ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL : QUELLE PLACE POUR LA FIBRINOLYSE ?
Magali Bisbal DESC Réanimation Médicale Clermont Ferrand juin 2008
AVC - pathologie
• Fréquente
120 000 à 150 000 AVC par an en france
• Grave
80 % AVC ischémique 25% décès dans les jours ou semaines suivants 5 % des patients 50% handicapés candidats à la fibrinolyse 25% sans séquelles 50% dépression dans l’année À Marseille: 104 patients 25% de démence dans les 5 ans en 2007 • Complexe: hémorragie, infarctus artériel et veineux
• Urgente
Ischémie cérébrale : phénomène dynamique
Infarctus: ischémie irréversible, nécrose Pénombre: ischémie réversible, tissu à risque de nécrose Oligémie: tissu à risque si hypotension, hyperglycémie, hyperthermie…
30% des IC s’aggravent au cours des 3 premières heures
La tomodensitométrie ne permet pas une cartographie de la pénombre
IRM: « Mismatch » DWI/PWI
Diffusion
Perfusion
Infarctus cérébral = une course contre la montre « TIME IS BRAIN »
•
Perte neuronale lors d’un AVC ischémique supratentoriel
Jeffrey L et al. Stroke 2006;37
Rationnel de l’Actilyse®
• Système fibrinolytique physiologique
Fibrine Fibrinogène
PDF
Plasminogène
Plasmine
t-PA
• Actilyse® (Alteplase):Molécule recombinante synthétisée par
génie génétique identique à l’activateur du plasminogène (rt-PA)
• 3 études testant la Streptokinase: arrêt prématuré devant une surmortalité précoce
Fibrinolyse intraveineuse: étude NINDS
• Etude randomisée en double aveugle contre placebo • 17324 patients screenés, 624 inclus ( 3,6%) • Critères d’inclusion: clinique + TDM – Délai d’administration < 3h • Traitement – Rt-PA 0,9mg/kg IV bolus 10% puis perfusion de 60min (maximum 90mg) – Pas d’antiagrégant ou anticoagulant pendant 24h • Etude en 2 parties – Part.1: diminution du NIHSS ≥4 points ou régression complète à H24 – Part.2: déficit minime ou absent à 3 mois
NINDS. NEJM 1995;333:1581
Echelles d’évaluation neurologique
• Indice de BARTHEL
activités de le vie quotidienne Indépendance complète= 100
• Echelle de RANKIN modifiée
NIHSS:
0 : asymptomatique Score en 42 points 1 : symptômes minimes Cotation du déficit neurologique 2 : handicap mineur, patient autonome 11 items 3 : handicap modéré, pas d’autonomie totale 4 : handicap modérément sévère 5 : handicap sévère, aide permanente
• Glasgow outcome scale
Bonne récupération (1) à Décès (5)
• NIHSS ( National Institute of Health Stoke Scale)
NINDS: évolution à 3 mois
% de patients 50
38 31 26 20 21 17 39
p=0,033
p=0,026
p=0,019
NS
Bénefice absolu 12% # pour 100 patients traités : 12 handicaps évités (1/8)
NINDS. NEJM 1995;333:1581
NINDS: mortalité et hémorragie
Rt-PA Hémorragie IC symptomatique H36 Mortalité J30 Mortalité J90 6,4%
témoin 0,6%
P<0,001
12,9% 17,4%
15,8% 20,8%
NINDS. NEJM 1995;333:1581
Contre-indications de la thrombolyse intraveineuse (1)
• Actilyse. Agence européenne pour l’évaluation du médicament: février 2007 • American Heart Association/ American Stroke Association: Guidelines 2005
Adams H et al. Stroke 2005;36:916
• Canadian Stroke Consortium: Guidelines 1998
Norris JW et al. Can J Neurol Sci 1998;25:257
Contre-indications de la thrombolyse (2)
• Interrogatoire du patient ou de l’entourage
– – – – – – – – – – AVC ou trauma crânien ou IDM < 3 mois Antécédent d’hémorragie intracrânienne Ponction récente d’un vaisseau non compressible < 7j Anticoagulation orale en cours ou INR >1,7 Héparine dans les 48h et allongement du TCA Chirurgie majeure récente (< 3mois ou < 14j) Crise d’épilepsie au début de l’AIC Hémorragie récente sévère < 21j Néoplasie,malformation artérioveineuse,anévrysme intracrâniens Recommandations européennes: MCE traumatique<10, pancréatite aigue, hépatopathie sévère
Contre-indications de la thrombolyse (3)
• Examen clinique, biologique, radiologique
– AVC hémorragique – Age < 18 ans ou > 80 ans – Début des symptômes > 3h
– – – – – –
Déficit neurologique mineur ou en régression Déficit neurologique sévère NIHSS > 25 PAS > 185 ou PAD > 110mmHg Signes étendus d’ischémie précoce au TDM (> 1/3 ACM) Plaquettes < 100 000/mm³ Glycémie < 2,7 mmol/l ou > 22 mmol/l
– Syndrome méningé
Peut on allonger le délai d’administration ?
•
Etudes multicentriques randomisées vs placebo
Année ECASS I Hacke JAMA 1995 Dose n Délai 6h 6h 3 - 5h 3 - 4h30 6h
1,1mg/kg 620
ECASS II Hacke Lancet 1998 0,9mg/kg 800 ATLANTIS Clark JAMA 1999 ECASS III IST 3 --0,9mg/kg 547 ---
Peut on allonger le délai d’administration ?
• Méta-analyse 6 études: 2775 patients en intention de traiter • Bonne récupération neurologique à 3 mois (Rankin 0-1,Barthel 95100,NIHSS 0-1)
OR ajusté à : âge, NIHSS, PAD,glycémie, ATCD d’HTA
Plus la fibrinolyse est précoce plus le bénéfice est important
The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group. Lancet 2004;363:768
Méta-analyse: le risque hémorragique
1,1%
5,9%
P<0,001
The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group. Lancet 2004;363:768
Thrombolyse intra-artérielle: PROACT II Pro-urokinase dans occlusion ACM
• Etude randomisée multicentrique controlée • Traitement effectué dans les 6h
– 12323 patients screenés – 474 (4%) artériographiés – 180 (1,5%) randomisés Pro-urokinase 9 mg IA + héparine n=121 Vs Héparine (2000ui puis 500ui/h) n= 59
• Critère de jugement principal: score Rankin ≤ 2 à 90 jours
Furlan A et al. JAMA 1999;282:2003
PROACT II: résultats
70 % de patients 60 50 40 30 20 10 0
66
IA Pro-UK contrôle
40
25 18 10 2 25 27
p=.04
p<0,001 p=.06
NS
Furlan A et al. JAMA 1999;282:2003
Efficacité et tolérance de la thrombolyse intra-artérielle ?
• 27 études différentes….
…...Manque d’étude randomisée thrombolyse IA vs IV
Lisboa et al. Stoke 2002:33;2866
Problématique de la thrombolyse intra-artérielle
• • • • • La pro-urokinase n’est plus fabriquée Quel produit? Quelle dose? Quel protocole? Connaissance du risque hémorragique intra-cérébral ? Combinaison IV / IA: pas de bénéfice prouvé À Marseille: 10 thombolyse IA / 220 thrombolyse Entente Radiologue / Neurologue
EFFET CENTRE
Stroke 2003:34;e109
Les nouvelles stratégies
• Sélection de nouveaux candidats par l’IRM
• Ultrasonographie par doppler transcrânien couplé a la fibrinolyse
Sélection des patients basée sur la pénombre ischémique: rôle de l’IRM
Mismatch PWI/DWI = fenêtre thérapeutique
Sélection des patients sur critères IRM
• 174 patients dont 66 rt-PA entre 3 et 6h • Comparaison au pool de patients NINDS+ECASS+ATLANTS
Évolution favorable à 3 mois mortalité
Thomalla et al. Stroke 2006:37;852
Ultrasons par doppler transcrânien: potentialisation de l’activité fibrinolytique
Pas • Étude randomisée contrôlée de phase 2 de différence en terme vs • US (2MHz) par DTC pdt 2h +rt-PA (n=63) de :rt-PA seul (n=63) • Recanalisation ACM au cours des 2 premières heures - Handicap - Mortalité
-Hémorragie intracérébrale
Recanalisation de l’ACM à 2h
Alexandrov NEJM 2004:351;2170
Thrombolyse des AVC ischémiques Conclusion
• Prise en charge en unité neuro-vasculaire
• Intra-veineuse jusqu’à 3h suivant le début des symptômes • > 3h : sélection des patients sur l’IRM diffusion / perfusion • Intra-artérielle : étude nécessaire • Effet bénéfique des ultrasons
• Concertation radiologue / Neurologue
Les textes pour la thrombolyse
• AMM conditionnelle Actilyse pour l’infarctus cérébral – 2003
– Par un médecin spécialiste en neurologie – Par des médecins formés et expérimentés en neurologie
• ANAES – HAS
– Le traitement doit être administré uniquement par des médecins formés et expérimentés en neurologie – Il est recommandé de ne pas utiliser le rt-PA en dehors des structures spécialisées dans la prise en charge des AVC
• Circulaire ministérielle - mars 2007
– Les UNV sont composées d’une USI et de lits dédiés AVC – Permanence médicale 24/24 – Accès à l’expertise neurologique 24/24 (garde ou astreinte)