ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL QUELLE PLACE POUR LA FIBRINOLYSE

ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL : QUELLE PLACE POUR LA FIBRINOLYSE ? Magali Bisbal DESC Réanimation Médicale Clermont Ferrand juin 2008 AVC - pathologie • Fréquente 120 000 à 150 000 AVC par an en france • Grave 80 % AVC ischémique 25% décès dans les jours ou semaines suivants 5 % des patients 50% handicapés candidats à la fibrinolyse 25% sans séquelles 50% dépression dans l’année À Marseille: 104 patients 25% de démence dans les 5 ans en 2007 • Complexe: hémorragie, infarctus artériel et veineux • Urgente Ischémie cérébrale : phénomène dynamique Infarctus: ischémie irréversible, nécrose Pénombre: ischémie réversible, tissu à risque de nécrose Oligémie: tissu à risque si hypotension, hyperglycémie, hyperthermie… 30% des IC s’aggravent au cours des 3 premières heures La tomodensitométrie ne permet pas une cartographie de la pénombre IRM: « Mismatch » DWI/PWI Diffusion Perfusion Infarctus cérébral = une course contre la montre « TIME IS BRAIN » • Perte neuronale lors d’un AVC ischémique supratentoriel Jeffrey L et al. Stroke 2006;37 Rationnel de l’Actilyse® • Système fibrinolytique physiologique Fibrine Fibrinogène PDF Plasminogène Plasmine t-PA • Actilyse® (Alteplase):Molécule recombinante synthétisée par génie génétique identique à l’activateur du plasminogène (rt-PA) • 3 études testant la Streptokinase: arrêt prématuré devant une surmortalité précoce Fibrinolyse intraveineuse: étude NINDS • Etude randomisée en double aveugle contre placebo • 17324 patients screenés, 624 inclus ( 3,6%) • Critères d’inclusion: clinique + TDM – Délai d’administration < 3h • Traitement – Rt-PA 0,9mg/kg IV bolus 10% puis perfusion de 60min (maximum 90mg) – Pas d’antiagrégant ou anticoagulant pendant 24h • Etude en 2 parties – Part.1: diminution du NIHSS ≥4 points ou régression complète à H24 – Part.2: déficit minime ou absent à 3 mois NINDS. NEJM 1995;333:1581 Echelles d’évaluation neurologique • Indice de BARTHEL activités de le vie quotidienne Indépendance complète= 100 • Echelle de RANKIN modifiée NIHSS: 0 : asymptomatique Score en 42 points 1 : symptômes minimes Cotation du déficit neurologique 2 : handicap mineur, patient autonome 11 items 3 : handicap modéré, pas d’autonomie totale 4 : handicap modérément sévère 5 : handicap sévère, aide permanente • Glasgow outcome scale Bonne récupération (1) à Décès (5) • NIHSS ( National Institute of Health Stoke Scale) NINDS: évolution à 3 mois % de patients 50 38 31 26 20 21 17 39 p=0,033 p=0,026 p=0,019 NS Bénefice absolu 12% # pour 100 patients traités : 12 handicaps évités (1/8) NINDS. NEJM 1995;333:1581 NINDS: mortalité et hémorragie Rt-PA Hémorragie IC symptomatique H36 Mortalité J30 Mortalité J90 6,4% témoin 0,6% P<0,001 12,9% 17,4% 15,8% 20,8% NINDS. NEJM 1995;333:1581 Contre-indications de la thrombolyse intraveineuse (1) • Actilyse. Agence européenne pour l’évaluation du médicament: février 2007 • American Heart Association/ American Stroke Association: Guidelines 2005 Adams H et al. Stroke 2005;36:916 • Canadian Stroke Consortium: Guidelines 1998 Norris JW et al. Can J Neurol Sci 1998;25:257 Contre-indications de la thrombolyse (2) • Interrogatoire du patient ou de l’entourage – – – – – – – – – – AVC ou trauma crânien ou IDM < 3 mois Antécédent d’hémorragie intracrânienne Ponction récente d’un vaisseau non compressible < 7j Anticoagulation orale en cours ou INR >1,7 Héparine dans les 48h et allongement du TCA Chirurgie majeure récente (< 3mois ou < 14j) Crise d’épilepsie au début de l’AIC Hémorragie récente sévère < 21j Néoplasie,malformation artérioveineuse,anévrysme intracrâniens Recommandations européennes: MCE traumatique<10, pancréatite aigue, hépatopathie sévère Contre-indications de la thrombolyse (3) • Examen clinique, biologique, radiologique – AVC hémorragique – Age < 18 ans ou > 80 ans – Début des symptômes > 3h – – – – – – Déficit neurologique mineur ou en régression Déficit neurologique sévère NIHSS > 25 PAS > 185 ou PAD > 110mmHg Signes étendus d’ischémie précoce au TDM (> 1/3 ACM) Plaquettes < 100 000/mm³ Glycémie < 2,7 mmol/l ou > 22 mmol/l – Syndrome méningé Peut on allonger le délai d’administration ? • Etudes multicentriques randomisées vs placebo Année ECASS I Hacke JAMA 1995 Dose n Délai 6h 6h 3 - 5h 3 - 4h30 6h 1,1mg/kg 620 ECASS II Hacke Lancet 1998 0,9mg/kg 800 ATLANTIS Clark JAMA 1999 ECASS III IST 3 --0,9mg/kg 547 --- Peut on allonger le délai d’administration ? • Méta-analyse 6 études: 2775 patients en intention de traiter • Bonne récupération neurologique à 3 mois (Rankin 0-1,Barthel 95100,NIHSS 0-1) OR ajusté à : âge, NIHSS, PAD,glycémie, ATCD d’HTA Plus la fibrinolyse est précoce plus le bénéfice est important The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group. Lancet 2004;363:768 Méta-analyse: le risque hémorragique 1,1% 5,9% P<0,001 The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group. Lancet 2004;363:768 Thrombolyse intra-artérielle: PROACT II Pro-urokinase dans occlusion ACM • Etude randomisée multicentrique controlée • Traitement effectué dans les 6h – 12323 patients screenés – 474 (4%) artériographiés – 180 (1,5%) randomisés Pro-urokinase 9 mg IA + héparine n=121 Vs Héparine (2000ui puis 500ui/h) n= 59 • Critère de jugement principal: score Rankin ≤ 2 à 90 jours Furlan A et al. JAMA 1999;282:2003 PROACT II: résultats 70 % de patients 60 50 40 30 20 10 0 66 IA Pro-UK contrôle 40 25 18 10 2 25 27 p=.04 p<0,001 p=.06 NS Furlan A et al. JAMA 1999;282:2003 Efficacité et tolérance de la thrombolyse intra-artérielle ? • 27 études différentes…. …...Manque d’étude randomisée thrombolyse IA vs IV Lisboa et al. Stoke 2002:33;2866 Problématique de la thrombolyse intra-artérielle • • • • • La pro-urokinase n’est plus fabriquée Quel produit? Quelle dose? Quel protocole? Connaissance du risque hémorragique intra-cérébral ? Combinaison IV / IA: pas de bénéfice prouvé À Marseille: 10 thombolyse IA / 220 thrombolyse Entente Radiologue / Neurologue EFFET CENTRE Stroke 2003:34;e109 Les nouvelles stratégies • Sélection de nouveaux candidats par l’IRM • Ultrasonographie par doppler transcrânien couplé a la fibrinolyse Sélection des patients basée sur la pénombre ischémique: rôle de l’IRM Mismatch PWI/DWI = fenêtre thérapeutique Sélection des patients sur critères IRM • 174 patients dont 66 rt-PA entre 3 et 6h • Comparaison au pool de patients NINDS+ECASS+ATLANTS Évolution favorable à 3 mois mortalité Thomalla et al. Stroke 2006:37;852 Ultrasons par doppler transcrânien: potentialisation de l’activité fibrinolytique Pas • Étude randomisée contrôlée de phase 2 de différence en terme vs • US (2MHz) par DTC pdt 2h +rt-PA (n=63) de :rt-PA seul (n=63) • Recanalisation ACM au cours des 2 premières heures - Handicap - Mortalité -Hémorragie intracérébrale Recanalisation de l’ACM à 2h Alexandrov NEJM 2004:351;2170 Thrombolyse des AVC ischémiques Conclusion • Prise en charge en unité neuro-vasculaire • Intra-veineuse jusqu’à 3h suivant le début des symptômes • > 3h : sélection des patients sur l’IRM diffusion / perfusion • Intra-artérielle : étude nécessaire • Effet bénéfique des ultrasons • Concertation radiologue / Neurologue Les textes pour la thrombolyse • AMM conditionnelle Actilyse pour l’infarctus cérébral – 2003 – Par un médecin spécialiste en neurologie – Par des médecins formés et expérimentés en neurologie • ANAES – HAS – Le traitement doit être administré uniquement par des médecins formés et expérimentés en neurologie – Il est recommandé de ne pas utiliser le rt-PA en dehors des structures spécialisées dans la prise en charge des AVC • Circulaire ministérielle - mars 2007 – Les UNV sont composées d’une USI et de lits dédiés AVC – Permanence médicale 24/24 – Accès à l’expertise neurologique 24/24 (garde ou astreinte)