糖尿病肾病发病机理探讨

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  糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）是指与糖代谢异常有关的糖尿病

性肾小球硬化症，是糖尿病常见的严重微血管并发症。糖尿病肾病是以持续性蛋

白尿、早期动脉血压升高、肾小球滤过率降低（GFR）为特征，继之为高血压浮

肿、多尿、低蛋白血症，晚期则出现氮质血症，恶化发展为终末期肾功能衰竭(end

stage renal failure,ESRF)，具有较高的心血管疾病发生率和死亡率。在具有

25 年病程的 IDDM 和 NIDDM 病人中， 25-40%将发生糖尿病肾病。
                         有               在欧洲、

日本和美国，糖尿病肾病已成为 ESRF 的主要原因。不幸的是，由于在未来 15

年世界糖尿病发病率大幅度上升，达到现在的 2 倍，由糖尿病特别是 NIDDM

导致的 ESRF 的比例将明显上升；并且随着糖尿病病人寿命的延长，发生糖尿病

并发症包括糖尿病肾病的风险大大增加。早期诊断 DN 非常重要，通过测定尿白

蛋白排泄量可以早期诊断糖尿病肾病；尿中 IV 型胶原含量可以作为 DN 早期的

特异性指标。结果显示：伴有微量蛋白尿，特别是白蛋白排泄率>200 mg/24 h 的

糖尿病病人，尿中 IV 型胶原排出明显增加；而在不伴蛋白尿的糖尿病组、原发

的肾小球疾病组、原发高血压组和冠心病组尿中 IV 型胶原的测出值与健康对照

组相似。尿中 IV 型胶原排出与肌苷清除率呈负相关。对胶原排出增多的病人进

行肾活检，可以发现肾小球呈典型的 DN 病理改变；在小球、Bowman's 囊和肾

间质可以检出 IV 型胶原和 TGF-β1 的过度表达。所以，IV 型胶原可能提示肾

脏基质蛋白合成增加或降解减少，是反映早期 DN 的有效指标。糖尿病病人如伴

有持续性蛋白尿（>300mg/24 小时）、出现糖尿病性视网膜病变、排除其他类
型的肾病，就可以诊断为临床糖尿病肾病。这个诊断标准适用于 IDDM 和

NIDDM。

  糖尿病肾病发病机理十分复杂，主要与肾组织糖代谢紊乱、脂代谢紊乱、高

血压、血管活性物质、生长因子与化学趋化因子、反应氧中间产物、遗传因素等

相关。慢性肾脏间质纤维化与 DN 肾功能衰竭进程密切相关，特定的细胞因子和

生长因子在其中扮演了重要角色。在这些因子中，转化生长因子β（TGF-β）

的作用最为突出，TGF-β居调节系膜细胞和小管细胞肥大、分泌功能的中心枢

纽位置，TGF-β合成过多或活性增强导致了肾细胞外基质合成增多和基质区扩

张，肾脏肥大，出现糖尿病肾病的典型病理改变。TGF-β1 在肾小管间质纤维化

中主要由受损伤的肾小管上皮细胞产生，通过自分泌及旁分泌途径发挥促肾细胞

肥大、基质蛋白（ECM）聚集以及肾脏纤维化作用。高糖可以上调近端小管、

小球上皮细胞和系膜细胞 TGF-βmRNA 的表达和 TGF-β蛋白的合成；而中和

性抗 TGF-β抗体可阻断这种效应。在动物模型和糖尿病病人都存在小球和小管

间质 TGF-β过度表达的现象，在糖尿病小鼠模型，使用短期中和性单克隆抗

TGF-β抗体进行干预，可以明显抑制小球肥大、减轻鼠肾的重量，降低细胞外

基质蛋白 mRNAs 的表达；采用长期相同的干预措施，则进一步改善了糖尿病肾

病的病理改变和肾功能；在人类糖尿病，肾 TGF-β系统是明显上调的，病肾合

成过多的 TGF-β1 并进入体循环；而正常肾脏则是从体循环中摄取 TGF-β1 参

与生理活动。

  近年来研究表明无论是 DN 早期还是晚期肾组织内 TGF-β 基因与蛋白水平

均明显增加。此一方面是高血糖和晚期糖基化终末产物的直接作用，另一方面则

可通过 AngII 等而诱导。高糖血症介导 TGF-β的产生。肾内肾素-血管紧张素
系统（RAS）在糖尿病肾病发病中起重要作用。ACEI 和 ARBs 在动物模型里，

可以减慢肾小球硬化的进程；并且延缓人类糖尿病肾病的发展。由于阻断血管紧

张素 II（Ang II），可以在不改变小球压力的情况下减少小球的损伤，所以提

示：Ang II 可以直接作用于小球诱导硬化，并不依赖其改变血流动力学的性能。

许多学者采用细胞培养系统来研究 Ang II 对肾脏基质代谢的影响，高糖和 Ang

II 对肾细胞具有相似的效应。系膜细胞在高糖或 Ang II 的作用下，基质蛋白合

成增加，同时抑制降解酶（如胶原酶）和近端小管蛋白酶的活性。高糖上调近端

小管血管紧张素基因的表达，促进系膜细胞合成 Ang II，提示高糖自身能够激

活 RAS。高糖和 Ang II 也许是通过转化生长因子β（TGF-β）来影响系膜细

胞的基质代谢。高糖和 Ang II 可以增加 TGF-β的表达和分泌；反之用 TGF-

β抗体或 ARBs（如 losartan）即能阻断高糖和 Ang II 对肾基质代谢的影响，

而且 losartan 还可减少糖诱导的 TGF-β的合成。上述研究支持这样的糖尿病肾

病发病机制的假设：糖尿病高糖状态增加肾脏特别是系膜细胞 Ang II 的合成，

刺激 TGF-β表达和分泌，导致肾脏基质蛋白合成增加，降解减少，最终产生基

质聚集和肾小球硬化。需要多种治疗手段来防止肾脏纤维化、延缓肾功能衰竭的

发生。

  良好的血糖控制使 DM 病人发生 DN 这种严重并发症的可能性降低，但仍

有部分病人最终进展成 DN 或 ESRF。我们用小鼠模拟了人类前述两种糖尿病的

发展结果，如具 DN 倾向(ROP)或 DN 抵抗(B6)的小鼠系；从小鼠病肾中分离培

养系膜细胞(MC)。用高糖对 MC 进行干预，我们检测了与细胞外基质有关的分

子的变化。对于 B6 MC，随着葡萄糖浓度升高（25 mmol/l），基质金属蛋白酶

-2 (MMP-2)和 TGF-β1 水平相应升高；当葡萄糖浓度下降（6 mmol/l） MMP-2
                                            ，
和 TGF-β1 也回落到基线水平。在 ROP MC，MMP-2 和 TGF-beta(1)的基线水

平就较高，随着葡萄糖浓度升高（25 mmol/l），基质金属蛋白酶-2 (MMP-2)

和 TGF-β1 水平升高；当葡萄糖浓度下降（6 mmol/l），MMP-2 和 TGF-β1

仍保持较高水平。用高葡萄糖（25 mmol/l）作用 B6 MC， I 型胶原表达和积

聚的增加是可逆的；而在 ROP MC，I 型胶原表达的基线水平就较高，并不受糖

浓度的改变而变化。所以，具有抵抗肾硬化倾向的小鼠，MC 的 MMP-2、TGF-

β1 和 I 型胶原的改变是可逆的；而在具有硬化倾向的小鼠则反之。所以，基因

背景与高血糖相互作用，产生 MC 表型的稳定变化，从而促使 DN 的发生和发展。

  黄芪作为肾病科使用的一种常见药物，其减少尿蛋白的排出、降低肌酐、保

护肾功能的作用已深得医师认可。新近研究发现：黄芪可以显著调节 TGF-β、

PAI、Ang II 和醛固酮（ALD）的表达，并且可以部分对抗胰岛素抵抗作用。

通过这些效应，延缓了糖尿病肾病慢性肾脏纤维化的进程，减少了发生 ESRF

的危险。（待续）