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Marcumar

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					                                                                             Fachinformation

                                                                                                                               Marcumar
                  1. Bezeichnung des Arzneimittels                   – nach urologischen Operationen, solange          Eine regelmäßige Kontrolle der Wir-
                                                                       Makrohämaturie besteht.                         kung von Phenprocoumon durch Be-
                     Marcumar
                                                                                                                       stimmung der Thromboplastinzeit ist
                     Wirkstoff: Phenprocoumon                        Menstruationsblutungen bilden dagegen
                                                                     keine Kontraindikation für Marcumar.              unerlässlich.
                  2. Verschreibungsstatus/                                                                             Die Gerinnung muss stets vor Behandlungs-
                                                                     Besonders sorgfältige Überwachung der             beginn kontrolliert werden. In den ersten Be-
                     Apothekenpflicht                                Dosierung ist angezeigt, wenn Marcumar            handlungstagen sind engmaschige (alle
                     Verschreibungspflichtig                         nach Operationen angewendet wird, bei de-         1 – 2 Tage) Kontrollen angezeigt. Bei stabil
                                                                     nen eine erhöhte Gefahr sowohl von Throm-         eingestellten Patienten sind größere Interval-
                                                                     bosen als auch von Blutungen besteht (z. B.
                  3. Zusammensetzung des Arzneimittels                                                                 le zwischen den Kontrollen im Allgemeinen
                                                                     Lungenresektionen, Operationen der Uroge-         ausreichend (jedoch mindestens regelmä-
                  3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe                  nitalorgane, des Magens und der Gallenwe-         ßig alle 3 – 4 Wochen), sofern keine abrupten
                     Antikoagulantia                                 ge), ferner bei Herzdekompensation, Arterio-      Änderungen hinsichtlich Nebenmedikatio-
                                                                     sklerose und Hypertension, leichteren He-         nen, Ernährungsgewohnheiten oder Allge-
                  3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil               patopathien, Vaskulitis sowie schwerem            meinzustand (z. B. Fieber) vorliegen. Nach
                     1 Tablette enthält 3,0 mg Phenprocoumon.        Diabetes mellitus.                                Verletzungen (Traumen), wie z. B. infolge
                  3.3. Sonstige Bestandteile                         Relative:                                         eines Unfalls, besteht erhöhte Blutungsge-
                     Lactose-Monohydrat; Magnesiumstearat;           – Anfallsleiden                                   fahr. Der Patient sollte auf die erhöhte Blu-
                     Maisstärke; Talkum.                             – chronischer Alkoholismus (siehe ,,Beson-        tungsgefahr bei der Einnahme von
                     Enthält Kohlenhydrate, diese entsprechen          dere Vorsichtshinweise‘‘)                       Marcumar hingewiesen und aufgefordert
                     weniger als 0,01 BE.                            – Nephrolithiasis                                 werden, Tätigkeiten zu vermeiden, die leicht
                                                                     – mangelnde Compliance des Patienten              zu Unfällen oder Verletzungen führen kön-
                                                                     – Stillzeit.                                      nen.
                  4. Anwendungsgebiete
                                                                                                                       Patienten, die ambulant mit Phenprocoumon
                     Behandlung und Prophylaxe von Thrombo-          Verwendung während der Schwangerschaft
                                                                                                                       behandelt werden, sollten einen vom Arzt
                     se und Embolie.                                 und Laktation:
                                                                                                                       ausgestellten Ausweis, aus dem die Anti-
                     Langzeitbehandlung des Herzinfarktes,           Während der Schwangerschaft darf und              koagulanzienbehandlung ersichtlich ist, bei
                     wenn ein erhöhtes Risiko für thromboembo-       während der Laktation sollte Phenprocou-          sich tragen.
                     lische Komplikationen gegeben ist.              mon nicht angewendet werden. Es passiert
                                                                     die Plazentaschranke, und somit besteht die       Nach Absetzen der Therapie dauert es 7 bis
                     Hinweis:                                                                                          10 Tage und länger, ehe sich die Gerin-
                     Bei der Reinfarktprophylaxe in der Postho-      Gefahr fetaler Hämorrhagien. Außerdem ist
                                                                     die Anwendung während der Schwanger-              nungswerte normalisiert haben.
                     spitalphase ist der Nutzen einer Langzeitan-
                     tikoagulation besonders sorgfältig gegen        schaft mit dem potenziellen Risiko kindlicher
                                                                     Missbildungen behaftet (fetales Warfarin-       6. Nebenwirkungen
                     das Blutungsrisiko abzuwägen.
                                                                     Syndrom). Phenprocoumon geht in die Mut-          – Häufig kann es zu Blutungen wie Mikrohä-
                     Hinweis:
                                                                     termilch über, daher ist eine Verstärkung der       maturie und Zahnfleischbluten kommen,
                     Die gerinnungshemmende Wirkung von
                                                                     physiologischen kindlichen Hypoprothrom-            gelegentlich treten Nasenbluten, Häma-
                     Phenprocoumon setzt mit einer Latenz von
                                                                     binämie in Einzelfällen nicht auszuschließen.       tome nach Verletzungen und Blutungen
                     ca. 36 bis 72 Stunden ein. Falls eine rasche
                                                                     Deshalb sollten Säuglinge von mit Phenpro-          aus dem Magen-Darm-Trakt auf.
                     Antikoagulation erforderlich ist, muss die
                                                                     coumon behandelten Müttern Vitamin K1             – Selten können lebensbedrohliche Blutun-
                     Therapie mit Heparin eingeleitet werden.
                                                                     (Konakion ) erhalten.                               gen auftreten, z. B. im Bereich von Gelen-
                                                                                                                         ken, Muskeln, hinter dem Retroperito-
                  5. Gegenanzeigen                                   Das Eintreten einer Schwangerschaft
                                                                                                                         neum, Bauchspeicheldrüse, Rückenmark,
                     Absolute:                                       muss während der Therapie mit Phen-                 Gehirn, Nebenniere, Herzbeutel, Pleura-
                     – Erkrankungen, die mit einer erhöhten Blu-     procoumon und im Zeitraum von 3 Mo-                 höhle, Einblutung in die Darmwand (Anti-
                       tungsbereitschaft einhergehen, z. B. hä-      naten nach Beendigung der Einnahme                  koagulanzienabdomen), Blutungen aus
                       morrhagische Diathesen, Leberparen-           wegen des erhöhten Risikos kindlicher               dem Magen-Darm-Trakt.
                       chymerkrankungen, manifeste Nierenin-         Missbildungen sicher verhütet werden.             – Je nach Ort oder Ausdehnung der Blu-
                       suffizienz, schwere Thrombozytopenie                                                              tung kann diese in Einzelfällen bedrohlich
                                                                     Besondere Vorsichtshinweise:
                     – fixierte und behandlungsrefraktäre Hyper-                                                         sein oder Schäden hinterlassen, wie z.B.
                       tonie ( 200/105 mmHg)                         Intramuskuläre Injektionen dürfen unter             Lähmungen nach Nervenschädigung.
                       Hinweis:                                      Phenprocoumon-Therapie aufgrund der Ge-           – Selten sind Übelkeit, Appetitlosigkeit, Er-
                       Bei allen Patienten mit Bluthochdruck ist     fahr massiver Einblutungen in die Muskula-          brechen, Diarrhoe, Urtikaria, Exantheme,
                       wegen des erhöhten Risikos schwerer           tur nicht erfolgen. Bei invasiven diagnosti-        Pruritus, Dermatitis, reversible Alopecia
                       Blutungen die Indikation für eine Antikoa-    schen Eingriffen ist das Nutzen-Risiko-Ver-         diffusa und Netzhautblutungen beobach-
                       gulation unter besonders sorgfältiger Ab-     hältnis zwischen Blutungsrisiko und Re-             tet worden.
                       wägung von Nutzen und Risiko zu stellen.      thrombose abzuwägen. Unter Phenprocou-            – Allergische Hautreaktionen können wäh-
                     – Erkrankungen, bei denen der Verdacht          mon-Behandlung ist von Lumbalpunktionen             rend der Behandlung mit Marcumar auf-
                       einer Läsion des Gefäßsystems besteht,        und rückenmarksnahen Regionalanästhe-               treten.
                       z. B. Ulzera im Magen-Darm-Bereich,           sien sowie anderen diagnostischen oder            – In Einzelfällen sind Hautnekrosen (Hautin-
                       Apoplexie, Traumen oder chirurgische          therapeutischen Maßnahmen mit der Mög-              farkte) beobachtet worden. In einigen Fäl-
                       Eingriffe am ZNS oder am Auge, Retino-        lichkeit unkontrollierbarer Blutungen abzuse-       len führte dies zum Tod oder dauernder
                       pathien mit Blutungsrisiko, fortgeschritte-   hen. Angiographien dürfen während der Be-           Behinderung. Ein Zusammenhang mit
                       ne Arteriosklerose, Hirnarterienaneurys-      handlung mit Marcumar nicht durchgeführt            vorbestehendem Mangel an Protein C
                       ma, disseziierendes Aortenaneurysma,          werden.                                             oder seines Cofaktors Protein S ist be-
                       floride Endocarditis lenta, Perikarditis      Phenylbutazon und Analoga sollten bei mit           schrieben worden. Es scheint, dass Ne-
                     – bei bekannter Überempfindlichkeit gegen       Marcumar behandelten Patienten nicht an-            krosen von lokalen Thrombosen begleitet
                       Phenprocoumon oder einen der sonsti-          gewendet werden.                                    sind, deren Auftreten sich einige Tage
                       gen Bestandteile                                                                                  nach Beginn der Antikoagulanzienthera-
                     – bei ausgedehnten offenen Wunden (auch         Bei hohem gewohnheitsmäßigem Alkohol-               pie zeigt. Es empfiehlt sich, die Wirkung
                       nach chirurgischen Eingriffen)                konsum kann die gerinnungshemmende                  von Marcumar durch Vitamin K1 (Kona-
August 2001




                     – kavernöse Lungentuberkulose                   Wirkung von Marcumar herabgesetzt sein,             kion ) zu unterbrechen und die Antikoa-
                     – Schwangerschaft (Ausnahme: absolute           doch ist bei Leberinsuffizienz auch eine Ver-       gulanzientherapie wenige Stunden später
                       Indikation zur Antikoagulation bei lebens-    stärkung der gerinnungshemmenden Wir-               auf Heparin (Liquemin N) umzustellen,
                       bedrohlicher Heparin-Unverträglichkeit)       kung möglich.                                       um eventuell weitere Thrombosierung
              3056-t917 -- Marcumar -- n                                                                                                                                1
                                                                 Fachinformation

Marcumar
          kleinster Hautgefäße zu verhindern. Zu-         proxetil, Cefotaxim, Ceftibuten) haben in          Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen
          sätzlich ist die Verabfolgung eines Predni-     Einzelfällen zu einer Wirkungsverstärkung          Medikamenten oder bei abrupter Umstel-
          son-Präparates zu empfehlen.                    von Phenprocoumon geführt.                         lung der Ernährungsgewohnheiten und Ein-
      –   In Einzelfällen wurden Leberparenchym-        – Chinidin und Propafenon können bei                 nahme von Vitamin-K-haltigen Präparaten
          schäden beobachtet. Hepatitiden mit oder        manchen Patienten die Wirksamkeit von              sowie bei interkurrenten oder gleichzeitig
          ohne Ikterus wurden gelegentlich be-            oralen Antikoagulanzien verstärken.                bestehenden Erkrankungen (z. B. Leberer-
          obachtet. Regelmäßige Leberfunktions-         – Prinzipiell ist eine erhöhte Blutungsbereit-       krankungen, Herzinsuffizienz) kann es zu
          prüfungen im Rahmen der ärztlichen              schaft möglich, wenn gleichzeitig Medika-          einer veränderten Wirksamkeit von Phenpro-
          Überwachung werden daher empfohlen.             mente verabreicht werden, die die Plätt-           coumon kommen. In diesen Fällen empfiehlt
      –   Bei in extrem seltenen Fällen auftretender      chenaggregation hemmen oder zu Muko-               es sich, häufigere Gerinnungskontrollen vor-
          Purpura sollte differenzialdiagnostisch         saschäden im Magen-Darm-Trakt führen               zunehmen.
          eine Thrombozytopenie oder eine aller-          (z. B. nicht-steroidale Antiphlogistika).
          gisch bedingte Vasculitis in Erwägung ge-     – Eine gleichzeitige Therapie mit unfraktio-       8. Warnhinweise
          zogen werden.                                   niertem Heparin, niedermolekularen He-
                                                                                                             Keine.
      –   In der Schwangerschaft sind teratogene          parinen oder Heparinoiden kann zu einer
          und embryotoxische Effekte beobachtet           verstärkten Blutungsneigung führen.
          worden.                                                                                          9. Wichtigste Inkompatibilitäten
      –   In Einzelfällen wurde ein Kompressions-       Eine Wirkungsabschwächung oraler Anti-               Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.
          syndrom des Nervus femoralis als Folge        koagulanzien wurde nach gleichzeitiger oder
          einer retroperitonealen Blutung beobach-      vorheriger Anwendung der folgenden Phar-          10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
          tet.                                          maka nachgewiesen:
      –   Bei Langzeitbehandlung wurde über             – Barbiturate, Corticosteroide, Diuretika,           Die Dosierung von Marcumar ist durch
          Osteopenie berichtet.                            Glutethimid (Aminoglutethimid), Rifampi-          die Bestimmung der Thromboplastin-
      –   In seltenen Fällen kann es zu brennenden         cin, Carbamazepin, 6-Mercaptopurin,               zeit zu überwachen und individuell an-
          Schmerzen mit gleichzeitiger Verfärbung          Thiouracil, Colestyramin, Vitamin-K-halti-        zupassen. Das Messergebnis dieser Be-
          in den Großzehen kommen (,,purple                ge Präparate.                                     stimmung wird als INR (International Norma-
          toes‘‘). Die Antikoagulanzientherapie kann                                                         lized Ratio) angegeben.
          zu einer erhöhten Freisetzung von Materi-     Bei Barbituraten, Glutethimid, Rifampicin und
                                                        Carbamazepin beruht die Interaktion auf              Die erste Bestimmung sollte stets vor
          al aus atheromatösen Plaques führen und                                                            Beginn der Behandlung mit Marcumar
          das Risiko für Komplikationen durch sys-      einer Induktion mikrosomaler Enzyme, daher
                                                        ist bei Absetzen der Medikation unter fortlau-       erfolgen. Angestrebt wird ein wirksamer
          temische Cholesterol-Mikroembolisation                                                             Bereich, je nach Art der vorliegenden Erkran-
          einschließlich ,,purple toes syndrome‘‘ er-   fender Antikoagulanzientherapie aufgrund
                                                        der Überdosierungsgefahr eine engmaschi-             kung, von 2,0 – 3,5 INR.
          höhen. Die Beendigung der Phenprocou-
          mon-Therapie wird empfohlen, wenn sol-        ge Kontrolle angezeigt.                              In Abhängigkeit von der Indikation sind fol-
          che Phänomene beobachtet werden.                                                                   gende INR-Werte anzustreben:
                                                        Es gibt Hinweise darauf, dass in einigen Fäl-
      Auswirkungen auf Kraftfahrer und die Bedie-       len die Wirkung von Phenprocoumon durch           Indikation:                             INR-
      nung von Maschinen:                               gleichzeitige Gabe von Johanniskraut-Zube-                                               Bereich:
      Phenprocoumon beeinträchtigt das Fahr-            reitungen beeinflusst wird. Als zugrunde lie-
                                                        gender Mechanismus wird eine Aktivierung          Postoperative Prophylaxe tiefer
      und Koordinationsvermögen nicht.
                                                        des Enzymsystems Cytochrom-P-450 dis-             venöser Thrombosen                    2,0 bis 3,0
                                                        kutiert. Die klinische Relevanz dieser Interak-
    7. Wechselwirkungen mit                                                                               Längere Immobilisation nach Hüft-
                                                        tion ist bisher jedoch nicht geklärt. Eine eng-
       anderen Mitteln                                                                                    chirurgie und Operationen von
                                                        maschige Kontrolle der Gerinnungsparame-
      Aufgrund vielfacher Wechselwirkungen mit                                                            Femurfrakturen                    2,0 bis 3,0
                                                        ter, insbesondere zu Beginn und nach Ab-
      anderen Medikamenten dürfen Patienten             setzen der Behandlung mit Johanniskraut,          Therapie tiefer Venenthrombosen,
      während einer Therapie mit Marcumar weite-        sowie eine entsprechende Anpassung der            Lungenembolie und TIA            2,0 bis 3,0
      re Medikamente grundsätzlich nur nach             Dosis von Marcumar werden empfohlen.
      Rücksprache mit dem behandelnden Arzt                                                               Rezidivierende tiefe Venenthrom-
      einnehmen oder absetzen. Bei Änderungen           Eine Veränderung der Gerinnungsparame-            bosen, Lungenembolien                 2,0 bis 3,0
      der Nebenmedikation durch Hinzufügung             ter und/oder Blutungen sind bei Patienten
                                                        gemeldet worden, die Capecitabin zusam-           Myokardinfarkt, wenn ein erhöhtes
      oder Absetzen zusätzlich eingenommener                                                              Risiko für thromboembolische Er-
      Medikamente sollten häufigere Gerinnungs-         men mit Cumarin-Derivaten wie Warfarin
                                                        oder Phenprocoumon einnahmen. Diese               eignisse gegeben ist              2,0 bis 3,0
      kontrollen durchgeführt werden.
                                                        unerwünschten Wirkungen traten innerhalb          Vorhofflimmern                        2,0 bis 3,0
      Eine klinisch bedeutsame Wirkungsver-             mehrerer Tage und bis zu mehreren Mona-
      stärkung und erhöhte Blutungsgefahr wur-          ten nach Beginn der Behandlung mit Cape-          Herzklappenersatz, mechanisch         2,0 bis 3,5
      de nach gleichzeitiger Anwendung der fol-         citabin auf, in wenigen Fällen auch innerhalb
      genden Pharmaka beobachtet:                       eines Monats nach Ende der Behandlung             Herzklappenersatz, biologisch         2,0 bis 3,0
      – Acetylsalicylsäure, Piroxicam, Fibrate, Imi-    mit Capecitabin.
                                                                                                             Die Therapie wird üblicherweise mit einer
         dazol- und Triazol-Derivate, Allopurinol,
                                                        Eine komplexe Interaktion ergibt sich für            höheren Initialdosis eingeleitet. Es wird
         Disulfiram, Methyltestosteron und andere
                                                        Ethanol. Akute Aufnahme potenziert die Wir-          empfohlen, je nach Ausgangswert der Ge-
         anabole Steroide, Amiodaron, Schilddrü-
                                                        kung oraler Antikoagulanzien, während                rinnungsparameter, am 1. Behandlungstag
         senhormone, Ammoidin, trizyklische Anti-
                                                        chronische Aufnahme diese abschwächt.                2 bis 3 Tabletten (entsprechend 6 bis 9 mg
         depressiva, Tamoxifen.
                                                        Bei chronischer Aufnahme von Alkohol und             Phenprocoumon) und am 2. Behandlungs-
      – Phenylbutazon und Analoga (siehe auch
                                                        einer Leberinsuffizienz kann es jedoch auch          tag 2 Tabletten (entsprechend 6 mg Phen-
         Abschnitt 5, ,,Besondere Vorsichtshinwei-
                                                        zu einer Wirkungsverstärkung kommen.                 procoumon) zu verabreichen.
         se‘‘)
      – Bestimmte Antibiotika: Chloramphenicol,         Bei gleichzeitiger Anwendung kann Phen-              Ab dem dritten Tag muss regelmäßig die
         Cloxacillin, Erythromycin und Derivate, Te-    procoumon die Wirkung von Sulfonylharn-              Thromboplastinzeit bestimmt werden, um
         trazykline, Trimethoprim-Sulfamethoxazol       stoffen verstärken, sodass es zu einer Hypo-         den Reaktionstyp des Patienten festzustel-
         und andere Sulfonamide. Aufgrund eines         glykämie kommen kann.                                len (Hypo-, Normo-, Hyperreaktion). Liegt
         ähnlichen Wirkungsmechanismus wie                                                                   der INR-Wert niedriger als der angestrebte
         Phenprocoumon ist bei N-Methylthiotetra-       Estrogen/Progestogen-Kontrazeptiva kön-              therapeutische Bereich (siehe Tabelle
         zol-Cephalosporinen mit einer Wirkungs-        nen die Clearance von Phenprocoumon er-              oben), werden täglich 11/2 Tabletten
         verstärkung zu rechnen. Einige andere          höhen, ohne den antikoagulierenden Effekt            Marcumar (entsprechend 4,5 mg Phenpro-
         Cephalosporine (Cefazolin, Cefpodoxim-         zu beeinflussen.                                     coumon) gegeben; liegt der INR-Wert im
2                                                                                                                                      3056-t917 -- Marcumar -- n
                                                                                  Fachinformation

                                                                                                                                      Marcumar
                     angestrebten therapeutischen Bereich, wird       12. Notfallmaßnahmen, Symptome und                      ma. Darüber hinaus werden weitere Vitamin-
                     täglich 1 Tablette Marcumar (entsprechend            Gegenmittel                                         K-abhängige Carboxylierungsreaktionen in
                     3 mg Phenprocoumon) gegeben; liegt der                                                                   anderen Organen durch Phenprocoumon
                     INR-Wert höher als der therapeutische Be-           Nach akuter Einnahme großer Dosen steht              gehemmt (z. B. in Niere, Plazenta, Knochen).
                     reich (INR     3,5), wird täglich 1/2 Tablette      beim Menschen während der ersten
                                                                         24 Stunden eine kapillartoxische Wirkung          13.2 Toxikologische Eigenschaften
                     Marcumar (entsprechend 1,5 mg Phenpro-
                     coumon) gegeben. Bei INR-Werten 4,5                 mit Hirnödem im Vordergrund. Danach                  a. Akute Toxizität
                     soll keine Marcumar-Gabe erfolgen.                  kommt es durch Erhöhung des INR-Wertes               Nach intravenöser Verabreichung von
                                                                         zu Blutungen.                                        Phenprocoumon werden LD50-Werte von
                     Die Erhaltungsdosis muss dann — ebenso                                                                   32 mg/kg (Maus) und 62 mg/kg (Kaninchen)
                                                                         Erkennbare Zeichen einer akuten Überdo-
                     wie die Initialdosis — dem ermittelten INR-                                                              ermittelt. Der Tod der Tiere tritt unter pareti-
                                                                         sierung können, abhängig von deren Aus-
                     Wert angepasst werden. In der Regel genü-                                                                schen Erscheinungen durch Atemlähmung
                                                                         maß, sein:
                     gen niedrige Erhaltungsdosen von 1/2 bis                                                                 oder durch klonische Krampfzustände ein.
                                                                         Blutbeimengungen im Urin, kleine punktför-
                     11/2 Tabletten Marcumar (1,5 bis 4,5 mg
                                                                         mige Blutungen an Stellen mechanischer               b. Chronische Toxizität
                     Phenprocoumon) pro Tag, um den INR-Wert
                                                                         Belastung, spontane Haut- und Schleim-               Chronische Behandlung mit hohen oralen
                     konstant im angestrebten Bereich zu halten.
                                                                         hautblutungen, Blutstuhl, Verwirrtheitszu-           Dosen führt insbesondere zu Leberparen-
                     Die Gerinnung sollte bei stabil eingestellten
                                                                         stände bis hin zur Bewusstlosigkeit.                 chymschäden mit makro- und mikrosko-
                     Patienten in regelmäßigen Zeitabständen,
                                                                         Bewusstlosigkeit kann ein Anzeichen für              pisch feststellbaren Hämatomen, toxischen
                     mindestens alle 3 bis 4 Wochen, überprüft
                                                                         eine Gehirnblutung sein. Die sofortige not-          Läsionen der kleinen Blutgefäße, akuten
                     werden.
                                                                         ärztliche Behandlung ist erforderlich.               Schwellungen der Glomerula, toxisch-lym-
                     Zur Dosierung bei Kindern unter 14 Jahren           Therapie:                                            phoiden Gefäßreaktionen, Verfettungen im
                     liegt kein ausreichendes Erkenntnismaterial                                                              Leberparenchym sowie stellenweise um-
                     vor.                                                Spezifischer Antagonist: Vitamin K1 (Kona-
                                                                                                                              schriebenen Nekrosen um die Venae cen-
                                                                         kion).
                                                                                                                              trales. Myokardnekrosen wurden an Mäu-
                11. Art und Dauer der Anwendung                          Bei leichteren Blutungen genügt zumeist              sen bei Verfütterung von 40 – 200 mg/kg
                                                                         das Absetzen des Antikoagulans.                      über mehrere Wochen beobachtet.
                     Die Dauer der Antikoagulanzienbehandlung            Bei behandlungsbedürftigen Blutungen
                     sollte nach Möglichkeit schon vor Therapie-                                                              c. Mutagenität
                                                                         sollten 5 bis 10 mg Vitamin K1 oral verab-
                     beginn festgelegt werden. Die Indikation zur                                                             Untersuchungen zur Mutagenität von Phen-
                                                                         reicht werden. Nur bei lebensbedrohlichen
                     Antikoagulation ist in regelmäßigen Abstän-                                                              procoumon liegen nicht vor.
                                                                         Blutungen sollten 10 bis 20 mg Vitamin K1
                     den zu überprüfen.                                  langsam i.v. (cave anaphylaktoide Reaktion)          d. Kanzerogenität
                     Die Tabletten unzerkaut mit Flüssigkeit             gegeben werden. Falls der INR-Wert nicht             Gezielte Untersuchungen zum tumorigenen
                     schlucken, nicht vorher auflösen. Bei einer         sinkt, soll die Applikation nach einigen Stun-       Potenzial von Phenprocoumon wurden nicht
                     Langzeitbehandlung empfiehlt es sich, die           den wiederholt werden.                               durchgeführt.
                     Tagesdosis aus praktischen Gründen                  Wenn in Fällen von sehr starker oder be-
                     abends einzunehmen.                                                                                      e. Reproduktionstoxizität
                                                                         drohlicher Blutung der Eintritt der vollen Vit-
                                                                         amin-K1-Wirkung nicht abgewartet werden              Während Warfarin-Exposition wurden im
                     Bei den meisten thrombosegefährdeten                                                                     1. Trimenon Chondrodysplasien (Conradi-
                                                                         kann, ist durch Infusion von virusinaktivier-
                     Patienten ist eine 3- bis 4-wöchige Pro-                                                                 Hünerman-Syndrom) sowie im 2. und 3. Tri-
                                                                         tem Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB)
                     phylaxe mit Marcumar angezeigt; zumindest                                                                menon Wachstumsstörungen mit Mikroen-
                                                                         die Aufhebung der Phenprocoumon-Wir-
                     sollte die Antikoagulation solange erfolgen,                                                             zephalie und Optikusatrophie beobachtet.
                                                                         kung möglich.
                     bis der Kranke ausreichend mobil ist. Zu                                                                 Aufgrund der chemischen Verwandtschaft
                                                                         Durch orale Verabreichung von Colestyra-
                     frühes Absetzen vergrößert die Thrombose-                                                                mit Warfarin muss daher bei Phenprocou-
                                                                         min (fünfmal 4 g/Tag) kann zusätzlich die
                     gefahr. Nach Operationen und Geburten                                                                    mon sowohl mit teratogenen als auch mit
                                                                         Eliminationsgeschwindigkeit von Phenpro-
                     sollte Marcumar vom 2. oder 3. Tag an ge-                                                                embryotoxischen Effekten gerechnet wer-
                                                                         coumon beschleunigt werden.
                     geben werden.                                                                                            den.
                                                                         Eine engmaschige Überwachung der Gerin-
                     Bei akuter Thrombose oder schon be-
                                                                         nungsparameter sollte gewährleistet sein.         13.3 Pharmakokinetik
                     stehender Embolie ist die Einleitung der
                     Antikoagulanzientherapie durch intravenöse                                                               Die Elimination von Phenprocoumon erfolgt
                     Applikation von Heparin, z. B. Liquemin N,       13. Pharmakologische und toxikologische                 zum überwiegenden Anteil durch Metabolis-
                     unerlässlich. Nach Überwindung der akuten            Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bio-                mus in der Leber (Hydroxylierungs- und
                     Krankheitsphase — d. h. frühestens nach 2,           verfügbarkeit, soweit diese Angaben                 Konjugationsreaktion), ein Teil der konjugier-
                     in schweren Fällen nach mehreren Tagen —             für die therapeutische Verwendung er-               ten Muttersubstanz durchläuft den entero-
                     kann die Behandlung mit Marcumar weiter-             forderlich sind                                     hepatischen Kreislauf.
                     geführt werden. Am ersten Übergangstag                                                                   Weniger als 15 % der Arzneimittelmenge
                                                                      13.1 Pharmakologische Eigenschaften                     wird unverändert im Urin ausgeschieden.
                     sollte der Patient neben der unverminderten
                                                                         Phenprocoumon ist ein Vitamin-K-Antago-              Phenprocoumon besitzt eine niedrige hepa-
                     Menge von Liquemin N die volle Initialdosis
                                                                         nist aus der Gruppe der Cumarine. Phen-              tische Extraktionsrate, die hepatische Clea-
                     von Marcumar erhalten, denn Liquemin N
                                                                         procoumon ist ein Razemat und liegt als              rance beträgt weniger als 1 ml/min.
                     hat keine Nachwirkung, während Marcumar
                                                                         Gemisch aus zwei Enantiomeren vor.
                     die bereits erwähnte Latenzzeit bis zum Ein-                                                             Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca.
                     tritt des gerinnungshemmenden Effektes              Phenprocoumon hemmt in der Leber die                 6,5 Tage. Im Plasma wird Phenprocoumon
                     aufweist. Während dieser Umstellung ist             Bildung aktiver Gerinnungsfaktoren (II, VII, IX      zu etwa 99 % an Plasmaproteine — in ers-
                     eine besonders sorgfältige Kontrolle der            und X), Protein C und S aus inaktiven ,,Pre-         ter Linie an Albumin — gebunden. Bei Hy-
                     Gerinnungsverhältnisse notwendig. Die               cursor‘‘-Proteinen. Für diese Aktivierung ist        poproteinämie wie z. B. beim nephrotischen
                     Dauer der Behandlung mit Heparin hängt              Vitamin K notwendig, welches hierbei zum             Syndrom ist die Wirkung von Phenprocou-
                     von der Zeitspanne bis zum Erreichen des            inaktiven Vitamin-K-2,3-Epoxid oxidiert und          mon aufgrund erhöhter Clearance vermin-
                     erwünschten Grades der Antikoagulation              anschließend wieder zum nativen Vitamin K            dert. Das Verteilungsvolumen beträgt ca.
                     ab. Die Behandlung mit Marcumar richtet             reduziert wird (Vitamin-K-Epoxid-Zyklus).            100 – 150 ml/kg. Phenprocoumon passiert
                     sich nach den klinischen Bedürfnissen; sie          Phenprocoumon unterbricht diesen Zyklus,             die Plazentaschranke und geht in die Mut-
                     kann sich über mehrere Monate, gegebe-              indem es die enzymatische Reduktion des              termilch über.
                     nenfalls Jahre, erstrecken.                         Epoxides zum Vitamin K hemmt. Hieraus re-            Die maximale gerinnungshemmende Wir-
                     Bei Herzinfarkt werden mit der Langzeit-            sultiert eine verminderte Regeneration von           kung von Phenprocoumon ist erst nach ca.
August 2001




                     behandlung (über Monate und Jahre) gute             biologisch wirksamem Vitamin K sowie die             2 bis 3 Tagen erreicht, da die Kinetik des
                     Ergebnisse erzielt. Die Höhe der Dosierung          Zunahme der inaktiven Vorstufen der Gerin-           pharmakologischen Effektes von der Halb-
                     richtet sich auch hier nach dem Ergebnis            nungsproteine (protein induced by Vit-               wertszeit der Vitamin-K-abhängigen Gerin-
                     der Gerinnungskontrolle (INR-Wert).                 amin K absence [PIVKA]) in Leber und Plas-           nungsfaktoren abhängt.
              3056-t917 -- Marcumar -- n                                                                                                                                         3
                                                        Fachinformation

Marcumar
    13.4 Bioverfügbarkeit
       Aus dem Vergleich von pharmakokineti-
       schen Daten nach oraler und intravenöser
       Gabe kann geschlossen werden, dass eine
       hohe Bioverfügbarkeit vorliegt.

    14. Sonstige Hinweise
       Nach Traumen (z. B. infolge eines Unfalls)
       besteht erhöhte Blutungsgefahr.
       Bei Behandlungsbeginn sollte eine Ge-
       samtgerinnungsbestimmung zum Aus-
       schluss okkulter Gerinnungsstörungen
       durchgeführt werden (PTT, Thrombinzeit, He-
       parin-Toleranztest). Für den Übergang von
       Heparin (Liquemin N) auf Marcumar ergibt
       sich etwa folgendes Schema:
       Erster Tag der Umstellung:
       a) Marcumar: einmal 2 bis 3 Tabletten
       b) Liquemin N: Dauerinfusion (20 000 bis
          30 000 I.E. p.d.) oder alle 8 Stunden
          7 500 I.E. s.c.
       Zweiter Tag der Umstellung:
       a) Marcumar: einmal 2 Tabletten
       b) Liquemin N: Dauerinfusion (20 000 bis
          30 000 I.E. p.d.) oder alle 8 Stunden
          7 500 I.E. s.c.
       Dritter Tag der Umstellung und weite-
       re Behandlungszeit:
       a) Marcumar: Erhaltungsdosis von 1/2 bis
          11/2 Tabletten p.d. je nach INR-Wert (siehe
          orale Dosis für die dritten und vierten
          24 Stunden)
       b) Liquemin N: absetzen, falls Marcumar die
          volle Wirksamkeit (siehe Abschnitt 10.
          ,,Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben‘‘,
          Angaben der INR-Bereiche) entfaltet.


    15. Dauer der Haltbarkeit
       5 Jahre.
       Nach Ablauf des auf der Packung angege-
       benen Verfallsdatums soll das Präparat
       nicht mehr angewendet werden.

    16. Besondere Lager-
        und Aufbewahrungshinweise
       Keine.

    17. Darreichungsformen und
        Packungsgrößen
        20 Tabletten N 1
        50 Tabletten N 2
       100 Tabletten N 3
       Klinikpackung mit 30 Tabletten

    18. Stand der Information
       August 2001

    19. Name oder Firma und Anschrift
        des pharmazeutischen
        Unternehmers
                                                                          Zentrale Anforderung an:
       Hoffmann-La Roche AG
       Emil-Barell-Straße 1                                                  Bundesverband der
       79639 Grenzach-Wyhlen                                                 Pharmazeutischen Industrie e. V.
       Telefon (07624) 14-0                                                    FachInfo-Service
       Telefax (07624) 1019
                                                                             Postfach 12 55
                                                                             88322 Aulendorf
4                                                                                                     3056-t917 -- Marcumar -- n

				
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posted:5/5/2010
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