 CH3                     sultat» mit diesen Analysemethoden.
                                                                                                                         Diese Kreuzreaktivitäten variieren zum
                                                                                                                         Teil stark zwischen Kits von verschie-
Abbildung 1.                                                                                                             denen Herstellern und zwischen ver-
Arzneimittel zur immunsuppressiven Langzeittherapie.                                                                     schiedenen Analysesystemen.
                                                                                                                         Deshalb werden zunehmend häufiger
Während einer medikamentösen Dau-                        2 Stunden – die Bestimmung des C2-                              HPLC-Methoden eingesetzt, vor allem
ertherapie erfolgt die Blutentnahme                      Spiegels, der zunehmend als wichtiger                           mit massenspektrometrischer bzw.
im Rahmen des TDM üblicherweise im                       erachtet wird, da er den Zustand der                            tandem-massenspektrometrischer De-
Steady state. Kurz vor der Verabrei-                     Immunsuppression besser widerspie-                              tektion. Diese Analysemethoden er-
chung der nächsten Dosis wird die mi-                    geln soll. Zu beachten sind die unter-                          lauben die spezifische Detektion und
nimale, kurz nach Verabreichung (je                      schiedlichen therapeutischen Berei-                             Quantifizierung der aktiven Mutter-
nach Pharmakon ca. 30–120 Min.) die                      che in Abhängigkeit vom Dosierungs-                             substanz und gegebenenfalls die sepa-
maximale Arzneimittelkonzentration                       schema.                                                         rate Quantifizierung der Metaboliten.
ermittelt. Beim Ciclosporin A z.B. er-                   Die klar definierten Ziele einer «Thera-                        Durch die Interaktion der Metaboliten
folgt unmittelbar vor dessen nächster                    peutic Drug Monitoring»-(TDM-)ge-                               liefern alle Immunoassays im Ver-
Applikation die Bestimmung des                           steuerten individualisierten immun-                             gleich zur LC-MS/MS-Technik im
Talspiegels (trough level) oder – nach                   suppressiven Therapie bestehen in der                           Durchschnitt falsch höhere Werte.
  14               THEME




Tabelle 2.
Pharmakologische Eigenschaften der Immunsuppressiva und Hinweise zur Analytik.

 Substanz/               Indikation/             Immunsuppressive               t 1⁄2 und                Pharmakokinetik            Interaktionen        Häufigste                   Analytik
 Medikament              Einsatzgebiet           Wirkung                        Elimination                                                              Nebenwirkungen

 Ciclosporin A /         Zur Prophylaxe          Potenter Inhibitor der         t 1⁄2: 5–18 Stunden      Enger therapeutischer      Wechselwirkungen     Überdosierung kann          Üblich ist die Bestim-
 CsA / Sandimmun®,       und Therapie von        T-Zellaktivierung und          Elimination:             Bereich und variable       bei Komedikation     zu schwerer Nephro-         mung des Talspiegels
 Sandimmun               Abstossungsreaktionen   -Proliferation. Wirkt durch    94% hepatisch            Bioverfügbarkeit           mit Arzneimitteln,   und Neurotoxizität sowie    (trough level) aus
 Neoral®                 nach Organtransplan-    Bindung an Immuno-             6% renal                 (weniger bei               die ebenfalls über   hepatischer Dysfunktion     hämolysiertem EDTA-
 Zyklisches              tation, aber auch bei   philine und Hemmung/                                    Sandimmun Neoral®)         CYP 3A4 verstoff-    mit Anstieg der Trans-      Vollblut. Zunehmend
 Undecapeptid            Autoimmunkrankheiten    Blockade von Calcineurin                                                           wechselt werden      aminasen und leichter       werden die CsA-
 des Bodenpilzes                                 und damit der Trans-                                    CYP-3A4-Substrat                                Bilirubinämie führen.       Spitzenspiegel C2
 Tolypocladium                                   kription von Interleukin-2,                                                                                                         (Blutentnahme exakt
 inflatum                                        IL-4, IFN-gamma und                                                                                                                 2 Stunden nach Gabe
                                                 TNF-alpha. Die Wirkung                                                                                                              des Medikamentes)
                                                 ist besonders stark in                                                                                                              bestimmt, da sie
                                                 CD4-Lymphozyten                                                                                                                     besser mit der
                                                 (T-Helferzellen).                                                                                                                   immunsuppressiven
                                                                                                                                                                                     Wirkung korrelieren.
                                                                                                                                                                                     Jeder Immunoassay
                                                                                                                                                                                     hat eine andere
                                                                                                                                                                                     (z.T. massive) Kreuz-
                                                                                                                                                                                     reaktivität mit den
                                                                                                                                                                                     zahlreichen Meta-
                                                                                                                                                                                     boliten des CsA.

 Tacrolimus /            Zur Prophylaxe          Als Calcineurin-Inhibitor      t 1⁄2: 12–15 Stunden     Resorption im Dünn-        Wechselwirkungen     Im Vordergrund stehen       Bestimmung des
 FK 506 / Prograf®       und Therapie            sind Wirkung und               Elimination:             darm unvollständig         bei Komedikation     zentralnervöse Störungen    Talspiegels aus
 Macrolidlacton          von Abstossungs-        Wirkmechanismus                99% hepatisch            und abhängig von           mit Arzneimitteln,   (Tremor, Depression,        hämolysiertem EDTA-
 des Pilzes              reaktionen nach         dem Ciclosporin ähnlich.       1% renal                 Darmmotilität und          die ebenfalls über   Schwindel) und              Vollblut. Die Meta-
 Streptomyces            Organtransplantation    Ist nur an «FK Binding                                  Nahrungszusammen-          CYP 3A4 verstoff-    Nephrotoxizität.            boliten M3 und M5
 tsukabaensis                                    Protein-12» (FKBP12)                                    setzung                    wechselt werden                                  haben eine messbare
                                                 gebunden aktiv.                                                                                                                     Kreuzreaktivität mit
                                                                                                         CYP-3A4-Substrat                                                            den auf dem Markt
                                                                                                                                                                                     erhältlichen Immuno-
                                                                                                                                                                                     assays.


 Sirolimus               Zur Prophylaxe und      Ist nur an «FK Binding         t 1⁄2: 46–78 Stunden     CYP-3A4-Substrat           Wechselwirkungen     Hyperlipidämie,             Bestimmung des Tal-
 (Rapamycin) /           Therapie von            Protein-12» (FKBP12)           Elimination:             und -Induktor              bei Komedikation     Leukopenie, Anämie          spiegels aus hämoly-
 Rapamune®               Abstossungsreaktionen   gebunden aktiv. Der            >90% hepatisch                                      mit Arzneimitteln,   und Thrombozytopenie        siertem EDTA-Vollblut.
 Makrolid-               nach Organtrans-        Rapa-FKBP12-Kom-               <3% renal                                           die ebenfalls über                               Die Analysen werden
 antibiotikum            plantation              plex bindet an die TOR-                                                            CYP 3A4 verstoff-                                idealerweise mittels
 des Pilzes                                      Kinase («target of rapa-                                                           wechselt werden                                  LC-MS/(MS) durch-
 Streptomyces                                    mycin»). Die Bindung                                                                                                                geführt (keine Kreuz-
 hygroscopicus                                   an TOR führt zur                                                                                                                    reaktivität mit Meta-
                                                 Blockierung der durch                                                                                                               boliten), seit kurzem
                                                 IL-2 ausgelösten intra-                                                                                                             ist auch ein Immuno-
                                                 zellulären Signaltrans-                                                                                                             assay im Handel.
                                                 duktion. Dies führt zu einer
                                                 Hemmung der Lympho-
                                                 zytenaktivierung.

 Everolimus /            Zur Prophylaxe und      Ist nur an «FK Binding         t 1⁄2: 16–35 Stunden     Unterschiedet sich         Wechselwirkungen     Hyperlipidämie,             Bestimmung des Tal-
 RAD001 /                Therapie von Ab-        Protein-12» (FKBP12)           Elimination:             vom natürlichen            bei Komedikation     Leukopenie, Thrombo-        spiegels aus hämoly-
 Certican®               stossungsreaktionen     gebunden aktiv. Führt zu       >90% hepatisch           «Sirolimus» nur in         mit Arzneimitteln,   zytopenie, Hypertonie       siertem EDTA-Vollblut.
 Wird als Stoff-         nach Organtrans-        einer Aktivierung der anti-    <3% renal                einer Seitenkette          die ebenfalls über                               Die Analysen werden
 wechselprodukt          plantation, immer in    genaktivierten T-Zell-Pro-                              des Cyclohexanringes,      CYP 3A4 verstoff-                                idealerweise mittels
 aus Streptomyces-       Kombination mit         liferation und damit der                                was ausreicht, um die      wechselt werden                                  LC-MS/(MS) durch-
 hygroscopicus-          Ciclosporin             klonalen Ausbreitung,                                   Kinetik nach oraler                                                         geführt (keine Kreuz-
 Kulturen gewonnen                               welche durch T-Zell-                                    Applikation zu ver-                                                         reaktivität mit Meta-
 und anschliessend                               spezifische Interleukine                                bessern.                                                                    boliten), seit kurzem
 chemisch modifiziert.                           bewirkt wird.                                                                                                                       ist auch ein Immuno-
                                                                                                         CYP-3A4–Substrat                                                            assay im Handel.

 Azathioprin /           Zur Prophylaxe und      Nach der Metabolisierung       6-TGN:                   Die Bioverfügbarkeit        Erhöhte Wirkung     Übelkeit, Pankreatitis,     Bestimmung in mit
 Imurek®                 Therapie von Ab-        zu 6-Mercaptopurin und         t 1⁄2: ca. 120 Stunden   liegt nach oraler Appli-    und Toxizität von   Leukopenie, Thrombo-        DTT stabilisiertem
 Purinanalogon           stossungsreaktionen     intrazellulärer Phosphory-     Elimination:             kation bei ca. 50%.         Azathioprin durch   zytopenie, Panzytopenie     Heparin-Vollblut. Als
 und eines der           nach Organtrans-        lierung zu den aktiven         überwiegend              Bei der Verstoffwechse- Sulfasalazin und        (dosisabhängig), toxische   Analysemethode
 ältesten Immun-         plantation, aber auch   6-Thioguaninnukleotiden        hepatisch,               lung spielt die Thiopurin- Allopurinol.         Hepatitis                   wird die HPLC mit UV-
 suppressiva             bei Patienten mit       (6-TGN), Wirkung als           nur 1–2% unver-          S-Methyltransferase                                                         Detektion eingesetzt.
                         chronisch entzünd-      Purinantagonist. Meta-         ändert über              (TPMT) eine zentrale Rolle.                                                 Die Aktivität der TPMT
                         lichen Darmerkran-      bolischer Steady-state         die Nieren               Eine reduzierte oder                                                        in den Erythrozyten
                         kungen und bei          bei der Therapie tritt erst                             fehlende TPMT-Aktivität                                                     kann aus EDTA-
                         Autoimmunkrank-         nach 4–6 Monaten ein.                                   führt zu schwersten                                                         Vollblut bestimmt
                         heiten.                                                                         Nebenwirkungen.                                                             werden, ebenso der
                                                                                                                                                                                     TPMT-Genotyp.
NR. 1 | JAN. 2006                                                                                                                                                            THEME               15




 Substanz/              Indikation/             Immunsuppressive                  t 1⁄2 und              Pharmakokinetik           Interaktionen           Häufigste              Analytik
 Medikament             Einsatzgebiet           Wirkung                           Elimination                                                              Nebenwirkungen

 Mycophenolat           Zur Prophylaxe und      MMF ist eine Pro-Drug,            t 1⁄2: 17 Stunden      MPA wird in der Leber     Nur wenige andere       Gastrointestinale      Bestimmung im EDTA-
 Mofetil (MMF) /        Therapie von Ab-        weil es nach oraler Gabe          Elimination:           hauptsächlich zum         Medikamente beein-      Beschwerden            Plasma. Sowohl
 CellCept®              stossungsreaktionen     zu MPA hydrolisiert wird.         93% renal              phenolischen MPA-         flussen die Konzen-     (Übelkeit, Diarrhoe)   HPLC-Methoden als
 synthetisches          nach Organtrans-        MPA wirkt als nicht-              5,5% hepatisch         glucuronid umgewandelt,   tration von MPA;        und Panzytopenie       auch Immunoassays
 Präparat               plantation. Immer in    kompetitiver, reversibler                                welches keine Wirkung     Wechselwirkungen                               stehen für die Be-
 Mycophenolsäure        Kombination mit         Inhibitor der Inosin-Mono-                               besitzt. Aufgrund des     wurden u.a. beschrie-                          stimmung des MPA-
 (MPA) / Myfortic®,     Ciclosporin, Tacroli-   phosphat-Dehydrogenase                                   enterohepatischen         ben mit CsA, Chole-                            Spiegels im Plasma
 MMF ist der Morpho-    mus, Sirolimus oder     (IMPDH), ein Schlüssel-                                  Kreislaufs ist ca.        styramin, Metroni-                             zur Verfügung. Der
 linoethylester         Everolimus              enzym im De-novo-Weg                                     6–8 Stunden nach          dazol, Acyclovir und                           EMIT-Assay weist eine
 des MPA, welches                               der Guanosin-Nucleotid-                                  der Verabreichung von     einigen Antazida                               Kreuzreaktivität mit
 die pharmako-                                  synthese. Diese ist essen-                               MPA ein zweiter MPA-      (Reduktion der                                 den Acyl-glucuronierten
 dynamisch wirksame                             tiell für die Proliferation von                          Peak zu erwarten.         Plasmakonzentration                            aktiven Metaboliten
 Substanz darstellt.                            T- und B-Lymphozyten und                                                           von MPA).                                      des MPAs auf. MMF
                                                führt deshalb zu einer                                                                                                            und M2 haben eine
                                                selektiven Proliferations-                                                                                                        messbare Kreuz-
                                                hemmung.                                                                                                                          reaktivität im Immuno-
                                                                                                                                                                                  assay von EMIT.



TDM mittels LC-MS/MS                                        klinisch eingesetzten Immunsuppres-                             Referenzwerte sollen nicht auf den Be-
Wird im Kontext mit Organtransplan-                         siva wird von der Firma Analytical                              richten angegeben werden. Im Labor
tationen vielfach der Terminus «High-                       Services International (Dr. D. Holt) in                         sollten Richtwerte existieren, auf die
Tech-Medizin» benutzt, so ist das                           London, Grossbritannien, angeboten                              bei Anfragen zurückgegriffen werden
Pendant für das TDM von Immunsup-                           (www.bioanalytics.co.uk). Der Ring-                             kann.
pressiva die LC-MS/MS-Technik als                           versuch für das Ciclosporin wird in
der anerkannte «Goldstandard». Sie ist                      der Schweiz auch durch das CSCQ in                              Anmerkung: Die LCMS/LC-MS/MS-
als Analyseverfahren spezifisch für die                     Genf versandt. Die Teilnahme an den                             Technik ist der anerkannte «Goldstan-
Muttersubstanz.                                             Ringversuchen sollte für jedes Labor,                           dard» für das TDM immunsuppressiver
Neben verlässlicheren Analysewerten                         das Analysen von Immunsuppressiva                               Medikamente und als einziges Verfahren
ist es mit dieser Technik zudem auch                        durchführt, obligatorisch sein.                                 wirklich spezifisch für die Muttersub-
möglich, mehrere der immunsuppri-                                                                                           stanz. Diese Spezifität wird bei keinem
mierenden Medikamente (z.B. Ciclo-                          Zusätzliche Empfehlungen für die                                der kommerziell erhältlichen Immuno-
sporin A, Tacrolimus, Sirolimus, Eve-                       Bestimmung des Ciclosporin A                                    assays erreicht.
rolimus) in einem einzigen chromato-                        Es sollen nur noch die neueren immu-
graphischen Lauf parallel zu analysie-                      nologischen Verfahren mit geringem                              PD Dr. sc. nat. Katharina M. Rentsch
                                                                                                                            Institut für Klinische Chemie
ren.                                                        Metaboliteneinfluss eingesetzt werden:                          UniversitätsSpital Zürich
Die pharmakologischen Eigenschaf-                           – Ciclosporin CEDIA Plus Microgenics                            Rämistrasse 100
ten der verschiedenen Immunsuppres-                         – Ciclosporin AxSYM ABBOTT                                      CH-8091 Zürich
                                                                                                                            rentsch@ikc.unizh.ch
siva sowie Hinweise zu Analytik finden                      – Ciclosporin A DADE Behring EMIT
sich in Tabelle 2 dargestellt.                              – Ciclosporin A Flex DADE Behring
                                                              (Dimension Geräte)                                               Literatur
Externe Qualitätskontrolle                                  – Die TDx-CsA-monoklonal-Methode                                   bei den Autoren erhältlich.
Die externe Qualitätskontrolle für alle                       soll nicht mehr eingesetzt werden.

 Empfehlungen der Arbeitsgruppe Medikamente der Schweizerischen Gesellschaft
 für Klinische Chemie
                               Ciclosporin A             Tacrolimus                             Sirolimus                    Everolimus                          Mycophenolat
 Spezifität des Tests          Muttersubstanz            Muttersubstanz                         Muttersubstanz               Muttersubstanz                      Muttersubstanz
                                                                                                                                                                 + aktive Metaboliten
 Messbereiche                  C0: 10–500 µg/l           0,5–50 µg/l                            0,5–100 µg/l                 0,5–40 µg/l                         1,0–30 µg/l
                               C2: 500–2000 µg/l
 Referenzmethode               HPLC, LC MSn              LC MSn                                 LC MSn                       LC MSn                              HPLC
 Impräzision                   10% <50 µg/l              15% <3 µg/l                            15% <3 µg/l                  15% <3 µg/l                         15% <3 µg/l
                               5% >50 µg/l               10% >3 µg/l                            10% >3 µg/l                  10% >3 µg/l                         10% >3 µg/l
 Probenmaterial                EDTA-Vollblut             EDTA-Vollblut                          EDTA-Vollblut                EDTA-Vollblut                       EDTA-Plasma
 QC extern                     1x monatlich, obligatorisch
 Befundung                     keine Referenzwerte, Angabe der Methode
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