Valerio Gennaro

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Valerio Gennaro Powered By Docstoc
					Il rischio cancerogeno occupazionale oggi
                           Convegno nazionale INCA - CGIL



                    Limiti e bias
          nelle indagini epidemiologiche

                           Valerio Gennaro
Dip. Epidemiologia e Prevenzione, Ist. Nazionale Ricerca Cancro, Genova

                               Angelo Gino Levis
               già Ordinario Mutagenesi Ambientale, ISDE (Padova)

                                      Paolo Ricci
                        Osservatorio Epidemiologico ASL Mantova


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           Lorenzo Tomatis ( 1929 † 21 settembre 2007)
     International Agency for the Research on Cancer (IARC)
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                                           “La lotta contro il cancro
                                           ha combattuto molte
                                           battaglie sbagliate, con le
                                           armi sbagliate e sotto i
                                           comandanti sbagliati”



Devra Davis, Epidemiologa.

Direttrice del Centro di Oncologia Ambientale (Pittsburgh University) e degli
studi ambientali e tossicologici della National Academy of Science

La storia segreta della lotta al cancro. Festival della Scienza, Genova,27.10.08.
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                   Epidemiologia è anche…
la disciplina che studia
 la diffusione delle malattie
           e delle cause di malattia
                     nelle popolazioni umane
                          al fine di conoscere
          e fare Prevenzione Primaria
                (rimanere sani)
    in modo tempestivo ed efficace
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 Strumenti (componenti) dell’ epidemiologia
1.      Esposizioni
2.      Patologie
3.      Letteratura scientifica
4.      Metodo di studio
5.      Riferimenti / Controlli / Standard
6.      Fattori confondenti
7.      Statistica
8.      Rigore scientifico
9.      Etica
10.     Indipendenza
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   Gli errori in epidemiologia provocano:
                                                                  per un breve periodo

a) Falsi allarmi: si sovrastima l’entità del vero
rischio
 Conseguenze negative: possibili (ansia, danni
economici,.)
                          per una quota di popolazione

b) False tranquillizzazioni: si sottostima il vero
rischio
     Conseguenze negative: certe (danni alla salute
   pubblica, all’economia, alla società, alla credibilità
                    delle istituzioni,..)
                                                                  per un lungo periodo
          per tutte le persone esposte
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COR Mesoteliomi Liguria: 2003 - 2008*
        Anno            Femmine %                   Maschi %         M+F
        2003                 26 18.2                      117 81.8   143
        2004                 22 15.6                      119 84.4   141
        2005                 28 16.8                      139 83.2   167
        2006                 44 24.2                      138 75.8   182
       2007*                 22 18.3                       98 81.7   120
       2008*                   4 11.4                      31 88.6   35

2003-2008                 146                        642             788
* preliminare

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     Latenza e Durata per livello di Esposizione lavorativa
             Diagnosi certa, probabile o possibile
                Incidenza 1994-2006 (maschi)




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             Modello IDEALE: sperimentale
Situazione REALE: osservazionale + analitica (+ standard)


Limiti del modello REALE:
Controllo dell’esposizione in studio (dosi, tempi, … )
Controllo a-priori dei (molti) confondenti
Standard idoneo
Follow-up: lungo e completo
Costi elevati
Trasferire all’uomo le evidenze sperimentali (altrimenti? PP)
  Che deve fare una buona epidemiologia occupazionale?
         (per avvicinarsi al modello sperimentale)

PER CONTROLLARE I CONFONDENTI:

  Non scordare che il mondo del lavoro è spesso multieziologico
  Verificare se la coorte ha prodotto bias di selezione (coorte di sopravvissuti)
  Non diluire gli esposti
  Creare gruppi omogenei di soggetti esposti a differenti fattori di rischio
  Considerare l’esposizione anche per l’insieme dei rischi sinergismi a basse
  dosi (come per il fumo di tabacco)
  Non confrontare i lavoratori con la popolazione generale (lavoratore sano) ma
  riferirsi ad uno standard di lavoratori non-esposti
  Non annullare la possibile associazione causale se manca la relazione dose-
  risposta (per la scarsa numerosità di soggetti)




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Che deve fare una buona epidemiologia occupazionale?
       (Per avvicinarsi al modello sperimentale)
PER L’ESPOSIZIONE
Verificare la rappresentatività degli indicatori di inquinamento (e
  della affidabilità analitica) delle matrici ambientali

Valutare l’emivita degli indicatori di esposizione biologica e le
  possibili interferenze metaboliche

   Attribuire l’esposizione storica integrando differenti fonti dati e
   competenze professionali

PER IL FOLLOW-UP
  Ricordare la relazione tra latenza e durata di follow-up (oltre alla
  durata di esposizione)

   Grande numero di anni-persona ma breve follow-up

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    Quali i comportamenti “discutibili” dei ricercatori ?



 Presenza di forti conflitti di interesse (committenza e
  Business Bias)
 “sinergismo anti-evidenza: durata, esposizione,
  latenza”

 “ambivalenza dell’oggettività” non nascondo i limiti
  dello studio, ma neppure li discuto

 “adeguamento alla normalità” non si fa il possibile
 per minimizzare i limiti

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                    Riduzione della sensibilità dello studio



IERI:
   sottostima del rischio non-sufficiente a nasconderlo (esposizioni:
   poche ed alte)
OGGI:
   sottostima del rischio sufficiente a nasconderlo (esposizioni: multiple
   e basse)


IERI:
   la ricerca etiologica prevaleva sulla sanità pubblica
OGGI (Business Bias):
   la ricerca dei finanziamenti prevale sulla ricerca etiologica (e di sanità
   pubblica)
   Ricerca trasferita all’industria, diagnostica, cura, ma non alla
   prevenzione primaria


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                    Diluizione dell’evidenza
          con sapiente aggregazione e disaggregazione

   Si considerano solo alcune patologie (tumori rari?)

   Si scompongono le patologie omogenee,
   Si aggregano i lavoratori esposti e non esposti, i periodi, le età,..

   Asimmetria di attenzione e di atteggiamento (anche dei referees)
   verso gli studi positivi e negativi (diagnosi e cura vs fattori
   eziologici) (bias di pubblicazione)

   La letteratura scientifica è pesate per quantità, non per qualità

   Enfasi sulla significatività statistica e silenzio sulla potenza
   statistica, a scapito del metodo, risultati e prevenzione

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                  Il ritardo delle evidenze danneggia i lavoratori

le   prove non bastano mai e l’approfondimento tende all’infinito

  Se c’è l’evidenza epidemiologica si richiede la plausibilità
  biologica;
se   c’è la plausibilità biologica si pretende l’evidenza epidemiologia;

•se c’è l’evidenza epidemiologica e la plausibilità biologica, si pretende
        anche la certezza del nesso causale in ogni soggetto




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  La comunicazione pubblica e la decisione preventiva


Distanza dalla filosofia delle Consensus Conferences
Distanza dal “principio di precauzione”
Decisioni assenti, tardive, prive di ricadute allargate
Decisioni non commisurate alla prevenzione dei rischi




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Pascal Fabre, Côme Daniau, Sarah Goria, Perrine de Crouy-Chanel
Pascal Empereur-Bissonnet
Étude d’incidence des cancers à proximité des usines d’incinération d’ordures
ménagères. Synthèse. Santé environnement. www.invs.sante.fr/publications/




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Se Dilution Effect (DE)=0-100%                   e se Comparison Bias=0%

                                     DE=0%




                                                         DE=100%

                                                    Rischio Reale

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        La “relatività” del Rischio Relativo (ed SMR)
         Es: produzione cromati e mortalità per K polmone
                           (1986-1992)

                                                                                                           322
          350
                                                                                          307
          300
          250                                                            198
                                                       193
          200                            156
                            131
          150
          100
             50
                0
                             )            I          m                       a             6                6
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                                                                         a              CR               CR
                  +                 OP          Ex                t                3m                  a
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                                                                                   p

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Table 2. Mortality by major cause in the API
                                  MALES                                     FEMALES
                                 Obs/Exp          SMR        95% CI           Obs/Exp         SMR
Cancer                          280/334.2         0.84     0.74 - 0.94         13/10.7        1.22
(ICD-9:140–208)

Ischaemic heart                 188/263.0         0.71     0.62 - 0.82          2/2.9         0.68
disease (410–414)
Stroke (430–438)                  28/48.6         0.58     0.38 - 0.83            0
Respiratory disease               30/58.5         0.51     0.35 - 0.73            0
(460–519)
Digestive system                  18/33.5         0.54     0.32 - 0.85            0
diseases* (570–579)
Accidents/violence               71/115.3         0.62     0.48 - 0.78            0
(800–999)
All other causes                 69/156.6         0.44     0.34 - 0.56          1/9.2          0.1

All causes                      684/1009.7        0.68     0.63 - 0.73         16/22.8        0.70
*Disorders of liver and biliary tract, pancreas, gastrointestinal haemorrhage other than from peptic ulcer, and intestin
By Gun et al. Update of a prospective study of mortality and cancer incidence in the Australian Petroleum Industry (A

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                               ACKNOWLEDGEMENTS




        Health Watch is supported by a grant from the
        Australian Institute of Petroleum.
        The Health Watch cohort study was designed by Professor David Christie.
        We gratefully acknowledge the contributions of B To,
        I Gordon, S Ewing, H Dimitri, B McDermott, P Ryan,
        L Pilotto, AR Schnatter, A Baade, and L Botham.




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                                    Revisione 802 articoli peer review
                                    Levis GA, 2008 (www.appleelettrosmog.it)


                                     Studi negativi e %finanziamento privato

               100
                  80
                  60
                  40
                  20
                  0
                       elettrosensibilità     effetti a breve tumori nell'uomo    effetti su   genotossicità   cancerogenesi
                                                 termine                          volontari                     sperimentale




                                  Studi positivi e %finanziamento pubblico

           100
            80
            60
            40
            20

              0
                  elettrosensibilità        effetti a breve    tumori nell'uomo   effetti su   genotossicità   cancerogenesi
                                               termine                            volontari                     sperimentale


Gennaro, Levis, Ricci                                         INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008                                      32
              Rapporto interphone 2008 (www.iarc.fr)
                    (Utilizzatori telefoni mobili)


Totale Tumori Testa =
nessun aumento statisticamente significativo

Con almeno 10 anni di esposizione <5%

Totale Tumori Testa = ipsilaterali + controlaterali




Gennaro, Levis, Ricci    INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008   33
                        Rapporto interphone 2008 (www.iarc.fr)


                                                         Schoemaker 2005              Lonn 2004
                         Esposizione                      OR              IC95%     OR       IC95%
          inizio dell’uso da almeno 10 anni               1,3         0,8-2,0       1,0      0,6-1,5
          durata dell'uso da almeno 10 anni               1,8         1,1-3,1       3,9      1,6-9,5



                 Schoemaker                Lonn           Hetworth                Schuz          Lahkola
                    2005                   2004             2006                   2006           2007
                 OR          IC95%   OR     IC95%       OR      IC95%        OR     IC95%      OR      IC95%
T.testa
totali           1,1         0,7-1,7 1,9    0,9-4,1 1,1         0,7-1,7 2,2        0,9-5,1    0,9      0,7-1,2
T.testa
ipsilaterali     1,8         1,1-3,1 3,9    1,6-9,5 1,2         1,1-1,5 1,9        1,1-3,5    1,4      1,1-1,9


     Gennaro, Levis, Ricci                  INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008                                 34
                          Studi di L. Hardell e coll. 1999-2006
                                   (20 articoli peer review)

                               Aumento tumori cerebrali maligni


                                       OR = 2,3 - 5,9
                                   Significatività statistica
                                  Relazione dose – risposta


                        Stima utilizzatori cellulari = 4.000.000.000

                             Tumori testa attesi attribuibili=

                            1.500.000-3.000.000 / casi anno


Gennaro, Levis, Ricci               INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008        35
                           Limiti di esposizione ai CEM


                                          ELF                 RF     MO
Limiti conservativi
OMS/CE/ICNIRP                100 μ T      87 V/m                   27-61 V/m
Limiti di legge
per la popolazione
DM 381/98, L36/2001       100 (10-3) μ T 20-6 V/m                  20-6 V/m
Limiti di legge
D.Lgs.81/2008
per i lavoratori             500 μ T     137 V/m                   137 V/m
Limiti cautelativi
BioInitiative Report 2007    0,2 μ T      0,5 V/m                   0,5 V/m
   Gennaro, Levis, Ricci        INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008               36
                            CONCLUSIONI (1/2)
           Alcuni studi negativi hanno limiti importanti:
        non collegano le esposizioni con gli effetti sanitari,
non considerano la sinergia tra inquinanti (limiti di legge),
                         il disegno dello studio è inadeguato,
                            si analizzano poche malattie,
                         la popolazione esposta è diluita,
                la popolazione di riferimento è inadatta,
 il follow-up è breve (vs. lunga latenza delle patologie)
 enfasi sulla (non) S.S verso la rilevanza epidemiologica,
distorta interpretazione e comunicazione dei risultati,
Sottovalutazione dei Principi di Precauzione e Prevenzione
 Gennaro, Levis, Ricci             INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008   37
                               CONCLUSIONI (2/2)

     L’epidemiologia è una disciplina scientifica preziosa
            perché orientata alla salute pubblica;

                         ma si devono evitare
               sottostime e sottovalutazione del rischio.


                                 Prima di rassicurare
                          sarebbe bene verificare con rigore
                              i vari settori dello studio
(obiettivi, materiali, metodi, risultati,conclusioni,commenti)

     ….come verifichiamo gli studi eziologici positivi…
  Gennaro, Levis, Ricci             INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008   38
                                PROPOSTE
AGLI OPERATORI DELLA PREVENZIONE
  Costruire i profili di esposizione integrando le differenti fonti di
  informazione:
  registro esposti, libri matricola (riciclare controllo gestione, centri di
  costo)
   monitoraggi ambientali e biologici
   quantità / qualità delle sostanze
   modalità di utilizzo delle sostanze
   efficienza delle misure tecniche di prevenzione impiantistica

AI RICERCATORI
Utilizzo delle Schede di Dimissione Ospedaliera (SDO)


All’ISPESL
Costruzione di una coorte di riferimento nazionale (nord, centro, sud) di
lavoratori non esposti a partire da coorti già disponibili

   Gennaro, Levis, Ricci      INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008                39
                                                             Grazie…
                                                    valerio.gennaro@istge.it



                        AAA... cercasi volontari*
Gennaro, Levis, Ricci          INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008                40
                                       Bibliografia (1)

S.Hernberg. ”Negative” results in cohort studies: how to recognize fallacies. Scand J Work Environ
Health. 1981; 7:121-6.

V.Gennaro, L.Tomatis. Business bias: How epidemiologic studies may underestimate or fail to
detect increased risks of cancer and other diseases. Int J Occup Environ Health 2005;11:356–359.
http://www.ijoeh.com/pfds/IJOEH_1104_Gennaro.pdf
http://www.ijoeh.com/pfds/IJOEH_1104_Contents.pdf
V.Gennaro, L.Tomatis. Fino a quale punto rassicurano gli studi epidemiologici che non
evidenziano alcun rischio per la salute? 30°AIE 4–6 ottobre 2006, pag.113, Terrasini (Pa).

J. C. Bailar. How to distort the scientific record without actually lying: truth, and the arts of science.
Eur. J. Oncol., vol. 11, n. 4, pp. 217-224, 2006 Editorial.
SSS.Parodi, V.Gennaro, M.Ceppi, PL.Cocco. Comparison bias and dilution effect in occupational
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http://www.ijoeh.com/pfds/IJOEH_1302_Parodi.pdf


N. Pearce. Corporate influences on epidemiology. Int. J. Epidem. 2008 37(1):46-53;
doi:10.1093/ije/dym270
     Gennaro, Levis, Ricci               INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008                                41
                                Bibliografia (2)


Registro Nazionale Mesoteliomi, RENAM. http://www.ispesl.it/renam/LineeGuida.asp

Mirabelli, Roberti, Gangemi, Rosato, Ricceri, Merler, Gennaro, Mangone, Gorini,
Pascucci, Cavone, Nicita, Barbieri, Marinaccio, Magnani, Montanaro.. Survival of
peritoneal malignant mesothelioma in Italy: a population-based study. IJC, 2008


Montanaro, Rosato, Gangemi, Roberti, Ricceri, Merler, Gennaro, Romanelli, Chellini,
Pascucci, Musti, Nicita, Barbieri, Marinaccio, Magnani, Mirabelli. Survival of pleural
malignant mesothelioma in Italy: a population-based study IJC, 2008




    Gennaro, Levis, Ricci         INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008                      42