Denominacion del grupo

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					                                                   SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                   Listado de grupos componentes
                                                                                          11/05/a




                                        INDICE

1. DATOS CNIO


     Dirección completa -------------------------------------------------------------------- 2

     Datos relativos a constitución legal o administrativa como Centro - 2


     Breve historia natural del centro y organismos de que depende ----- 2


     Organos de Dirección ---------------------------------------------------------------- 3


     Estructura orgánica y funcionamiento ----------------------------------------- 5


     Estructura científica ------------------------------------------------------------------- 6



2. LISTADO DE GRUPOS


  2.1. GRUPO DE PATOLOGÍA MOLECULAR ---------------------------------------- 7


  2.2. GRUPO DE GENETICA HUMANA ---------------------------------------------- 38


  2.3. GRUPO DE ONCOLOGÍA MOLECULAR ------------------------------------- 54


  2.4. GRUPO DE BIOLOGÍA ESTRUCTURAL ------------------------------------- 70




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                                                                                     11/05/a




1. DATOS CNIO

Dirección completa

CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES ONCOLÓGICAS

C/ Melchor Fernández Almagro,3
28029 Madrid
Tel.: 91 224 69 00
Fax: 91 224 69 80
proyectos@cnio.es
www.cnio.es



Datos relativos a constitución legal o administrativa como Centro

El CNIO está gestionado por una fundación, creada simultáneamente con el
Centro, cuya denominación es la de Fundación Centro Nacional de
Investigaciones Oncológicas Carlos III. La Fundación tiene el carácter de
fundación de titularidad estatal y está regida por un Patronato. Al Centro le
corresponde desarrollar la actividad científica y está dirigido por un Director,
asistido de un Consejo de Dirección.


Breve historia natural del centro y organismos de que depende

El Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) fue creado en 1998
por el Instituto de Salud Carlos III, dependiente del Ministerio de Sanidad y
Consumo. El CNIO está gestionado por la Fundación Centro Nacional de
Investigaciones Oncológicas Carlos III, cuyo patronato está presidido por el
director del Instituto de Salud Carlos III.
La Fundación contrató en abril de 1998 al Dr. Mariano Barbacid como director
del CNIO, encomendándole:
 La gestión del diseño y construcción de la futura sede del CNIO.
 El desarrollo de un plan estratégico para definir y posteriormente
    implementar los objetivos científicos del Centro tanto en investigación
    básica como aplicada.
 El establecimiento de un plan de recursos humanos para atraer a científicos
    de prestigio internacional y personal de apoyo altamente cualificado.




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En septiembre se inicia la actividad científica del grupo del Dr. Barbacid en el
Centro Nacional de Biotecnología gracias al establecimiento de un convenio
entre la Fundación y el CSIC y a una ayuda de Pfizer Inc. En abril de 1999
comienzan las obras de remodelación de los laboratorios de Patología
Molecular del CNIO en el Centro de Biología Fundamental del Instituto de
Salud Carlos III y en mayo se aprueba el Plan Especial para el uso del Antiguo
Hospital Victoria Eugenia como futuro emplazamiento del CNIO. En febrero de
2000 se inaguran los laboratorios del Programa de Patología Molecular y en
mayo se constituye el Consejo Científico Asesor del Patronato de la Fundación
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III. En diciembre de
2000 el CNIO presenta la Red Nacional de Bancos de Tumores y en junio de
2001 el primer Oncochip CNIO, ambos con el patrocinio de la Fundación Caja
Madrid. En noviembre la Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid y
el CNIO ponen en marcha un Programa de Asesoramiento Genético en Cáncer
Familiar y se presenta el Programa de Biología Estructural y Biocomputacional.
En febrero de 2002 el CNIO reúne a prestigiosos investigadores de todo el
mundo en el Simposio sobre Investigación Básica y Translacional en Cáncer.




Organos de Dirección




                  Comité de Dirección CNIO:

                       Mariano Barbacid
                        Jorge Alemany
                  Lorenzo Rodríguez-Durantez
                       Miguel Ángel Piris
                         Ignacio Casal
                          Luis Serrano




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Patronato de la Fundación CNIO:

Antonio Campos Muñoz, Presidente
          Juan Junquera
          Pablo Vázquez
         Manuel Carrasco
      Cecilia Martín Bourgon
          Silvia Blázquez
      José Antonio Gutiérrez




   Comité científico Asesor:

         Josep Baselga
         Elías Campos
           José Costa
      Gabriel N. Hortobagyi
     Carlos Martínez Alonso
        Joan Massagué
       Herbert M. Pinedo
          Rafael Rosell
       Jesús San Miguel
        Eugenio Santos




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Estructura orgánica y funcionamiento




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Estructura científica




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2. LISTADO DE GRUPOS


             2.1 GRUPO DE PATOLOGÍA MOLECULAR

CIENTIFICO RESPONSABLE:


      DR. MIGUEL ANGEL PIRIS


LINEAS DE INVESTIGACIÓN


 i. LINFOMAS: Inhibidores de CDK, resistencia a quimioterapia                 y bases
    moleculares de linfomagénesis
ii. CÁNCER DE PULMÓN: Estudio de las alteraciones genético/moleculares
    que caracterizan el desarrollo y progresión del cáncer de pulmón con el
    objetivo último de influir positivamente en el diagnóstico precoz y el
    tratamiento de los enfermos con este tipo de cáncer.
iii. PATOLOGÍA MAMARIA Y GINECOLÓGICA: Participación de las
     moléculas de los complejos cadherinas/cateninas en cáncer de mama y
     ginecológico. Mecanismos de activación de la vía Wnt/ß-catenina/Tcf en
     cáncer de mama y ginecológico. Mecanismos de quimiorresistencia en
     cáncer de mama.
iv. EPIGENÉTICA: Metilación Aberrante del DNA en Cáncer: Hypermetilación
    islas CpG en promotores de genes supresores tumorales y de reparación
    del DNA; y trastornos de la metilación global del genoma en tumores
    humanos. Búsqueda de nuevas dianas y su uso en el diagnostico
    molecular. Alteraciones de la Cromatina en Cáncer: Estudio de los genes
    de acetilación-deacetilación de histonas y genes de remodelación
    estructural en la inactivación epigenética de genes supresores tumorales y
    de reparación del DNA. Implicaciones en la terapia de los tumores
    humanos.
v. GENÓMICA: Revisión y desarrollo de los biochips en producción. En la
   actualidad se dispone de dos diseños de chips: 1) el Oncochip CNIO,
   conteniendo sondas específicas para 7.500 genes seleccionados por los
   investigadores del CNIO por su relevancia en cáncer, en resistencia a
   quimioterapia y en otros procesos, y 2) el ratonChip NIA 15K, conteniendo
   sondas específicas para los 15.000 genes murinos procedentes de la




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    colección NIA 15K obtenidos de tejidos murinos embrionarios.
    Comparativa de biochips de cDNA y de oligos para estudios de expresión
    génica. Desarrollo continuo y actualización de los métodos de marcaje,
    hibridación y lectura para el análisis necesarios para el análisis de la
    expresión génica utilizando microarrays de DNA. Identificación de genes
    marcadores de cáncer colorrectal utilizando microarrays de cDNA
vi. BIOINFORMÁTICA: Análisis de datos moleculares, tanto de secuencias
    como de datos genómicos (arrays de expresión, SNPs, etc). Desarrollo de
    nuevos algoritmos y métodos de análisis. Investigación sobre nuevos
    algoritmos de clasificación, análisis masivo de datos y datamining.
    Soporte. El grupo proporciona soporte bioinformático interno y externo con
    bases de datos y aplicaciones, tanto de dominio público como propias,
    accesibles desde la web.


COMPONENTES DEL GRUPO


Investigadores principales
      Dr. Miguel Ángel Piris
      Dra. Montserrat Sánchez-Céspedes
      Dr. José Palacios
      Dr. Manel Esteller
      Dr. Orlando Domínguez
      Dra. Ana Dopazo
      Dr. Joaquín Dopazo
Investigadores
      Dra.Margarita Sánchez-Beato
      Dra. Raquel Villuendas
      Juan F. García
      Dr. Luis Lombardia
      Dr. Antonio Núñez
      Dra. Gloria Soler
      Dr. Ramón Díaz
      Dr. Esteban Ballestar




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      Dr. Michel Herranz
Post-doctoral
      Dra. Gema Moreno-Bueno
      Dr. Mario F. Fraga
      Dr. Jesús Espada
Pre-doctorales
      Javier Herrero
       Álvaro Mateos
       Maria Fe Paz
       Ana Villar Garea
Patólogos en formación pre-doctoral
      Fanny Camacho
Técnicos de anatomía patológica
      Cristina Romero
Técnicos de laboratorio
      Isabel Fernández
      Mercedes Navarrete
      Paloma Fernández
      Carolina Sánchez
      Raúl Cassia
      Rebeca Álvarez
      Purificación Arribas
      Laura Giménez
      Guadalupe Luengo
      Jorge Monsech
      David Rodríguez
      Ángeles Rubio
      Sonia Ávila




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Patólogos en formación post-doctoral
      Dr. Xavier Farré
Bioinformáticos
      Dr. Javier Santoyo
      Fátima Al-shahrour




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SUBGRUPO DE LINFOMAS
HISTORIAL CIENTÍFICO
El grupo comenzó su trabajo en el Hospital Virgen de la Salud de Toledo,
integrando a los servicios de Anatomía Patológica, Hematología, Oncología y
Genética. En el año 2000 parte de dicho grupo se trasladó al CNIO entrando a
formar parte del Programa de Patología Molecular, pero manteniendo una
estrecha colaboración con el Hospital Virgen de la Salud.
El grupo integra distintas especialidades al estar formado por patólogos,
biólogos, bioquímicos y técnicos de laboratorio. La actividad continuada del
grupo desde 1982 ha hecho posible la creación de un grupo de referencia en
linfomas. La estrecha colaboración con la red de Banco de Tumores del CNIOle
permite disponer de multitud de muestras tumorales linfoides para su estudio.
En la actualidad participa en varios proyectos de investigación en colaboración
con diversos hospitales de varias Comunidades Autónomas.
El grupo ha contado con financiación estable por parte del Fondo de
Investigaciones Sanitarias, de los Ministerios de Educación, Cultura y Deportes
y de Ciencia y Tecnología, y de la Consejeria de Educación de la Comunidad
de Madrid, así como de instituciones y empresas privadas como son Fundación
Ramón Areces, DAKO, o Schering-Plough.
La actividad científica del grupo ha llevado a un impacto relevante en el estado
del conocimiento en áreas de diagnóstico y clasificación de linfomas, así como
en la identificación de alteraciones moleculares en linfomagénesis. Así el grupo
participa en el Comité de la OMS encargado de la clasificación de linfomas, así
como en el International Lymphoma Study Group.
PUBLICACIONES DE LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS, DESDE 1997
      Abel Sánchez-Aguilera1, Margarita Sánchez-Beato1, Juan F García1, Ignacio Prieto2,
       Marina Pollan3, Miguel A Piris. (2002). p14ARF nuclear overexpression in aggressive
       B-cell lymphomas is a sensor of malfunction of the common tumor suppressor
       pathways. Blood. 99:1411-8.
      Algara P, Mateo M, Sanchez-Beato M, Mollejo M, Navas IC, Romero L, Solé F, Salido
       M, Florensa L, Martínez P, Campo E, Piris M. (2002). Analysis of IgVH somatic
       mutations in SMZL defines a group of unmutated cases with frequent 7q deletion and
       adverse clinical course. Blood. 15:1299-304.
      Ana-Isabel Sáez, María-Jesús Artiga, Margarita Sánchez-Beato, Lydia Sánchez-Verde,
       Juan-Fernando García, Francisca-Inmaculada Camacho, Renato Franco and Miguel-
       Ángel Piris. (2002). Analysis of octamer-binding transcription factors oct2 and oct1 and
       their coactivator BOB.1/OBF.1 in lymphomas. Mod Pathol. 15: 211-20.
      Artiga MJ, Saez A, Romero C, Sánchez-Beato M, Mateo M, Navas C, Mollejo M, Piris
       MA. (2002). A short mutational hot-spot in the first intron of BCL6 deregulates bcl6
       expression, and is associated with increased overall survival in large B-cell lymphomas.
       Am J Pathol.160:1371-80.




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   Mollejo M, Algara P, Mateo MS, Sánchez-Beato M, Lloret E, Medina T, Piris M. (2002).
    Splenic small B-cell lymphoma with predominant red pulp involvement: a diffuse variant
    of splenic marginal zone lymphoma?. Histopathology. 40:22-30.
   Fernández-Vázquez; J. L. Rodríguez-Peralto; M. A. Martínez; E. M. Platón; P. Algara;
    F. I. Camacho; F. López-Ríos; C. Zarco; E. Sánchez-Yus; M. F. Fresno; L. Barthe; A.
    Aliaga; M. Fraga; J. Forteza; H. Oliva; M. A. Piris. (2001). Primary Cutaneous Large B-
    Cell Lymphoma: The Relation Between Morphology, Clinical Presentation,
    Immunohistochemical Markers, and Survival. Am J Surg, 25, 307-316.
   F, Camacho, JF Garcia, Sánchez-Verde L, JC Martínez-Montero, AI Sáez, M Sánchez-
    Beato, Miguel A Piris. (2001). Unique Phenotypic Profile Of Monocytoid B-Cells.
    Differences In Comparison With The Phenotypic Profile Observed In Marginal Zone B-
    Cells And So-Called Monocytoid B-Cell Lymphoma. Am J Pathol, 158, 1363-1369.
   Fraga M, García-Rivero A, Sánchez-Verde L, Forteza J, Piris MA. (2001). T-cell rich B-
    cell lymphoma is a disseminated aggressive neoplasm. Differential diagnosis with
    Hodgkin's lymphoma. Histopathology.
   Francisca I. Camacho M.D., Manuela Mollejo M.D., María-Sol Mateo Ph.D., Patrocinio
    Algara Ph.D., Concepción Navas Ph.D., Jesús-María Hernández M.D., Carlos Santoja
    M.D., Francesc Solé M.D., Margarita Sánchez-Beato Ph.D., and Miguel A. Piris M.D.
    (2001). Progression to large B-cell lymphoma in splenic marginal zone lymphoma. A
    description of a series of 12 cases. Am. J Surg Pathol, 25, 1277-1283.
   Franco R, Fernandez-Vazquez A, Rodriguez-Peralto JL, Bellas C, Lopez-Rios F, Saez
    A, Villuendas R, Navarrete M, Fernandez I, Zarco C, Piris MA. (2001). Cutaneous
    follicular B-cell lymphoma: description of a series of 18 cases. Am J Surg Pathol, 25,
    (7), 875-83
   García Juan F1, Villuendas Raquel1, Sánchez-Beato Margarita1, Sánchez Lydia1,
    Prieto Ignacio2, and Piris Miguel. (2002). Nucleolar p14ARF overexpression in
    Sternberg-Reed cells. Lack of p14ARF-Hdm2 complexes in tumoral cells in Hodgkin's
    Lymphoma. Am J Pathol. 160:569-78.
   Hernandez JM, Garcia JL, Gutierrez NC, Mollejo M, Martinez-Climent JA, Flores T,
    Gonzalez MB, Piris MA, San Miguel JF. (2001). Novel genomic imbalances in B-cell
    splenic marginal zone lymphomas revealed by comparative genomic hybridization and
    cytogenetics. Am J Pathol, 158, 1843-50.
   Leitges, M.; Sanz, L.; Martin, P.; Duran, A.; Braum, U.; Garcia, JF; Camacho, F.; Diaz-
    Meco, M.T.; Rennert, P.D.; Moscat, J. (2001). Targeted disruption of the zPKC gene
    results in the impairment of the NF-kB pathway. Mol. Cell, 8, 771-780.
   Mateo MS, Mollejo M, Villuendas R, Algara P, Sanchez-Beato M, Martinez P, Piris MA.
    (2001). Molecular heterogeneity of splenic marginal zone lymphomas: analysis of
    mutations in the 5' non-coding region of the bcl-6 gene. Leukemia, 15, (4), 628-34.
   Renato Franco, Amalia Fernandez-Vazquez, Manuela Mollejo, Miguel A Cruz,
    Francisca I Camacho, Juan F García, Mercedes Navarrete, Miguel A Piris (2001).
    Cutaneous presentation of follicular lymphomas. Modern Pathology, 14, (9), 913-9.
   Sanchez-Beato M, Saez AI, Navas IC, Algara P, Sol Mateo M, Villuendas R, Camacho
    F, Sanchez-Aguilera A, Sanchez E, Piris (2001). Overall survival in aggressive B-cell
    lymphomas is dependent on the accumulation of alterations in p53, p16, and p27. Am J
    Pathol, 1, 205-13.




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                                               SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                               Listado de grupos componentes
                                                                                      11/05/a




   Sole, Salido M, Espinet B, Garcia JL, Martinez Climent JA, Granada I, Hernandez JjM,
    Benet I, Piris MA, Mollejo M, Martinez P, Vallespi T, Domingo A, Serrano S, Woessner
    S, Florensa L. (2001). Splenic marginal zone B-cell lymphomas: two cytogenetic
    subtypes, one with gain of 3q and the other with loss of 7q. Haematologica, 86, (1), 71-
    77.
   Sotillo R, García JF, Ortega S, Martín J, Dubus P, Barbacid M, Malumbres M. (2001).
    Invasive melanoma in Cdk4 targeted mice. Proc Natl Acad Sci USA, 23.
   Montalban C, Abraira V, Morente M, Acevedo A, Aguilera B, Bellas C, Fraga M, Garcia
    Del Moral R, Menarguez J, Oliva H, Sanchez-Beato M, Piris MA. (2000). Epstein-Barr
    virus-latent membrane protein 1 expression has a favorable influence in the outcome of
    patients with Hodgkin's disease treated with chemotherapy. Leuk Lymphoma, 39, (5-6),
    563-72.
   Navas IC, Ortiz-Romero PL, Villuendas R, Martinez P, Garcia C, Gomez E, Rodriguez
    JL, Garcia D, Vanaclocha F, Iglesias L, Piris MA, Algara P. (2000). p16(INK4a) gene
    alterations are frequent in lesions of mycosis fungoides. Am J Pathol, 156, (5), 1565-72.
   Bea S, Ribas M, Hernandez JM, Bosch F, Pinyol M, Hernandez L, Flores T, Slavutsky I,
    Piris MA, Monserrat E, Cardesa A, Miro R, Campo E. (1999). Incresased number of
    chromosomal imbalances and high-level DNA amplifications in Mantle cell lymphoma:
    association with blastoid variants. Blood, 93, 4365-74.
   García JF, Villuendas R, Sáez AI, Sanchez-Verde L, Algara P, Mateo M, Martínez P,
    Piris MA. (1999). Methylation of the p16/INK4A gene with loss of protein expression is a
    frequent finding in Hodgkin‟s Disease. Lab. Invest, 79, 1453-1459.
   Lloret E, Mollejo M, Mateo MS, Villuendas R, Algara P, Martínez P, Piris MA. (1999).
    Aggressive variant of splenic marginal zone B-cell lymphoma. Human Pathology, 30,
    1153-1161.
   Mateo M, Mollejo M, Villuendas R, Algara P, Sanchez-Beato M, Martínez P, Piris MA.
    (1999). 7q31-32 allelic loss is a frequent finding in splenic marginal zone lymphoma. Am
    J Pathol, 154, 1583-89.
   Montalban C, Castrillo JM, Lopez-Abente G, Abraira V, Serrano M, Bellas C, Piris MA.
    (1999). Other cancers in patients with gastric MALT lmyphoma. Leuk Lymphoma, 33,
    161-168.
   Saez A, Sanchez E, Sanchez-Beato M, Chacón I, Muñoz E, Camacho FL, Martínez-
    Montero JC, Mollejo M, García JF, Piris MA. (1999). p27/KIP1 is abnormally expressed
    in DLBCL, and associated with an adverse clinical outcome. Br J Cancer, 80, 1427-34.
   Sanchez-Beato M, Camacho FI, Martínez-Montero JC, Sáez AI, Villuendas R, Sanchez-
    Verde L, García JF, Piris MA. (1999). Anomalous high p27/KIP1 expression in a subset
    of aggressive B-cell lymphomas is associated with cyclinD3 overexpression. P27/KIP1 -
    CyclinD3 colocalization in tumor cells. Blood, 94, 765-72.
   Garcia JF, Villuendas R, Algara P, Saez AI, Sanchez-Verde L, Martinez-Montero JC,
    Martinez P, Piris MA.Loss of p16 protein expression associated with methylation of the
    p16INK4A gene is a frequent finding in Hodgkin's disease. Lab Invest. 1999
    Dec;79(12):1453-9.
   Mollejo M, Lloret E, Solares J, Bergua JM, Mateo M, Piris MA.Splenic involvement by
    blastic mantle cell lymphoma (large cell/anaplastic variant) mimicking splenic marginal
    zone lymphoma. Am J Hematol. 1999 Dec;62(4):242-6.




                                        13/80
                                              SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                              Listado de grupos componentes
                                                                                     11/05/a




   Lloret E, Mollejo M, Mateo MS, Villuendas R, Algara P, Martinez P, Piris MA. Splenic
    marginal zone lymphoma with increased number of blasts: an aggressive variant?
    Hum Pathol. 1999 Oct;30(10):1153-60.
   Saez A, Sanchez E, Sanchez-Beato M, Cruz MA, Chacon I, Munoz E, Camacho FI,
    Martinez-Montero JC, Mollejo M, Garcia JF, Piris MA.p27KIP1 is abnormally expressed
    in Diffuse Large B-cell Lymphomas and is associated with an adverse clinical outcome.
    Br J Cancer. 1999 Jul;80(9):1427-34.
   Sol Mateo M, Mollejo M, Villuendas R, Algara P, Sanchez-Beato M, Martinez-Delgado
    B, Martinez P, Piris MA.Analysis of the frequency of microsatellite instability and p53
    gene     mutation    in   splenic   marginal    zone    and     MALT       lymphomas.
    Mol Pathol. 1998 Oct;51(5):262-7.
   Troncone G, Martinez JC, Palombini L, De Rosa G, Mugica C, Rodriguez JA, Zeppa P,
    Di Vizio D, Lucariello A, Piris MA.Immunohistochemical expression of mdm2 and
    p21WAF1 in invasive cervical cancer: correlation with p53 protein and high risk HPV
    infection. J Clin Pathol. 1998 Oct;51(10):754-60.
   Garc-ia JF, Sanchez E, Lloret E, Martin J, Piris MA. Crystal-storing histiocytosis and
    immunocytoma associated with multifocal fibrosclerosis. Histopathology. 1998
    Nov;33(5):459-64.
   Piris MA, Mollejo M, Campo E, Menarguez J, Flores T, Isaacson PG. A marginal zone
    pattern may be found in different varieties of non-Hodgkin's lymphoma: the morphology
    and immunohistology of splenic involvement by B-cell lymphomas simulating splenic
    marginal zone lymphoma. Histopathology. 1998 Sep;33(3):230-9.
   Villuendas R, Sanchez-Beato M, Martinez JC, Saez AI, Martinez-Delgado B, Garcia JF,
    Mateo MS, Sanchez-Verde L, Benitez J, Martinez P, Piris MA. Loss of p16/INK4A
    protein expression in non-Hodgkin's lymphomas is a frequent finding associated with
    tumor progression. Am J Pathol. 1998 Sep;153(3):887-97.
   Savilo E, Campo E, Mollejo M, Pinyol M, Piris MA, Zukerberg LR, Yang WI, Koelliker
    DD, Nguyen PL, Harris NL. Absence of cyclin D1 protein expression in splenic marginal
    zone lymphoma. Mod Pathol. 1998 Jul;11(7):601-6.
   Sanchez E, Chacon I, Plaza MM, Munoz E, Cruz MA, Martinez B, Lopez L, Martinez-
    Montero JC, Orradre JL, Saez AI, Garcia JF, Piris MA. Clinical outcome in diffuse large
    B-cell lymphoma is dependent on the relationship between different cell-cycle regulator
    proteins. J Clin Oncol. 1998 May;16(5):1931-9.
   Bosch F, Lopez-Guillermo A, Campo E, Ribera JM, Conde E, Piris MA, Vallespi T,
    Woessner S, Montserrat E. Mantle cell lymphoma: presenting features, response to
    therapy, and prognostic factors. Cancer. 1998 Feb 1;82(3):567-75.
   Morente MM, Piris MA, Abraira V, Acevedo A, Aguilera B, Bellas C, Fraga M, Garcia-
    Del-Moral R, Gomez-Marcos F, Menarguez J, Oliva H, Sanchez-Beato M, Montalban
    C.Adverse clinical outcome in Hodgkin's disease is associated with loss of
    retinoblastoma protein expression, high Ki67 proliferation index, and absence of
    Epstein-Barr virus-latent membrane protein 1 expression. Blood. 1997 Sep
    15;90(6):2429-36.
   Mateo MS, Saez AI, Sanchez-Beato M, Garcia P, Sanchez-Verde L, Martinez JC,
    Orradre JL, Piris MA. Expression of p21WAF1/CIP1 in fetal and adult tissues:
    simultaneous analysis with Ki67 and p53. J Clin Pathol. 1997 Aug;50(8):645-53.




                                        14/80
                                               SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                               Listado de grupos componentes
                                                                                      11/05/a




   Sole F, Woessner S, Florensa L, Espinet B, Mollejo M, Martin P, Piris MA. Frequent
    involvement of chromosomes 1, 3, 7 and 8 in splenic marginal zone B-cell lymphoma.
    Br J Haematol. 1997 Aug;98(2):446-9.
   Mollejo M, Lloret E, Menarguez J, Piris MA, Isaacson PG. Lymph node involvement by
    splenic marginal zone lymphoma: morphological and immunohistochemical features.
    Am J Surg Pathol. 1997 Jul;21(7):772-80.
   Sanchez-Beato M, Saez AI, Martinez-Montero JC, Sol Mateo M, Sanchez-Verde L,
    Villuendas R, Troncone G, Piris MA.Cyclin-dependent kinase inhibitor p27KIP1 in
    lymphoid tissue: p27KIP1 expression is inversely proportional to the proliferative index.
    Am J Pathol. 1997 Jul;151(1):151-60.
   Gil-Mateo MP, Miquel FJ, Piris MA, Sanchez M, Martin-Aragones G. Aleukemic
    "leukemia cutis" of monocytic lineage. J Am Acad Dermatol. 1997 May;36(5 Pt 2):837-
    40.
   Garcia JF, Piris MA, Lloret E, Orradre JL, Murillo PG, Martinez JC. p53 expression in
    CMV-infected cells: association with the alternative expression of the p53 transactivated
    genes p21/WAF1 and MDM2. Histopathology. 1997 Feb;30(2):120-5.
   Villuendas R, Pezzella F, Gatter K, Algara P, Sanchez-Beato M, Martinez P, Martinez
    JC, Munoz K, Garcia P, Sanchez L, Kocialkowsky S, Campo E, Orradre JL, Piris
    MA.p21WAF1/CIP1 and MDM2 expression in non-Hodgkin's lymphoma and their
    relationship to p53 status: a p53+, MDM2-, p21-immunophenotype associated with
    missense p53 mutations. J Pathol. 1997 Jan;181(1):51-61.


TESIS DOCTORALES
   Raquel Villuendas. Tesis: Alteracion de la proteina p53 en linfomas no-Hodgkin.
    Estudio de la expresion de la proteina y del estado del gen. Facultad de Biológicas.
    Universidad Autónoma de Madrid. 1994.
   Patrocinio Algara. Tesis: Diagnostico Molecular en Linfomas. Valor diagnostico de la
    deteccion de clonalidad mediante PCR: fiabilidad y sensibilidad. Fabultad de
    CC.Biológicas.universidad Complutense de Madrid. 1995
   Margarita Sánchez-Beato. Tesis: Alteraciones de p53, Rb e inhibidores de quinasas
    dependientes de ciclinas en linfomas: estudio inmunofenotípico y genotípico. Facultad
    CC. Químicas. Universidad: Complutense de Madrid. 1997.
   Esther Sánchez Díaz. Tesis : Linfoma B de celulas grandes difuso. Relacion entre
    proteinas reguladoras del ciclo celular y el curso clinico. Facultad de Medicina.
    Universidad Complutense de Madrid. 1999
   Amalia Fernández Vázquez. Tesis: Linfomas B primarios cutáneos. Universidad
    Autónoma de Madrid. Facultad Medicina. 2000.
   Anabel Saez Ph. Thesis.: p27kip1 en linfoma B de células grandes y linfoma de burkitt.
    Efectos y mecanismos implicados en la expresión aberrante. Facultad de Medicina,
    Universidad de Granada. 2001.
   Mª Sol Mateo. Tesis : Linfoma Esplénico de Zona Marginal. Alteraciones Moleculares
    Características. Facultad de CC. Biológicas. Universidad Complutense de Madrid.
    2002.




                                        15/80
                                                 SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                 Listado de grupos componentes
                                                                                        11/05/a




     Cristina García: Factores pronósticos biológicos en el cáncer de laringe. Facultad de
      Medicina. Universidad Complutense de Madrid. 2002.
     Consultation cases: 1.500 cases from different Spanish Hospitals.



LISTA DE PROYECTOS FINANCIADOS
TÍTULO:                    Análisis de rutas controladas de la transición G1/S del ciclo
                           celular en neoplasias linfoides humanas
INVESTIGADOR               Piris, MA
PRINCIPAL:
ORGANISMO                  Programa Nacional de Biomedicina. Ministerio de Ciencia y
FINANCIADOR:               Tecnología (MCyT)
VIGENCIA:                  2002-2004

TÍTULO:                    Análisis genómico en modelos animales y tumores humanos
                           de la función del sistema de regulación transcripcional
                           polycomb
INVESTIGADOR               Sánchez-Beato, M
PRINCIPAL:
ORGANISMO                  Programa Nacional de Biomedicina. Ministerio de Ciencia y
FINANCIADOR:               Tecnología (MCyT)
VIGENCIA:                  2002-2004

TÍTULO:                    Diferenciación celular en linfomas B de célula pequeña.
                           Análisis de expresión con microarrays de cDNA
INVESTIGADOR               Sánchez-Beato, M
PRINCIPAL:
ORGANISMO                  Comunidad de Madrid (CAM)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:                  2002-2005

TÍTULO:                    Estudio de alteraciones en la ruta p14/ARF-MDM2-p53 en el
                           linforma de Hodgkin
INVESTIGADOR               Piris, MA
PRINCIPAL:
ORGANISMO                  Comunidad de Madrid (CAM)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:                  2001-2002

TÍTULO:                    Diferenciación celular en linfomas B de célula pequeña.
                           Análisis de expresión con microarrays de cDNA
INVESTIGADOR               Piris, MA
PRINCIPAL:
ORGANISMO                  Fondo de Investigación Sanitaria (FIS)
FINANCIADOR:




                                          16/80
                                  SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                  Listado de grupos componentes
                                                                         11/05/a




VIGENCIA:      2001-2003

TÍTULO:        Análisis del estado de los genes inhibidores de quinasas
               dependientes de ciclinas en linfomas
INVESTIGADOR   Piris, MA
PRINCIPAL:
ORGANISMO      Fondo de Investigación Sanitaria (FIS)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      1998-2000

TÍTULO:        Estudio de los mecanismos moleculares de fracaso
               terapéutico de interferón-alfa y/o PUVA en micosis fungoide
               y melanoma maligno
INVESTIGADOR   Villuendas, R
PRINCIPAL:
ORGANISMO      Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología (CICYT)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2000-2003

TÍTULO:        Análisis de patrones moleculares de expresión génica en
               pacientes con leucemia mieloide crónica tratados con
               Peglntron
INVESTIGADOR   Villuendas, R
PRINCIPAL:
ORGANISMO      Schering-Plough, S.A.
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2002-2003




                            17/80
                                          SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                          Listado de grupos componentes
                                                                                 11/05/a




SUBGRUPO DE CÁNCER DE PULMÓN

HISTORIAL CIENTÍFICO
El laboratorio de cáncer pulmonar se adscribe al Programa de Patología
Molecular dentro del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).
El grupo está empezando a trabajar desde Octubre del 2001, fecha en el que la
responsable principal del grupo Montserrat Sánchez Céspedes, beneficiaria de
un Contrato Ramón y Cajal, se incorporó al CNIO procedente del Johns
Hopkins University School of Medicine en Baltimore (USA). En este sentido
Montserrat Sánchez Céspedes ha trabajado durante los últimos 8 años en la
identificación de nuevas alteraciones moleculares en el cáncer de pulmón.
Durante su tesis doctoral en el Laboratorio de Biología Molecular de Cáncer
dependiente del Servicio de Oncología en el Hospital Germans Trias i Pujol
(Badalona), la investigadora trabajó en el estudio mutacional de tumores
pulmonares, así como en el cribaje de alteraciones cromosómicas
características de este tipo de tumores y su asociación con las variables
clínicas y patológicas. Como consecuencia de su trabajo predoctoral se
publicaron tres trabajos de investigación en revistas de ámbito internacional
como primera autora y otros cuatro como colaboradora. En Septiembre de
1997, la investigadora empezó su período de investigación postdoctoral en el
grupo del Dr. David Sidransky en el Departmento de Investigación de Tumores
de Cabeza y Cuello y Cáncer Pulmonar (Hopkins University School of
Medicine, Baltimore). El grupo del Dr. Sidransky tiene gran experiencia en la
identificación de nuevas alteraciones genéticas (tales como mutaciones
puntuales en distintos genes y alteraciones del DNA en regiones no
codificantes) en diversos tipos tumorales y en la utilización de dichas
alteraciones para la detección precoz del cáncer. Durante su período
postdoctoral la Dra Sánchez Céspedes profundizó en el análisis de mutaciones
puntuales en distintos genes en el cáncer de pulmón y en su asociación con los
distintos tipos histológicos y etiológicos de tumores pulmonares. Además se
centró en el estudio de nuevas regiones cromosómicas implicadas en el
desarrollo de este tipo de cáncer y en la identificación de los genes supresores
tumorales asociados a estas regiones. Además la investigadora trabajó en la
detección de alteraciones en le DNA mitocondrial los tumores primarios y en el
uso de las alteraciones moleculares como marcadores tumorales. Como
consecuencia de su postdoctoral la Dra Sánchez Céspedes ha publicado 14
artículos originales en revistas de alto nivel científico entre las que destacan
Cancer Research, Clinical Cancer Resarch, Genes Chromosomes y Oncogene
entre otras.
Desde Noviembre del 2001 se han incorporado al grupo de Cáncer de Pulmón:
Ana Jiménez Antón, Pedro Medina Vico y Paloma Fernández. Ana Jiménez,




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                                                SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                Listado de grupos componentes
                                                                                       11/05/a




becaria postdoctoral, es doctora en Biología por la Universidad Computense de
Madrid en el año 2001. Durante su tesis se centró en el estudio de la activación
de la cascada de las MAP quinasas en astrocitos cerebelosos a través de
receptores purinérgicos. Durante su tesis doctoral tuvo oportunidad de
aprender numerosas técnicas de bioquímica y biología molecular, lo que
permite que tenga una capacidad excelente para llevar a cabo el proyecto que
aquí se propone. Además Ana Jiménez Antón ha presentado mas de 20
comunicaciones a congresos nacionales e internacionales y tiene cinco
publicaciones, la mayoría de ellas como autora principal en Neuroscience
Letters, Glia, Journal of Neurochemistry y Drug Development Research. Así
pues su experiencia resultará vital para llevar a cabo los experimentos de
transfección y posteriores análisis moleculares. Pedro Medina, es becario
predoctoral del grupo de cáncer de pulmón. Licenciado en Biología por la
Universidad de Granada en el año 2001, destaca por su excelente capacidad
intelectual siendo uno de los alumnos con mejor expediente académico de su
promoción (Nota media 3.5). Además tiene un gran interés por la investigación
biomédica, habiendo trabajado como alumno interno en el Departamento de
Microbiología de la Universidad de Granada (con becas de iniciación a la
investigación y de colaboración) y en becas de verano (verano 2001) en el
Centro Nacional de Biología Fundamental del Departamento de Biología Viral
donde trabajó con el virus respiratorio sincitial. Paloma Fernández es técnica
en el laboratorio de Cáncer de Pulmón. Licenciada en Biología por la
Universidad Autónoma de Madrid, destaca por el interés que muestra en la
investigación biomédica y por su eficacia y capacidad organizativa en el trabajo
experimental del laboratorio.




PUBLICACIONES DE LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS, DESDE 1997
   Ahrendt S, Decker AP, Alawi EA, Zhu Y-r, Sanchez-Cespedes M, Yang SC, Haasler GB,
    Balla AA, Demeure MJ, Jen J and Sidransky D. (2001). Cigarette smoking is strongly
    associated with mutation of the K-ras gene in primary adenocarcinoma of the lung. Cancer
    92(6):1525-1530.

   Cairns P, Esteller M, Herman JG, Schoenberg M, Jeronimo C, Sanchez-Cespedes M,
    Chow NH, Grasso M, Wu L, Westra WH, and Sidransky D. (2001). Molecular Detection of
    Prostate Cancer in Urine by GSTPI Hypermethylation. Clin. Cancer Res., 7, 2727-2730.

   De Anta JM, Jassem E, Rosell R, Martinez-Roca M, Jassem J, Martinez-Lopez E, Sanchez
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   Esteller M, Sparks A, Toyota M, Sanchez-Cespedes M, Capella G, Peinado MA, Gonzalez
    S, Tarafa G, Sidransky D, Meltzer S, Baylin SB and Herman GH. (2000). Analysis of




                                          19/80
                                                   SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                   Listado de grupos componentes
                                                                                          11/05/a




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   Parrella P, Xiao Y, Fliss M, Sanchez-Cespedes M, Mazzarelli M, Rinaldi M, Nicol T,
    Gabrielson E, Cuomo C, Cohen D, Pandit S, Spencer M, Rabitti C, Fazio VM and Sidransky
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                                             20/80
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                                                                Listado de grupos componentes
                                                                                       11/05/a




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   Sanchez-Cespedes M, Esteller M, Li Wu, Narrowz-Danish H, Koch W, Jen J, Herman J.G
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   Sanchez-Cespedes M, Anthony P Decker, Kara M Doffek, Esteller M, Westra WH, Enas A
    Alawi, Herman JG, Demeure MJ, Sidransky D and Ahrendt SA. (2001). Increased loss of
    chromosome 9p21 loss but not p16 inactivation in primary non-small cell lung cancer from
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   Sanchez-Cespedes M, Arendht SA, Piantadosi S, Yang SC, Rosell R, Monzo M, Wu L,
    Westra WH, Jen J and Sidransky D. (2001). Chromosomal alterations are more frequent in
    smokers than in nonsmokers lung adenocarcinomas. Cancer Res, 61, 1309-1313.
   Sanchez-Cespedes M, Parrella P, Nomoto S, Cohen D, Xiao Y, Esteller M, Jeronimo C,
    Nicol T, Koch W, Schoenberg M, Mazzarelli, P. Facio VM. (2001). Identification of an
    specific mononucleotide repeat as a major target for mitochondrial DNA alterations in
    human tumors. Cancer Res., 61, 7015-7019.

   Sanchez-Cespedes M, Parrella P, Esteller M, Nomoto S, Trink B, Engles JM, Westra WH,
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                                                                   Listado de grupos componentes
                                                                                          11/05/a




SUBGRUPO DE PATOLOGÍA MAMARIA Y GINECOLÓGICA

HISTORIAL CIENTÍFICO
El grupo comenzó su trabajo en el Hospital La Paz de Madrid, integrando al
servicios de Anatomía Patológica. En el año 2000 dicho grupo se trasladó al
CNIO entrando a formar parte del Programa de Patología Molecular, pero
manteniendo una estrecha colaboración con el Hospital La Paz.
El grupo ha contado con financiación estable por parte del Fondo de
Investigaciones Sanitarias, de los Ministerios de Educación, Cultura y Deportes
y de Ciencia y Tecnología, y de la Consejeria de Educación de la Comunidad
de Madrid, así como de instituciones y empresas privadas como son Fundación
Ramón Areces y Laboratorios Lylli.



PUBLICACIONES DE LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS, DESDE 1997

      BlancoMJ, Moreno-Bueno G, Sarrió D, Locascio A, Cano A, Palacios J, Nieto A.
       Correlation of snail expression with histological grade and lymph node status in breast
       carcinoma. Oncogene 2002; 21:3241-3246.
      Nogales FF, Isaac MA, Hardisson D, Bosincu L, Palacios J, Ordi J, Mendoza E,
       Manzarbeitia F, Olivera H, O´Valle F, Krasevic M, Márquez M. Adenomatoid tumors of
       the uterus: An analysis of 60 cases. Int J Gynecol Pathol 2002; 21:34-40.
      Fernández PL, Farré X, Nadal A, Fernández E, Peiro N, Sloane BF, Shi GP, Chapman
       HA, Campo E, Cardesa A. (2001). Expression of cathepsins B and S in the progression
       of prostate carcinoma. Int J Cancer., 95, 51-5
      Fernández PL, Nayach I, Fernández E, Fresno L, Palacin A, Farré X, Campo E,
       Cardesa A. (2001). Tissue macroarrays ('microchops') for gene expression analysis.
       Virchows Arch, 438, 591-4.
      Gamallo C, Moreno-Bueno G, Sarrio D, Calero F, Hardisson D, Palacios J. (2001). The
       prognostic significance of P-cadherin in infiltrating ductal breast carcinoma. Mod Pathol,
       14, 650-4.
      Gras E, Catasús L, Argüelles R, Moreno-Bueno, G, Palacios J, Gamallo C, Matías-Guiu
       X, Prat J. (2001). Microsatellite instability, MLH-1 promoter hypermethylation, and
       frameshift mutations at coding mononucleotide repeat microsatellites in ovarian tumors.
      Moreno-Bueno G, Gamallo C, Pérez-Gallego L, Contreras F, Palacios J. (2001). Beta-
       catenin expresión in pilomatrixomas. Relationships with beta-catenin gene mutation and
       comparision with beta-catenin expresión in normal hair follicle.
      Moreno-Bueno G, Gamallo C, Perez-Gallego L, de Mora JC, Suarez A, Palacios J.
       (2001). beta-Catenin expression pattern, beta-catenin gene mutations, and




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                                                                Listado de grupos componentes
                                                                                       11/05/a




    microsatellite instability in endometrioid ovarian carcinomas and synchronous
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    Human papillomavirus-16 E6 variants in cervical squamous intraepithelial lesions from
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    characterization of casein kinase 1 from Dictyostelium discoideum. Biochem J, 349,
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   Alcoberro J, Alcaraz A, Álvarez-Vijande R, Calatrava P, Luque P, Rodríguez A, Aguilar
    A, Gibanel R, Llopis J, Sole M, Farre X, Helena M, Talbot-Wright R. (1999).
    Experimental kidney transplantation in pigs from non-heart-beating donors: evaluation
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   Fernández PL, Arce Y, Farré X, Martínez A, Nadal A, Rey MJ, Peiró N, Campo E,
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   Gamallo C, Palacios J, Moreno-Bueno G, Calvo de Mora J, Suárez A, Armas A. (1999).
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    catenin gene mutations, clinicopathological features,and clinical outcome. Am J Pathol,
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   Luque P, Álvarez-Vijande R, Alcaraz A, Aguilar A, Alcoberro J, Rodríguez A, Gibanel R,
    Calatrava P, Helena M, Llopis J, Crisol I, Solé M, Farré X, Talbot-Wright R, Carretero P.
    (1999). Experimental study of the cellular energy charge in pig kidney transplants from
    non-heart-beating donors. Transplant Proc, 31, 2352-3.
   Silva JM, González R, Provencio M, Dominguez G, García JM, Gallego I, Palacios J,
    España P, Bonilla F. (1999). Loss of heterozygosity in BRCA1 and BRCA2 markers and
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   Silva JM. García JM, González R, Dominguez G, Jareño E, Palacios J, Navarro F,
    Provencio M, España P, Bonilla F. (1999). Abnormal frequency of alleles in
    polymorphyc markers of the 17q21 region is associated with breast cancer. Cancer
    Letters, 138, 209-215.
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                                                SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                Listado de grupos componentes
                                                                                       11/05/a




TESIS DOCTORALES
    TITULO Análisis de la expresión de cadherina E en cáncer de mama. Correlación con
    variables clínico-patológicas
    DOCTORANDO Miguel Angel Limeres
    DIRECTOR: José Palacios Calvo y Carlos Gamallo Amat
    UNIVERSIDAD Autónoma de Madrid
    FACULTAD Medicina
    AÑO 1997/98           CALIFICACION: Apto Cum Laude.

    TITULO Estudio de las alteraciones de b-catenina en el carcinoma de ovario estadios I y II
    DOCTORANDO Jorge Calvo de Mora
    DIRECTOR: Carlos Gamallo Amat y José Palacios Calvo
    UNIVERSIDAD Autónoma de Madrid
    FACULTAD Medicina
    AÑO 1997/98         CALIFICACION: Apto Cum Laude. PREMIO EXTRORDINARIO

    TITULO Relación entre tipos y variantes del virus del papiloma humano y lesiones
    escamosas intraepiteliales de cérvix
    DOCTORANDO Lucía Pérez Gallego
    DIRECTOR: José Palacios Calvo y Carlos Gamallo Amat
    UNIVERSIDAD Autónoma de Madrid
    FACULTAD Medicina
    AÑO 98/9        CALIFICACION: Apto Cum Laude.


LISTA DE PROYECTOS FINANCIADOS
TÍTULO:                   Estudio mediante arrays de cDNA de los genes implicados
                          en la sensibilidad y resistencia a paclitaxel en cáncer de
                          mama y ovario
INVESTIGADOR              Palacios, J
PRINCIPAL:
ORGANISMO                 Programa Nacional de Biomedicina. Ministerio de Ciencia y
FINANCIADOR:              Tecnología (MCyT)
VIGENCIA:                 2002-2004

TÍTULO:                   Alteraciones moleculares en la secuencia génica de AXINA
                          como mecanismo modulador de la estabilización de -
                          catenina en la vía de señalización Wnt
INVESTIGADOR              García-Rostán, G
PRINCIPAL:
ORGANISMO                 Fondo de Investigación Sanitaria (FIS)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:                 2001-2003

TÍTULO:                   Pharmacogenomic phase II study of the combination of
                          gemcitabine and paclitaxel administered every two weeks as
                          neoadjuvant therapy for patients with stage II and III breast
                          cancer




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                                                                        11/05/a




INVESTIGADOR   Palacios, J
PRINCIPAL:
ORGANISMO      LILLY
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2002-2003




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                                           SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                           Listado de grupos componentes
                                                                                  11/05/a




SUBGRUPO DE EPIGENETICA
HISTORIAL CIENTÍFICO
El laboratorio de “Epigenetica del Cancer: Alteraciones de la Metilacion del
DNA y la Cromatina” dirigido por el Dr. Manel Esteller inicio su actividad en el
CNIO en Enero del 2001. El grupo busca estudiar las alteraciones epigeneticas
que afectan a los tumores humanos desde multiples vertientes que cubren
aspectos translacionales (determinacion de los patrones de metilacion y
cromatina aberrante en cancer humano y su contexto genotipico, asi como su
posible uso en screening biomoleculares y su reversion por agentes quimicos)
y basicos (bases de la metilacion y cromatina anomala en cancer humano). El
Dr. Esteller realizo su tesis doctoral en genetica molecular del cancer de mama
y ginecologico en el Hospital Valle de Hebron de Barcelona publicando 8
articulos originales y 2 revisiones derivados de esa etapa. Al mismo tiempo fue
investigador invitado durante 1995 en la School of Biological and Medical
Sciences de la Universidad de St. Andrews en el Reino Unido, estudiando
familias con mutaciones germinales en BRCA1, p53 y ATM. En Enero de 1997
empezo su periodo postdoctoral en el Centro Oncologico de la Johns Hopkins
University and Medical Institutions en Baltimore, USA en el laboratorio de los
Dres. Steve Baylin y James G. Herman, pioneros en el campo de la metilacion
aberrante en cancer. Desde Octubre 1999 hasta su incorporacion al CNIO, el
Dr. Esteller ha ocupado la posicion de Research Associate en dicho laboratorio.
Durante este periodo, el trabajo del Dr. Esteller ha sido publicado en forma de
44 articulos originales y 5 revisiones en las mas prestigiosas peer-reviewed
revistas cientificas y medicas (New England Journal of Medicine, Nature,
Journal of The National Cancer Institute, Cancer Research, Oncogene, Genes,
Chromosomes and Cancer, Clinical cancer Research, American Journal of
Pathology, Journal of Clinical Oncology, Human Molecular Genetics, etc.). Su
labor investigadora ha recibido, entre otros, el Premio de Investigador Joven del
Cancer de la American Association for Cancer Research (1999 y 2001) y la
European Association for Cancer Research (2000). Su campo de estudio ha
sido principalmente la identificacion de nuevos genes inactivados por
hipermetilacion de la isla CpG localizada en su zona promotora, contribuyendo
decisivamente a establecer esta lesion como propia de la celula transformada.
Ademas el Dr. Esteller ha intentado siempre facilitar la necesaria transicion
desde la “bench” al “bed-side” del enfermo con cancer. Su experiencia en
metilacion aberrante del DNA es decisiva para el desarrollo de este proyecto.
     En el laboratorio del Dr. Esteller encontramos tambien al Dr. Michel
Herranz. El Dr. Herranz realizó su tesis doctoral en el prestigioso laboratorio de
genetica humana del Dr. Fernandez-Piqueras estudiando modelos de aparicion
de linfomas y su relacion con la inactivacion de los genes supresores tumorales
PTEN, p73 y p16INK4a/p14ARF, algunos de ellos inactivados




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                                                                Listado de grupos componentes
                                                                                       11/05/a




epigeneticamente por metilacion (Oncogene 2001 20:2186-9; Leukemia 2000
14:1325-7; Cancer Res. 1999 59:2068-71). Despues realizo su estancia
postdoctoral en uno de los mejores laboratorios de p53 del mundo, el de la Dra.
Carol Prives en la Columbia University de New York (Cancer Res., in press,
2002) donde estudio el uso de diferentes islas CpG por parte de p73, gen
supresor tumoral homologo de p53 en cancer humano. Despues de su estancia
en el extranjero estar reincorporado es una excelente adicion al grupo del Dr.
Esteller. Es importante tambien la experiencia en nuestro grupo del Dr. Mario F.
Fraga, becario postdoctoral, licenciado en Bioquimica en el 1996 por la
Universidad de Oviedo, doctorado en la misma en el 2000 y premio Grande
Covian concedido por la fundacion Principe de Asturias en el año 2000. El Dr.
Fraga ha puesto a punto una variacion de la electroforesis capilar que permite
determinar el contenido en metilcitosina de cualquier genoma parteindo de
cantidades de DNA minimas (Electrophoresis 2000 Aug;21(14):2990-4.).
Tambien contamos con el Dr. Jesus Espada (investigador postdoctoral en
nuestro laboratorio), doctor en biologia por la Universidad Autonoma de Madrid
y un experto en biologia celular y la tecnologia de RNA de interferencia con 13
publicaciones originales, incluyendo Journal of Cell Biology (146: 967-980,
1999) y American Journal of Pathology (146: 605-612, 1995).
Como personal de apoyo tecnico, nuestro laboratorio cuenta con Sonia Avila,
licenciada en bioquimica por la Universidad Autonoma de Madrid. Ella es
responsable de coordinar y mantener la coleccion de muestras biologicas y
lineas celulares, realizar las diversas pruebas analiticas necesarias y ayudar en
sus experimentos a los Dres. Esteller, Herranz, Fraga y Espada. Su experiencia
en Biologia Celular y Molecular adquirida en el Instituto de Investigaciones
Biomedicas del CSIC es muy apreciada. Ademas contamos con dos excelente
estudiantes de doctorado, Ana Villa-Garea y Marife Paz, ambas con
expedientes de carrera de 3.7 y una de ellas Primer Premio Nacional de Fin de
Carrera que seran un excelente apoyo para el desarrollo de la investigacion
propuesta.



PUBLICACIONES DE LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS, DESDE 1997
      Esteller M, Gaidano G, Goodman SN, Zagonel V, Capello D, Botto B, Rossi D, Gloghini
       A, Vitolo U, Carbone A, Baylin SB, Herman JG. Hypermethylation of the DNA repair
       gene O6-methylguanine DNA methyltransferase and survival of patients with diffuse
       large B-cell lymphoma. The Journal of the National Cancer Institute, 94, 26-32, 2002.
      Laiho P, Launonen V, Lahermo P, Esteller M, Guo M, Herman JG, Mecklin JP, Järvinen
       H, Sistonen P, Kim KM, Shibata D, Houlston RR, Aaltonen LA. Low-level microsatellite
       instability in most colorectal carcinomas. Cancer Research , 62, 1166-70, 2002.
      Osorio A, de la Hoya M, Rodriguez-Lopez R, Martinez-Ramirez M, Cazorla A, Granizo
       JJ, Esteller M, Rivas C, Caldes T, Benitez J. Loss of heterozygosity analysis at the




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                                               SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                               Listado de grupos componentes
                                                                                      11/05/a




    BRCA1 loci in tumoral samples from patients with familial breast cancer. International
    Journal of Cancer, 99, 305-9, 2002.
   Fraga MF, Uriol E, Diego LB, Berdasco M, Esteller M, Cañal MJ, Rodriguez R. High
    performance capillary electrophoretic method for the quantification of 5-methyl 2´-
    deoxycytidine in genomic DNA: application to plant, animal and human cancer tissues.
    Electrophoresis , 23, in press, 2002.
   Esteller M, Herman JG. Cancer as an epigenetic disease: alterations in DNA
    methylation and chromatin structure. Journal of Pathology , 196, 1-7, 2002.
   Fraga MF, Esteller M. How to Study DNA Methylation: A Profile of Methods and
    Applications.Biotechniques, in press, 2002.
   Esteller M. CpG Island Hypermethylation of Tumor Suppressor Genes: A Booming
    Present, A Brighter Future. Oncogene, in press, 2002.
   Ballestar E, Esteller M. The Impact of Chromatin in DNA Methylation, Gene Silencing
    and Human Carcinogenesis, Carcinogenesis, in press, 2002.
   Ballestar E, Boix-Chornet M, Franco L. (2001). Conformational changes in the
    nucleosome followed by the selective accessibility of histone glutamines in the
    transglutaminase reaction: effects of ionic strength. Biochemistry, Feb 20;40(7), 1922-9.
   Baylin SB, Esteller M, Rountree MR, Bachman KE, Schuebel KE, Herman JG. (2001).
    Aberrant patterns of DNA methylation, chromatin formation and gene expression in
    cancer. Human Molecular Genetics, 10, 687-92.
   Caballero OL, Cohen D, Liu Q, Esteller M, Bonacum, White P, Engles J, Yochem R,
    Herman JG, Westra WH, Lengauer C, Sidransky D, Jen J. (2001). Loss of chromosome
    arms 3p and 9p and inactivation of p16INK4a in normal epithelium of patients with
    primary lung cancer. Genes Chromosomes. Cancer, 32, 119-125.
   Cairns P, Esteller M, Herman JG, Schoenberg M, Jeronimo C, Sanchez-Cespedes M,
    Chow NH, Grasso M, Wu L, Westra WB, Sidransky D. (2001). Molecular Detection of
    Prostate Cancer in Urine by GSTP1 Hypermethylation. Clinical Cancer Research, 7,
    2727-30.
   Espada J, Juarranz A, Villanueva A, Canete M, Andres I, Stockert JC. (2001). Recycling
    cultured cells for immunofluorescent labeling. Histochem. Cell Biol., Jul;116(1), 41-7.
   Esteller M, Cordon-Cardo C, Corn PG, Meltzer SJ, Pohar KS, Watkins DN, Capella G,
    Peinado MA, Matias-Guiu X, Prat J, Baylin SB, Herman JG. (2001). p14ARF silencing
    by promoter hypermethylation mediates abnormal intracellular localization of MDM2.
    Cancer Research, 61, 2816-21.
   Esteller M, Cornn PG, Baylin SB, Herman JG. (2001). A gene hypermethylation profile
    of human cancer. Cancer Research, 61, 3225-9.
   Esteller M, Fraga MF, Guo M, Garcia-Foncillas J, Hedelfank I, Godwin AK, Trojan J,
    Vaurs-Barrière C, Bignon Y-J, Ramus S, Benitez J, Akiyama Y, Caldes T, Canal MJ,
    Rodriguez R, Capella G, Peinado MA, Borg A, Aaltonen LA, Ponder BA, Baylin SB,
    Herman JG. (2001). DNA methylation patterns in hereditary human cancer mimics
    sporadic tumorigenesis. Human Molecular Genetics, 10, 3001-3007.
   Esteller M, Gonzalez S, Risques RA, Marcuello E, Mangues R, Germa JR, Herman JG,
    Capella G, Peinado MA. (2001). K-ras and p16 alterations confer poor prognosis in
    human colorectal cancer. Journal of Clinical Oncology 1, 9, 299-304.




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                                                                                     11/05/a




   Esteller M, Risques RA, Toyota M, Capella G, Moreno V, Peinado MA,. Baylin SB and
    Herman JG. (2001). Promoter Hypermethylation of the DNA Repair Gene O6-
    Methylguanine-DNA Methyltransferase is Associated with the Presence of G:C to A:T
    Transition Mutations in p53 in Human Colorectal Tumorigenesis. Cancer Research, 61,
    4689-92.
   Esteller M, Sanchez-Cespedes M. (2001). Our current understanding of genetic
    alterations in colorectal cancer and implications for clinical use. Oncology Spectrums,
    (2), 234-238.
   Hedelfank I, Duggan D, Chen Y, Radmacher M, Bittner M, Simon R, Meltzer P,
    Gusterson B, Esteller M, Kallioniemi OP, Wilfond B, Borg A, Trent J. (2001). Gene-
    expression profiles in hereditary breast cancer. New England Journal of Medicine, 343,
    539-48.
   Juarranz A, Espada J, Stockert JC, Villanueva A, Polo S, Dominguez V, Canete M.
    (2001). Photodamage induced by Zinc(II)-phthalocyanine to microtubules, actin, alpha-
    actinin and keratin of HeLa cells. Photochem Photobiol., Mar;73(3), 283-9.
   Palmer HG, Gonzalez-Sancho JM, Espada J, Berciano MT, Puig I, Baulida J,
    Quintanilla M, Cano A, de Herreros AG, Lafarga M, Munoz A. (2001). Vitamin D(3)
    promotes the differentiation of colon carcinoma cells by the induction of E-cadherin and
    the inhibition of beta-catenin signaling. J Cell Biol., Jul 23;154(2), 369-87.
   Rozenberg GI, Espada J, de Cidre LL, Eijan AM, Calvo JC, Bertolesi GE. (2001).
    Heparan sulfate, heparin, and heparinase activity detection on polyacrylamide gel
    electrophoresis using the fluorochrome tris(2,2'-bipyridine) ruthenium (II).
    Electrophoresis, Jan;22(1), 3-11.
   Sanchez-Cespedes M, Anthony P Decker, Kara M Doffek, Esteller M, Westra WH, Enas
    A Alawi, Herman JG, Demeure MJ, Sidransky D and Ahrendt SA. (2001). Increased
    loss of chromosome 9p21 but not p16 inactivation in primary non-small cell lung cancer
    from smokers. Cancer Research, 61, 2092-2096.
   Sanchez-Cespedes M, Parrella P, Nomoto S, Cohen D, Xiao Y, Esteller M, Jeronimo C,
    Jordan RC, Nicol T, Koch WM, Schoenberg M, Mazzarelli P, Fazio VM, Sidransky D.
    (2001). Identification of a mononucleotide repeat as a major target for mitochondrial
    DNA alterations in human tumors. Cancer Research, 61, 7015-9.
   Esteller M, Avyzinete E, Corn P, Lothe R, Baylin SB, Aaltonen L, Herman JG. (2000).
    Epigenetic inactivation of LKB1 in primary tumors associated with the Peutz-Jeghers
    syndrome. Oncogene, 19, 164-8.
   Esteller M, Baylin SB, Herman JG. (2000). Beyond the genetic lesions: gene
    inactivation by promoter hypermethylation in human cancer. Revista de Oncologia, 2,
    61-66.
   Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, Goodman SN, Hidalgo OF, Vanaclocha V,
    Baylin SB, Herman JG. (2000). Activity of the DNA repair gene MGMT and the clinical
    response of gliomas to alkylating agents. New England Journal of Medicine, 343, 1350-
    4.
   Esteller M, Silva JM, Dominguez G, Bonilla F, Matias-Guiu X, Bussaglia E, Lerma E,
    Prat J, Harkes IC, Repasky EA, Gabrielson E, Schutte M, Baylin SB, Herman JG.
    (2000). Promoter hypermethylation is a cause of BRCA1 inactivation in sporadic breast
    and ovarian tumors. Journal of the National Cancer Institute, 92, 564-9.




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                                                                                     11/05/a




   Esteller M, Sparks A, Toyota M, Sanchez-Cespedes M, Capella G, Peinado MA,
    Gozalez S, Tarafa G, Sidransky D, Meltzer SJ. (2000). Analysis of APC promoter
    hypermethylation in human cancer. Cancer Research, 60, 4366-71.
   Esteller M, Tortola S, Toyota M, Capella G, Peinado MA, Baylin SB, Herman JG.
    (2000). Hypermethylation-associated inactivation of p14ARF is independent of
    p16INK4a methylation and p53 mutational status. Cancer Research, 60, 129-33.
   Esteller M, Toyota M, Sanchez-Cespedes M, Issa JP, Capella G, Peinado MA, Baylin
    SB, Herman JG. (2000). Epigenetic inactivation of the DNA repair gene O6-
    methylguanine-DNA methyltransferase is associated with G to A mutations in K-ras in
    colorectal tumorigenesis. Cancer Research, 60, 2368-71.
   Fleisher AS *, Esteller M *, Wang S, Tamura G, Suzuki H, Yin J, Herman JG, Metlzer
    SJ. Both authors contributed equally to this work. (2000). Hypermethylation of the
    hMLH1 gene promoter in ulcerative colitis with microsatellite instability. Cancer
    Research, 60, 4864-8.
   Sanchez-Cespedes M*, Esteller M*, Wu L, Narrowz-Danish H, Koch W, Baylin SB,
    Herman JG, Sidransky D. Both authors contributed equally to this work. (2000). Gene
    promoter hypermethylation in tumors and serum of head and neck cancer patients.
    Cancer Research, 60, 892-5.
   Corn PG, Kuerbitz SJ, Van Noesel MM, Esteller M, Compitello N, Baylin SB, Herman
    JG. (1999). Transcriptional silencing of the p73 gene in acute lymphoblastic leukemia
    and Burkitt‟s lymphoma is associated with 5‟ CpG island methylation. Cancer Research,
    59, 3352-3356.
   Esteller M, Garcia A, Martínez-Palones JM, Xercavins J, Reventós J. (1999).
    Clinicopathological features and genetic alterations in endometrioid carcinoma of the
    uterus with villoglandular differentiation. American Journal of Clinical Pathology, 111,
    336-342.
   Esteller M, Garcia A, Martínez-Palones JM, Xercavins J, Reventós J. (1999).
    Endometrial carcinoma in tamoxifen-treated breast cancer patient: clinicopathological,
    immunohistochemical and genetic analysis. International Journal of Gynecological
    Pathology, 18, 293-6.
   Esteller M, Hamilton SR, Burger PC, Baylin SB, Herman JG. (1999). Inactivation of the
    DNA repair gene O6-methylguanine-DNA methyltransferase by promoter
    hypermethylation is a common event in primary human neoplasia. Cancer Research,
    59, 793-797.
   Esteller M, Lluis Catasus, Matias-Guiu X, Mutter G, Baylin SB, Prat J, Herman JG.
    (1999). hMLH1 promoter hypermethylation is an early event in endometrial
    tumorigenesis. American Jounal of Pathology, 155, 1767-72.
   Esteller M, Reventós J. (1999). Advances in the molecular genetics of endometrial
    cancer. Oncology Reports, 6, 1377-1382.
   Esteller M, Sanchez-Cespedes M, Rosell R, Baylin SB, Sidransky D, Herman JG.
    (1999). Detection of aberrant promoter methylation of tumor suppressor genes in serum
    DNA from non-small cell lung cancer patients. Cancer Research, 59, 67-70.
   Fleisher SA *, Esteller M *, Yin J, Newkirk C, Zou TT, Abraham JM, Wang S, Kong D,
    Smolinski KN, Shi YQ, Rhyu MG, Powell SM, Tamura G, Herman JG, Metlzer SR. Both
    authors contributed equally to this work. (1999). Hypermethylation of the hMLH1 gene




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      promoter in gastric carcinomas with microsatellite instability. Cancer Research, 59,
      1090-1095.
     Sanchez-Cespedes M, Esteller M, Hibi K, Cope FO, Westra WH, Piantadosi S, Herman
      JG, Jen J, Sidransky D. (1999). Molecular detection of neoplastic cells in lymph nodes
      of metastatic colorectal cancer patients predicts recurrence. Clinical Cancer Research,
      5, 2450-4.
     Esteller M, Gaidano G, Goodman SN, Zagonel V, Capello D, Botto B, Rossi D, Gloghini
      A, Vitolo U, Carbone A, Baylin SB, Herman JG. (2001). Hypermethylation of the DNA
      repair gene MGMT predicts survival in diffuse large B-cell lymphoma.




LISTA DE PROYECTOS FINANCIADOS
TÍTULO:                    Identificación de nuevas dianas de inactivación epigenética
                           (metilación aberrante del DNA y alteraciones de la
                           cromatina) en cáncer humano usando microarrays y otras
                           técnicas genómicas
INVESTIGADOR               Esteller, M
PRINCIPAL:
ORGANISMO                  Programa Nacional de Biomedicina. Ministerio de Ciencia y
FINANCIADOR:               Tecnología (MCyT)
VIGENCIA:                  2002-2004

TÍTULO:                    La metilación aberrante del DNA como predictora de la
                           respuesta a la quimioterapia en cáncer humano:
                           farmacoepigenética tumoral
INVESTIGADOR               Esteller, M
PRINCIPAL:
ORGANISMO                  Comunidad de Madrid (CAM)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:                  2002-2004




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                                                                Listado de grupos componentes
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SUBGRUPO DE GENÓMICA

HISTORIAL CIENTÍFICO
El grupo es de reciente creación. El equipo de producción de biochips se
constituyó en la segunda mitad del año 2000 mientras que el equipo de equipo
de procesamiento de muestras, hibridación y cuantificación de resultados se
empezó a constituir en el 2001.

Los componentes individuales del grupo tienen una sólida trayectoria
investigadora anterior en el campo del análisis genético y de la expresión
génica y están familiarizados con entornos de producción (CVs de AD, LL, OD,
GS y AN).

PUBLICACIONES DE LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS, DESDE 1997
      F Vargas, M Vives-Pi, N Somoza, P Armengol, L Alcalde, M Marti, M Costa, L Serradell,
       O Domínguez, J Fernandez-Llamazares, J F Julian, A Sanmarti, R Pujol-Borrell.
       Endotoxin contamination may be responsible for unexplained failure of human
       pancreatic islet transplantation. Transplantation, 65:722-727, 1998
      O Domínguez, Y Ashhab, L Sabater, E Belloso, P Caro, R Pujol-Borrell. Cloning of
       ARE-containing genes by AU-Motif Directed Display. Genomics, 54:278-286, 1998
      M Sospedra, X Ferrer, O Domínguez, M Juan, M Foz-Sala, R Pujol-Borrell.
       Transcription of a broad range of self-antigens in human thymus suggests a role for
       central mechanisms in tolerance towards peripheral antigens. J Immunol, 161:5918-
       5929, 1998
      P Perez, O Dominguez, S Gonzalez, S. Gonzalez, A Trivino, C Suarez. RAS gene
       mutations in ethmoid sinus adenocarcinoma: prognostic implications. Cancer, 86:255-
       264, 1999
      Y Ashhab, O Dominguez, M Sospedra, C Roura-Mir, A Lucas-Martin, R Pujol-Borrell. A
       one-tube polymerase chain reaction protocol demonstrates CC chemokine
       overexpression in Graves'disease glands. J Clin Endocrinol Metab, 84:2873-2882, 1999
      O Dominguez, J F Ruiz, T Lain de Lera, M Garcia-Diaz, M A Gonzalez, T Kirchhoff, C
       Martinez-A, A Bernad, L Blanco. DNA polymerse mu (Pol M), homologous to TdT, could
       act as a DNA mutator in eukaryotic cells. EMBO J, 19:1731-1742, 2000
      M Garcia-Diaz, O Dominguez, LA Lopez-Fernandez, LT de Lera, ML Saniger, JF Ruiz,
       M Parraga, MJ Garcia-Ortiz, T Kirchhoff, J del Mazo, A Bernad, L Blanco. DNA
       polymerase lambda (Pol lambda), a novel eukaryotic DNA polymerase with a potential
       role in meiosis. J Mol Biol, 301:851-867, 2000




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       JF Ruiz, O Dominguez, T Lain de Lera, M Garcia-Diaz, A Bernad, L Blanco. DNA
        polymerase mu, a candidate hypermutase?. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci,
        356:99-109, 2001
       M Garcia-Diaz, K Bebenek, R Sabariegos, O Dominguez, J Rodriguez, T Kirchhoff, E
        Garcia-Palomero, AJ Picher, R Juarez, JF Ruiz, TA Kunkel, L Blanco. DNA polymerase
        lambda, a novel DNA repair enzyme in human cells. J Biol Chem, 277:13184-13191,
        2002
       Rudi J. Planta, Alistair J.P. Brown, Jose L. Cadahia, M. Esperanza Cerdan, Martine De
        Jonge, Manda E. Gent, Andrew Hayes, Carin P.A.M. Kolen, Luis J. Lombardia, Mark
        Sefton, Stephen G. Oliver, Johan Thevelein, Helene Tournu, Yvon J. Van Delft, Dennis
        J. Verbart ad Joris Winderickx. Transcript analysis of 250 novel yeast genes from
        chromosome XIV. Yeast 15, 329-350. 1999
       Lombardia LJ, Cadahia-Rodriguez JL, Freire-Picos MA, Gonzalez-Siso MI, Rodriguez-
        Torres AM, Cerdan ME. Transcript analysis of 203 novel genes from Saccharomyces
        cerevisiae in hap1 and rox1 mutant backgrounds. Genome 43, 881-6. 2000
       Alistair J.P. Brown, Rudi J. Planta, Fajar Restuhadi, David A. Bailey, Philip R. Butler,
        Jose L. Cadahia, M.Esperanza Cerdan, Martine De Jonge, David C.J. Gardner, Manda
        E. Gent, Andrew Hayes, Carin P.A.M. Kolen, Luis J. Lombardia, Abdul Munir Abdul
        Murad, Rachel A. Oliver, Mark Sefton, Johan M. Thevelein, Helene Tournu, Yvon J. van
        Delft, Dennis J. Verbart, Joris Winderickx and Stephen G. Oliver. Transcript analysis of
        1003 novel yeast genes using high-throughput northern hybridizations EMBO Journal,
        Vol. 20, No. 12 pp. 3177-3186, 2001
       Angeles Freire-Picos M, Lombardia-Ferreira LJ, Ramil E, Gonzalez-Dominguez M,
        Esperanza Cerdan M. The KlCYC1 gene, a downsteram region for two differentially
        regulated transcripts. Yeast. 2001 Oct;18(14):1347-55.
       Becerra M, Lombardía-Ferreira, LJ, Hauser NJ, Tizon B, and Cerdán ME. The yeast
        transcriptome in aerobic and hypoxic conditions. Effects of HAP1 ROX1 ROX3 and
        SRB10 deletions. Mol Microbiol. 2002 Feb;43(3):545-55.

       Mirène Fauchon, Gilles Lagniel, Jean Christophe Aude, Luis Lombardia, Pascal
        Soularue, Cyrille Petat, Gérard Marguerie, Michel Werner and Jean Labarre. Global
        proteomic adaptation for optimal sulfur economy in Saccharomyces cerevisiae.
        Molecular Cell, Vol.9, 713-723. 2002



LISTA DE PROYECTOS FINANCIADOS
   Caracterización de nuevas citocinas en enfermedades autoinmunes.
Entidad Financiadora: CDTI
Desde: 01-Enero-1994 Hasta: 01-Enero-1998. Investigador Responsable: Ricardo
Pujol Borrell


   Desarrollo de metodologías de matrices de DNA en soportes interactivos (CD-
    ROM) para análisis de polimorfismos y expresión génica




                                            33/80
                                             SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                             Listado de grupos componentes
                                                                                    11/05/a




Entidad Financiadora: Ministerio de Educación y Cultura
Desde: 01-Enero-2002 Hasta: 31-Diciembre-2004. Investigador Responsable: Angel
Maquieira Catalá


   Genómica funcional del ratón: biochips y modelos genéticos
Entidad Financiadora: Fundación Ramón Areces
Desde: 01-Enero-2002 Hasta: 31-Diciembre-2004. Investigador Responsable: Marcos
Malumbres Martínez


   Estudio mediante arrays de cDNA de los genes implicados en la sensibilidad y
    resistencia a paclitaxel en cáncer de mama y ovario
Entidad Financiadora: MCYT
Desde: 28-Dic -2001 Hasta: 27-Diciembre-2004. InvestigadorResponsable:
José Palacios


   Clasificación molecular del cáncer colorrectal mediante microarrays de cDNA
                          Entidad Financiadora: UNILEVER




                                       34/80
                                                   SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                   Listado de grupos componentes
                                                                                          11/05/a




SUBGRUPO DE BIOINFORMÁTICA

HISTORIAL CIENTÍFICO
Los últimos 5 años, Joaquín Dopazo, Jefe del grupo, ha trabajado en una
pequeña compañía (TDI S.A.) y luego en Glaxo Wellcome SA (ahora GSK)
donde era responsable del grupo de bioinformática. Javier Santoyo ha estado
trabajando en el Sanger Center y es uno de los co-autores del articulo sobre el
genoma humano en Nature. Ramón Díaz ha hecho su tesis doctoral en
Madison (Winsconsin, USA y posteriormente un master en estadística y otro en
biometría.
Tenemos experiencia en distintas metodologías bioinformáticas utilizadas en
ambas empresas. La estancia en GW nos ha permitido el acceso a datos de
disponibilidad restringida. Por una parte, tuvimos acceso a la secuencia
genómica de una bacteria que no había sido anotada aún. Por otra parte
tuvimos acceso a datos de DNA arrays en unos momentos en los que no se
generaban este tipo de datos en el país. (de hecho centralizamos su análisis).
Cabe destacar que hemos sido los responsables del primer genoma anotado
en el país: el genoma de S. pneumoniae, (Dopazo et al., 2001). Por otra parte,
tenemos amplia experiencia en el manejo y análisis de datos de DNA arrays,
con publicaciones al respecto (Dopazo et al., 2001) Además hemos
desarrollado y publicado recientemente nuevos algoritmos más eficientes para
el análisis de dichos datos (Herrero et al., 2001; Herrero y Dopazo, 2001),
incluyendo nuevas propuestas de datamining (Oliveros et al., 2000)



PUBLICACIONES DE LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS, DESDE 1997
   J. Dopazo (2002) Microarray Data Processing And Analysis. In Microarray data analysis
    II. Kluwer Academic. Publ In Press
   Mateos A., Herrero J., Tamames J., Dopazo J. (2002) Supervised Neural Networks For
    Clustering Conditions In Dna Array Data After Reducing Noise By Clustering Gene
    Expression Profiles In Microarray data analysis II. Kluwer Academic. Publ In Press.
   Tamames, J., Clark, D., Herrero, J., Dopazo, J., Blaschke, C., Fernández, J.M., Oliveros,
    J.C., Valencia, A. (2002) Bioinformatics methods for the analysis of expression arrays: data
    clustering and information extraction. J. Biotechnol. In press.
   Elena, S., Dopazo, J., de la Peña, M., Flores, R., Diener, T.O. and Moya, A. (2001)
    Phylogenetic analysis of viroid and viroid-like satellite RNAs from plants: a reassessement.
    J. Mol. Evol. 53:155-159.
   J. Dopazo, A. Mendoza, J. Herrero, F. Caldara, Y. Humbert, L. Friedli, M. Guerrier, E.
    Grand-Schenk, C. Gandin, M. de Francesco, A. Polissi, G. Buell, G. Feger, E. García, M.




                                             35/80
                                                   SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                   Listado de grupos componentes
                                                                                          11/05/a




    Peitsch & J. F. García-Bustos (2001) Annotated draft genomic sequence from pathogenic
    Strp. pneumoniae. Microbial Drug Resistance. 7(2):99-125.
   Dopazo, J., Zanders, E., Dragoni, I., Amphlett, G. And Falciani, F. (2001) Methods and
    approaches in the analysis of gene expression data. J. Immunol. Meth. 250: 93-112.
   Herrero, J., Valencia, A. and Dopazo, J. (2001) A hierarchical unsupervised growing neural
    network for clustering gene expression patterns. Bioinformatics. 17:126-136.
   Núñez, J.I., Martín, M.J., Piccone, M.E., Carrillo, E., Palma, E.L., Dopazo, J. and Sobrino,
    F. (2001) Identification of optimal regions for phylogenetic studies on VP1 gene of foot-and-
    mouth disease virus: analysis of types A and O Argentinean viruses. Vet. Res. 32:31-45
    The International Human Genome Sequencing Consortium (Javier Santoyo-Lopez figura
    en la “full list of authors” dentro de los integrantes de “The Sanger Centre”) (2001) Initial
    Sequencing and analysis of the Human Genome. Nature 409:860-921.
   Oliveros, J.C., Blaschke, C., Herrero, J., Dopazo, J., and Valencia, A. (2000) Expression
    profiles and biological function. Genome Informatics 11:106-117

LISTA DE PROYECTOS FINANCIADOS
TÍTULO:                       Caracterización in silico de mecanismos de reordenación
                              cromosómica y predicción de genes involucrados en la
                              aparición del fenotipo canceroso
INVESTIGADOR                  Dopazo, J
PRINCIPAL:
ORGANISMO                     Programa Nacional de Biotecnología. Ministerio de Ciencia y
FINANCIADOR:                  Tecnología (MCyT)
VIGENCIA:                     2002-2004

TÍTULO:                       Caracterización y predicción in silico de mecanismos de
                              reordenación cromosómica y genes involucrados en el
                              desarrollo de tumores
INVESTIGADOR                  Dopazo, J
PRINCIPAL:
ORGANISMO                     Fundación Ramón Areces (FRA)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:                     2002-2005

TÍTULO:                       BECA predoctoral concedida a Alvaro Mateos para análisis
                              de datos de microarrays de DNA
INVESTIGADOR                  Dopazo, J
PRINCIPAL:
ORGANISMO                     IBM
FINANCIADOR:
VIGENCIA:                     2001-2004




                                             36/80
                                         SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                         Listado de grupos componentes
                                                                                11/05/a




                2.2 GRUPO DE GENETICA HUMANA

CIENTIFICO RESPONSABLE:


      DR. JAVIER BENITEZ


LINEAS DE INVESTIGACIÓN


 i. GENÉTICA HUMANA Y CÁNCER FAMILIAR: Perfil genético de linfomas
    T a partir de CGH y microchips. Bases genéticas del Ca hereditario.
    Busqueda de nuevos genes, identificación de genes de baja penetrancia
    en Ca de mama y en su respuesta al tratamiento. Desarrollo de métodos
    de análisis masivo, identificación de nuevos marcadores citogenéticos en
    procesos oncohematológicos.
ii. NEOPLASIAS ENDOCRINAS FAMILIARES: Bases genéticas de las
    neoplasias endocrinas múltiples. Identificación mediante CGH de regiones
    cromosómicas implicadas en la patogénesis de tumores relacionados con
    las neoplasias endocrinas múltiples: esporádicos versus familiares.
    Identificación de factores modificadores de fenotipo en familias MEN y
    VHL. Identificación de genes de baja penetrancia en cáncer tiroideo.
iii. CITOGENÉTICA: Identificar nuevos marcadores cromosómicos asociados
     a tumores y regiones cromosómicas que puedan contener genes
     relacionados con el desarrollo tumoral, a partir de CGH (Comparative
     Genomic Hybridization) y SKY (Spectral Karyotype). Desarrollo de sondas
     de Hibridación in situ con Fluorescencia (FISH) para el diagnóstico de
     sarcomas, linfomas y leucemias. Desarrollo y aplicación de microarrays de
     ADN genómico para estudio de amplificaciones y deleciones en
     condiciones patológicas.




                                    37/80
                                     SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                     Listado de grupos componentes
                                                                            11/05/a




COMPONENTES DEL GRUPO


Investigadores principales
      Dr. Javier Benítez
      Dra. Mercedes Robledo
      Dr. Juan Cruz Cigudosa
Investigadores
      Dra. Beatriz Martínez
      Dr. Miguel Urioste
      Dra. Gloria Ribas
Post-doctoral
      Dr. Mª Jesús Artiga
      Dr. Nerea Martínez
      Dr. Anabel Sáez
      Dra. Ana Isabel Jiménez
      Dra. Ana Osorio
      Dra. Bárbara Meléndez
      Dra. Sara Álvarez
      Dra. Arancha Cebrián
      Dr. Alberto Cascón
      Dr. David Blesa
Pre-doctorales
      Abel Sánchez-Aguilera
      Lorraine Tracey
      Alberto Pérez Rosado
      Pedro Medina
      David Sarrió
      Pedro Carmona




                                 38/80
                                SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                Listado de grupos componentes
                                                                       11/05/a




      Ángel Martínez
      Raquel Rodríguez
      Marta Cuadros
      Laura del Valle
      Sergio Ruiz
      Sandra Rodríguez
Técnicos de laboratorio
      Teresa López
      Alicia Barroso
      Victoria Fernández
      Dolores Tellería
      Rocío Letón
      Blanca Fernández
      Mª Carmen Martín




                            39/80
                                                SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                Listado de grupos componentes
                                                                                       11/05/a




SUBGRUPO DE GENÉTICA HUMANA

HISTORIAL CIENTÍFICO
El grupo de Genética Humana se incorporó al CNIO en Mayo del 2000. Varios
de sus miembros procedían de la Fundación Jimenez Díaz donde habían
desarrollado parte de la labor que ahora continúan. Su labor se pude dividir en
docente, dando enseñanza y entrenamiento a jóvenes investigadores recién
licenciados tanto teórica como práctica, y de investigación , en cuya faceta
participan todos los miembros del grupo incluidos los becarios predoctorales
que tienen como objetivo conseguir su tesis doctoral.
Durante estos dos años se ha ido consolidando el grupo como lo demuestran
las publicaciones que aparecen en colaboración con otros Centros o
completamente realizadas en el CNIO. El trabajo está apoyado por diferentes
proyectos procedentes de agencias nacionales, comunitarias y también
europeas. Algunos de estos proyectos son multicéntricos coordinados desde el
CNIO. Paralelamente se están desarrollando 4 tesis doctorales de las que dos
serán presentadas a lo largo del próximo año y se ha establecido un curso
anual de tercer grado de 4 créditos que se imparte bajo el amparo de la
Universidad Autónoma.



PUBLICACIONES DE LOS ÚLTIMOS AÑOS, DESDE 1999

      Thompsom D, Szabo C, Mangion J, Oldenburg R, Odefrey F, Seal S, Barfoot R, Teare
       Dawn, Rahman N, Renard H, Mann G, Hooper JL, Buys S, Andrulis I, Senie R, Daly M,
       West D, Offit K, Perezt T,.Osorio A, Benitez J, Futreal A, Narod S, Lynch H, Ponder B,
       Eeles R, Couch F, Eccles R, Evans G, Lenoir G, Weber B, Devilee P, Easton D,
       Goldgar D, Stratton M. (2002). Evaluation of linkage of breast cancer to the putative
       BRCA3 locus on chromosome 13q21 in 128 multiple families from the Breast Cancer
       Linkage Consortium. PNAS, 99(2), 827-833.

      De la Hoya M, Osorio A, Godin J, Sulleiro S, Tosar A, Perez Segura P, Fernandez C,
       Rodriguez R, Diaz Rubio E, Benitez J, Caldes T. (2002). Association between BRCA1
       and BRCA2 mutations and cancer phenotype in Spanish breast/ovarian cancer families.
       Implications for genetic testing. J Cancer 97, 466-471.

      Martinez Delgado B, Melendez B, Cuadros M, Garcia MJ, Nomdedeu J, Rivas C, Fdez
       Piqueras J, Benitez J. (2002). Frequent alteration of p73 gene by abnormal methylation
       or LOH in non Hodgkin's lymphomas 2002. Int J Cancer (in press)

      Osorio A, de la Hoya M, Rodriguez Lopez R, Martinez Ramirez A, Cazorla A, Rivas C,
       Caldes T, Benitez J. (2002). LOH analysis at the BRCA1 locus in tumoral samples from
       patients with familial breast cancer. In J Cancer 99, 305-309




                                          40/80
                                                SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                Listado de grupos componentes
                                                                                       11/05/a




   Urioste M, Martinez-Ramirez A, Cigudosa JC, Martinez P, Contra T, Benitez J. (2002).
    Identification of ins(8;21) fusion in acute mielogenous leukemia (M2) by molecular
    cytogenetics. Cancer Genet Cytogenet 133, 83-86.

   Urioste M, Ramirez A, Cigudosa JC, Comenero I, Madero L, Robledo M, Martinez
    Delgado B, Benitez J. 2002 Complex Cytogenetic abnormalities including telomeric
    association and MEN1 mutation in pediatric ependimoma. Cancer Genet Cytogenet (in
    press).

   Cebrián A., Ruíz S., Cascón A., Osorio A., Martínez Delgado B., Benítez J., Robledo M.
    (2002). A rapid and easy method for multiple endocrine neoplasia type 1 mutation
    detection using conformation sensitive gel electrophoresis. J. Hum. Genetics, 47, 190-
    195.
   MJ. García, B. Martinez-Delgado, A. Cebrián, A. Martínez, J. Benítez, C. Rivas.
    Different incidence and pattern of p15ink4b and p16ink4a promoter region
    hypermethylation in Hodgkin‟s and CD30 positive non Hodgkin‟s lymphomas. Am J
    Pathol. 2002, en prensa.
   Esteller M, Fraga M, Guo M, Garcia Foncillas J, Hedenfalk I, Godwin AK, Trojan J,
    Bignon YJ, Ramus S, Benitez J, Caldes T, Akiyama Y, Yuasa Y, Launomen V, Canal
    MJ, Rodriguez R, Capella G, Peinado MA, Borg A, Aaltonen LA, Ponder B, Baylin S,
    Herman JG. (2001). DNA methylation patterns in hereditary human cancers mimic
    sporadic tumorigenesis. Hum Mol Genet, 10, 3001-7.

   Garcia MJ, Martinez Delgado B, Granizo JJ, Benitez J, Rivas C. (2001). Igh, tcr ganma
    and beta gene rearrangements in 80 B and T cell non Hodgkin lymphomas; study of the
    association between proliferation and the so called aberrant patterns. Diag Mol Pathol,
    10, 69-77.
   Martinez Delgado B, Renedo M, Arranz E, Garcia MJ, Urioste M, Robledo M, Rivas C,
    Benitez J. (2001). Chromosomal changes pattern and gene amplification in T cell non
    Hodgkin lymphomas by comparative genomic hybridization. Leukemia, (15), 1627-1632.

   Matin C, Martinez Delgado B, Melendez B, Larrayoz J, Martinez Ramirez A, Cigudosa
    JC, Calasanz MJ, Benitez J. (2001). ultiplez PCR assay for the detection of prognostic
    significant translocations in acute lymphocyrtic leukemia. M. Haematologica, 86, 1254-
    60.
   Martinez-Ramirez A, Urioste M, Contra T, Cantalejo A, Tavares A, Portero JA, Lopez
    Ibor B, Bernacer B, Soto C, Cigudose JC, Benitez J. (2001). FISH study of TEL/AML1
    fusion and other abnormalities involving TEL and AML1 probes, Haematologica 1245-
    53.

   P. Bolufer, F. Lo Coco, D. Grimwade, E. Barragan, D. Diveriro, B. Cassinat, C.
    Chomienne, M. Gonzalez, D. Colomer, MT. Gomez, I. Marugán, J. Roman, MD. Delgado,
    JA. García Marco, R. Borstein, JL. Vizmanos, B. Martinez, J. Jansen, A. Villegas, JM. De
    Blas, P. Cabello, MA. Sanz. Variability in the levels of PML-RARa fusion transcripts
    detected by laboratories participating in an external quality control program using several
    reverse transcription polymerase chain reaction protocols. Hematologica 2001, 86: 570-
    576.
   Thompson D, Easton D, and The Breast Cancer Consortium (Osorio A, Benitez J).
    (2001). Variation in cancer risk mustation position in BRCA2 mutation carriers. Am J
    Hum Genet, 68, 410-19.




                                         41/80
                                              SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                              Listado de grupos componentes
                                                                                     11/05/a




   Ribas G, Neville M.,Campbell RD (2001): SNP detection by DHPLC and direct
    sequencing in genes in the MHC class III region encoding novel cell surface molecules,
    Immunogenetics, 53 (5):(2001) 369-81

   A.Osorio, J.Benítez. (2000). The BRCA1 exon 13 duplication screening group. The
    exon 13 duplication in the BRCA1 gene is a founder mutation present in geographically
    diverse populations. Am J Hum Genet, 67, 207-212.

   B.Martinez Delgado, A Richart, MJ García, M.Robledo, A.Cebrián, C.Rivas, J.Benítez.
    (2000). ypermethylation of P16 and P15 genes as a marker of disease in the follow up
    of non-hodgkin's lymphoma. H. Br J Hematol, (109), 97-103.
   Benitez J. (2000). Bases genéticas del cáncer hereditario. Oncología, (23), 17-19.
    A.Osorio, A.Barroso, B.Martinez, A. Cebrián, JM San Román, F.Lobo, M.Robledo,
    J.Benítez. (2000). Molecular analysis of BRCA1 and BRCA2 genes in 32 breast and/or
    ovarian cancer families, Br J Cancer, 1266-70.

   E.Arranz, B.Martinez Delgado, A.Richart, A.Osorio, A.Cebrián, M.Robledo, C.Rivas,
    J.Benítez. (2000). Identification by Comparative Genomic Hybridization of genetic
    changes involvedin tumoral progression of a T cell lymphoma. Cancer Genet
    Cytogenet, (117), 41-44.

   Herranz M, Urioste M, Santos J, Martinez Delgado B, Rivas C, Benitez J, Fernandez
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    Hodgkin lymphomas. Leukemia, 1325-1327.

   K.Laake, V.Launonen, D.Niederacher, S.Gudlaugsdottir, S.Seitz, P.Rio, M-H
    Champème, I. Bièche, D.Birnbaum, G.White, M.Sztan, N.Server, S.Plummer, A.Osorio,
    A.Broeks, P.Huusko, N.Spurr, A.Borg, A-M. Cleton-Jansen, L.van´t Veer, J.Benítez,
    G.Casey, B.Peterlin, E.Olah, J.Varley, Y-J. Bignon, A-L Borrensen Dale and the Breast
    Cancer Somatic Genetics ConsortiumS.Scherneck, V.Sigurdardottir, R.Lidereau,
    J.Eyfjord, M.W. Beckmann, R.Winqvist, E.Skovlund. (1999). 'Loss of heterozygosity at
    11q23.1 and survival in Breast Cancer: Results of a large european Study'. Genes,
    Chromosomes and Cancer, 25, 212-221.

   V.Launonen,     K.Laake,     P.Huusko,     A-L.    Borrensen-Dale,    M.W.Beckmann,
    D.Nierderacher, E.K.Geirsdottir, J.Gudmudsson, R.B.Barkadóttir, P.Rio, Y-J Bignon,
    S.Seitz, S.Scherneck, I.Bièce, M-H.Champème, R.Lidereau, D.Birnbaum, G.White,
    J.Varley, M.Sztan, E.Olah, A.Osorio, J.Benítez, N.Spurr, N.Nevenka, B.Peterlin, A.Borg,
    M-C. Clenton-Jansen, P.Devilee, R.Bloigu, R.Winqvist. (1999). European consortium
    study on LOH at 11q23.3 in 767 breast cancer patients'. Br J Cancer, 80 (5/6), 879-882.

   A.Cebrian, JL.Herrera Pombo, JJ.Diez, O.Sánchez-Vilar, JI.Lara, C.Vázquez, E.Arranz,
    A.Osorio, B.Martínez-Delgado, J.Benítez, M.Robledo. (1999). 'Genetic and clinical
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    Benítez (1999). 'Prevalencia del factor V Leiden y de la mutación G20210A del gen de
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                                        42/80
                                               SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
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                                                                                      11/05/a




     M.Herranz, M.urioste, J.Santos, C.Rivas, B.Martínez-Delgado, J.Benítez, J. Fernandez-
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      lymphomas using two new internal microsatellite markers. , 13, 808-810.
     O.Diez, A.Osorio, M.Robledo, A.Barroso, M.Domenech, J.Cortes, J.Albertos, J.Sanz,
      J.Brunet, JM.San Román, MC.Alonso, M.Baiget, J.Benítez. (1999). Prevalence of
      BRCA1 and BRCA2 jewis mutations in Spanish breast cancer patients'. Br J Cancer,
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     Real XF, Lopez Otin, C, Campos E, Benitez J. Genes, Herencia y Cáncer. (2000).
      Tratado de Medicina Interna, 1207-1222.

     Beatriz Sánchez, Mercedes Robledo, Josefina Biarnes, María-Eugenia Sáez, Victor
      Volpini, Javier Benítez, Elena Navarro, Agustín Ruiz, Guillermo Antiñolo, Salud
      Borrego. (1999). "High prevalence of the C634Y mutation in the RET proto-oncogene in
      MEN 2ª families in Spain", 68-70.

     M.Urioste, E.Arranz, B.Martinez Delgado, C.Soto, A.Román, C.Perez Pons, A.Barroso,
      J.Benítez. (1999). Reordenamientos del gen MLL en Leucemias agudas, 464-468.

     The Breast Cancer Linkage Consortium.( A.Osorio, J.Benitez) (1999). "Cancer risks in
      BRCA2 mutation carriers", 1310-1316.




LISTA DE PROYECTOS FINANCIADOS
TÍTULO:                   Aproximación multidisciplinaria al cáncer de mama
                          hereditario no asociado a mutaciones en los genes BRCAs.
                          Desarrollo de un biochip de expresión de cDNAs
INVESTIGADOR              Benítez, J
PRINCIPAL:
ORGANISMO                 Programa Nacional de Biomedicina. Ministerio de Ciencia y
FINANCIADOR:              Tecnología (MCyT)
VIGENCIA:                 2002-2004

TÍTULO:                   Identificación de genes de baja penetrancia relacionados
                          con la vía de reparación postreplicación del ADN, en
                          pacientes con cáncer de mama familiar y esporádico
INVESTIGADOR              Benítez, J
PRINCIPAL:
ORGANISMO                 Fondo de Investigación Sanitaria (FIS)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:                 2001-2003

TÍTULO:                   Perfil de expresión génica en linfomas no Hodgkin a partir de
                          un biochip de 400 cDNAs procedentes de genes
                          relacionados con el proceso tumoral
INVESTIGADOR              Benítez, J




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                                  SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
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                                                                         11/05/a




PRINCIPAL:
ORGANISMO      Comunidad de Madrid (CAM)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2001-2002

TÍTULO:        Caracterización de los genes de susceptibilidad al cáncer de
               mama/ovario familiar BCRA-17. Identificación de mutaciones
               recurrentes, genes candidatos
INVESTIGADOR   Benítez, J
PRINCIPAL:
ORGANISMO      Fondo de Investigación Sanitaria (FIS). Grant transfer from
FINANCIADOR:   Fundación Jiménez Díaz
VIGENCIA:      1999-2001

TÍTULO:        Citogenética molecular de tumores sólidos. Acción COST-
               B19. Acciones suprecomunitarias
INVESTIGADOR   Benítez, J
PRINCIPAL:
ORGANISMO      European Commission
FINANCIADOR:

TÍTULO:        Caracterización de genes candidatos localizados en
               regiones cromosómicas definidas por LOH y CGH en
               linfomas no Hodgking
INVESTIGADOR   Martínez, B
PRINCIPAL:
ORGANISMO      Comunidad de Madrid (CAM)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2002-2004

TÍTULO:        Caracterización de nuevos genes supresores en cáncer de
               mamá y neoplasias hematológicas linfoides humana
INVESTIGADOR   Benítez, J
PRINCIPAL:
ORGANISMO      Comunidad de Madrid (CAM)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      1998-2000




TÍTULO:        Caracterización de nuevos genes localizados en Xq26 y de
               los genes supresores Pten y p73 implicados en neoplasias
               linfoides T
INVESTIGADOR   Benítez, J
PRINCIPAL:




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                                  SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
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                                                                         11/05/a




ORGANISMO      Comunidad de Madrid (CAM)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2000


TÍTULO:        Family ascertainment and sample collection for identification
               of additional breast cancer susceptibility genes in the
               BRCAX study
INVESTIGADOR   Benítez, J
PRINCIPAL:
ORGANISMO      Organización Mundial de la Salud (OMS)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2001-2002

TÍTULO:        Enrollment and follow up of BRCA ½ mutation carriers from
               the Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas into the
               IARC/ERC IBCCS study
INVESTIGADOR   Benítez, J
PRINCIPAL:
ORGANISMO      Organización Mundial de la Salud (OMS)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2001

TÍTULO:        Enrollment and follow up of BRCA ½ mutation carriers into
               the international BRCA ½ carrier cohort study
INVESTIGADOR   Benítez, J
PRINCIPAL:
ORGANISMO      Organización Mundial de la Salud (OMS)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2000




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                                                   SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                   Listado de grupos componentes
                                                                                          11/05/a




SUBGRUPO DE NEOPLASIAS ENDOCRINAS FAMILIARES
HISTORIAL CIENTÍFICO
Este es un grupo recién formado, aunque dos de sus actuales miembros ya
comenzaron su trabajo en el departamento de Genética de la Fundación
Jiménez Díaz de Madrid, donde el interés se centraba en la caracterización
molecular de pacientes con sospecha clínica de síndromes hereditarios
tumorales con base endocrina. En Mayo de 2000 los dos miembros iniciales se
trasladan al CNIO para entrar a formar parte del Programa de Patología
Molecular, aunque manteniendo estrecho contacto con hospitales de todo el
país, lo que ha hecho posible que actualmente se nos considere como uno de
los centros de referencia en el diagnóstico molecular de estas enfermedades.
La colaboración con la red de Bancos de tumores del CNIO está permitiendo
disponer de un número importante de tumores relacionados con patologías
endocrinas familiares, así como de sus contrapartidas esporádicas. Dicha
colaboración está permitiendo definir distintos mecanismos de inactivación de
los genes implicados en la susceptibilidad a desarrollar estos síndromes, junto
con otros genes y por tanto definir rutas patogénicas definidas en cada caso.



PUBLICACIONES DE LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS, DESDE 1997


      Migliosi V., Modamio S., Moreno-Pelayo M.A., Rodriguez-Ballesteros M., Villamar M.,
       Tellería D., Menéndez I. and Moreno F. (2002). Q829X, a novel mutation in the gene
       encoding otoferlin (OTOF), is frequent cause of prelingual deafness in the Spanish
       population. J. Med. Genetics, in press.
      Chiappetta G., Hui P., Golden L., Kinder BK., García-Rostán G., Dillon DA., Santoro M.,
       Fusco A., Rosai J., Tallini G. (2002). RET/PTC oncogene activation and assesment of
       clonality in thyroid nodules with incomplete morphologic evidence of papillary
       carcinoma: a search for the early precursors of papillary cancer. Am. J. Pathol.
       Molecular and Cellular Biology of Disease, in press.
      Santoro M., Papotti M., Chiappetta G., García-Rostán G., Volante M., Johnson Ch.,
       Camp R., Pentimalli F., Monaco C., Herrero A., Carcangiu ML., Fusco A., Tallini G.
       (2002). Ret activation and clinicopathologic features in poorly differentiated thyroid
       tumors.. J. Clin. Endocrinol. Metab., 87, 370-79.
      Urioste M., Martínez-Ramírez A., Cigudosa JC., Colmenero I., Madero L., Robledo M.,
       Martínez Delgado B., Benítez J. (2002). Complex cytogenetic abnormalities including
       telomeric associations and MEN1 mutation in a pediatric ependymoma.. Cancer Genet.
       Cytogen., in press.
      Cebrián A., Ruíz S., Cascón A., Osorio A., Martínez Delgado B., Benítez J., Robledo M.
       (2002). A rapid and easy method for multiple endocrine neoplasia type 1 mutation




                                            46/80
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                                                                 Listado de grupos componentes
                                                                                        11/05/a




    detection using conformation sensitive gel electrophoresis. J. Hum. Genetics, 47, 190-
    195.
   Cascón A., Ruiz S., Cebrián A., Tellería D., Rivero JC., Diez JJ., Lopez-Ibarra PJ.,
    Jaunsolo MA., Benítez J., Robledo M. (2002). Identification of novel SDHD mutations in
    patients with pheochromocytoma and/or paraganglioma.. Eur. J. Hum. Genet., in press.
   Calvo RM., Tellería D., Sancho J., San Millán JL., Escobar-Morreale HF. (2002). Insulin
    gene variable number of tandem repeats regulatory polymorphism is not associated
    with hyperandrogenism in Spanish women. Fertil. Steril., 77, (4), 666-8.
   Del Castillo I., Villamar M., Moreno-Pelayo MA., del Castillo FJ., Alvarez A., Tellería D.,
    Menéndez I., Moreno F. (2002). A deletion involving the connexin 30 gene in
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   Martínez Delgado B., Renedo M., Arranz E., García MJ., Urioste M., Robledo M., Rivas
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   Calvo RM., Asunción M., Tellería D., Sancho J., San Millán JL., Escobar-Morreale HF.
    (2001). Screening for mutations in the steroidogenic acute regulatory protein and
    steroidogenic factor-1 genes, and in CYP11A and dosage-sensitive sex reversal-
    adrenal hypoplasia gene on the X chromosome, gene-1 (DAX-1), in hyperandrogenic
    hirsute women. J. Clin. Endocrinol. Metab. , 86, (4), 1746-9.
   Gallego N., Estepa R., Tellería D., San Millán JL., Belanger A., Ortuño J. (2001).
    Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism and reflux nephropathy in
    children. Nephron, 89, (2), 231-2.
   García-Rostán G., Camp R., Herrero A., Carcangiu ML., Rimm DL., Tallini G. (2001).
    Beta-catenin dysregulation in thyroid neoplasms : Downregulation, aberrant nucelar
    expression and CTNNB1 exon 3 mutations are markers for aggressive tumor
    phenotypes and poor prognosis.. Am. J. Pathol. Cellular and Molecular Biology of
    Disease, 158, (3), 987-96.
   Martinez Delgado B., Richart A., García MJ., Robledo M., Cebrián A., Rivas C., Benítez
    J. (2000). Hypermethylation of P16 and P15 genes as a marker of disease in the follow
    up of non-hodgkin‟s lymphoma. Br . J. Hematol., 109, 97-103.
   Osorio A., Barroso A., Martinez B., Cebrián A., San Román JM., Lobo F., Robledo M.,
    Benítez J. (2000). Molecular analysis of BRCA1 and BRCA2 genes in 32 breast and/or
    ovarian cancer families. Br. J. Cancer, 82, 1266-70.
   Iglesias DM., Tellería D., Viribay M., Herrera M., Bernath VA., Kornblihtt AR., Martin
    RS., San Millán JL. (2000). A novel frameshift mutation (2436insT) produces an
    inmediate stop codon in the autosomal dominant polycystic kidney disease 2 (PKd2)
    gene. Nephrol Dial Transplant , 15, (4), 477-80.
   Arranz E., Martinez Delgado B., Richart A., Osorio A., Cebrián A., Robledo M., Rivas
    C., Benítez J. (2000). Identification by Comparative Genomic Hybridization of genetic
    changes involved in tumoral progression of a T cell lymphoma. Cancer Genet.
    Cytogenet., 117, 41-44.
   Torra R., Badenas C., Pérez-Oller L., San Millán JL., Tellería D., Estivill X., Darnell A.
    (2000). Estudio mutacional de los genes PKD1 y PKD2 (Poliquistosis Renal
    Autosómica Dominante tipos 1 y 2.. Nefrología, 20, (1), 39-46.




                                          47/80
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                                                                     Listado de grupos componentes
                                                                                            11/05/a




        Tallini G., García-Rostán G., Herrero A., Zelterman D., Viale G., Bosari S., Carcangiu
         ML. (1999). Downregulation of p27 and Ki67/Mib1 labeling index support the
         classification of thyroid carcinoma into prognostically relevant categories. Am. J. Surg.
         Pathol., 23, (6), 678-85.
        Requena L., Fariña C., Robledo M, Sangueza OP, Sánchez Yus E., Aurora Villanueva
         A., Marquina A., Tamarit R. (1999). Multiple hereditary infundibulocystic basal cell
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         Frequent chromosomal DNA unbalance in thyroid oncocytic (Hürthle cell) neoplasms
         detected by comparative genomic hybridization. . Laboratory Investigation, 79, (5), 547-
         55.
        Diez O., Osorio A., Robledo M., Barroso A., Domenech M., Cortes J., Albertos J., Sanz
         J., Brunet J., San Román JM., Alonso MC., Baiget M., Benítez J. (1999). 'Prevalence of
         BRCA1 and BRCA2 jewis mutations in Spanish breast cancer patients'. Br. J. Cancer ,
         (7/8), 1302-1303.
        Cebrian A., Herrera Pombo JL., Diez JJ., Sánchez-Vilar O., Lara JI., Vázquez C.,
         Arranz E., Osorio A., Martínez-Delgado B., Benítez J., Robledo M. (1999). Genetic and
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        Alvarez A., Barroso A., Robledo M., Arranz E., Outeriño J., Benítez J. (1999).
         'Prevalencia del factor V Leiden y de la mutación G20210A del gen de la protrombina
         en un grupo no seleccionado de pacientes con episodios trombóticos'. Sangre, 44(1),
         7-12.
        Torra R., Viribay M., Tellería D., Badenas C., Watson M., Harris P., Darnell A., San
         Millán JL. (1999). Seven novel mutations of the PKD2 gene in families with autosomal
         dominant polycystic kidney disease . Kidney Int ., 56, (1), 28-33.
Libros
Sánchez B., Robledo M., Biarnes J., Sáez ME., Volpini V., Benítez J., Navarro E., Ruiz A.,
Antiñolo G., Borrego S. (1999). 'High prevalence of the C634Y mutation in the RET proto-
oncogene in MEN 2ª families in Spain', 68-70.




                                              48/80
                                    SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                    Listado de grupos componentes
                                                                           11/05/a




LISTA DE PROYECTOS FINANCIADOS
TÍTULO:          Mecanismos de inactivación del gen MEN1 implicados en la
                 patogénesis y progresión de los tumores relacionados con la
                 neoplasia endocrina múltiple tipo 1. Formas hereditarias y/o
                 esporádicas
INVESTIGADOR     Robledo, M
PRINCIPAL:
ORGANISMO        Fondo de Investigación Sanitaria (FIS). Grant transfer from
FINANCIADOR:     Fundación Jiménez Díaz
VIGENCIA:        2000-2002

TÍTULO:          Caracterización genética de los genes responsables de la
                 neoplasia endocrina múltiple tipo 1 y 2, y búsqueda de los
                 nuevos genes candidatos
INVESTIGADOR     Robledo, M
PRINCIPAL:
ORGANISMO        Comunidad de Madrid (CAM)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:        2000




                              49/80
                                                  SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                  Listado de grupos componentes
                                                                                         11/05/a




SUBGRUPO DE CITOGENÉTICA

HISTORIAL CIENTÍFICO
-   El equipo investigador de Citogenética tiene una dilatada experiencia
    investigadora en el campo de la Genética y Citogenética Hematológica. El
    grupo participa en el Grupo Cooperativo Español de Citogenética
    Hematológica, un grupo de trabajo de la Asociación Española de
    Hematología y Hemoterapia que ha realizado estudios cooperativos de
    repercusión clínica y científica de gran impacto en la comunidad científica
    internacional. Dentro del campo de la Genética Hematológica, el interés del
    grupo se centra en Síndromes Mielodisplásicos, Leucemias mieloblástica
    agudas (subtipos M6 y M7) y linfomas.

-   El grupo también participa en la Acción Concertada Europea COSTB19
    “Molecular Cytogenetics of Solid Tumours”. En concreto, el Jefe del grupo
    es miembro activo del Workingroup 4 “DNA resources and new
    technologies”. Uno de los proyectos más relevantes de este grupo de
    trabajo es el diseño y fabricación de un microarray de ADN genómico para
    el estudio de alteraciones en las regiones subteloméricas de todo el
    genoma. El grupo está también trabajando en la caracerización genómica
    de los sarcomas infantiles.
-   Dentro del CNIO, el grupo de Citogenética está implicado en proyectos de
    investigación sobre:
    -   Cancer de mama hereditario y esporádico
    -   Cancer familiar neuroendocrino
    -   Linfomas de células B de bajo grado
    -   Mecanismos de translocación cromosómica.

PUBLICACIONES DE LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS, DESDE 1997


   Calasanz MJ, Cigudosa JC, Odero MD, Ferreira C, Ardanaz MT, Fraile A, Carrasco JL,
    Solé F, Cuesta B, Gullón A
   Cytogenetic analysis of 280 patients with multiple myeloma and related disorders: Primary
    breakpoints and clinical correlations
   Genes, Chromosomes and Cancer 1997, 18, 84-93
   Carrasco Juan JL, Cigudosa JC, Otero Gómez A, Acosta Almeida MT, García Miranda JL
   De novo trisomy 16p




                                            50/80
                                                    SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                    Listado de grupos componentes
                                                                                           11/05/a




   America Journal of Medical Genetics 1997, 68, 219-221
   Calasanz MJ, Cigudosa JC, Odero MD, García-Foncillas J, Marín J, Ardanaz MT, Rocha
    E, Gullón A
   Hypodiploidy and 22q11 rearrangements at diagnosis are associated with poor prognosis in
    patients with multiple myeloma
   British Journal of Hematology 1997, 98, 418-425
   Cigudosa JC, Rao PH, Calasanz MJ, Odero MD, Michaeli J, Jhanwar SC, Chaganti RSK.
    Characterization of nonrandom chromosomal gains and losses in multiple myeloma by
    comparative genomic hybridization (CGH)
   Blood, 1998, 91(8):3007-3010
   Rao PH, Houldsworth J, Dyomina K, Parsa NZ, Cigudosa JC, Louie DC, Popplewell, Offit
    K, Jhanwar SC, Chaganti R.S.K
   Chromosomal and gene amplification in diffuse large cell lymphoma (DLCL)
   Blood, 1998, 92(1):234-240
   Ferrer-Roca O, Perez-Gomez JA, Cigudosa JC, Gomez E, Estevez M. Genetic
    heterogeneity of benign thyroid lesions. Static and flow cytometry, karyotyping and in situ
    hybridization analysis. Analytical Cellular Pathology 1998, 16, 101-110
   Rao PH, Cigudosa JC, Ning Y, Calasanz MJ, Iida S, Tagawa S, Michaeli J, Klein B, Dalla-
    Favera R, Jahnwar SC, Ried T, Chaganti RSK. Multicolor Spectral Karyotyping (SKY)
    identifies new recurring breakpoints and translocations in Multiple Myeloma. Blood 1998,
    92:1743-1748
   Almeida TA, Cigudosa JC, Otero A, García Miranda JL. b2 exon of the bcr gene is also
    duplicated in some patients with CML. Leukemia 1999, 13:645
   Cigudosa JC, Parsa NZ, Louie DC, Filippa DA, Jhanwar SC, Johansson B, Mitelman F,
    Chaganti RSK. Cytogenetic analysis of 363 consecutively ascertained diffuse large B-cell
    lymphomas.Genes Chromosomes and Cancer 1999, 25:123-133

   Sole F, Espinet B, Sanz GF, Cervera J, Calasanz MJ, Luño E, Prieto F, Granada I,
    Hernández JM, Cigudosa JC, Diez JL, Bureo E, Marquea ML, Arranz E, Rios R, Martínez-
    Climent JA, Vallespi J, Florensa L, Woessner S. Incidence, characterization, and prognostic
    significance of chromosomal abnormalities in patients with primary myelodisplastic
    syndromes. Br J Haematol 2000, 108:346-356
   Sole F, Espinet B, Salido M, Lloveras E, Fernandez C, Cigudosa JC; Asensio A, Woessner
    S, Florensa L. Translocation t(6;14)(p12;q32): a novel cytogenetic abnormality in splenic
    lymphoma with villous lymphocytes. Br J Haematol. 2000,110(1):241-3
   Sing G, Lim D, Cigudosa JC; Ghossein R, Shaha AR, Poluri A, Wreesmann VB, Tuttle M,
    Shah JP, Rao PH. Screening for genetic aberrations in papillary thyroid cancer by using
    comparative genomic hybridization. Surgery. 2000, 128(6):888-93;discussion 893-4.
   Lemes A, De La Iglesia S, Santana C, Cigudosa JC, Matutes E, Molero T
   t(2;5) associated with a histiocytic-monocytic neoplasm. Leuk Lymphoma. 2001 Apr;41(3-
    4):429-33.




                                             51/80
                                                  SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                  Listado de grupos componentes
                                                                                         11/05/a




   Samper E, Goytisolo FA, Menissier-de Murcia J, Gonzalez-Suarez E, Cigudosa JC, de
    Murcia G, Blasco MA. Normal telomere length and chromosomal end capping in poly(ADP-
    ribose) polymerase-deficient mice and primary cells despite increased chromosomal
    instability. J Cell Biol. 2001 Jul 9;154(1):49-60.
   Renedo M, Martinez-Delgado B, Arranz E, Garcia M, Urioste M, Martinez Ramirez A, Rivas
    C, Cigudosa JC, Benitez J. Chromosomal changes pattern and gene amplification in T cell
    non-Hodgkin's lymphomas. Leukemia. 2001 Oct;15(10):1627-32.
   Odero MD, Soto JL, Matutes E, Martin Subero JI, Zudaire I, Rao PH, Cigudosa JC;
    Ardanaz MT, Chaganti RS, Perucho M. Comparative genomic hybridization and
    amplotyping by arbitrarily primed PCR in stage A B-CLL.Cancer Genet Cytogenet. 2001 Oct
    1;130(1):8-13.
   Martinez-Ramirez A, Urioste M, Contra T, Cantalejo A, Tavares A, Portero JA, Lopez-Ibor
    B, Bernacer M, Soto C, Cigudosa JC, Benitez J. Fluorescence in situ hybridization study of
    TEL/AML1 fusion and other abnormalities involving TEL and AML1 genes. Correlation with
    cytogenetic findings and prognostic value in children with acute lymphocytic leukemia.
    Haematologica. 2001 Dec;86(12):1245-53
   Marin C, Martinez-Delgado B, Melendez B, Larrayoz MJ, Martinez-Ramirez A, Robledo M,
    Cigudosa JC, Calasanz MJ, Benitez J. Multiplex-polymerase chain reaction assay for the
    detection of prognostically significant translocations in acute lymphoblastic leukemia.
    Haematologica. 2001 Dec;86(12):1254-60
   Palanisamy N, Abou-Elella AA, Chaganti SR, Houldsworth J, Offit K, Louie DC, Terayu-
    Feldstein J, Cigudosa JC; Rao PH, Sanger WG, Weisenburger DD, Chaganti RS. Similar
    patterns of genomic alterations characterize primary mediastinal large-B-cell lymphoma and
    diffuse large-B-cell lymphoma.Genes Chromosomes Cancer. 2002 Feb;33(2):114-22.
   Rodon N, Sole F, Espinet B, Salido M, Zamora L, Cigudosa JC, Woessner S, Florensa L. A
    new case of acute nonlymphocytic leukemia (FAB M1 subtype) with double minutes and c-
    myc amplification. Cancer Genet Cytogenet 2002.; 132: 161-4
   Urioste M, Martinez-Ramirez A, Cigudosa JC; Mateo MS; Martinez P, Contra T, Benitez J.
    Identificación of ins(8;21) with AML1/ETO fusion in acute myelogenous leukemia M2 by
    molecular cytogenetics. Cancer Genet Cytogenet 2002; 133:83-6
   Espejel S, Franco S, Rodriguez-Perales S, Bouffer SD, Cigudosa JC, Blasco MA.
    Mamalian Ku86 mediates chromosomal fusions and apoptosis caused by critically short
    telomeres. EMBO J 2002; 21:2207-19



LISTA DE PROYECTOS FINANCIADOS
TÍTULO:                      Marcadores genéticos del mal pronóstico en leucemias
                             mieloides agudas y mielodisplasias: análisis por citogenética
                             molecular y perfiles de expresión con cDNA arrays
INVESTIGADOR                 Cigudosa, JC
PRINCIPAL:
ORGANISMO                    Programa Nacional de Biomedicina. Ministerio de Ciencia y
FINANCIADOR:                 Tecnología (MCyT)
VIGENCIA:                    2002-2004




                                            52/80
                                        SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                        Listado de grupos componentes
                                                                               11/05/a




            2.3 GRUPO DE ONCOLOGÍA MOLECULAR

CIENTIFICO RESPONSABLE:


   DR. MARIANO BARBACID


LINEAS DE INVESTIGACIÓN


 i. ONCOLOGIA EXPERIMENTAL: Análisis genético del papel de las
    quinasas dependientes de ciclinas en el control de la transición G1/S y
    G2/M del ciclo celular. Análisis genético del papel de las
    isopreniltransferasas en desarrollo y cáncer. Generación de nuevas
    estirpes de ratón genéticamente manipulados que expresen recombinasas
    cre inducibles para la producción de estirpes mutantes condicionales.
    Desarrollo de ratones genéticamente modificados para el estudio del papel
    del oncogén K-ras in vivo.
II. PROLIFERACIÓN CELULAR: Disección molecular y funcional del
    centrosoma durante el desarrollo normal y en situaciones patológicas.
    Identificación de nuevos componentes moleculares combinando técnicas
    proteomicas de microsecuenciación de proteínas presentes en
    centrosomas purificados y „protein traps‟. La función de las proteínas
    identificadas se determina mediante técnicas de análisis genético y
    molecular, y de microscopia de alta resolución.
iii. DESARROLLO DE ENSAYOS: Diseño de ensayos bioquímicos y
     celulares para rastreo de compuestos químicos con actividad antitumoral.
     Identificación y caracterización de nuevas dianas con potencial
     terapéutico.
iv. CITOESQUELETO:




                                   53/80
                                       SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                       Listado de grupos componentes
                                                                              11/05/a




COMPONENTES DEL GRUPO


Investigadores principales
       Dr. Mariano Barbacid
       Dr. Cayetano González Hernández
       Dr. Amancio Carnero
       Dra. Isabelle Vernos
 Investigadores
       Dra. Victoria Campuzano
       Dra. Carmen Guerra
       Dr. Marcos Malumbres
       Dr. Guillermo de Carcer
       Dr. Jesús Fominaya
       Dr. Juan F. Martínez
       Dra. Carmen Blanco
       Dr. Wolfgang Link
       Dr. Oliver Renner
Becarios post-doctoral
       Dr. Sarah Hunt
       Dr. Junko Odajima
       Dra. Nicola Berns
       Dra. Bodo Lange
       Dr. Jose Reina Iniesta
       Dra. Elena Rebollo Arredondo
Becarios pre-doctorales
       Alma Dhawahir
       Alberto Martín
       Javier Martín
       Nieves Mijimolle




                                   54/80
                                       SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                       Listado de grupos componentes
                                                                              11/05/a




       Rocío Sotillo
       María del Valle Guijarro
       Hanne Varmark
       Emmanuel Causinuss
Técnicos de laboratorio
       Rut González
       Isabel Muñoz
       Marta San Román
       Ignacio Segovia
       Raquel Villar
       Salud Llamazares Valduvieco
       Lourdes Romero
       Victoria Moneo
       Fernando Blanco




                                   55/80
                                                   SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                   Listado de grupos componentes
                                                                                          11/05/a




SUBGRUPO DE ONCOLOGIA EXPERIMENTAL

HISTORIAL CIENTÍFICO
El Grupo de Oncología Experimental se formó en septiembre de 1998 y desde
entonces ha estado involucrado en la generación de nuevas estirpes de ratón
modificadas genéticamente, así como en el estudio molecular de dos procesos
celulares de gran importancia en cáncer como son la transducción de señales
por Ras y el ciclo celular. Desde 1998 se han generado al menos siete nuevas
cepas de ratón modificadas genéticamente con las que se trabaja actualmente
para entender cómo funcionan los procesos celulares mencionados in vivo. Así
mismo, algunas de estas cepas constituyen modelos experimentales de cáncer
útiles para analizar el desarrollo de la enfermedad y diseñar nuevas estrategias
terapeúticas.
PUBLICACIONES DE LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS, DESDE 1997


      Ortega, S., Malumbres, M. and Barbacid, M. (2002). Cell cycle and cancer: the G1
       restriction point and the G1/S transition. Curr. Genom. 3, en prensa.
      Ortega, S., Malumbres, M. and Barbacid, M. (2002). Cyclin D-dependent kinases, Ink4
       inhibitors and cancer. Biochim. Biophys. Acta 1602, 73-87.
      Esteban, L.M., Vicario-Abejon, C., Fernandez-Salguero, P., Fernandez-Medarde, A.,
       Swaminathan, N., Yienger, K., Lopez, E., Malumbres, M., McKay, R., Ward, J.M.,
       Pellicer, A., Santos, E (2001). Targeted genomic disruption of H-ras and N-ras,
       individually or in combination, reveals the dispensability of both loci for mouse growth
       and development, Mol. Cell. Biol. 21,1444-1452.
      Malumbres, M. and Barbacid, M. (2001). To cycle or not to cycle: a critical decision in
       cancer. Nature Reviews Cancer, 1, 222-231.
      Matsuo S, Ichikawa H, Henderson TA, Silos-Santiago I, Barbacid M, Arends JJ, Jacquin
       MF. (2001). trkA modulation of developing somatosensory neurons in oro-facial tissues:
       tooth pulp fibers are absent in trkA knockout mice. Neuroscience, 105, 747-760.
      Sotillo, R., García, J. F., Ortega, S., Martín, J., Dubus, P., Barbacid, M and Malumbres
       M. (2001). Sotillo, R., GarcÌa, J. F., Ortega, S., MartÌn, J., Dubus, P., Barbacid, M and
       Malumbres M. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 13312-13317.
      Sotillo, S., Dubus, P., Martín, J., de la Cueva, E., Ortega, S., Malumbres, M. and
       Barbacid, M. (2001). Wide spectrum of tumors in knock in mice carrying a Cdk4 protein
       insensitive to INK4 inhibitors. EMBO J., 6637-6647.
      Tedford K, Nitschke L, Girkontaite I, Charlesworth A, Chan G, Sakk V, Barbacid M,
       Fischer KD. (2001). Compensation between Vav-1 and Vav-2 in B cell development and
       antigen receptor signaling. Nat Immunol, 2, 548-555.




                                            56/80
                                                 SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                 Listado de grupos componentes
                                                                                        11/05/a




   Zindy F, den Besten W, Chen B, Rehg JE, Latres E, Barbacid M, Pollard JW, Sherr CJ,
    Cohen PE, Roussel MF. (2001). Control of spermatogenesis in mice by the cyclin D-
    dependent kinase inhibitors p18(Ink4c) and p19(Ink4d). Mol Cell Biol, 21, 3244-3255.
   B. Meléndez, M. Malumbres, J. Santos, I. Pérez de Castro, A. Pellicer, J. Fernández-
    Piqueras. (2000). Characterization of the murine p19ARF promoter CpG island and its
    methylation pattern in primary lymphomas. Carcinogenesis, 21, 817-821.
   D.L. Miller, S. Ortega, O. Bashayan, R. Basch, C.Basilico. (2000). Compensation by
    fibroblast growth factor 1 (FGF1) does nor account for the mild phenotypic defects
    observed in FGF2 null mice. Mol. Cell. Biol, 20, 2260-2268.
   Daino H, Matsumura I, Takada K, Odajima J, Tanaka H, Ueda S, Shibayama H, Ikeda
    H, Hibi M, Machii T, Hirano T, Kanakura Y. (2000). Induction of apoptosis by
    extracellular ubiquitin in human hematopoietic cells: possible involvement of STAT3
    degradation by proteasome pathway in interleukin 6-dependent hematopoietic cells.
    Blood, 95, 2577-2585.
   E. Latres, M. Malumbres, R. Sotillo, J. Martín, S. Ortega, J. Martín-Caballero, J.M.
    Flores, C. Cordón-Cardo, M. Barbacid. (2000). Limited overlapping roles of p15INK4b
    and p18INK4c in cell proliferation and tumorigenesis. EMBO J., 19, 3496-3506.
   M. Malumbres, I. Pérez de Castro, M.I. Hernández, M. Jiménez, M.T. Corral, A. Pellicer.
    (2000). Cellular response to oncogenic Ras involves induction of the Cdk4 and Cdk6
    inhibitor p15INK4b. Mol. Cell. Biol., 20, 2915-2925.
   M.L. McCormack, R.P. Guttmann, M. Schumann, J.M. Farmer, C.A. Stolle, V.
    Campuzano, M. Koenig and D.R. Lynch. (2000). Frataxin point mutations in two
    patients with Friedreich's ataxia and unusual clinical features. J. Neurol. Neurosurg.
    Psychiatry, 68, 661-664.
   Malumbres M, Ortega S, Barbacid M. (2000). Genetic analysis of cyclin-dependent
    kinases and their inhibitors. Biol. Chem, 381, 827-838.
   Matsumura I, Tanaka H, Kawasaki A, Odajima J, Daino H, Hashimoto K, Wakao H,
    Nakajima K, Kato T, Miyazaki H, Kanakura Y. (2000). Increased D-type cyclin
    expression together with decreased cdc2 activity confers megakaryocytic differentiation
    of a human thrombopoietin-dependent hematopoietic cell line. J. Biol. Chem., 275,
    5553-5559.
   Odajima J, Matsumura I, Sonoyama J, Daino H, Kawasaki A, Tanaka H, Inohara N,
    Kitamura T, Downward J, Nakajima K, Hirano T, Kanakura Y. (2000). Full oncogenic
    activities of v-Src are mediated by multiple signaling pathways. Ras as an essential
    mediator for cell survival. J Biol Chem, 275, 24096-240105.
   Pérez de Castro, M. Malumbres, J. Santos, A. Pellicer, J. Fernández-Piqueras. (1999).
    Operative alterations of Rb-pathway regulators in mouse primary T-cell lymphomas.
    Carcinogenesis 20, 1675-1682.
   García-España, A., S. Biria, M. Malumbres, B. Levin, D. Meruelo, A. Pellicer. (1999).
    Targeted gene transfer system using a streptavidine-transforming growth factor-a
    chimeric protein. DNA Cell Biol, (18), 743-749.
   Hunt, S.L. and Jackson, R.J. (1999). Polypyrimidine-tract binding protein (PTB) is
    necessary, but not sufficient for internal initiation of translation of human rhinovirus 2
    RNA. RNA 5, 344-359.




                                           57/80
                                                  SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                  Listado de grupos componentes
                                                                                         11/05/a




     Hunt, S.L., Hsuan, J., Totty, N. and Jackson, R.J. (1999). Unr, a cellular cytoplasmic
      RNA-binding protein with five cold shock domains, is required for internal initiation of
      translation of human rhinovirus RNA. Genes & Development, 13, 437-448.
     J. Frisen, J.Holmberg, M. Barbacid (1999). Ephrins and Eph receptors: multitalented
      directors of embryonic development. EMBO J, 18, 5159-5165.
     M. Malumbres, A. Pellicer. (1999). Ras signaling in cell cycle regulation and its role in
      tumor development. Rev. Oncologia, 1, (1), 66-76.
     M. Malumbres, I. Pérez de Castro, J. Santos, J. Fernández-Piqueras, A. Pellicer.
      (1999). Hypermethylation of the cell cycle inhibitor p15INK4b 3'-untranslated region
      interferes with its transcriptional regulation in primary lymphomas. Oncogene, (18), 385-
      396.

     S.G. Rane, P. Dubus, R.V. Mettus, E.J. Galbreath, G.Boden, E.P. Reddy, M. Barbacid.
      (1999). Loss of Cyclin-Dependent Kinase 4 Expression Causes Infertility and Insulin-
      Deficient Diabetes while its Activation Results in pancreatic Islet Hyperplasia. Nature
      Genetics, 22, 44-52.




LISTA DE PROYECTOS FINANCIADOS

TÍTULO:                     Determinación de la actividad antitumoral de los inhibidores
                            del enzima farnesil transferasa mediante un análisis
                            genético
INVESTIGADOR                Velasco, J
PRINCIPAL:
ORGANISMO                   Programa Nacional de Biomedicina. Ministerio de Ciencia y
FINANCIADOR:                Tecnología (MCyT)
VIGENCIA:                   2002-2004

TÍTULO:                     Diseño de una estirpe de ratón por reemplazamiento génico
                            necesaria para la generación de mutantes condicionales: un
                            útil de uso universal para el desarrollo de la genómica
                            funcional
INVESTIGADOR                Campuzano, V
PRINCIPAL:
ORGANISMO                   Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología (CICYT)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:                   2001-2004

TÍTULO:                     Desarrollo de ratones genéticamente modificados para el
                            estudio del papel del oncogén K-ras in vivo y el ensayo de
                            terapias antitumorales específicas
INVESTIGADOR                Guerra, C
PRINCIPAL:




                                            58/80
                                   SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                   Listado de grupos componentes
                                                                          11/05/a




ORGANISMO      Fondo de Investigación Sanitaria (FIS)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2001-2003

TÍTULO:        Desarrollo un modelo de ratón con activación inducible del
               oncogén K-ras in vivo mediante el sistema de recombinación
               Cre-loxP
INVESTIGADOR   Guerra, C
PRINCIPAL:
ORGANISMO      Comunidad de Madrid (CAM)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2000

TÍTULO:        Desarrollo de tumores en ratones knockin portadores de
               cdk4 constitutivamente activada
INVESTIGADOR   Malumbres, M
PRINCIPAL:
ORGANISMO      Comunidad de Madrid (CAM)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2001-2002

TÍTULO:        Inactivación condicional de la isoprenilación de k-ras in vivo
INVESTIGADOR   Velasco, J
PRINCIPAL:
ORGANISMO      Comunidad de Madrid (CAM)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2001-2002

TÍTULO:        Identification, lead generation, structural biology and
               validation of targets for cancer therapy. An integrated
               methodological approach
INVESTIGADOR   Barbacid, M
PRINCIPAL:
ORGANISMO      European Commissión, V PM
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2000-2003

TÍTULO:        Eumorphia . Understanding human molecular physiology
               and pathology through integrated functional genomics in
               the mouse model
INVESTIGADOR   Barbacid, M
PRINCIPAL:
ORGANISMO      European Commissión, V PM
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2002-2005




                             59/80
                                   SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                   Listado de grupos componentes
                                                                          11/05/a




TÍTULO:        Papel de las quinasas dependientes de ciclinas en la
               regulación del ciclo celular en tejidos normales y tumorales
INVESTIGADOR   Barbacid, M
PRINCIPAL:
ORGANISMO      Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología (CICYT)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2000-2003

TÍTULO:        Ayuda complementaria proyecto europeo: Identification, lead
               generation, structural biology and validation of targets for
               cancer therapy. An integrated methodological approach
INVESTIGADOR   Barbacid, M
PRINCIPAL:
ORGANISMO      Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología (CICYT)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2000-2003

TÍTULO:        Estudio de la función de cdk4 en el control de la proliferación
               de células beta pancreáticas
INVESTIGADOR   Ortega, S
PRINCIPAL:
ORGANISMO      Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología (CICYT)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2000-2003

TÍTULO:        Determinación de la actividad antitumoral de los inhibidores
               del enzima farnesil transferasa mediante un análisis
               genético
INVESTIGADOR   Velasco, J
PRINCIPAL:
ORGANISMO      Fondo de Investigación Sanitaria (FIS)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2000-2002

TÍTULO:        Identificación de genes cuya expresión es regulada por
               cdk4, mediante el empleo de microarrays y técnicas de gene
               targeting
INVESTIGADOR   Barbacid, M
PRINCIPAL:
ORGANISMO      FULBRIGHT
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2000-2001

TÍTULO:        Genómica funcional del ratón: biochips y modelos
               genéticos
INVESTIGADOR   Malumbres, M




                             60/80
                               SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                               Listado de grupos componentes
                                                                      11/05/a




PRINCIPAL:
ORGANISMO      Fundación Ramón Areces (FRA)
FINANCIADOR:
VIGENCIA:      2002-2005




                           61/80
                                                  SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                  Listado de grupos componentes
                                                                                         11/05/a




SUBGRUPO DE PROLIFERACIÓN CELULAR

HISTORIAL CIENTÍFICO
Dr. Cayetano Gonzalez, jefe del grupo de Proliferación Celular:
Tesis Doctoral basada en análisis genético para identificar genes necesarios
para la correcta segregación cromosómica. 1983-1987, CBM. Madrid
Estancia postdoctoral centrada en el analysis molecular de proteínas
implicadas en control de la división celular. 1987-1990, Imperial College.
Londres.
Investigador Principal del CRC. Control de la proliferación celular. 1990-1994,
Dundee, UK.
Jefe de Grupo. 1994-2003. EMBL. Heidelberg.
Jefe de Grupo. 2002. CNIO. Madrid


PUBLICACIONES DE LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS, DESDE 1997
      Reina, J., Lacroix,E., Hobson,S.D., Fernández-Ballester,G., Rybin,V., Schwab,M.S.,
       Serrano, L., and Gonzalez,C. (2002) Computer-aided design of a PDZ domain to
       recognise new target sequences. Nat. Struct. Biol. in press
      Sampaio, P, Rebollo, E., Varmark,H.,Sunkel,C.E., and González, C. (2001) Organised
       microtubule arrays in -Tubulin-depleted Drosophila spermatocytes. Curr. Biol. 11:1788-
       1793
      de Carcer G, do Carmo Avides M, Lallena MJ, Glover DM, Gonzalez C. (2001)
       Requirement of Hsp90 for centrosomal function reflects its regulation of Polo kinase
       stability. EMBO J. 20:2878-84.
      Bolívar, J., Huyn, J-R., López-Schier, H., González, T., St Johnston, D. and González-
       Reyes, A. (2001) Centrosome migration into the Drosophila oocyte is independent of
       BicD, egl and the organisation of the microtubule cytoskeleton. Development, 128,
       1889-1909.
      Ceron J., González C., and Tejedor F.J. (2001). Patterns of cell division and expression
       of asymmetric cell fate determinants in postembryonic neuroblast lineages of
       Drosophila. Dev. Biol. 230:125-138
      Belecz I., Gonzalez, C., Puro, J. and Szabad, J. (2001) Dominant-negative mutant
       dynein allows spontaneous centrosome assembly, uncouples chromosome and
       centrosome cycles. Curr. Biol. 11:136-140
      Lange BMH and González, C. (2000). Immunoisolation of centrosomes from Drosophila
       melanogaster embryos using M-280 Dynabead. Dynalogs. 1:10-11
      Gonzalez, C. and Bornens, M. (2000). Light, flies and cell division. EMBO reports
       1:394-398.




                                           62/80
                                                SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                Listado de grupos componentes
                                                                                       11/05/a




   Ploubidou, A; Moreau, V; Ashman, K; Reckmann, I; Gonzalez, C; and Way, M (2000)
    Vaccinia virus infection disrupts microtubule organization and centrosome function.
    EMBO J. 19:3932-394.
   Rebollo,E and Gonzalez, C. (2000) Visualising the spindle checkpoint in Drosophila.
    EMBO reports. 1:65-70.
   Llamazares,S and Gonzalez,C. (2000) Looking at microtubules during development in
    the Fruit Fly. Imaging and Microscopy 2:5-9.
   Gonzalez, C. and Bejarano, L. (2000) Protein traps: using intracellular localisation for
    cloning. Trends in Cell Biology 10:162-165
   Lange, B.M.H. Bachi A, Wilm M, and Gonzalez, C. (2000) Hsp90 is a core centrosomal
    component and is required at different stages of the centrosome cycle in Drosophila
    and vertebrates. EMBO J. 19:1252-1262
   Bejarano,L.A. and González, C. (1999) Motif Trap: A rapid method to clone motifs that
    can target proteins to defined subcellular localisations. J. Cell Sci 112, 4207-4211.
   Llamazares,S.; Tavosanis,G.; and Gonzalez,C. (1999) Cytollogical characterisation of
    the mutant phenotypes produced during early embryogenesis by null and loss-of-
    function alleles of the TUB37C gene in Drosophila. J, Cell Sci 112:659-667.
   Gonzalez,C.; Sunkel.C.E and Glover D.M. (1998) Interactions between mgr, asp and
    polo: asp function modulated by polo and needed to maintain the poles of monopolar
    and bipolar spindles. Chromosoma. 107:452-460.
   Gonzalez,C.; Tavosanis, G. and Mollinari, C. (1998). Centrosomes and microtubule
    organisation during Drosophila development. J. Cell Sci 111:2697-2706.
   Saunders,R.D.C.; Avides M; Howard,T.; Gonzalez,C. and Glover,D.M (1997). The
    Drosophila gene abnormal spindle encodes a novel microtubule associated protein
    which associateds with the polar regions of the mitotic spindle. J Cell Biol 137:881-890.
   Tavosanis,G.; Goulielmos,G.; Llamazares,S. and Gonzalez,C. (1997). Essential role for
     -tubulin in the acentriolar female meiotic spindle of Drosophila. EMBO J. 16:1809-
    1819
   Mollinari, C. and Gonzalez C. (1997) Microinjection of Drosophila Eggs. In
    „Microinjection and Transgenesis. Strategies and Protocoles‟. A Cid and A Garcia-
    Carranca Eds.Chapter 30, pp587-603. ISBN 3-540-61895-3
   Feiguin,F. Llamazares,S. and Gonzalez C.. (1997). Methods in Drosophila Cell Cycle
    Biology. In Cellular Techniques in Developmental Biology.F de Pablo and A Ferrus Eds.
    Acad Press San Diego CA . Chapter 16. Current Topics in Developmental Biology
    36:279-292. ISBN 0-12-153136-8.




                                         63/80
                                                SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                Listado de grupos componentes
                                                                                       11/05/a




LISTA DE PROYECTOS FINANCIADOS
Grants

   Programme grant from Cancer Research Campaign. Held jointly with Prof. D.
    Glover. 1990-1994 (£332.036, first year; £344.753, second year; £349432, third
    year; £313487, fourth year).

   Grant from the EC Human Mobility Programme. Network Programme held jointly
    with Drs C. Sunkel (Porto), J. Jimenez (Malaga), M. Gatti (Rome), P. Ripoll
    (Madrid), and D. Glover (Dundee). 1993-1996. 73000 ECU to each of the six
    laboratories.

   Research Network Contract FMRX-CT96-0005. from the EC. Relating mitotic
    control to the mechanics of cell division. Held jointly with Drs C. Sunkel (Porto), M.
    Gatti (Rome), P. Ripoll (Madrid), and D. Glover (Dundee). From 1996-2001.
    260.000 ECU allocated to the laboratory.

   Programme grant from the Ramón Areces Foundation. Held Jointly with Dr. L.
    Serrano (EMBL). 200.000 USA $

   Research Network Contract. Relating mitotic control to the mechanics of cell
    division. Held jointly with Drs C. Sunkel (Porto), M. Gatti (Rome), P. Ripoll
    (Madrid), D. Glover (Cambridge,UK) and R Karess (Paris). Starting 2002. 210.000
    EUR allocated to the laboratory.




                                          64/80
                                                   SOLICITUD CNIO REDES DE CENTROS DE CANCER
                                                                   Listado de grupos componentes
                                                                                          11/05/a




 SUBGRUPO DE DESARROLLO DE ENSAYOS

 HISTORIAL CIENTÍFICO
        El investigador responsable, Dr. Amancio Carnero, tiene una experiencia
de mas de 12 años trabajando en el campo de tumorigénesis. Durante este
tiempo estudio la transducción de señales inducida por genes de la familia Ras
(Ras, Rho...). Primero analizando la capacidad mitogénica (por ejemplo:
Oncogene 9, 1387-95; J. Cel. Biochem, 55, 465-76; Mol Cell Biol , 15, 1096-104;
Oncogene, 11, 1541-1547), para posteriormente centrarse en actividades
transformantes y metastáticas (Oncogene. 10, 2213-20; Oncogene, 15: 3047-
58). Posteriormente, el investigador responsable se traslada a Cold Spring
Harbor Laboratory, donde participo en el desarrollo del sistema de rastreo
genético basado en complementacion fenotipica (Science 283:1129-30). Al
mismo tiempo comenzó a trabajar en la regulación del ciclo celular. Estos
trabajos fueron continuados en Londres, (WIBR). Como resultado el investigador
responsable participa en diversos rastreos genéticos cuyos resultados han sido
publicados o están en elaboración (J. Exp. Med. 190:1375-1382; Nucleic Acid
Research. 28: 2234-41). Así mismo continuo los trabajos encaminados a
identificar el mecanismo molecular que regula la parada celular en senescencia,
cuyos resultados fueron publicados en Nature Cell Biol 2:148-155. En enero del
2001 se incorporo al CNIO donde formo el grupo de Desarrollo de ensayos, y
desde entonces la labor del investigador responsable del presente proyecto se
centra en la identificacion de genes responsables de procesos tumorales con
objeto de identificar nuevas dianas moleculares con potencial farmacologico.



 PUBLICACIONES DE LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS, DESDE 1997

    Maya, R., Moshe Balass, Seong-Tae Kim, Dganit Shkedy, Juan-Fernando Martinez Leal,
     Ohad Shifman, Miri Moas, Thomas Buschmann, Ze'ev Ronai, Yosef Shiloh, Michael B.
     Kastan, Ephraim Katzir, and Moshe Oren. (2001). ATM-dependent phosphorylation of
     Mdm2 on serine 395: role in p53 activation by DNA damage. Genes and Dev, 15, 1067-
     1077.

    Moreno-Pelayo MA, del Castillo I, Villamar M, Romero L, Hernandez-Calvin FJ, Herraiz C,
     Barbera R, Navas C, Moreno F. (2001). A cysteine substitution in the zona pellucida domain
     fo alpha-tectorin results in autosomal dominant, postlingual, progressive, mid frequency
     hearing loss in a Spanish family. J Med Genet, 38: E13.
    Rodriguez, M.J., Sarraseca, J., Fominaya, J., Cortes, E., Sanz, A. and Casal, J.I. (2001).
     Identification of an immunodominant epitope in the carboxy terminal end of the glycoprotein
     5 of porcine reproductive and respiratory syndrome virus. J. Gen. Virol.




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                                                                                         11/05/a




   Sanz C., Mellström, B., Link, W.A., Naranjo, J.R. and Fernandez-Luna J.L. (2001). Título:
    Interleukin 3-dependent activation of DREAM is involved in transcriptional silencing of the
    apoptotic hrk gene in hematopoietic progenitors. EMBO J., 20, 2286-2292.

   Sanz C., Mellström, B., Link, W.A., Naranjo, J.R. and Fernandez-Luna J.L. (2001). Título:
    Interleukin 3-dependent activation of DREAM is involved in transcriptional silencing of the
    apoptotic hrk gene in hematopoietic progenitors. EMBO J., 20, 2286-2292.
   Blander G, Zalle N, Leal JF, Bar-Or RL, Yu CE, Oren M. (2000). The Werner syndrome
    protein contributes to induction of p53 by DNA damage. FASEB J., 14, 2138-40.


   Carnero A, Hudson JD, Hannon GJ and Beach D. (2000). An improved approach to loss-of-
    function genetics in mammalian cells: the p53 tumor suppressor model. Nucleic Acid
    Research, 28, 2234-2241.

   Carnero A, Hudson, JD, Price, CM and and Beach D. (2000). Cellular immortalization:
    p16INK4A and p19ARF act in overlapping pathways. Nature Cell Biol 2, 148-155.

   Carnero A. (2000). Cell Cycle and Cancer. Revista de Oncologia 2, 28-40.

   Fominaya, J., Gasset, M., Garcia, R., Roncal, F., Albar, J.P. and Bernard, A. (2000).
    Optimized amphiphilic cationic peptides as efficient non-viral vectors for gene delivery. J.
    Gene Med, 2(6), 455-464.

   Ledo F., Link, W.A., Carrion, A.M., Echeverria, V., Mellström, B. And Naranjo, J.R. (2000).
    Título: The DREAM-DRE interaction: key nucleotides and dominant negative mutants.
    Biochim Biophys Acta, 1498, 162-168.

   Link W., Kauselmann G., Kuhl D., Mellström B. and Naranjo J.R. (2000). The induction of
    glycerol phosphate dehydrogenase gene expression during seizure and analgesia. J.
    Neurochem, 75, 1419 - 1428.

   Blanco-Aparicio, C.; Torres, J.; Pulido, R. (1999). A novel regulatory mechanism of MAP
    kinases activation and nuclear translocation mediated by PKA and the tyrosine
    phosphatase PTP-SL. J. of Cell Biology, 147 (6), 1129-1135.

   Blander G, Kipnis J, Leal JF, Yu CE, Schellenberg GD, Oren M. (1999). Physical and
    functional interaction between p53 and the Werner‟s Syndrome Protein. J. Biol., 274,
    29463-29469.

   Carnero, A and Lacal, JC. (1999). Xenopus laevis oocytes as a model for studying the
    activation of intracellular kinases. Microinjection, a laboratory companion. Champman and
    Hall GmbH, Weinheim.

   Carnero, A and Lacal, JC. (1999). Signal transduction in Xenopus laevis oocytes by Ras
    oncoproteins and lipid metabolites. Microinjection, a laboratory companion. Champman and
    Hall GmbH, Weinheim.

   Carrión, A.M., Link, W.A., Ledo, F., Mellström, B. and Naranjo, J.R. (1999). DREAM is a
    Ca2+-regulated transcriptional repressor. Nature, 398, 80-84.

   Damalas A, Ben-Ze‟ev A, Simcha I, Shtutman M, Leal JF, Zhurinsky J, Geiger B, Oren M.
    (1999). Excess beta-catenin promotes accumulation of transcriptionally active p53. EMBO
    J., 18, 3054-3063.




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                                                                                           11/05/a




   Hammes, H.-P.; Renner, O.; Breier, G.; Lin, J.; Alt, A.; Betsholtz, C.; Bretzel, R.G. (1999).
    Pericyte recruitment and angiogenesis are altered in heterozygous PDGF-BB knockout
    mice. Diabetologia, 42(S1), 1198.

   Hannon, G., Sun, P., Carnero, A., Xie, L.-Y., Maestro, R., Conklin, D., and Beach, D. Marx.
    (1999). An approach to genetics in mammalian cells. Science, 283, 1129-1130.

   Hudson JD, Shioabi M, Maestro, R, Carnero A, Hannon, GJ and Beach D. (1999). MIF, a
    proinflamatory cytokine, inhibits p53 tumor suppressor J. Exp. Med, 190:, 1375-1382.

   Torroni,A.;Cruciani,F.;Rengo,C.;Sellitto,D.;LopezBigas,N.;Rabionet,R.;Govea, N.; Lopez,
    A.; Sarduy, M.; Romero, L.; Villamar, M.; Del Castillo, I.; Moreno,F.; Estivil,X and Scozzri,R.'
    (1999). The A1555G Mutation in the 12S rRNA Gene of Human mtDNA: Recurrent Origins
    and Founder Events in Families Affected by Sensorineural Deafness. Am. J. Hum.Genet,
    65, 1349-1358.

   Villamar,M.;del Castillo,I.; Valle,N.; Romero,L.; Moreno,F. (1999). Deafness locus DFNB16
    is located on chromosome 15q13-q21 within a 5-cM interval flanked by markers D15S994
    and D15S132. Am.J.Hum.Genet, Vol 64, 1238-1241

   Del Castillo,I.;Uriarte,A.;Villamar,M.;Romero,L.y Moreno,F. (2000). Método rápido para la
    detección de la mutación más frecuente en pacientes con hipoacusia de herencia
    autosómica recesiva, 30-35.
   Ledo, F., Carrión, A.M., Link, W.A., Mellström, B. and Naranjo, J.R. (2000). Título: DREAM-
    alpha CREM Interaction via leucine-charged domains derepresses ownstream regulatory
    element-dependent transcription, 9120-9126.
   Castillo,I.; Villamar,M.; Sarduy,M.; Romero,L.; Herraiz,C.; Hernandez,FJ.; Rodriguez,M.;
    Borras,I.; Montero,A.; Bellon,J.; Tapia,MC.and Moreno,F. (1999). Identification of a novel
    locus for non-syndromal X-linked sensorineural hearing impairment (DFN6) on Xp22, 102-
    103.
   Sarduy, M.; del Castillo, I,; Villamar, M.; Romero, L.; Herraiz, C.; Hernández, F.J.; Tapia,
    M.C.; Magariño, C.; Méndez del Castillo, D.; Menéndez Alejo, I.; Arellano, B.; Morales, C.;
    Bellón, J.; Moreno, F. (1999). Genetic study of mitochondrially inherited sensorineural
    hearing impairment in eigth large families from Spain and Cuba, 121-125.
   Torroni,A.; Cruciani,F.; Rengo,C.; Sellitto,D.; LopezBigas,N.; Rabionet,R.; Govea,N.;
    Lopez,A.; Sarduy,M.; Romero,L.; Villamar,M.; Del Castillo,I.; Moreno,F.; Estivil,X and
    Scozzri,R. (1999). The A1555G Mutation in the 12S rRNA Gene of Human
    mtDNA:Recurrent Origins and Founder Events in Families Affected by Sensorineural
    Deafness, 1349-1358.
   Villamar,M.; del Castillo,I.; Valle,N.; Romero,L.; Moreno,F. (1999). Deafness locus DFNB16
    is located on chromosome 15q13-q21 within a 5-cM interval flanked by markers D15S994
    and D15S132, 1238-1241.
   Algara, P ; Mateo, M ; Sanchez-Beato, M ; Navas, IC ; Romero,L ; Solé, F ; Salido , M
    ;Florensa , L ; Martinez , P ; Campo , E ; Piris , M.A. (2001). Analysis of Ig VH somatic
    mutations in SMZL defines a group of unmutated cases with frequent 7q delection and
    adverse clinical course.
   Ledo F., Link, W.A., Carrion, A.M., Echeverria, V., Mellström, B. And Naranjo, J.R. (2000).
    Título: The DREAM-DRE interaction: key nucleotides and dominant negative mutants, 162-
    168.




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   Gottlieb, T.M., Leal, J.F.M., Seger, R., Taya, Y., and Oren, M. Cross-talk between Akt, p53
    and Mdm2: possible implications for the regulation of apoptosis.




LISTA DE PROYECTOS FINANCIADOS
TÍTULO:                      Determinantes genéticos de la senescencia celular como
                             mecanismo de acción antitumoral
INVESTIGADOR                 Carnero, A
PRINCIPAL:
ORGANISMO                    Programa Nacional de Biotecnología. Ministerio de Ciencia y
FINANCIADOR:                 Tecnología (MCyT)
VIGENCIA:                    2002-2004




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                                                                               11/05/a




            2.4 GRUPO DE BIOLOGÍA ESTRUCTURAL


CIENTIFICO RESPONSABLE:


      DR. LUIS SERRANO


LINEAS DE INVESTIGACIÓN

 i. Hallazgo de nuevas vías de terapia oncológica, tanto a través de la
    búsqueda de dianas y medicamentos, como en el tratamiento clínico de
    los tumores.

ii. DISEÑO DE PROTEINAS Y SIMULACIONES COMPUTACIONALES:
    Introducción de modelos de polimorfismos conocidos por mutaciones
    únicas (SNP) en distintas proteínas y predicción de su efecto tanto en la
    estructura de la proteína como en su función. Creación in sílico de
    modelos de sistemas biológicos complejos, abarcando desde las redes
    genéticas hasta los procesos de carcinogénesis y metástasis. Desarrollo
    de algorítmos computacionales para el diseño de proteínas como
    herramienta de desarrollo de terapias anticáncer.

iii. RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR (RMN): Análisis estructural de la
     proteína laminina implicada en el control de la angiogénesisen cáncer.
     Espectroscopía ex vivo de biopsias y cultivos para el diagnóstico y
     clasificación de tumores así como para la evaluación de terapias
     anticáncer. Cribado de interacciones ligando-proteína mediante RMN para
     el descubrimiento de drogas anticáncer. Estructura de la proteína de
     iniciación de la replicación de geminivirus que interacciona con el
     retinoblastoma alterando el ciclo celular.
iv. CRISTALOGRAFÍA DE MACROMOLECULAS BIOLÓGICAS: Biología
    estructural de los receptores de quemoquinas implicados en metástasis en
    cáncer de mama. Desarrollo de la apoptosis y hepatocarcinoma producido
    por el virus de la hepatitis C.
v. TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES: Resolución mediante difracción de
   rayos-X de la estructura de macromoléculas y complejos relevantes en el
   cáncer. Determinación estructural de proteínas y complejos involucrados




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    en las cascadas de señalización activadas mediante receptores del tipo
    tirosin quinasas involucrados en proliferación celular o apoptosis.



COMPONENTES DEL GRUPO


Investigadores principales
            Dr. Luis Serrano
            Dr. Francisco José Blanco Gutiérrez
            Dr. Guillermo Montoya
            Dr. Jerónimo Bravo
Investigadores
            Dr. Ramón Campos-Olivas
            Dra. Inés Muñoz
            Dr. José Rivera Torres

Técnicos de laboratorio
            Dr. Jesús Prieto Lugo
            Dra. Elisabeth Bragado-Nilsson

Científico visitante en formación
          Carlos Quijano San Martín




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SUBGRUPO DE DISEÑO DE PROTEINAS Y SIMULACIONES
COMPUTACIONALES

PUBLICACIONES DE LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS, DESDE 1997


     Conformational analysis of peptides corresponding to all the secondary structure
      elements of protein L B1 domain. Secondary structure propensities are not conserved in
      proteins with the same fold. M. Ramírez-Alvarado, L. Serrano & F.J. Blanco (1997) Prot.
      Sci. 6, 162-174.




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SUBGRUPO DE RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR

HISTORIAL CIENTÍFICO
Francisco Blanco, doctor en Ciencias Químicas por la Universidad
Complutense de Madrid (1988), ha trabajado en el campo de la estructura,
estabilidad y plegamiento de proteínas así como en el diseño y análisis
conformacional de péptidos y proteínas, utlizando como herramienta
fundamental la espectroscopía de RMN.

Su tesis doctoral, realizada en el Instituto de Estructura de la Materia, CSIC,
bajo la dirección del Dr. José Luis Nieto Rodriguez (1992), se centró en el
diseño y caracterización estructural de péptidos con estructura de giro y de
horquillas . Paralelamente, se desarrolló una metodología para la detección
por RMN de detalles estructurales finos en péptidos helicoidales, como son su
curvatura y periodicidad.

En su primera estancia postdoctoral en el EMBL (Heidelberg), bajo la
supervisión del Dr. Luis Serrano (1993-1997), determinó la estructura en
disolución del dominio SH3 de la proteína espectrina y de su estado
desanturalizado, así como de numerosos mutantes y construcciones que
permitieron una caracterización muy extensa de la estabilidad y plegamiento de
este dominio. Además codirigió la tesis de la estudiante Marina Ramírez-
Alvarado acerca de estructura y estabilidad de péptidos con estructura de
horquilla-.

Su segunda estancia postdoctoral (1998-2000) en el NIDDK, NIH (Bethesda,
MD) se dedicó al área de la estructura de proteínas por RMN en estado sólido,
obteniéndose la primera información estructural de alta resolución de la
proteína Rev del VIH, la cual se ensambla en forma de fibras. Así mismo
participó en el desarrollo de una nueva metodología para medir acoplamientos
residuales en proteínas parcialmente orientadas en disolución.

Como investigador contratado en el CSIC (2000-2001), en el grupo del Dr.
Manuel Rico ha trabajado en un proyecto de genómica estructural mediante el
análisis estructural de la proteína mth677de la arqueobacteria Methanococus
Thermoautotrophicum.

El 1 de enero de 2002 se incorporó al CNIO para poner en marcha el grupo de
RMN.




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PUBLICACIONES DE LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS, DESDE 1997


     Conformational analysis of peptides corresponding to all the secondary structure
      elements of protein L B1 domain. Secondary structure propensities are not conserved in
      proteins with the same fold. M. Ramírez-Alvarado, L. Serrano & F.J. Blanco (1997) Prot.
      Sci. 6, 162-174.
     Role of a nonnative interaction in the folding of protein G B1 domain as inferred from
      the conformational analysis of the -helix fragment. F.J. Blanco, A.R. Ortiz & L. Serrano
      (1997) Folding & Design 2, 123-133 (journal cover).
                                                                                 -Alvarado&
      L. Serrano (1997) Investigación y Ciencia 246, 39-40.
     1H and 15N-NMR assignment and solution structure of the SH3 domain of spectrin.
      Comparison of unrefined and refined structure sets with the crystal structure. F. J.
      Blanco, A.R. Ortiz & L. Serrano (1997) J. Biomol. NMR 9, 347-357.
     Role of  -turn residues in   -hairpin formation and stability in designed peptides. M.
      Ramírez-Alvarado, F.J. Blanco, H. Niemann & L. Serrano (1997) J. Mol. Biol. 273, 898-
      912.
     Formation and stability of -hairpin structures in polypeptides. F.J. Blanco, M. Ramírez-
      Alvarado & L. Serrano (1998) Curr. Opin. Mol. Biol. 8, 107-111.
     High populations of non-native structures in the denatured state are compatible with the
      formation of the native folded state. F.J. Blanco, L. Serrano & Julie Forman-Kay (1998)
      J. Mol. Biol. 284, 1153-1164.
     Exploring the conformational properties of the sequence space between two proteins
      with different folds: An experimental study. F.J. Blanco, Isabelle Angrand & L. Serrano
      & Julie Forman-Kay (1999) J. Mol. Biol. 285, 741-753.
      -hairpin and -sheet formation in designed linear peptides. M. Ramírez-Alvarado, T.
      Kortemme, F.J. Blanco, & L. Serrano (1999) Bioorganic and medicinal Chemistry 7, 93-
      103.
     Alignment of Biopolymers in Strained Gels: A New Way To Create Detectable Dipole-
      Dipole Couplings in High Resolution Biomolecular NMR. R. Tycko, F. J. Blanco, & Y.
      Ishii (2000). J. Am. Chem. Soc. 38, 9340-9341.
     Internal motional amplitudes and correlated bond rotations in an -helical peptide
      derived from 13C and 15N NMR relaxation. D. Idiyatullin, A. Krushelnitsky, I.
      Nesmelova, F. Blanco, V.A. Daragan, L. Serrano & K.H. Mayo (2000). Prot. Sci. 9,
      2118-2127.
     Conformational exchange on the Microsecond time scale in -helix and           -hairpin
      peptides measured by 13C NMR trasnverse relaxation. Nesmelova, I., Krushelnitsky,
      A., Idiyatullin, D., Blanco, F:, Ramírez-Alvarado, M., Daragan, V.A., Serrano, L. And
      Mayo, K.H. (2001). Biochemistry 40, 2844-2853.
     Determination of polypeptide backbone dihedral angles in solid state NMR by double
      quantum 13C chemical anisotropy measurements. F. J. Blanco & R. Tycko (2001). J.
      Mag. Res. 149, 131-138.




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                                                              Listado de grupos componentes
                                                                                     11/05/a




   Elongation of the BH8 -hairpin peptide: electrostatic interactions in       -hairpin
    formation and stability. M. Ramírez-Alvarado, F.J. Blanco, & L. Serrano (2001) Prot.
    Sci. 10, 1381-1392.
   Solid state NMR data support a helix-loop-helix structural model for the N-terminal half
    of HIV-1 Rev in fibrillar form. F.J. Blanco, S. Hess, N. Rizzo, R. Leapman & R. Tycko
    (2001). J. Mol. Biol. 313, 845-859.
   M. Bruix, V. Muñoz, R. Campos-Olivas, J.R. del Bosque, L. Serrano y M. Rico. 1997.
    Characterisation of the Isolated Che Y C-terminal Fragment (79-129). Exploring the
    Structure/Stability/Folding Relationships of the   Parallel Protein Che Y. Eur. J.
    Biochem. 243: 384-392.
   J.M. Perez-Canadillas, R. Campos-Olivas, J. Lacadena, A. Martínez del Pozo, J.G.
    Gavilanes, J. Santoro, M. Rico y M. Bruix. Characterization of pKa values and Titration
    Shifts in the Cytotoxic Ribonuclease        -Sarcin by NMR. Relationship between
    Electrostatic Interactions, Structure and Catalytic Function. 1998. Biochemistry.
    37:15865-76.
   J.M. Perez-Canadillas, J. Santoro, R. Campos-Olivas, J. Lacadena, A. Martínez del
    Pozo, J.G. Gavilanes, M. Rico y M. Bruix. The Highly Refined Solution Structure of the
    Cytotoxic Ribonuclease    -sarcin Reveals the Structural Requirements for Substrate
    Recognition and Ribonucleolytic Activity. 2000. J Mol Biol. 299:1061-1073.
   R. Campos-Olivas, J. L. Newman, y M. F. Summers. Solution Structure and Dynamics
    of the Rous Sarcoma Virus Capsid Protein and Comparison with Capsid Proteins of
    Other Retroviruses. 2000. J Mol Biol. 296: 633-649.
   R. Campos-Olivas, J. L. Newman, J. Ndassa, y M. F. Summers. 1H, 13C, and 15N
    Chemical Shift Assignments of the Capsid Protein from Rous Sarcoma Virus. 1999. J.
    Biomol. NMR. 15: 267-268.
   S. Khorasanizadeh, R. Campos-Olivas, y M. F. Summers. Solution Structure of the
    Capsid Protein from the Human T-Cell Leukemia Virus. 1999. J. Mol. Biol. 291:491-505.
   S. Khorasanizadeh, R. Campos-Olivas, C. Clark y M. F. Summers. Sequence Speciphic
    1H, 13C, and 15N Chemical Shift Assignment and Secondary Structure of the HTLV-I
    Capsid Protein. 1999. J. Biomol. NMR. 14:199-200.
   R. Campos-Olivas y M. F. Summers. Backbone Dynamics of the N-terminal Domain of
    the HIV-1 Capsid Protein and Comparison with the G94D Mutant, Conferring
    Cyclosporin Resistance/Dependence. 1999. Biochemistry. 38:10262-10271.
   R. Campos-Olivas, C. Bormann, I. Hörr, G. Jung, y Angela M. Gronenborn. Solution
    Structure, Backbone Dynamics and Chitin Binding of the Antifungal Protein from
    Streptomyces Tendae TÜ901. 2001. J. Mol. Biol. 308:765-782.
   L.G. Barrientos, R. Campos-Olivas, J.M. Louis, A. Fiser, A. Sali, y Angela M.
    Gronenborn. 1H, 13C, and 15N Resonance Assignments and Fold Verification of a
    Circular Permuted Variant of the Potent HIV-inactivating Protein Cyanovirin-N. 2001. J.
    Biomol. NMR., 19:289-90.




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                                                                            11/05/a




LISTA DE PROYECTOS FINANCIADOS
TÍTULO:          Genómica estructural de geminivirus: estudio de RMN de la
                 proteína de iniciación de la replicación y bases moleculares
                 para la inhibición de la infección viral de plantas cultivadas
INVESTIGADOR     Campos R
PRINCIPAL:
ORGANISMO        Programa Nacional de Biotecnología. Ministerio de Ciencia y
FINANCIADOR:     Tecnología (MCyT)
VIGENCIA:        2002-2004




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                                                                                11/05/a




SUBGRUPO DE CRISTALOGRAFIA DE MACROMOLECULAS BIOLÓGICAS

HISTORIAL CIENTÍFICO
Diciembre -1986 junio -1989. Alumno interno en el Departamento de
Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad del País Vasco.

Enero 1989- junio 1993: Becario predoctoral (beca PFPI, Gobierno Autonomo
de Aragón) en la Estación Experimental Aula Dei, CSIC, Zaragoza.

Enero 1993-diciembre 1993: Becario postdoctoral (beca EMBO short-term y
beca FEBS short-term) en el instituto Max Planck fur Biophysik, Frankfurt am
Main, Alemania.

Enero 1994- Abril 1994 Contrato del EMBL-Heildeberg, Postdoctoral

Mayo 1994-Febrero 1995 Beca EMBO Long-Term en el EMBL-Heidelberg.

Febrero 1995- Marzo1997 Becario postdoctoral (beca HCMP de la Comisión
Europea) en el Laboratorio Europeo de Biología Molecular, Heidelberg,
Alemania.

Marzo 1997 - Marzo 1999 Becario postdoctoral (beca postdoctoral del MEC) en
del Laboratorio Europeo de Biologia Molecular, Heidelberg, Alemania.

Mayo 1999- Junio 2001 Investigador visitante en el EMBL. Financiado por la
fundacion Peter und Traudl Engelhorn.

Científico Títular CSIC , Area Biomedicina, oposiciones de Noviembre 1998

Head of Membrane Protein Crystallography and Biochemistry, desde Junio
2001 Structural Genomix , San Diego CA, USA.


Jefe de Grupo de Cristalografía de Macromoléculas en el CNIO desde el 15 de
Enero de 2002




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                                                                                         11/05/a




PUBLICACIONES DE LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS, DESDE 1997
     Expression purification and crystallization of FtsY the signal recognition particle receptor
      of E. coli. G. Montoya, C. Svensson, J.Luirink & I. Sinning. Proteins (1997) 28 pp 285-
      288.
     Crystal structure of the NG domain of the signal recognition particle receptor of E. coli
      (FtsY). G. Montoya, C. Svensson, J.Luirink & I. Sinning. Nature (1997) 385, pp 365-
      368.
     Crystal structure of the sulphur metabolism enzyme PAPS-reductase at 2.0 Å
      resolution. H. Savage, G. Montoya, C. Svensson, D. Schween & I. Sinning. Structure
      (1997) 5, pp 895-906.
     Expression isolation and Crystallization of the sulphur metabolism enzyme PAPS-
      reductase G. Montoya, C. Svensson, H. Savage, D. Schwen & I. Sinning. Acta Cryst.D
      Biol Crystallogr (1998) 54 , pp 281 - 283 .
     The Cytochrome bc1 complex from Rhodovulum sulfidophilum is a dimer with six
      quinones per monomer and an additional 6 kDa component. G. Montoya, S.J. Rodgers,
      K. te Kaat, W. Nitschke & I. Sinning. Eur. J. Biochem. (1999) 259, pp 709-718.
     Expression, Isolation, Crystallization and Biochemical Characterization of Ffh the Signal
      Recognition Particle from A. ambivalens (1999). G. Montoya, te Kaat K., R. Moll,
      Scheffer G. & I. Sinning. Acta Cryst.D Biol Crystallogr (1999) (11), pp 1949-1951.
     Redox control oscillatory movement of Rieske protein in cytochrome bc1 complex
      measured by EPR. M. Brugna, S.J.Rodgers, A. Schricker, G. Montoya, M. Kazmeier,
      W.Nitschke, & I. Sinning. Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) (5), pp 2069-2074.
     Crystal Structure of the NG-Ffh from A. ambivalens. A Comparison with other SRP-
      GTPases and nucleotide binding proteins suggests a model for a SRP/SRP-receptor
      complex. G. Montoya, K. tee Kaat, R. Moll Scheffer G. & I. Sinning. Structure. (2000)
      (8), pp 515-525
     Expression, Isolation and crystal structure solution of Rhodovulum sulphidophilum Ffh.
      K. tee Kaat, G. Montoya & I. Sinning (2001) Acta Cryst. D Biol Crystallogr In press.
     The Archea Signal Recognition Particle. G. Montoya, K. Rosendal & I. Sinning (2001)
      Current Biol. In press.
     Crystal Structure of the SRP receptor from bacteria (2000). G. Montoya, K.teeKaat & I.
      Sinning. (2001) FEBS Lett submitted.
     Crystal Structure of the SRP/RNA complex from A. ambivalens (2001). K. Rosendal, U.
      Schlusser, I. Sinning & G. Montoya. In preparation.
     The tandem affinity purification (TAP) method: a general procedure of protein complex
      purification. Puig O, Caspary F, Rigaut G, Rutz B, Bouveret E, Bragado-Nilsson E, Wilm
      M, Seraphin B. Methods 2001;24:218-29. Review.
     Stoichiometry of the Sm proteins in yeast spliceosomal snRNPs supports the heptamer
      ring model of the core domain. Walke S, Bragado-Nilsson E, Seraphin B, Nagai K. J
      Mol Biol 2001;308:49-58.
     The spliceosomal snRNP core complex of Trypanosoma brucei: cloning and functional
      analysis reveals seven Sm protein constituents. Palfi Z, Lucke S, Lahm HW, Lane WS,




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                                                                  Listado de grupos componentes
                                                                                         11/05/a




       Kruft V, Bragado-Nilsson E, Seraphin B, Bindereif A. Proc Natl Acad Sci U S A
       2000;97:8967-72.
      Sm and Sm-like proteins assemble in two related complexes of deep evolutionary
       origin. Salgado-Garrido J, Bragado-Nilsson E, Kandels-Lewis S, Seraphin B. EMBO J
       1999;18:3451-3462.
      New constructs and strategies for efficient PCR-based gene manipulations in yeast.
       Puig O, Rutz B, Luukkonen BG, Kandels-Lewis S, Bragado-Nilsson E, Seraphin B.
       Yeast. 1998;14:1139-1146.
      Interactions within the yeast Sm core complex: from proteins to amino acids. Camasses
       A, Bragado-Nilsson E, Martin R, Seraphin B, Bordonne R. Mol Cell Biol.1998;18:1956-
       1966.
      Cotranscription and intergenic splicing of human galactose-1-phosphate
       uridylyltransferase and interleukin-11 receptor alpha-chain genes generate a fusion
       mRNA in normal cells. Implication for the production of multidomain proteins during
       evolution. Magrangeas F, Pitiot G, Dubois S, Bragado-Nilsson E, Cherel M, Jobert S,
       Lebeau B, Boisteau O, Lethe B, Mallet J, Jacques Y, Minvielle S. J Biol Chem.
       1998;273:16005-16010.
      Deletion of 11 amino acids in tuberin associated with severe tuberous sclerosis
       phenotypes: evidence for a new essential domain in the first third of the protein. Jobert
       S, Bragado-Nilsson E, Samolyk D, Pedespan JM, Marchal C, Reichert S, Mallet J, Pitiot
       G. Eur J Hum Genet. 1997;5:280-287.
      Cellobiohydrolase 58 (P. c. Cel7D) is complementary to the homologous CBH I (T. r.
       Cel 7A) in enantio-separations. (2000) Henriksson H., Muñoz I. G., Isaksson R.,
       Pettersson G., Johansson G. J. Chromatogr. A 898, 63-74.
      Family 7 Cellobiohydrolases from Phanerochaete chrysosporium: Crystal structure of
       the catalytic module of CBH58 (Cel7D) at 1.32 Å resolution and homology models of the
       isozymes. (2001) Muñoz I. G., Ubhayasekera, W., Henriksson H., Szábo, I., Johansson,
       G., Pettersson, G., Mowbray, S. L. and Ståhlberg, J. J. Mol. Biol. 314, 1097-1111
      Crystallisation and X-ray analysis of native and selenomethionyl -mannanase Man5A
       from blue mussel Mytilus edulis expressed in Pichia pastoris. Xu, B., Muñoz, I. G.,
       Janson, J-C. and Ståhlberg, J. In-press at Acta Cryst. D.
      The catalytic module of Cel7D from Phanerochaete chrysosporium as a multibinding
       chiral-selector domain: Crystal studies of its ability in enantio-separations for the -
       blocker (R)-propranolol and the anti-rhythmic (R)-mexiletine. Muñoz, I. G., Mowbray, S.
       L. and Ståhlberg, J. J. Enviado a Acta Cryst. D.
      Crystallographic studies of the substrate binding cleft in the catalytic module of Cel7D
       from Phanerochaete chrysosporium. Ubhayasekera, W., Muñoz I. G., Ståhlberg, J and
       Mowbray, S. L. Enviado a Acta Cryst. D



LISTA DE PROYECTOS FINANCIADOS
Al tener el grupo solamente 4 meses desde su constitución se encuentra en el
periodo de petición de proyectos, por el momento se ha solicitado un proyecto
al Ministerio de Ciencia y Tecnología y al Departamento de Defensa de EE.UU.




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                                                                                          11/05/a




SUBGRUPO DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

HISTORIAL CIENTÍFICO
Jefe de Grupo de Cristalografía de Macromoléculas en el CNIO desde el 1 de
Abril de 2002.
1998-2002 Research Associate in the Medical Research Council, Cambridge,
UK. Estructura del factor de transcripción AML/CBFb involucrado en leucemia.
Estructura de los dominios PX.
1996-1998 European Community postdoctoral fellow at the Laboratory of
       Molecular Biophysics, University of Oxford, UK. Estructura de receptores
de citokinas.
1991- 96     Estudiante de Doctorado.Universitat Politécnica de Catalunya.
Mecanismos de protección contra especies reactivas de Oxígeno. Estructura de
la catalasa HPII.
1989- 91    Master in Bioquímica y Biología Molecular, Universitat Autònoma
de Barcelona. Tema: Marcadores tumorales contra carcinoma pancreático.

PUBLICACIONES DE LOS ÚLTIMOS 5 AÑOS, DESDE 1997
      Rodriguez R, Matsuda M, Perisic O, Bravo J, Paul A, Jones NP, Light Y, Swann K,
       Williams RL, Katan M. Tyrosine residues in PLCg2 essential for the enzyme function in
       B-cell signalling". J Biol Chem. 2001 Dec 21;276(51):47982-92.
      Bravo J, Karathanassis D, Pacold CM, Pacold ME, Ellson CD, Anderson KE, Butler PJ,
       Lavenir I, Perisic O, Hawkins PT, Stephens L, Williams RL." The Crystal Structure of
       the PX Domain from p40(phox) Bound to Phosphatidylinositol 3-Phosphate". Mol Cell.
       2001 Oct;8(4):829-39.
       W. Melik-Adamyan1, Bravo J1, Carpena X, J. Switala, M.J. Mate, I. Fita & PC. Loewen.
       "Substrate flow in catalases deduced from the crystal structures of active site variants of
       HPII from E. coli." Proteins, 2001, 44 (3) 270-281.
      J. Bravo, Z. Li, N. A. Speck & A. J. Warren. The leukemia-associated AML1 (Runx1)–
       CBF complex functions as a DNA-induced molecular clamp" Nature Structural
       Biology,2001, 8 (4) 371 - 378
      Tang YY, Shi J, Zhang L, Davis A, Bravo J, Warren AJ, Speck NA & Bushweller JH.
       "Energetic and functional contribution of residues in the core binding factor beta
       (CBFbeta) subunit to heterodimerization with CBFalpha." J Biol Chem 2000, 275
       (50):39579-88.
      M.C. Deller, K.R. Hudson, S. Ikemizu, J. Bravo, E. Y. Jones & J.K. Heath. "Crystal
       structure and functional dissection of the cytostatic cytokine oncostatin M". Structure
       with Folding and Design, 2000, 8:8:863-874




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       A. J. Warren, J. Bravo, R. L. Williams & T.H. Rabbitts. " Structural basis for the
        heterodimeric interaction between the acute leukaemia-associated transcription factors
                          EMBO J. 2000 Jun 15;19(12):3004-3015
       J. Bravo, and J.K. Heath. "Receptor recognition by gp130 cytokines". EMBO J. 2000
        Jun 1;19(11):2399-411.
       M. J. Maté, M.S. Sevinc, Bei Hu, J. Bujons, J. Bravo, J. Switala, W. Ens, P.C. Loewen &
        I. Fita. Mutants that Alter the Covalent Structure of Catalase HPII from Escherichia coli”
        (1999) J. Biol. Chem. 24;274(39):27717-25.
       N. Verdaguer, T.C. Marlovits, J. Bravo, D.I. Stuart, D. Blaas & I. Fita. “Crystallization
        and preliminary X-ray analysis of human rhinovirus serotype 2 (HRV2) (1999) Acta
        Cryst. D. 55 (Pt 8):1459-61.
       J. Bravo, M.J. Mate, T. Schneider, J. Switala, K. Wilson, PC. Loewen & I. Fita.
        “Structure of catalase HPII from in Escherichia coli.at 1.9Å resolution”, (1999) Proteins,
        34:155-166
        Marina A, Alzari PM, Bravo J, Uriarte M, Barcelona B, Fita I & Rubio V. “Carbamate
        kinase: New structural machinery for making carbamoyl phosphate, the common
        precursor of pyrimidines and arginine.” (1999) Protein Sci 4: 934-40.
       M.S. Sevic, J. Switala, J. Bravo, I. Fita & P. Loewen. “Truncation and heme pocket
        mutations reduce production of functional catalase HPII in Escherichia coli. (1998)
        Protein Engineering, 11:549-555.
       J. Bravo, D. Staunton, J.K. Heath & E.Y. Jones. “Crystal Structure of a cytokine binding
        region of gp130”, (1998) EMBO J., 6: 1665-1674
       J. Bravo, I. Fita, J.C. Ferrer, W. Ens, A. Hillar, J. Switala & P. Loewen. “Identification of
        a novel bond between a histidine and the essential tyrosine in catalase HPII of
        Escherichia coli.”, (1997) Protein Science, 6:1016-1023

       S. Berthet, L.M. Nykry, J. Bravo, M.J. Mate, C. Berthet-Colominas, P. Alzari, F. Koller &
        I. Fita. “Crystallization and preliminary structural analysis of catalase A from
        Saccharomyces cerevisiae”, (1997) Protein Science , 6:481-483
1 estos autores han contribuido de igual manera a la publicación




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