Patogenesa Penyakit Infeksi Virus Dengue

Document Sample
Patogenesa Penyakit Infeksi Virus Dengue Powered By Docstoc
					              Patogenesa dan Perubahan Patofisiologi Infeksi Virus Dengue
                                Prof.DR.H. Soegeng Soegijanto, dr.SpA(K),DTM&H
                       Guru Besar Ilmu Kesehatan Anak FK. Unair Surabaya
                        Ketua Direktorat Penyuluhan TDC. Unair Surabaya
                         Ketua Team Peneliti DBD TDC. Unair Surabaya




Pendahuluan

        Penyakit infeksi virus dengue adalah penyakit yang disebabkan oleh virus dengue I,II III dan IV,
yang ditularkan oleh nyamuk Aedes aegypti dan Aedes albocpitus. Sejak tahun 1968 penyakit ini
ditemukan di Surabaya dan Jakarta, selanjutnya sering terjadi kejadian luar biasa dan meluas ke seantero
wilayah Republik Indonesia. Oleh karena itu penyakit ini menjadi masalah kesehatan masyarakat yang
awalnya banyak menyerang anak tetapi akhir-akhir ini menunjukkan pergeseran menyerang dewasa.(1)
        Perjalanan penyakit infeksi dengue sulit diramalkan. Pasien yang pada waktu masuk keadaan
umumnya tampak baik, dalam waktu singkat dapat memburuk dan tidak tertolong (stadium Sindrome
Syok Dengue=SSD). Sampai saat ini masih sering dijumpai penderita Demam Berdarah Dengue (DBD)
yang semula tidak tampak berat secara klinis dan laboratoris, namun mendadak syok sampai meninggal
dunia. Sebaliknya banyak pula penderita DBD yang klinis maupun laboratoris nampak berat namun
ternyata selamat dan sembuh dari penyakitnya. Kenyataan di atas membuktikan bahwa sesungguhnya
masih banyak misteri di dalam imunopatogenesis infeksi dengue yang belum terungkap, walaupun sampai
saat ini tidak sedikit peneliti yang mendalami bidang tersebut, namun hasil yang memuaskan belum
terlihat secara jelas di dalam mengungkapkan berbagai faktor yang dapat menyebabkan hal tersebut di
atas.
        Angka kesakitan Demam Berdarah Dengue (DBD) di Indonesia cenderung meningkat, mulai 0,05
insiden per 100.000 penduduk di tahun 1968 menjadi 35,19 insiden per 100.000 penduduk di tahun 1998,
dan pada saat ini DBD di banyak negara kawasan Asia Tenggara merupakan penyebab utama perawatan
anak di rumah sakit. Program pencegahan DBD yang tepat guna harus dilaksanakan secara integral
mencakup surveilans laboratory based, penyuluhan dan pendidikan pengelolaan penderita bagi dokter dan
paramedis, dan pemberantasan sarang nyamuk dengan peran serta masyarakat.(2)

Kejadian Infeksi Virus Dengue
        Penyakit infeksi virus Dengue merupakan hasil interaksi multifaktorial, yang pada saat ini mulai
diupayakan memahami keterlibatan faktor genetik pada penyakit infeksi virus, yaitu: kerentanan yang
dapat diwariskan.(4) Konsep ini merupakan salah satu teori kejadian infeksi berdasarkan adanya perbedaan
kerentanan genetik ( genetic susceptibility ) antar individu terhadap infeksi yang engakibatkan perbedaan
interaksi antara faktor genetik dengan organisme penyebab serta lingkungannya. (lihat gambar.1)




                                                      1
Interaksi                              Proses Infeksi                Pola Infeksi dengue
 Agent, host, environment

                                                                                           Pengobatan
              - Gizi
              - Umur                                                                                    Sembuh
              - Sex
              - Etnis/genetik
              - Kekebalan
              - Penyakit penyerta                                                          Syok

                                                                              DBD                        Sepsis
               Host/Hospes                                                                 DF           Perdarahan
                                                                                                           DIC
                                                                                           FUO
                                                       Proses Infeksi
     Agent/Penyebab Environment/                        (Patogenesa)
                        lingkungan                      1. Infeksi Sekunder                               Meninggal
                                                       2. ADE
                                                         3. Virulensi                             Asimptomatik Dengue
     - Type& subtype - kelembaban nisbi                  4. Mediator
     - Virulensi virus - cuaca                           5. Komplemen
     - Galur virus     - Kepadatan larva+nyamuk dewasa 6. Kerusakan endotel
                        Ae. Aegypti & Ae.Albopictus     7. Endotoksin
                       - Lingkungan dlm rumah tinggal   8. Non antibodi
                       - Lingkungan diluar rumah        9. Apoptosis
                       - Tempat ibadah                 10. Peran HLA
                       - Ketinggian tempat tinggal
                      (pegunungan atau dataran)
                       - Perilaku masyarakat

                                    Gambar 1. Bagan Kejadian Infeksi Virus Dengue
        Penyakit demam berdarah dengue (DBD) adalah penyakit menular yang disebabkan oleh virus
dengue dan ditularkan melalui gigitan nyamuk Aedes aegypti. Penyakit ini dapat menyerang semua orang
dan dapat mengakibatkan kematian, terutama pada anak serta sering menimbulkan wabah. Jika nyamuk
Aedes aegypti menggigit orang dengan demam berdarah, maka virus dengue masuk ke tubuh nyamuk
bersama darah yang diisapnya. Di dalam tubuh nyamuk, virus berkembang biak dan menyebar ke seluruh
bagian tubuh nyamuk, dan sebagian besar berada di kelenjar liur. Selanjutnya waktu nyamuk menggigit
orang lain, air liur bersama virus dengue dilepaskan terlebih dahulu agar darah yang akan dihisap tidak
membeku, dan pada saat inilah virus dengue ditularkan ke orang lain. Di dalam tubuh manusia, virus
berkembang biak dalam sistim retikuloendotelial, dengan target utama virus dengue adalah APC ( Antigen
Presenting Cells ) di mana pada umumnya berupa monosit atau makrofag jaringan seperti sel Kupffer dari
hepar dapat juga terkena.Viremia timbul pada saat menjelang gejala klinik tampak hingga 5 - 7 hari
setelahnya. Virus bersirkulasi dalam darah perifer di dalam sel monosit/makrofag, sel limfosit B dan sel
limfosit T.
        Manifestasi klinis infeksi virus dengue tergantung dari berbagai faktor yang mempengaruhi daya
tahan tubuh penderita. Terdapat berbagai keadaan mulai dari tanpa gejala ( asomtomatik ) demam ringan
yang tidak spesifik (undifferentiated febrile illness), Demam Dengue, Demam Berdarah Dengue dan
Sindrom Syok Dengue.


                                                              2
             Infeksi virus dengue


Asimptomatik                         Simptomatik



         Demam tidak spesifik        Demam Dengue


                   Perdarahan (-)      Perdarahan (+)   Syok (-)          Syok (+)
                                                                           (SSD)
                             DD                                    DBD

                          Gambar 2. Spektrum Klinis Infeksi virus dengue(2)

         Di Indonesia sejak dilaporkannya kasus demam berdarah dengue (DBD) pada tahun 1968 terjadi
kecenderungan peningkatan insiden. Sejak tahun 1994, seluruh propinsi di Indonesia telah melaporkan
kasus DBD dan daerah tingkat II yang melaporkan kasus DBD juga meningkat, namun angka kematian
menurun tajam dari 41,3% pada tahun 1968, menjadi 3% pada tahun 1984 dan menjadi <3% pada tahun
1991. Sewaktu terjadi wabah, berbagai serotipe virus Dengue berhasil diisolasi, diantaranya virus Dengue
tipe 1, 2, 3 dan 4.(2)

Patofisiologi Demam Dengue

        Walaupun demam dengue (DD) dan demam berdarah dengue( DBD) disebabkan oleh virus yang
sama, tapi mekanisme patofisiologisnya yang berbeda yang menyebabkan perbedaan klinis. Perbedaan
yang utama adalah pada peristiwa renjatan yang khas pada DBD. Renjatan itu disebabkan karena
kebocoran plasma yang diduga karena proses imunologi. Pada demam dengue hal ini tidak terjadi.(5)
        Manifestasi klinis demam dengue timbul akibat reaksi tubuh terhadap masuknya virus. Virus akan
berkembang di dalam peredaran darah dan akan ditangkap oleh makrofag. Segera terjadi viremia selama 2
hari sebelum timbul gejala dan berakhir setelah lima hari gejala panas mulai. Makrofag akan segera
bereaksi dengan menangkap virus dan memprosesnya sehingga makrofag menjadi APC(Antigen
Presenting Cell). Antigen yang menempel di makrofag ini akan mengaktifasi sel T-Helper dan menarik
makrofag lain untuk memfagosit lebih banyak virus. T-helper akan mengaktifasi sel T-sitotoksik yang
akan melisis makrofag yang sudah memfagosit virus. Juga mengaktifkan sel B yang akan melepas
antibodi. Ada 3 jenis antibodi yang telah dikenali yaitu antibodi netralisasi, antibodi hemagglutinasi,
antibodi fiksasi komplemen.(5)
        Proses diatas menyebabkan terlepasnya mediator-mediator yang merangsang terjadinya gejala
sistemik seperti demam, nyeri sendi, otot, malaise dan gejala lainnya. Dapat terjadi manifetasi perdarahan
karena terjadi aggregasi trombosit yang menyebabkan trombositopenia, tetapi trombositopenia ini bersifat
ringan.


                                                    3
                                          Dikutip dari CDC

Patofisiologi DBD

Sistim vaskuler

        Patofisiologi primer DBD dan DSS adalah peningkatan akut permeabilitas vaskuler yang
mengarah ke kebocoran plasma ke dalam ruang ekstravaskuler, sehingga menimbulkan hemokonsentrasi
dan penurunan tekanan darah. Volume plasma menurun lebih dari 20% pada kasus-kasus berat, hal ini
didukung penemuan post mortem meliputi efusi pleura, hemokonsentrasi dan hipoproteinemi.(6)
        Tidak terjadinya lesi destruktif nyata pada vaskuler, menunjukkan bahwa perubahan sementara
fungsi vaskuler diakibatkan suatu mediator kerja singkat. Jika penderita sudah stabil dan mulai sembuh,
cairan ekstravasasi diabsorbsi dengan cepat, menimbulkan penurunan hematokrit. Perubahan hemostasis
pada DBD dan DSS melibatkan 3 faktor: perubahan vaskuler, trombositopeni dan kelainan koagulasi.
Hampir semua penderita DBD mengalami peningkatan fragilitas vaskuler dan trombositopeni, dan banyak
diantaranya penderita menunjukkan koagulogram yang abnormal.

Sistim respon imun

        Setelah virus dengue masuk dalam tubuh manusia, virus berkembang biak dalam sel
retikuloendotelial yang selanjutnya diikuiti dengan viremia yang berlangsung 5-7 hari. Akibat infeksi
virus ini muncul respon imun baik humoral maupun selular, antara lain anti netralisasi, anti-
hemaglutinin, anti komplemen. Antibodi yang muncul pada umumnya adalah IgG dan IgM, pada infeksi
dengue primer antibodi mulai terbentuk, dan pada infeksi sekunder kadar antibodi yang telah ada
meningkat (booster effect).




                                                  4
         Gambar 3. Respon Imun Infeksi Virus Dengue(dikutip dari Suroso, Torry C. Panbio Dengue
                             Fever Rapid Strip IgG dan IgM, 2004)

        Antibodi terhadap virus dengue dapat ditemukan di dalam darah sekitar demam hari ke-5,
meningkat pada minggu pertama sampai dengan ketiga, dan menghilang setelah 60-90 hari. Kinetik kadar
IgG berbeda dengan kinetik kadar antibodi IgM, oleh karena itu kinetik antibodi IgG harus dibedakan
antara infeksi primer dan sekunder. Pada infeksi primer antibodi IgG meningkat sekitar demam hari ke-14
sedang pada infeksi sekunder antibodi IgG meningkat pada hari kedua. Oleh karena itu diagnosa dini
infeksi primer hanya dapat ditegakkan dengan mendeteksi antibodi IgM setelah hari sakit kelima,
diagnosis infeksi sekunder dapat ditegakkan lebih dini dengan adanya peningkatan antibody IgG dan IgM
yang cepat.(7)

Perubahan Patofisiologi DBD

        Patofisiologi DBD dan DSS seringkali mengalami perubahan, oleh karena itu muncul banyak teori
respon imun seperti berikut.
        Pada infeksi pertama terjadi antibodi yang memiliki aktifitas netralisasi yang mengenali protein E
dan monoclonal antibodi terhadap NS1, Pre M dan NS3 dari virus penyebab infeksi akibatnya terjadi lisis
sel yang telah terinfeksi virus tersebut melalui aktifitas netralisasi atau aktifasi komplemen. Akhirnya
banyak virus dilenyapkan dan penderita mengalami penyembuhan, selanjutnya terjadilah kekebalan
seumur hidup terhadap serotip virus yang sama tersebut, tetapi apabila terjadi antibodi yang non-
netralisasi yang memiliki sifat memacu replikasi virus dan keadaan penderita menjadi parah; hal ini terjadi
apabila epitop virus yang masuk tidak sesuai dengan antibodi yang tersedia di hospes.
        Pada infeksi kedua yang dipicu oleh virus dengue dengan serotipe yang berbeda terjadilah proses
berikut : Virus dengue tersebut berperan sebagai super antigen setelah difagosit oleh monosit atau
makrofag. Makrofag ini menampilkan Antigen Presenting Cell (APC). Antigen ini membawa muatan
polipeptida spesifik yang berasal dari Mayor Histocompatibility Complex (MHC II).
        Antigen yang bermuatan peptida MHC II akan berikatan dengan CD4+ (TH-1 dan TH-2)
dengan perantaraan TCR ( T Cell Receptor ) sebagai usaha tubuh untuk bereaksi terhadap infeksi tersebut,
                                                     5
maka limfosit T akan mengeluarkan substansi dari TH-1 yang berfungsi sebagai imuno modulator yaitu
INF gama, Il-2 dan CSF (Colony Stimulating Factor).(8,9) Dimana IFN gama akan merangsang makrofag
untuk mengeluarkan IL-1 dan TNF alpha. IL-1 sebagai mayor imunomodulator yang juga mempunyai
efek pada endothelial sel termasuk didalamnya pembentukan prostaglandin dan merangsang ekspresi
intercellular adhesion molecule 1 (ICAM 1).




                                           Dikutip dari CDC

        Sedangkan CSF (Colony Stimulating Factor) akan merangsang neutrophil, oleh pengaruh ICAM
1 Neutrophil yang telah terangsang oleh CSF akan mudah mengadakan adhesi Neutrophil yang beradhesi
dengan endothel akan mengeluarkan lisosim yang akan menyebabkan dinding endothel lisis dan akibatnya
endothel terbuka. Neutrophil juga membawa superoksid yang termasuk dalam radikal bebas yang akan
mempengaruhi oksigenasi pada mitochondria dan siklus GMPs. Akibatnya endothel menjadi nekrosis,
sehingga terjadi kerusakan endothel pembuluh darah yang mengakibatkan terjadi gangguan vaskuler
sehingga terjadi syok.
        Antigen yang bermuatan MHC I akan diekspresikan dipermukaan virus sehingga dikenali oleh
limfosit T CD8+, limfosit T akan teraktivasi yang bersifat sitolitik, sehingga semua sel mengandung virus
dihancurkan dan juga mensekresi IFN gama dan TNF alpha.

Patogenesis

       Virus dengue masuk ke dalam tubuh manusia lewat gigitan nyamuk Aedes Aegypti atau Aedes
Albopictus. Organ sasaran dari virus adalah organ RES meliputi sel kuffer hepar, endotel pembuluh darah,
nodus limfaticus, sumsum tulang serta paru-paru. Data dari berbagai penelitian menunjukkan bahwa sel-
sel monosit dan makrofag mempunyai peranan besar pada infeksi ini. Dalam peredaran darah, virus
tersebut akan difagosit oleh sel monosit perifer.
       Virus DEN mampu bertahan hidup dan mengadakan multifikasi di dalam sel tersebut. Infeksi virus
dengue dimulai dengan menempelnya virus genomnya masuk ke dalam sel dengan bantuan organel-
                                                   6
organel sel, genom virus membentuk komponen-komponennya, baik komponen perantara maupun
komponen struktural virus. Setelah komponen struktural dirakit, virus dilepaskan dari dalam sel. Proses
perkembangan biakan virus DEN terjadi di sitoplasma sel.
         Semua flavivirus memiliki kelompok epitop pada selubung protein yang menimbulkan “cross
reaction” atau reaksi silang pada uji serologis, hal ini menyebabkan diagnosis pasti dengan uji serologi
sulit ditegakkan. Kesulitan ini dapat terjadi diantara ke empat serotipe virus DEN. Infeksi oleh satu serotip
virus DEN menimbulkan imunitas protektif terhadap serotip virus tersebut, tetapi tidak ada “cross
protektif” terhadap serotip virus yang lain. (8,14,15)
         Secara in vitro antibodi terhadap virus DEN mempunyai 4 fungsi biologis: netralisasi virus;
sitolisis komplemen; Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxity (ADCC) dan Antibody Dependent
Enhancement. (3)
         Virion dari virus DEN ekstraseluler terdiri atas protein C (capsid), M (membran) dan E
(envelope), sedang virus intraseluler mempunyai protein pre-membran atau pre-M.
Glikoprotein E merupakan epitop penting karena : mampu membangkitkan antibodi spesifik untuk
proses netralisasi, mempunyai aktifitas hemaglutinin, berperan dalam proses absorbsi pada permukaan
sel, (reseptor binding), mempunyai fungsi biologis antara lain untuk fusi membran dan perakitan virion.
         Antibodi memiliki aktifitas netralisasi dan mengenali protein E yang berperan sebagai epitop yang
memiliki serotip spesifik, serotipe-cross reaktif atau flavivirus-cross reaktif. Antibodi netralisasi ini
memberikan proteksi terhadap infeksi virus DEN. Antibodi monoclonal terhadap NS1 dari komplemen
virus DEN dan antibodi poliklonal yang ditimbulkan dari imunisasi dengan NS1 mengakibatkan lisis sel
yang terinfeksi virus DEN.
         Antibodi terhadap virus DEN secara in vivo dapat berperan pada dua hal yang berbeda : (8)
a. Antibodi netralisasi atau “neutralizing antibodies” memiliki serotip spesifik yang dapat mencegah
infeksi virus.
b.Antibodi non netralising serotipe memiliki peran cross-reaktif dan dapat meningkatkan infeksi yang
berperan dalam patogenesis DBD dan DSS.




                                             Dikutip dari CDC

       Imunopatogenesis DBD dan SSD masih merupakan masalah yang kontroversial. Dua teori yang
digunakan untuk menjelaskan perubahan patogenesis pada DBD dan SSD yaitu hipotesis infeksi sekunder
                                                7
(teori secondary heterologous infection) dan hypothesis antibody dependent enhancement ( ADE ). Teori
infeksi sekunder menyebutkan bahwa apabila seseorang mendapatkan infeksi primer dengan satu jenis
virus, akan terjadi proses kekebalan terhadap infeksi terhadap jenis virus tersebut untuk jangka waktu
yang lama. Pengertian ini akan lebih jelas bila dikemukakan sebagai berikut:
Seseorang yang pernah mendapat infeksi primer virus dengue, akan mempunyai antibody yang dapat
menetralisasi yang sama (homologous).




                                          Dikutip dari CDC

       Tetapi jika orang tersebut mendapatkan infeksi sekunder dengan jenis serotipe virus yang lain,
maka terjadi infeksi yang berat. Hal ini dapat dijelaskan dengan uraian berikut:
Pada infeksi selanjutnya, antibody heterologous yang telah terbentuk dari infeksi primer akan membentuk
kompleks dengan infeksi virus dengue baru dari serotipe berbeda; namun tidak dapat dinetralisasi virus
baru bahkan membentuk kompleks yang infeksius.




                                          Dikutip dari CDC

                                                  8
        Akibat adanya infeksi sekunder oleh virus yang heterolog (virus dengan serotipe lain atau virus
lain) karena adanya non neutralising antibodi maka partikel virus DEN dan molekul antibodi IgG
membentuk kompleks virus-antibodi dan ikatan antara kompleks tersebut dengan reseptor Fc gama pada
sel melalui bagian Fc dari IgG menimbulkan peningkatan (enhancement) infeksi virus DEN. Kompleks
virus antibodi meliputi sel makrofag yang beredar dan antibodi tersebut akan bersifat opsonisasi,
internalisasi sehingga makrofag mudah terinfeksi sehingga akan teraktivasi dan akan memproduksi IL-
1, IL-6 dan TNF alpha dan juga “Platelet Activating Faktor” (PAF).
        Karena antibodi bersifat heterolog, maka virus tidak dapat di neutralisasi tetapi bebas bereplikasi
di dalam makrofag; informasi ini akan lebih jelas bila diuraikan dalam betuk gambar berikut:




                                            Dikutip dari CDC

       TNF alpha baik yang terangsang INF gama maupun dari makrofag teraktivasi antigen antibodi
kompleks, dan selanjutnya akan menyebabkan kebocoran dinding pembuluh darah, merembesnya cairan
plasma ke jaringan tubuh yang disebabkan kerusakan endothel pembuluh darah yang mekanismenya
sampai saat ini belum jelas, dimana hal tersebut akan mengakibatkan syok.(10)
       Virus-Ab kompleks (kompleks imun) yang terbentuk akan merangsang komplemen, yang
farmakologis cepat dan pendek. Bahan ini bersifat vasoaktif dan prokoagulan sehingga menimbulkan
kebocoran plasma (syok hipovolemik) dan perdarahan. (11)




                                                    9
                                          Dikutip dari CDC

        Pada anak umur dibawah 2 tahun, yang lahir dari ibu dengan riwayat pernah terinfeksi virus DEN,
dimana terjadi infeksi virus dari ibu ke anak maka dalam tubuh anak tersebut telah terjadi “Non
Neutralizing Antibodies” akibat adanya infeksi yang persisten, sehingga infeksi baru pertama kali sudah
terjadi proses “Enhancing” yang akan memacu makrofag sehingga mudah terinfeksi dan teraktivasi dan
akan mengeluarkan IL-1, IL-6 dan TNF alpha juga PAF. Dimana bahan-bahan mediator tersebut akan
mempengaruhi sel-sel endotel dinding pembuluh darah dan system hemostatik yang akan mengakibatkan
kebocoran plasma dan perdarahan.(11,12,13)




                                            Dikutip dari CDC
        Pada teori kedua (ADE), menyebutkan tiga hal yaitu antibodies enhance infection, T-cells
enhance infection serta limfosit T dan monosit akan melepaskan sitokin yang berkontribusi terhadap
terjadinya DBD dan SSD



                                                  10
                                              Dikutip dari CDC

         Singkatnya secara umum ADE dijelaskan sebagai berikut, bahwa jika terdapat antibodi spesifik
terhadap jenis virus tertentu, maka antibodi tersebut dapat mencegah penyakit, tetapi sebaliknya apabila
antibodi yang terdapat dalam tubuh merupakan antibodi yang tidak dapat menetralisasi virus, justru dapat
menimbulkan penyakit yang berat.
         Kinetik dari kelas imunoglobulin spesifik terhadap virus dengue di dalam serum pasien DD, DBD
dan SSD ternyata didominasi oleh IgM, IgG1 dan IgG3, sedangkan IgA level tertinggi dijumpai pada fase
akut dari SSD. Dikatakan pula bahwa IgA, IgG1 dan IgG4 dapat digunakan sebagai marker dari risiko
berkembangnya DBD dan SSD, oleh karenanya pengukuran kadar imunoglobulin tersebut sejak awal
pengobatan dapat membantu mengetahui perkembangan penyakit.(16) Disamping kedua teori tersebut
masih ada teori-teori lain tentang patogenesis dari DBD, diantaranya adalah teori virulensi virus yang
mendasarkan pada perbedaan serotipe virus dengue Den-1, Den-2, Den-3 dan Den-4 yang kesemuanya
dapat ditemukan pada kasus-kasus yang fatal, tetapi berbeda antara daerah yang satu dengan yang lain.
Teori antigen-antibodi, dimana pada teori ini berdasarkan kenyataan bahwa pada penderita DBD terjadi
penurunan aktivitas sistem komplemen yang ditandai dengan penurunan dari kadar C3, C4 dan C5.
Disamping itu 48-72% penderita DBD terbentuk kompleks imun antara IgG dengan virus Dengue,
selanjutnya kompleks imun tersebut dapat menempel pada trombosit, sel B, dan sel-sel dalam organ tubuh
lain. Terbentuknya kompleks imun tersebut akan mempengaruhi aktivitas komponen sistem imun yang
lain. Teori mediator, dimana makrofag yang terinfeksi virus Dengue akan melepas berbagai mediator
seperti interferon, IL-1, IL-6, IL-12, TNF dll. Diperkirakan mediator dan endotoksin bertanggung jawab
atas terjadinya syok septik, demam dan peningkatan permeabilitas kapiler.(17)




                                                  11
         Pada infeksi virus dengue, viremia terjadi sangat cepat, hanya berselang beberapa hari dapat terjadi
infeksi di beberapa tempat, akan tetapi derajad kerusakan jaringan (tissue destruction) yang ditimbulkan
tidak cukup untuk menjadikan penyebab kematian dari infeksi virus tersebut melainkan lebih disebabkan
oleh gangguan metabolik. Diketahui juga bahwa akibat dari replikasi virus di dalam sel mulai dari
terjadinya stres dari sel sampai kematian sel apoptotik, baik in vitro maupun in vivo. Mekanisme
pertahanan tubuh melalui apoptosis dan aktivasi sel-sel fagosit dapat menimbulkan jejas jaringan lokal
(local tissue injury) atau ketidakseimbangan homeostasis dan selanjutnya memicu efek yang lain.




        Sistem HLA/MHC pada umumnya berperan dalam pengawasan dan regulasi respons imun. Peran
dalam regulasi respons imun berupa proses pengenalan antigen, yang berlanjut pada proses aktivasi sistem
imun dan proses sitotoksisitas antigen berdasarkan ekspresi molekul HLA/MHC kelas I (lokus A,B,C) dan
kelas II (lokus D/DR,DQ,DP). Penelitian oleh Azaredo EL dkk, 2001 membuktikan bahwa patogenesis
DBD/SSD umumnya disebabkan oleh disregulasi respon imunologik. Monosit/makrofag yang terinfeksi
virus Dengue akan mensekresi monokin yang berperan dalam proses patogenesis dan gambaran klinis
DBD/SSD.
        Pada penelitian invitro oleh Ho LJ dkk 2001, ternyata Dendritic Cell yang terinfeksi virus dengue
dapat mengekspresi antigen HLA B7-1, B7-2, HLA-DR, CD11b dan CD83. Anehnya DC yang terinfeksi
virus dengue ini sanggup memproduksi TNF- dan IFN-, namun tidak mensekresi IL-6 dan IL-12.
Oberholzer dkk, 2002, menjelaskan bahwa IL-10 dapat menekan proliferasi sel T.Jadi IL-10 sebagai
                                                     12
sitokin proinflamasi tampaknya berperan dalam respons imun yang diperantarai limfosit Th1, yang
dikatakan berperan pada infeksi virus pada umumnya.




         Pada infeksi fase akut terjadi penurunan dari populasi limfosit CD2+ dan berbagai subsetnya
CD4+ dan CD8+. Juga terjadi penurunan respon proliferatif dari sel-sel mononuklear baik terhadap
rangsangan mitogen maupun antigen virus Dengue, sebaliknya pada fase konvalesen respon proliferatif
kembali normal. Terjadi peningkatan konsentrasi IFN-, TNF-, IL-10 dan reseptor TNF terlarut di dalam
plasma pasien DBD/SSD. Peningkatan TNF- berkorelasi dengan manifestasi hemoragik, sedangkan
kenaikan IL-10 berhubungan dengan platelet decay. Disimpulkan bahwa pada infeksi virus Dengue fase
akut terjadi penekanan jumlah maupun fungsi dari limfosit T, sedangkan sitokin proinflamasi TNF-
berperan penting dalam severity dan patogenesis DBD/SSD, begitu juga meningkatnya IL-10 akan
menurunkan fungsi limfosit T dan fungsi trombosit.
        Hipotesis tentang patogenesis DBD/SSD seperti antibody-dependent enhancement, virus virulence,
dan imunopatogenesis yang diprakarsai oleh IFN-/TNF- dianggap belum cukup untuk menjawab
terjadinya trombositopenia dan hemokonsentrasi pada DBD/SSD. Menurut Lei HY dkk, 2001, infeksi
virus dengue akan mempengaruhi sistem imun tubuh berupa perubahan dari rasio CD4/CD8, overproduksi
dari sitokin dan dapat menginfeksi sel-sel endotel dan hepatosit dengan akibat terjadinya apoptosis serta
disfungsi dari sel-sel tersebut. Begitu juga sistem koagulasi dan fibrinolisis ikut teraktivasi selama infeksi
virus dengue. Gangguan terhadap respon imun tidak hanya berupa gangguan dalam membersihkan virus
dari dalam tubuh, akan tetapi over produksi sitokin dapat mempengaruhi sel-sel endotel, monosit dan
hepatosit. Kerusakan trombosit akibat dari reaksi silang otoantibodi anti-trombosit, karena overproduksi
IL-6 yang berperan besar dalam terbentuknya otoantibodi anti-trombosit dan anti-sel endotel, serta
meningkatnya level dari tPA dan defisiensi koagulasi.
        Disimpulkan bahwa penyebab dari kebocoran plasma yang khas terjadi pada pasien DBD dan SSD
disebabkan oleh kerja bersama seperti suatu konser dari aktivasi komplemen, induksi kemokin dan
kematian sel apoptotik.(18) Dihipotesiskan bahwa peningkatan sintesis IL-8 memegang peran penting
dalam terjadinya kebocoran plasma pada pasien DBD dan SSD. Hal ini dapat dilihat dalam serum pasien
DBD/DSS berat terjadi peningkatan level IL-8, dan dibuktikan secara in vitro oleh Bosch I dkk (2002)
melalui kultur primer dari monosit manusia yang diinfeksi dengan virus dengue tipe 2, terjadi peningkatan
level IL-8 dalam supernatan kultur, yang diperkirakan karena terjadi peningkatan aktivasi dari NF-
kappaB. Penelitian oleh Bethell dkk (1998) terhadap anak di Vietnam dengan DBD dan SSD
                                                     13
menyebutkan bahwa pada anak dengan SSD ternyata level IL-6 dan soluble intercellular adhesion
molecule-1 rendah, hal ini merefleksikan adanya kehilangan protein dalam sirkulasi karena kebocoran
kapiler dan hanya level dari reseptor TNF terlarut (TNFR) yang meninggi seiring dengan beratnya
penyakit.

Rangkuman

        Pola penyakit virus dengue bervariasi mulai demam yang tidak spesifik, demam dengue
dengan/tanpa perdarahan dan demam berdarah dengue dengan/tanpa syok. Hal ini bertumpu pada interaksi
penyebab, penjamu dan lingkungan dan berbagai factor yang berperan, selanjutnya terjadi beberapa kasus
menunjukkan manifestasi klinis sebagai tampilan respon imun primer dan sekunder berdasarkan temuan
rasio IgM/IgG yang diperoleh dari test serologi.
        Kejadian syok pada penderita demam berdarah dengue dapat terjadi karena kebocoran plasma dari
dalam pembuluh darah keluar ke jaringan ikat disekitarnya sehingga ditemukan manifestasi efusi pleura
dan asites. Hal ini dapat dijelaskan dengan teori reaksi antigen antibodi yang dapat mengeluarkan bahan
anapilatoksin atau bahan serupa histamin yang berpengaruh terhadap peningkatan permeabilitas dinding
vaskuler dan terjadi kebocoran plasma diperkuat dengan dianutnya hipotesa sekunder heterologos
anamnestik reaksi.
        Kasus demam berdarah dengue dapat juga menunjukkan manifestasi yang berat hal ini dapat
dijelaskan sebagai akibat ADE dan mungkin sebagai akibat keganasan virus dengue yang langsung
berpotensi terjadinya apoptosis. Virus dengue yang ganas berpotensi besar menyerang sel
retikuloendotelial sistem termasuk organ hati dan sel endotel akibatnya hati meradang membengkak dan
faal hati terganggu dan berlanjut dengan kejadian perdarahan yang hebat disertai kesadaran menurun dan
menunjukkan manifestasi ensefalopati.

Daftar Pustaka

1. Stevanus Lawuyan, (1996). DBD di Kotamadya Surabaya. Diajukan pada seminar sehari DBD di
   TDRC FK Unair Surabaya 28 Oktober.
2. Sumarmo PS, ( 1999 ). Masalah demam berdarah dengue di Indonesia. Dalam: Sri Rezeki HH, Hindra
   IS. Demam berdarah dengue. Naskah lengkap. Pelatihan bagi pelatih dokter spesialis anak & dokter
   spesialis penyakit dalam dalam tatalaksana kasus DBD. Balai Penerbit Fakultas Kedokteran
   Universitas Indonesia. Hal. 1-12.
3. DarwisD, ( 1999 ). Kegawatan Demam Berdarah Dengue pada anak. Dalam: Sri Rezeki HH, Hindra
   IS. Demam berdarah dengue. Naskah lengkap. Pelatihan bagi pelatih dokter spesialis anak & dokter
   spesialis penyakit dalam dalam tatalaksana kasus DBD. Balai Penerbit Fakultas Kedokteran
   Universitas Indonesia. Hal. 1-12.
4. Emery AEH, ( 1988). Immunogenetics. In : Elements of Medical Genetics.Edited by Emery AEH,
   Muller R. 7th ed. Churchill-Livingstone. Edinburgh.: 88-106.
5. Harikushartono, Hidayah N, Darmowandowo W,Soegijanto S, (2002), Demam Berdarah Dengue:
   Ilmu Penyakit Anak, Diagnosa dan Penatalaksanaan, Jakarta, Penerbit Salemba Medika.
6. Gubler D.J, (1998). The Global pandemic of Dengue/Dengue Haemorrhagic Fever current status and
   prospects for the future. Dengue in Singapore. Technical Monograph Series no:2 WHO.
7. Gubler DJ et al, (1994): Infect Agents Dis. 2: 383.
                                                    14
8. Howarth MC, Miyajima A, Coffman R, (1994). Cytokines Paul Fundamental Imunology. Third
    Edition: 763-790.
9. Oppenheim J.J et al, (1995). Cytokines Basic and Clinical Immunology. Seven edition. 78-98.
10. Cohen J, (1996). Sepsis Syndrome. In Journal of Medical Int. 355: 10-31.
11. Sowandoyo E, (1998). Demam Berdarah Dengue pada Orang Dewasa, Gejala Klinik dan
    Penatalaksanaannya. Makalah Seminar Demam Berdarah Dengue di Indonesia. RS.Sumber Waras
    Jakarta.
12. Wang S, He R, Patarapotikul, J et al, (1995). Antibody-Enhanced Binding of Dengue Virus to Human
    Platelets. J.Virology. October 213: page:1254-1257.
13. Kurane I, Ennis E Francis, (1992). Immunity and immunopathologi in dengue virus infections.
    Seminars in Imunology., vol.4;121-127.
14. Khana M, Chaturvedi UC, Sharma MC, Pandey VC, Mathur A, (1990). Increased Capillary
    permeability Mediated by A Dengue Virus Induced Limphokine. Immunology Mart, 69;33 : 449-53.
15. Koraka P, Suharti C, Setiati TE, Mairuhu AT, Van Gorp E, Hack CE, Juffrie M, Sutarjo J, Van Der
    Meer GM, Groen J, Osterhaus AD, ( 2001 ). Kinetics of dengue virus-specific immunoglobulin classes
    and subclasses correlate with clinical outcome of infection. J Clin Microbiol 39: 4332-4338.
16. Soegijanto S, ( 2003 ). Prospek Pemanfaatan Vaksin Dengue untuk menurunkan prevalensi di
    masyarakat. Dipresentasikan di Peringatan 90 tahun Pendidikan Dokter di FK Unair.Surabaya.
17. Avirutnan P, Malasit P, Seliger B, Bhakdi S, Husmann M, ( 1998 ). Dengue virus infection of human
    endothelial cells leads to chemokin production, complemen activation, and apoptosis. J Immunol 161:
    6338-6346.
18. Klein J, ( 1986 ). The population. In : Natural History of the MHC. Edited by Allan Mc Gregor. MTP
    Press : 609-658.




                                                  15

				
DOCUMENT INFO
Shared By:
Categories:
Stats:
views:4470
posted:4/12/2010
language:Indonesian
pages:15