LA RESISTENCIA INSULÍNICA EN LA MIRA Jueves de septiembre Coordinador

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					                           LA RESISTENCIA INSULÍNICA EN LA MIRA.

Jueves 14 de septiembre.
Coordinador: Dr. Fernando D. Brites.

¿Cómo son las VLDL en la resistencia insulínica?
Dra. Valeria Zago.

En la insulinorresistencia (IR), el perfil lipídico-lipoproteico aterogénico se caracteriza por aumento
de triglicéridos (TG) en VLDL y remanentes postprandiales, disminución de HDL y predominio de
LDL pequeñas y densas.
La VLDL típica secretada por el hígado en un sujeto normolipémico no es considerada aterogénica
y puede ser removida por el hígado u otros tejidos en mayor proporción que por macrófagos. En la
IR existe un excesivo flujo de ácidos grasos libres, desde el tejido adiposo hacia el hígado,
conduciendo a un aumento de síntesis de TG y VLDL. Estas lipoproteínas generadas en el hígado
presentan modificaciones en su estructura y tamaño que incrementan su aterogenicidad.
Se estudió un modelo de IR en ratas, con dieta isocalórica, rica en sacarosa (DRS) por 15
semanas. Las ratas con DRS presentaron mayor peso, mayores niveles de TG e insulina,
manteniendo los niveles de glucemia, no observándose cambios en los niveles de colesterol total y
col-HDL. Las VLDL de ratas con DRS resultaron ser ricas en TG y de mayor tamaño.
Por otra parte, se evaluó la calidad de estas VLDL como sustrato de la lipoproteína lipasa (LPL) a
través de un ensayo de lipólisis in vitro. Se midieron los ácidos grasos liberados producto de la
hidrólisis y se calculó, como parámetro cinético, la Km que guarda relación inversa con la afinidad
de la enzima por el sustrato. Las VLDL enriquecidas en TG presentaron menor Km, indicando una
mayor afinidad de la LPL por este tipo de partículas. La enzima degradaría las VLDL grandes,
reduciendo su tamaño y facilitando su pasaje al subendotelio.
Hoy en día se sabe que el SM se asocia frecuentemente con hígado graso. El aumento de TG
producidos en el hígado puede, por un lado, favorecer la síntesis y liberación de VLDL atípicas y,
por otro, acumularse en hígado, conduciendo a la esteatosis. Sin embargo, quedan muchas
cuestiones por dilucidar, en cuanto a las características de las VLDL producidas, su funcionalidad y
su rol aterogénico. En estudios preliminares realizados en nuestro laboratorio, utilizando el modelo
animal de IR, se observó que las ratas con DRS, presentaron mayor peso del hígado y mayor
composición de grasa corporal (DXA), con respecto al control.
Este aumento del peso correlacionó con el aumento de grasa con lo cual se puede inferir que el
mayor peso del hígado se debería al mayor contenido graso. En relación al tipo de VLDL
producidas, cuanto mayor fue el peso o grasa hepática, las VLDL resultaron de mayor contenido
lipídico y de mayor tamaño.
¿Cuál es el rol de la VLDL sobre la disfunción endotelial?
Sabemos que en los pacientes con enfermedad cardiovascular, la relajación dependiente del
endotelio está alterada; principalmente debido a una disminución del óxido nítrico derivado del
endotelio. Es bien sabido que la LDL modificada produce disfunción endotelial. Pero acerca del
efecto de VLDL o partículas remanentes los resultados son controvertidos. Evaluamos la
aterogenicidad de VLDL a través de cambios en la relajación dependiente del endotelio, analizando
el comportamiento de distintos tipos de VLDL. Se obtuvieron VLDL y LDL humanas de donantes
por ultracentrifugación. Las VLDL se subdividieron según la distribución de su relación Col/TG en
típicas: >0.18 y en ricas en TG: <0.15. Se incubaron anillos aislados de aorta torácica de ratas y se
evaluó la relajación inducida por acetilcolina en anillos pre-contraídos con noradrenalina en
presencia y ausencia de lipoproteínas. Se determinó el % de relajación y la concentración efectiva
50. Mientras que VLDL típicas no ejercen disfunción endotelial, VLDL ricas en TG inhiben la
relajación del endotelio en forma similar a las LDL. VLDL sobrecargadas en TG alteran la
vasorelajación inducida por acetilcolina, mientras que VLDL típicas no produjeron disfunción
endotelial. La IR se asoció con VLDL grandes, ricas en TG y con acumulación de grasa hepática.
La LPL posee mayor afinidad por estas VLDL lo cual permitiría su pasaje por la pared arterial,
ejerciendo disfunción endotelial.
¿La resistencia insulínica es aterogénica per se?
Dr. Claudio González.

Cuando se aborda el potencial nexo entre insulinorresistencia (IR) y aterogénesis (AG) se
presentan varias preguntas de difícil resolución por el momento:
1) ¿es aterogénica la IR per se?;
2)¿cuál es el papel de la hiperinsulinemia que suele acompañar a la IR?;
3)¿puede esta asociación entre IR y AG ser no causal? En tal caso, ¿se trata de una asociación
“marcadora” o meramente contextual?.
El estudio IRAS (Diabetes Care 2004) fracasó en demostrar alguna asociación entre insulinemia y
enfermedad coronaria; el estudio ARIC (Diabetes Care, 2005) no pudo encontrar asociación entre
hiperinsulinemia y cambios en la variabilidad de la frecuencia cardíaca; sólo en menores de 50
años, algunos autores encuentran asociación entre aterosclerosis angiográficamente definida en
no diabéticos y el log del área bajo la curva de la insulinemia (Diabetes Metab 2004).
Varios modelos de hiperinsulinemia no han resultado asociados a AG (insulinoma, insulinización
exógena, etc). Por tanto, la participación de la hiperinsulinemia como factor aterogénico aislado
aparece como improbable.
En cambio, varios estudios de observación documentan un posible papel en la AG en sujetos con
IR; ello, no obstante las serias dificultades metodológicas existentes para definir
insulinorresistencia. Hay que tener presente dos interesantes fuentes de evidencia: 1) ensayos
clínicos llevados a cabo en subgrupos de pacientes con IR mostraron efectos beneficiosos con
estatinas, fibratos y con inhibidores de la ECA, fármacos capaces de reducir IR; 2) sin embargo, el
primer estudio destinado a demostrar beneficio en términos de reducción de eventos
cardiovasculares con una droga específicamente destinadas a la disminución de IR (pioglitazona)
sólo pudo verificar una reducción de riesgo relativo para el endpoint primario de 10%, no
significativa (PROACTIVE, 2005).
Por tanto, el tema continuará siendo foco de debate. Por otra parte, algunos autores proponen una
diferenciación de la IR periférica (pro-aterógena) de la IR específicamente vascular (posible
mecanismo de defensa frente a factores aterogénicos de origen extravascular). En roedores, el
incremento del TNF alfa aumentaría la expresión de ABCA1 en macrófagos, la inhibición de NFkB
aumenta la enfermedad vascular en diversos modelos y el inhibidor de tirosina-kinasa imatinib
reduce la AG inducida por colesterol (Semenkovich, JCI 2006).
¿Podrían entonces AG e IR presentar una etiología común pero un curso independiente?; ambas
entidades podrían resultar de un precursor común, el estrés de los organoides celulares en
respuesta a radicales libres de oxígeno. Será entonces, el progreso en la investigación básica,
clínica y epidemiológica quien habrá de encargarse de la respuesta a esta pregunta.